Östrojen reseptör modülatörü tamoksifen ve 2-benzofuran bağlı kalkon kompleks kombinasyonunun meme kanseri hücrelerinde antikanser etki ve mekanizmalarının araştırılması

Abstract

Meme kanseri, dünya çapında kadınlar arasında en yaygın görülen malignitedir. Çeşitli kemoterapi ajanlarının yaygın kullanımına rağmen, daha etkili ve hedefe yönelik tedavi stratejilerinin geliştirilmesi kritik öneme sahiptir. Östrojen reseptör inhibitörü olan tamoksifen, meme kanseri tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır; ancak gelişen direnç ve sınırlayıcı etkisi önemli sorunlar oluşturmaktadır. Normal hücrelere zarar vermeden sadece kanser hücrelerini hedefleyebilen yeni antikanser moleküllerinin belirlenmesi gerekmektedir. Doğal olarak bitkilerde bulunan kalkon türevleri, kemoterapötiklerin repertuarını zenginleştirmek için önemli bir ilham kaynağıdır. Kalkonların doğal ya da sentetik türevleri anti-kanser özellikleri açısından detaylı bir şekilde araştırılmaktadır. Bu tez çalışmasında, 2-benzforuan bağlı kalkon kompleksi ve östrojen reseptör inhibitörü tamoksifenin kombinasyonundan oluşan yeni tedavi yaklaşımının MCF-7 meme kanseri hücrelerinde antikanser aktivitesinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. 2-benzofuran bağlı kalkon kompleksi, tamoksifen ve kombinasyon tedavisinin hücre canlılığına etkisi SRB yöntemi ile belirlenmiştir. Hücrelerde ölüm modunun (apoptoz/nekroz) belirlenmesi Anneksin-V/Hoechst/Propidyum İyodür üçlü boyama yöntemiyle analiz edilmiştir. Hücre ölümünü doğrulamak için apoptozis, nekroz ve otofaji yollarını hedefleyen inhibitörler Z-VAD-FMK, Nec-1, NSA ve 3-MA kullanılmıştır. Ayrıca kombinasyonun migrasyon, matrijel invazyon ve koloni oluşturma yetenekleri test edilmiştir. Sonuçlar, meme kanseri hücrelerinde 2-benzofuran bağlı kalkon kompleksinin tamoksifen ile kombinasyonunun doza ve zamana bağlı olarak sitotoksik aktiviteyi arttırdığını ve apoptozu tetiklediğini göstermiştir. Ayrıca kombinasyonun hücre göçünü azalttığı ve koloni oluşturma kapasitesini engellediği tespit edilmiştir. Bu sonuçlar 2-benzofuran bağlı kalkon kompleksi ve tamoksifen kombinasyonunun meme kanseri tedavisinde umut vaat eden etkili bir strateji olabileceğini ortaya koymaktadır.

Breast cancer continues to be the most common malignancy among women worldwide. Despite the widespread use of various chemotherapy agents, the development of more effective and targeted treatment strategies is of critical importance. Tamoxifen, an estrogen receptor inhibitor, is widely used in the treatment of breast cancer; however, developing resistance and its limiting effect pose significant problems. It is necessary to identify new anticancer molecules that can target only cancer cells without damaging normal cells. Chalcone derivatives naturally found in plants are an important source of inspiration to enrich the repertoire of chemotherapeutics. Natural or synthetic derivatives of chalcones are being investigated in detail for their anticancer properties. In this thesis study, it was aimed to evaluate the anticancer activity of a new treatment approach consisting of the combination of 2-benzofuran-linked chalcone complex and estrogen receptor inhibitor tamoxifen in MCF-7 breast cancer cells. The effects of 2- benzofuran-linked chalcone complex, tamoxifen and combination therapy on cell viability were determined by the SRB method. Determination of death mode (apoptosis/necrosis) in cells was analyzed by Annexin-V/Hoechst/Propidium Iodide triple staining method. Inhibitors targeting apoptosis, necrosis and autophagy pathways Z-VAD-FMK, Nec-1, NSA and 3-MA were used to confirm cell death. In addition, migration, matrigel invasion and colony formation abilities of the combination were tested. The results showed that the combination of 2-benzofuran-linked chalcone complex with tamoxifen increased cytotoxic activity and triggered apoptosis in breast cancer cells depending on dose and time. It was also found that the combination reduced cell migration and inhibited colony formation capacity. These results suggest that the combination of 2- benzofuran-linked chalcone complex and tamoxifen may be a promising and effective strategy in the treatment of breast cancer.