Gürün, M. SibelKanat, Özkan2020-01-142020-01-142013Kanat, Ö. (2013). Sıçanlarda oxaliplatinin neden olduğu nöropatik ağrıda CDP-kolinin etkisi ve etki mekanizması. Yayınlanmamış doktora tezi. Uludağ Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü.http://hdl.handle.net/11452/5889Oxaliplatin (OXA), gastrointestinal sistem kanserlerinin tedavisinde yaygın olarak kullanılan üçüncü kuĢak, platin bileĢiği bir kemoterapötik ilaçdır ve ağrılı periferik nöropati OXA’nın en önemli yan etkilerinden birisidir. CDP-kolin, vücutta endojen olarak sentezlenen bir nükleotiddir ve akut, nöropatik ve inflamatuvar ağrı modellerinde ekzojen (intraserebroventriküler [i.s.v.] veya lokal yolla) uygulanan CDP-kolin’in analjezik ve antihiperaljezik etki meydana getirdiği bilinmektedir. Bu çalıĢmada OXA’nın neden olduğu nöropatik ağrıda CDP-kolin’in antihiperaljezik etkisi ve etki mekanizmasının araĢtırılması amaçlandı. Deney hayvanı olarak sıçanlar kullanıldı ve ağrı eĢiği Randall- Selitto cihazı ile pençe çekme eĢiği olarak değerlendirildi. Sıçanlara tek doz (6 mg/kg) intraperitoneal yolla uygulanan OXA, uygulamadan bir gün sonra baĢlayan ve 14 gün süreyle devam eden mekanik hiperaljeziye neden oldu. OXA uygulamasından 48 saat sonra i.s.v. yolla uygulanan CDP-kolin (0.5, 1.0 ve 2.0 μmol), OXA’nın neden olduğu mekanik hiperaljeziyi doza ve zamana bağlı olarak azalttı. EĢmolar dozlarda (1 μmol;i.s.v.) uygulanan CDP-kolin’in hidroliz ürünü kolin ve sitidin de CDP-kolin’e benzer Ģekilde antihiperaljezik etki gösterdi. CDP-kolin’in antihiperaljezik etkisi, yüksek afiniteli nöronal kolin geri alım inhibitörü hemikolinyum-3 (1 μg; i.s.v.), selektif olmayan nikotinik kolinerjik reseptör antagonisti mekamilamin (50 μg; i.s.v.), selektif α7 nikotinik asetilkolin reseptör (nAChR) antagonisti α-bungarotoxin (2 μg; i.s.v.) ve spesifik GABAB reseptör antagonisti CGP-35348 (20 μg; i.s.v.) ön tedavileri ile önlendi. Bununla birlikte, selektif olmayan opioid reseptör antagonisti nalokson (10 μg; i.s.v.) ve selektif olmayan muskarinik reseptör antagonisti atropin (10 μg; i.s.v.) ön tedavileri, CDP-kolin’in antihiperaljezik etkisini değiĢtirmedi. Bu çalıĢmadan elde elde edilen sonuçlara göre, merkezi yolla uygulanan CDP-kolin’in OXA tedavisinin neden olduğu nöropatik hiperaljeziyi azalttığı ve CDP-kolin’in bu etkisine presinaptik kolinerjik mekanizmalarla birlikte supraspinal α7 nAChR ve GABAB reseptörlerinin aracılık ettiği ilk defa gösterildi.Oxaliplatin (OXA) is a third-generation platinum compound that is commonly used for the treatment gastrointestinal cancer, and painful peripheral neuropathy is one of the most important side effects of OXA. CDP-choline is synthesized endogenously in the body, and it is known that exogenously administered (intracerebroventricularly [i.c.v.] or locally) CDP-choline produces analgesic and anti-hyperalgesic effects in acute, neuropathic and inflammatory pain models. In this study, we aimed to investigate the anti-hyperalgesic effect of CDP-choline and the mechanisms of its anti-hyperalgesic action in OXA-induced neuropathic pain. Rats were used in the experiment, and paw withdrawal pain threshold was assessed using the Randall-Selitto instrument. Intraperitoneal administration of a single dose (6 mg/kg) OXA to the rats caused mechanical hyperalgesia beginning on day 1 and continuing through 14 days after the injection. CDP-choline (0.5, 1.0 and 2.0 μmol), which was given i.c.v. 48 hours after OXA injection, significantly reduced OXA-induced mechanical hyperalgesia, in a dose- and time-dependent manner. Equimolar doses (1 μmol; i.c.v.) of choline and cytidine (hydrolysis products of CDP-choline) also showed significant antihiperalgesic effect. The antihyperalgesic effect of CDP-choline was blocked by the pretreatment with neuronal high affinity choline uptake inhibitor hemicholinium-3 (1 μg; i.c.v.), nonselective nicotinic receptor antagonist mecamylamine (50 μg; i.c.v.), α7 selective nicotinic acetylcholine receptor antagonist α-bungarotoxin (2 μg; i.c.v.), and gamma-amino butyric acid (GABA)-B receptor antagonist CGP-35348 (20 μg; i.c.v.). However, it was not changed by the pretreatment with nonselective opioid receptor antagonist naloxone (10 μg; icv) and nonselective muscarinic receptor antagonist atropine (10 μg; icv). The results of the present study demonstrated that for the first time centrally administered CDP-choline attenuates hyperalgesia caused by OXA treatment, and antihyperalgesic effect of CDP-choline is mediated by a presynaptic cholinergic mechanisms and activation supraspinal α7 nAChR and GABAB receptorsIII, 50 sayfatrinfo:eu-repo/semantics/openAccessOxaliplatinNöropatik ağrıHiperaljeziCDP-kolinNeuropathic painHyperalgesiaCDP-cholinedoctoralThesis