Bazı bitkisel ligandların ve türevlerinin antihelmintik etkilerinin in silico moleküler modelleme yöntemiyle tahmin edilmesi

Abstract

Helmintik enfeksiyonlar dünya üzerinde oldukça yaygındır ve 2 milyardan fazla insan en az bir helmint türü ile enfektedir. Bu çalışmada bitkisel ligand iskeletleri kullanılarak piyasadaki en sık kullanılan antihelmintik ilaçlardan daha düşük dozda etki edebilen, daha az yan etkili, ulaşılması kolay ve güvenilir yeni bir antihelmintik ilaç adayının in silico modelleme yöntemleriyle modellenmesi ve bazı bitki özütlerinin kılkurtları üzerindeki antihelmintik etkisinin gösterilmesi hedeflenmiştir. Direnç gelişimi, yeni antihelmintiklerin keşfini gerektirdiği için, antihelmintik direnç gelişimi durumunda ortaya çıkabilecek mutant proteinlerin inhibe edilmesi amacıyla en potent bitkisel ligandlar kenetleme simülasyonları vasıtasıyla araştırılmıştır. Eriositrin molekülü türevlerinin çizilmesi amacıyla iskelet olarak kullanılmıştır. Bazı hedef proteinlerin 3 boyutlu yapısı bilinmediğinden, sekonder yapısı homoloji modelleme ile tahmin edilmiştir. Sonuç olarak kukurbitasin-B’nin fevkalade iyi bir skor değeri ile (Ki= 57,11 pikomolar ve ΔG= -13,97 kcal/mol) rat karnitin palmitoil transferaz 2 enzimini inhibe edebildiği, direnç gelişiminde arteannuin-B’nin Mebendazolden daha potent bir ilaç adayı olduğu, tasarlanan 24 eriositrin türevinden E05’in eriositrinden daha düşük Ki değerine sahip olduğu, oreganolün seçici bir inhibitör adayı olduğu ve fumarat redüktaz için selektivite indeksinin 20 310,53 bulunduğu ve in vivo deneylerde Artemisia annua L. n-hekzan özütünün 1200 mg/kg dozunun kılkurtlarına karşı %36,91’lik bir antinematodal etki gösterdiği ilk kez bu çalışmada ortaya çıkarılmıştır

Helminthic infections are quite common around the world and more than 2 billion people are infected with at least one helminth species. In this study, it was aimed to model a new anthelmintic drug candidate, which can act at lower doses than the most commonly used anthelmintic drugs in the market, with less side effects, easy to access and reliable, using herbal ligand scaffolds, and to show the anthelmintic effect of some plant extracts on pinworms. Since development of resistance requires the discovery of new anthelmintics, the most potent herbal ligands were investigated via docking simulations to inhibit mutant proteins that may arise in the event of anthelmintic resistance development. Eriocitrin was used as a scaffold for drawing derivatives. The secondary structures of some target proteins were predicted by homology modeling because their 3D structures are unknown. As a result, in this study, it was revealed for the first time that cucurbitacin-B can inhibit rat carnitine palmitoyl transferase 2 enzyme with an exceptionally good score value (Ki= 57,11 picomolar and ΔG=-13,97 kcal/mol), and arteannuin-B is a more potent drug candidate than Mebendazole in the development of resistance. Among the 24 designed eriocitrin derivatives, E05 has a lower Ki value than eriocitrin, oreganol is a selective inhibitor candidate and the selectivity index for fumarate reductase is 20 310,53, and in vivo experiments, Artemisia annua L. n-hexane extract was an antinematodal effect of 36,91% at the 1200 mg/kg dose against pinworms.