Tiroid kanserinde antipsikotik tiyoridazin ilacının antikanser potansiyelinin araştırılması

Abstract

Tiroid kanseri, endokrin sistemin en yaygın malignitesi olup genel popülasyonun yaklaşık %2'sini etkilemektedir. Cerrahi rezeksiyon ve radyoaktif iyot tedavisi çoğu hastada başarılı sonuçlar sağlasa da yaklaşık %20'sinde tümör rekürrensi, %10'unda ise uzak organ metastazı gelişebilmektedir. Bu durum, mevcut tedavi yaklaşımlarının yetersiz kaldığı hastalarda alternatif terapötik stratejilerin gerekliliğini ortaya koymaktadır. Son yıllarda ilacın yeniden konumlandırma stratejisi, yeni antikanser ilaçların keşfinde umut vaat eden bir strateji olarak öne çıkmaktadır. Özellikle dopamin reseptör antagonistleri sınıfına ait antipsikotik ilaçların antitümoral etkileri üzerine yapılan çalışmalar dikkat çekmektedir. Bu tez çalışmasında, antipsikotik bir ilaç olan tiyoridazin hidroklorür (THC)’ün, papiller tiroid kanseri hücre soyu (TPC-1) üzerindeki antikanser etkileri değerlendirilmiştir. Tez çalışmasında, THC’nin TPC-1 hücrelerinin canlılığını hem doza hem de zamana bağlı olarak anlamlı düzeyde azalttığı bulunmuştur. Buna ek olarak, THC’nin Nthy Ori 3-1 sağlıklı tiroid hücrelerinde, TPC-1 hücre soyuna kıyasla daha düşük düzeyde toksisiteye yol açtığı gözlemlenmiştir. THC'nin hücre ölüm mekanizması olarak apoptozu desteklediği belirlenmiştir. İlacın ayrıca hücrelerin koloni oluşturma kapasitesini ve migrasyon potansiyelini (hücre göçünü) inhibe ettiği saptanmıştır. Western blot analizi ve real-time PCR (qPCR) yöntemleri ile yapılan çalışmalar, THC’nin hem dışsal (ekstrinsik) apoptotik yol üzerinden etkili olan pro-apoptotik gen ve protein ekspresyonlarını artırdığını hem de içsel (intrinsik) yolun önemli bir düzenleyicisi olan anti-apoptotik BCL-2 düzeylerini azalttığını göstermiştir. Sonuç olarak, elde edilen bulgular THC’nin papiller tiroid kanseri hücrelerine karşı güçlü bir antikanser etki gösterdiğini ve potansiyel bir terapötik ajan olabileceğini ortaya koymaktadır. Ancak bu etkinin klinik geçerliliğinin netleştirilebilmesi için ileri düzey in vivo ve farmakodinamik çalışmalarla desteklenmesi büyük önem taşımaktadır.Thyroid cancer is the most common malignancy of the endocrine system, affecting approximately 2% of the general population. While surgical resection and radioactive iodine therapy yield successful outcomes in most patients, tumor recurrence occurs in about 20%, and distant organ metastasis develops in approximately 10% of cases. This highlights the need for alternative therapeutic strategies in patients for whom current treatment approaches are insufficient. In recent years, drug repurposing has emerged as a promising strategy for the discovery of new anticancer agents. Studies investigating the antitumor effects of antipsychotic drugs belonging to the dopamine receptor antagonist class have gained attention. In this thesis, the anticancer effects of the antipsychotic drug thioridazine hydrochloride (THC) on the papillary thyroid cancer cell line (TPC-1) were evaluated. The findings demonstrated that THC significantly reduced the viability of TPC-1 cells in a dose- and time-dependent manner. Moreover, THC exhibited lower toxicity in healthy thyroid cells (Nthy Ori 3-1) compared to TPC-1 cancer cells. It was determined that THC promotes apoptosis as the primary mechanism of cell death. Additionally, THC was found to inhibit both colony formation capacity and migration potential of the cancer cells. Western blot and real-time PCR (qPCR) analyses revealed that THC increased the expression of pro-apoptotic genes and proteins involved in the extrinsic apoptotic pathway, while decreasing levels of BCL-2, a key anti-apoptotic regulator of the intrinsic pathway. In conclusion, the findings indicate that THC exhibits strong anticancer activity against papillary thyroid cancer cells and may serve as a potential therapeutic agent. However, further advanced in vivo and pharmacodynamic studies are essential to validate its clinical relevance.