Üçlü Negatif Meme Kanserinde (ÜNMK), CCL5’in splenik CD8+ VE CD4+ hafıza T hücreleri üzerindeki etkisinin incelenmesi

Abstract

Üçlü negatif meme kanseri (ÜNMK), yüksek metastatik potansiyeli, sınırlı tedavi seçenekleri ve kötü prognozuyla öne çıkan agresif bir meme kanseri alt tipidir. Bu alt tipin immünoterapilere sınırlı yanıt vermesi, tümör mikroçevresindeki (TME) immün hücre dinamiklerinin daha iyi anlaşılmasını gerektirmektedir. TME’de görev alan kemokinlerden biri olan CCL5’in, bağışıklık hücrelerinin tümöre yanıtında merkezi bir rol oynayabileceği öne sürülmüştür. Ancak CCL5’in hafıza T hücreleri üzerindeki etkisi meme kanseri özelinde tam olarak aydınlatılamamıştır. Bu çalışmada, ÜNMK’ya özgü 4T1 ortotopik fare modeli kullanılarak CCL5’in CD4⁺ ve CD8⁺ hafıza T hücre alt grupları üzerindeki etkisi incelenmiştir. Elde edilen bulgular, CCL5’in tek başına antikanser etkinliğe sahip olabildiğini ve hem CD4⁺ hem de CD8⁺ hafıza T hücrelerinin farklı alt tiplerini şekillendirebildiğini göstermiştir. Özellikle, CCL5 varlığında CD8⁺ doku yerleşik hafıza T hücreleri (TRM) ve CD4⁺ merkezi hafıza T hücreleri (TCM) indüklenmiştir. Tümör kaynaklı baskılayıcı faktörlerin daha az olduğu erken evre benzeri koşullarda ise, CCL5’in CD8⁺ T hücreleri efektör hafıza (TEM) fenotipine yönlendirdiği gözlemlenmiştir. Bu sonuçlar, CCL5’in hafıza T hücre programlanmasında evreye bağlı olarak yönlendirici bir rol üstlenebileceğini ve T hücre temelli antikanser immünoterapiler için yeni stratejik hedefler sunabileceğini ortaya koymaktadır. Çalışmamız, CCL5-hafıza T hücre etkileşimini ÜNMK’da karakterize eden ilk çalışmalardan biri olma özelliğini taşımaktadır.

Triple-negative breast cancer (TNBC) is a highly aggressive subtype of breast cancer characterized by its high metastatic potential, limited treatment options, and poor prognosis. The limited response of TNBC to immunotherapies necessitates a deeper understanding of immune cell dynamics within the tumor microenvironment (TME). Among the key modulators in the TME, the chemokine CCL5 has been proposed to play a central role in shaping the anti-tumor immune response; however, its effect on memory T cell subsets in the context of breast cancer remains poorly defined. In this study, we investigated the role of CCL5 in modulating CD4⁺ and CD8⁺ memory T cell subsets using an orthotopic 4T1 mouse model of TNBC. Our findings demonstrate that CCL5 alone can exert anti-cancer activity and is capable of shaping both CD4⁺ and CD8⁺ memory T cells. Specifically, in the presence of CCL5, CD8⁺ tissue-resident memory T cells (TRM) and CD4⁺ central memory T cells (TCM) were induced. Notably, under conditions simulating earlier stages of tumor development—where tumor-derived suppressive factors are relatively low—CCL5 still promoted the differentiation of CD8⁺ memory T cells, which predominantly acquired an effector memory (TEM) phenotype. These results suggest that CCL5 plays a phase-dependent regulatory role in memory T cell programming and may serve as a strategic target for enhancing T cell-mediated anti-tumor immunity. To our knowledge, this is one of the first studies to characterize the CCL5–memory T cell axis in the context of TNBC.