T.C. ULUDAĞ ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ ĠÇ HASTALIKLARI ANABĠLĠM DALI 2000-2009 TARĠHLERĠ ARASINDA ULUDAĞ ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ GASTROENTEROLOJĠ BĠLĠM DALINA BAġVURAN ÜLSERATĠF KOLĠT TANILI HASTALARIN RETROSPEKTĠF DEĞERLENDĠRĠLMESĠ Dr. Mahmut Serbülent ĠBANOĞLU UZMANLIK TEZĠ Bursa- 2010 T.C. ULUDAĞ ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ ĠÇ HASTALIKLARI ANABĠLĠM DALI 2000-2009 TARĠHLERĠ ARASINDA ULUDAĞ ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ GASTROENTEROLOJĠ BĠLĠM DALINA BAġVURAN ÜLSERATĠF KOLĠT TANILI HASTALARIN RETROSPEKTĠF DEĞERLENDĠRĠLMESĠ Dr. Mahmut Serbülent ĠBANOĞLU UZMANLIK TEZĠ DanıĢman: Prof. Dr. Selim Giray NAK Bursa- 2010 ĠÇĠNDEKĠLER Türkçe Özet…….…………….................................………………………........ii İngilizce Özet……………………………..................................…………..........iv Giriş…………………………..................………………................……………..1 Gereç ve Yöntem..........................................…………………………………..18 Bulgular………………………………...............…………….............................20 Tartışma ve Sonuç……………………................…................…….................30 Kaynaklar…………………………...............................…………………………38 Teşekkür……………………………..............................………………………..43 Özgeçmiş…………………………….............................………………………..44 i ÖZET Çalışmamızda Uludağ Üniversitesi Gastroenteroloji Bilim Dalı tarafından 2000-2009 yılları arasında takip edilen 105 ülseratif kolitli hasta retrospektif olarak incelendi. Hastaların klinik bulguları, klinik şiddeti, hastalığın yaygınlığı, hastalık seyri sırasında ortaya çıkankomplikasyonlar, uygulanan medikal tedavi ve hastalığın seyri hakkında bilgiler değerlendirilerek analiz edildi. Ülseratif kolitli vakalarımızın epidemiyolojik verileri incelendiğinde hastaların 63‟ünün (%60) erkek, 42‟sinin (%40) bayan olduğu saptandı. Erkek bayan oranı ise 1.5/1 idi. Hastaların 27 (%29,7) sinde sigara kullanım öyküsü mevcut iken, hastaların hiçbirisinde oral kontraseptif kullanımı ve birinci derece yakınlarında ülseratif kolit öyküsü saptanmamıştı. Hastaların 30‟u (%33) lise, 23‟ü (%25,3) üniversite eğitimi almışken 4‟ü (%4,4) okur yazar değildi. Hastaların büyük çoğunluğu 89 (%84,8)‟u evli iken 12 hasta (%11,4) bekar idi. Ülseratif kolitli hastalarımızda en sık gözlenen şikayetlerin; karın ağrısı 86 olguda (%92,5), kanlı diare 90 olguda (%77), mukuslu dışkılama 59 olguda (%62) olduğu gözlendi. Hastaların 35‟inde (%38) ateş, 22‟sinde (%24,7) kilo kaybı, 5‟inde (%5,4) kabızlık mevcuttu. Yapılan diğer çalışmalarda ülseratif kolitin klinik bulguların görülme sıklığı da benzer oranlarda tespit edilmiştir. Hastalığın klinik şiddeti “Truelove-Witts” kriterlerine göre; 37 hasta (%36,6) hafif şiddetli, 36 hasta (%35,6) orta şiddetli, 28 hasta (%27,7) ağır şiddetli ülseratif kolit olarak değerlendirildi. Hastalığın yaygınlığı yapılan kolonoskobik işlemde tutulan kolon bölgesine göre sınıflandırıldı. Distal kolit 37 hastada (%36,3), sol kolit 17 hastada (%16,7), yaygın kolit 19 hastada (%18,9), pankolit 29 hastada (%28,4) gözlemlendi. Hastalarımızın tümüne ASA preparatı uygulanmışken, 45 hastaya (%44,1) steroid, 35 hastaya (%33,7) 5-ASA ,azatiopürin ve steroid kombine tedavisi uygulanmıştı. 3 hastaya (%2,9) ise siklosporin tedavisi uygulanmıştı. Ülseratif kolitli ii hastalarımızda en sık gözlenen komplikasyonların 5 olguda (%4,9) perforasyon ve 4 olguda (%3,9) karsinom olduğu gözlemlenmiştir. Hepatosteatoz, cilt ve eklem bulguları en sık gözlenen ekstraintestinal tutulumlar olarak saptandı. Hastalarımızda hastalığın seyrinin 71 olguda (%69,2) kronik intermittant hastalık, 13 olguda (%12,4) kronik devamlı hastalık, 5 olguda (%4,8) akut fulminant hastalık olarak tespit edildi. 6 hastanın (%5,7) sadece tek atak geçirdiği ve 1 hastanın ülseratif kolit ile ilişkili perforasyon komplikasyonu ile öldüğü 2 hastanın ise ülseratif kolitle ilişkili olmayan nedenlerle öldüğü saptandı. Anahtar kelimeler: Ülseratif kolit. Klinik seyir. Klinik bulgular. iii SUMMARY A RETROSPPECTĠVE EVALUATION OF PATIENTS WITH DIAGNOSIS OF ULCERATIVE COLITIS IN MEDICAL FACULTY OF ULUDAĞ UNIVERSITY OF GASTROENTEROLOGY DEPARTMENT BETWEEN 2000-2009 In our study, 105 ulcerative colitis patients followed by Gastroenterology Department of Uludağ University Medical Faculty during 2000- 2009 years researced with retrospective method. Clinical symptoms and severities of patients, prevelance of disease, complications occurred during disease, applied convenient medical treatments and informations about process of disease are considered and analyzed. When epidemiologic datum of our cases with ulcerative colitis are examined it was determined that; 63 patients (63%) male, 42 patients (40%) female. Male/Female ratio was 1,5/1. 27 patients (29.7%) were smoker, none of the patients had used oral contraseptive pills and had not any first degree relations with ulcerative colitis. 30 patients (33%) were highschool, 23 patients (23.3%) were university educated and 4 (4.4%) of the patients were non literated. Majority of patients 89 (84.8%) were married, 12 (11.4%) patients were single status. The most common complainings in our patients with ulcerative colitis were; stomach ache in 86 cases (92.5%), diarrhea with hematochezia in 90 cases (77%), defecation including mucus in 59 cases (62%) had been observed. 35 of the patients (38%) had had fever, 22 of patients (24.7%) had loss of wieght, 5 of patients (5.4%) had constipation existed. In other researches it had determined that prevalences of clinical symptoms of ulcerative colitis were similar. Clinical severity of disease evaluated according to "Truelove- Witts" criteria; 37 patients had (35.6%) low severity, 36 patients (35.6%) medium severity, 28 patients (27.7%) high severity ulcerative colitis. Extent of disease classified according to the zones of colon retained in colonoscopic operation. Distal colit in 37 patients (36.3%), left colit in 17 patients (16.7%), extensive colit in 19 patients (18.9%), pancolit in 29 patients (28.4%) had observed. 5-ASA had applied in all patients, steroid applied in 45 patients (44.1%), 5- ASA, azatiopurine and steroid combination treatment had applied iv in 35 patients (33.7%). As for 3 patients (2.9%) cyclosporine treatment had applied. The most comman complications observed in our patients with ulserative colit; in 5 cases (4.9%) perforation and in 4 cases (3.9%) carcinoma. Hepatosteatosis, skin and joint symptoms had determined as the most common ekstraintestinal eclipses. Process of disease in our patients had determined as; in 71 cases (69.2%) chronic intermittant disease, in 13 cases (12.4%) chronic continuous disease, in 5 cases (4.8%) acute fulminant disease. 6 patients (5.7%) had only one attack and 1 patient died because of perforation complication associated with ulcerative colitis, as for 2 patients died because of other reasons not associated with ulcerative colitis. Keywords: Ulcerative colitis. Clinical course. Clinical findings. v GĠRĠġ İnflamatuvar barsak hastalıkları, genetik olarak duyarlı kişilerde, çeşitli antijenlere ya da çevresel faktörlere karşı abartılı bir immün yanıt ile meydana gelen, nedeni tam olarak bilinmeyen, kronik seyirli, iyilik ve aktivasyon dönemleri olan bir grup inflamatuvar hastalıktır. Ülseratif kolit ve Crohn hastalığı olmak üzere esas olarak iki klinik formu vardır. Crohn hastalığı, ağızdan anüse kadar tüm sindirim kanalını segmenter tarzda ve transmural olarak tutar. Hastalar en sık karın ağrısı, diyare ve kilo kaybından şikayet ederler. Sıklıkla görülen komplikasyonlar, cerrahi müdahale gerektirebilen intestinal darlık ve fistül gelişimidir. Ekstraintestinal tutulumlar sıklıkla görülür. Hastalığın etyolojisi tam olarak anlaşılamamıştır ve medikal tedavi hastalık aktivitesinin kontrol altına alınmasında etkilidir ancak küratif değildir (1). Ülseratif kolit ise rektumdan itibaren proksimale doğru değişik uzunluklarda, arada sağlam kısım bırakmaksızın kolon mukozasını tutar. Klinik belirtiler sıklıkla rektal kanama, diyare ve karın ağrısıdır. Komplikasyonlar arasında toksik megakolon, darlıklar, kolorektal displazi ve kanser sayılabilir. Medikal tedavi hastalık aktivitesini kontrol altına almada etkilidir. Cerrahi tedavi küratiftir (2). Hastaların yaklaşık %10 unda kolit için ÜK veya Chron hastalığı ayırımını yapmak mümkün olmaz. Bu hastalarda indetermine kolit olduğu düşünülür. Hastalar zamanla ÜK veya Crohn hastalıkları özellikleri açısından daha belirgin hale gelir (3, 4). Epidemiyoloji Ülseratif kolit ve Crohn hastalığının insidans ve prevalansı coğrafi bölgelere, etnik gruplara ve ırklara göre büyük farklılıklar gösterebilmektedir. Ülseratif kolitte ve Crohn hastalığının insidansı 5–15/100 000 iken prevalansları ise ülseratif kolitte 21–268/100 000, Chron hastalığında 9– 1 199/100 000 olarak tespit edilmiştir. Yahudilerde insidans diğer ırklara göre daha fazladır. İnflamatuvar bağırsak hastalığı her yaşta görülebileceği gibi hayatın ikinci ve üçüncü dekadında birinci pikini, altıncı ve sekizinci dekadında ikinci pikini yapar. Kadın erkek oranı Crohn Hastalığında 1.2/1, Ülseratif Kolitte ise 1/1‟dir. İBH insidansı kentsel alanlarda, kırsal alanlara göre daha fazladır. Sosyoekonomik koşulların iyi olduğu toplumlarda insidansta hafif bir artış mevcuttur (1, 2). Etyoloji ve Patogenez İnflamatuvar barsak hastalıkları, genetik olarak duyarlı kişilerde tetikleyici faktörlerle gelişen inflamasyonun barsak duvarında meydana getirdiği hasar sonucu gelişir (1). Genetik faktörler İBH‟ nın genetik faktörlerle ilişkisini destekleyen kanıtlara örnekler:  İnsidans beyaz ırk ve musevilerde fazladır (5).  Her monozigot ikizde hastalığın görülme oranı; CH‟ da %67 iken ÜK hastalarında %13-20‟dir (1). Çift yumurta ikizlerinde hastalığın görülme oranı ise %2 olarak saptanmıştır (6).  Ailevi yatkınlık; inflamatuvar barsak hastalığında gösterilmiş en büyük risk faktörü pozitif aile hikayesi bulunmasıdır (6). Hastaların yaklaşık %15'de birinci derece akrabalarında inflamatuvar barsak hastalığı vardır (7).  Birçok genin İBH ile ilişkili olduğu saptanmıştır. HLA-DR1-DQB1 ve DRB3*0301 allelinin Crohn hastalığında, HLA-DR2‟nin ise Ülseratif kolitte ekspresyonu artmıştır. nucleotide-binding oligomerization domain 2-caspase- recruitment domain 15 (NOD2/CARD15) geninin ise CH ile ilgili olduğu gösterilmiştir (8). Çevresel Faktörler: Çevresel faktörlerin başında sigara kullanımı gelmektedir. ÜK sigara içmeyen ve sigarayı bırakmış insanlarda, sigara içenlere göre 2-6 kat daha fazla sıklıkta gözlenmektedir (9, 10). CH ise ülseratif kolitin tersine sigara içenlerde daha fazla cerrahi gereksinim ve daha fazla relaps riski mevcuttur (1). 2 Besin allerjisi, özellikle sütün ÜK için potansiyel etyoloji olduğuna dair kanıtlar mevcuttur. Sütsüz diyetle remisyona girmiş hastaların, süt verildiğinde nüksettiği gözlenmiştir (11). Oral kontraseptif kullanımının hem ÜK hem de CH gelişim riskini arttırdığı düşünülmektedir. Rafine şeker, margarin ve non-steroid antiinflamatuvar ilaç kullanımı da risk faktörleri arasında sayılmaktadır (1). Apendektominin ÜK için koruyucu olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur (12). Ġnfeksiyon Ajanları Hastalığın nedeni olarak başlangıçta chlamidyalar, listeria monositogenez, mycobacterium paratuberkülozis, reovirüsler, paramiksovirüsler olmak üzere çeşitli mikroorganizmalar suçlanmıştır ancak hiçbir bakteriyel, viral veya fungal mikroorganizmanın inflamatuvar bağırsak hastalığına yol açtığı kanıtlanamamıştır (13). Ġnflamasyon Sağlıklı bağırsak mukozasında, besin maddeleri ve mikrobiyal ajanların uyarısıyla sürekli bir “zayıf fizyolojik inflamasyon” meydana gelmektedir. Bu inflamasyon CD4+ T hücrelerinden salınan TGF β1, IL-10 ve T helper hücreleri ile bastırılarak belli bir düzeyde tutulmakta ve sonuçta bağırsakların zarar görmesi engellenmektedir. Buna “immün tolerans” denmektedir. İBH olan hastalarda bu inflamatuvar cevap abartılı olmaktadır.Tetikleyici ajanın barsak duvarına nüfuz edip burada antijen sunan hücreler aracılığı ile T lenfositlere sunulması ile inflamasyon başlar bununla birlikte makrofaj ve T lenfositler aktive olur. Her iki hastalıkta da CD4+ T hücreleri mukozada artış gösterir. CD4+ T hücrelerinin sekrete ettikleri sitokinler hem mukozada hem de periferik kanda artar. CD4+ T hücrelerinin Th1 ve Th2 olmak üzere 2 major tipi vardır. Th1 hücreler, interferon gamma ve TNF, IL-12 oluştururken, Th2 hücreler IL- 4, IL-5, IL-10, IL-13 oluştururlar. Th1 tipi sitokin profili CH' da , Th2 tipi sitokin profilide ÜK' de bulunur. Bu sitokinlerin bazıları makrofaj ve B lenfositleri aktive ederken, bazıları da indirekt olarak diğer lenfosit, lökosit ve mononükleer hücrelerin inflamasyonlu bölgeye toplanmasını sağlarlar. CD4+ T hücreleri inflamasyonun baskılanmasında rol oynayan IL-l0, TGF β gibi 3 inhibitör sitokinleri de salgılarlar. Normalde salmonella, şigella gibi patojenler, çeşitli alerjik besin maddeleri, kullanılan non-steroid antiinflamatuvar ilaçlar intestinal mukozada hasar oluşturup inflamasyon sürecini başlatabilir, ancak bu hasar ve inflamasyon sağlıklı kişilerde baskılanabilir (14). İnflamatuvar bağısak hastalığı olan olgularda hem mukozal inflamasyon süreçlerinde aşırıya kaçma hem de bu inflamasyonu durdurmaya yönelik mekanizmalarda defekt mevcuttur (1). Ülseratif Kolit Ülseratif kolit hastalığında, kolon mukozasının ve submukozasının yüzeyel bölümünde inflamasyon bulunurken müsküler ve seroza kısmı fulminant hastalık dışında tutulmaz. Hastalık %95 olguda rektumdan başlar, proksimale doğru yayılım gösterir. Lezyonun başladığı ve bittiği yer arasında sağlam mukoza alanı bulunmaz yani tutulum devamlıdır (15). Ülseratif kolitte hedef organ kolondur. Sadece rektum tutulursa” ülseratif proktit veya hemorajik proktit” diye de isimlendirilir. Sadece rektum ve sigmoid kolon tutulursa “distal tutulumlu ülseratif kolit”, splenik fleksuraya kadar olan bölge (rektum, sigmoid ve inen kolon) tutulursa “sol kolon tutulumlu ülseratif kolit”, rektumdan hepatik fleksuranın proksimaline veya tüm kolon tutulumu mevcut ise “pankolit” transvers kolon da tutulursa (rektum, sigmoid, inen kolon ve transvers) “yaygın tutulumlu ülseratif kolit” olarak adlandırılır. Literatürdeki vakaların yaklaşık olarak %40-50‟sinde distal tutulum, %40‟ında sol kolon tutulumu ve %20‟sinde pankolit görülür. Pankolitli hastaların az bir kısmında “backwash ileitis” tarzında terminal ileumda inflamasyon görülebilir (16). Klinik Bulgular Ülseratif kolitte klinik belirtiler hastalığın şiddeti ve yaygınlık derecesi ile orantılıdır. Kanlı mukuslu diyare, diyare ve karın ağrısı en sık rastlanan semptomlardır. Ülseratif kolitin tipik semptomu kanlı mukuslu ishaldir ve hastaların %90-95‟inde görülür (15). Diyare, genellikle az miktarda ve sayı olarak fazladır. Hastanın diyare tanımı değişken olabilir. Bu nedenle hastaya 4 günlük dışkılama sayısı, gün içinde zamanı, yemeklerle ilişkisi, devamlılığı ve gece uykudan uyandırıp uyandırmadığı sorulmalıdır. Kanama, bir çok hastada görülmektedir. Ülseratif kolitte mukozal ülserasyon sonucu mukozal kan kaybı olmaktadır. Diyareik gaita her zaman kanlı olmamasına rağmen, eğer gaitada hiç kan görülmemişse ülseratif kolit tanısı şüphe ile karşılanmalıdır. Ülseratif kolit sadece rektumu tutmuş ise kan dışkının sadece yüzeyindedir, ancak inflamasyon daha proksimale yayılmışsa kan dışkıyla karışık olacaktır. Tenesmus, rektum tutulumlu hastalarda sıklıkla tanımlanmaktadır. Hastalar tarafından defekasyon isteğinin olup defakasyonla rahatlayamama şeklinde tanımlanabilir. “Urgency” en rahatsız edici semptom olup bazen gaita inkontinansına yol açabilir. Hastanın günlük aktivitelerini sınırlandırabilir. Ağrı, sol alt kadrana lokalize olabilir veya anal ağrı, sızı şeklinde tanımlanabilir. Şiddetli olgularda, sistemik hastalık belirtileri ortaya çıkar. Ateş, gece terlemesi, halsizlik ve artraljiye sık rastlanır. Ateş, taşikardi, bulantı, kusma, abdominal distansiyon tespit edilirse toksik megakolon akla gelmelidir. Remisyondaki ülseratif kolitli hastalarda ya hiç klinik belirti yoktur yada kansız, mukuslu veya mukussuz diyare ve karın ağrısı gibi iritabl kolon belirtileri bulunabilir (17, 18). Ekstraintestinal Bulgular İnflamatuvar bağırsak hastalıklarında ekstraintestinal bulgularının patogenezi iyi anlaşılmamıştır. Muhtemelen immünolojik mekanizmalar sık rastlanan bağırsak dışı bulguların çoğundan sorumludur. IBH gelişiminin altında yatan primer immünolojik düzensizlik nedeni ile bu hastalarda otoimmün hastalık riski artmıştır (19). Kas-iskelet sistemi  Periferik artrit: Periferik eklemler tutulur, tutulan eklem şiş ve ağrılıdır. Seronegatif artrit olup deformite gözlenmez. Artrit en sık diz, topuk, el-ayakbileği eklemlerinde, mono veya poliartiküler şeklinde olup gezici özelliktedir. Artritin şiddeti hastalığın aktivitesi ile ilişkilidir (20). 5  Ankilozan spondilit: Ankilozan spondilit ülseratif kolit ve Crohn hastalığında yaklaşık olarak %2-6 arasında gelişir. Ankilozan spodilit gelişim riski, genel popülasyona göre 20– 30 kat daha fazladır. HLA-B27 antijeni ile ilişkilidir. Primer ankilozan spondilit erkeklerde daha sık olduğu halde (Erkek/kadın: 8–9/1), inflamatuvar bağırsak hastalığında spondilit kadınlarda (%40) daha sıktır. Periferik artritten farklı olarak, eklemlerde kronik hasar oluşur. Spondilitin ilk semptomları genellikle bağırsak hastalığının semptomlarından sonra ortaya çıkabileceği gibi, inflamatuvar bağırsak hastalığı tanısından yıllar önce de olabilir (21).  Sakroileit İnflamatuvar bağırsak hastalığında %3,7 oranında görülmektedir. Progresyonu yavaş seyirli olup, hastalık aktivitesi ile ilişkili değildir. HLA-B27 ile ilişkisi yoktur (21).  Osteoporoz – Osteomalazi Osteoporoz ve osteomalazinin gelişiminde malabsorpsiyon, uzun süreli steroid tedavisi, immobilizasyon, sigara içilmesi ile kemik mineral kaybı artması rol oynamaktadır (21). Cilt bulguları  Pyoderma gangrenozum Papül, püstül veya nodül olarak başlar. Nekrotizan ülseratif lezyon halini alır. Bir veya birden fazla olabilirler. ÜK' de daha sık gözlenir. Hastalığın aktivitesi ile ilişkili olmayıp, yıllar önce de gelişebilir. Tedavisi bazen çok güç olabilir. Skar bırakarak iyileşir, kolektomiden sonra da devam edebilir (22).  Eritema nodozum Daha çok bacağın ön yüzünde gözlenen, ağrılı, eritemli , çapları 1-5 cm arasında değişen nodüllerdir. Hastalığın aktivitesi ile ilişkilidir. Skar bırakmadan iyileşirler (23). Ayrıca lökositoklastik vaskülit ve Sweet sendromu gibi deri tutulumları da gözlenebilir (24). Göz Bulguları Göz bulguları, eklem ve deri bulguları ile inflamatuvar bağırsak hastalığında en sık görülen ekstraintestinal bulgulardandır. Crohn hastalığında %7.35 ülseratif kolitte %5,8 oranında saptanır. En sık episklerit, iridosiklit, üveit 6 şeklinde görülür. Tedavide lokal kortikosteroidler kullanılır. Üveit hasta remisyonda iken veya kolon rezeksiyonundan sonra da görülebilir, tedavisinde sistemik kortikosteroid gerekebilir (25). Hepatobilier Bulgular  Primer Sklerozan Kolanjit Özellikle ülseratif kolit ile primer sklerozan kolanjit arasında sıkı bir ilişki vardır. Primer sklerozan kolanjitli hastaların %70‟inde ülseratif kolit vardır, bunların %90‟ında da pankolit saptanır. Hastalığın ortaya çıkışı inflamatuvar bağırsak hastalığının aktivitesi, şiddeti ve seyrinden tamamen bağımsızdır. Ülseratif kolit olduğu bilinen hastada, sürekli saptanan alkalen fosfataz yüksekliği primer sklerozan kolanjit açısından uyarıcı olmalıdır.  Diğer Hepatobilier Bulgular Hepatosteatoz (ülseratif kolitte %6,3, Crohn hastalığında %4; kolektomiden sonra %45 ve %40), safra taşı (Crohn hastalığında %13-34, ülseratif kolitte normal populasyonda olduğu gibi %5), perikolanjit, kronik aktif hepatit, siroz (%1-5), kolanjiokarsinom (%0,5) görülebilir. Ayrıca Crohn hastalığında amiloid, granülom, karaciğer absesi ve ülseratif kolitte primer bilier siroz olan olgular bildirilmiştir (26). Renal bulgular  Nefrolitiyazis CH‟da görülür. Ürik asit ve oksalat taşları sıktır. İnce bağırsak tutulumunda veya rezeksiyonunda yağ malabsorbsiyonu oluşur ve lümende serbest yağ asitleri kalsiyumu bağlar. Yağ asitleri ile bağlanan kalsiyum, oksalat ile bağlanamaz ve oksalat emilir. Oksalat taşları oluşur (27). Diğer nadir renal komplikasyonlar arasında; membranöz nefropati, glomerülonefritler ve renal amiloidoz görülebilir (1). Hematolojik bulgular  Tromboza eğilim İBH‟lı hastalarda genellikle venöz tromboemboliye eğilim vardır, nadiren arteryel emboli de görülebilir. Tromboembolik olaylar; derin ven trombozu, pulmoner emboli, serebrovasküler atak şeklinde görülebilir (28). 7  Anemi Anemi sebepleri arasında gastrointestinal sistemden kronik kan kaybı, folik asit ve vitamin B12 eksikliği, kullanılan ilaçların kemik iliğini baskılaması sonucu veya otoimmün hemolitik anemi gelmektedir (2). Tanı Hastalığın tanısı, tek bir tanı yöntemi ile konulmaz. Tanı klinik bulguların, endoskopik görünümün ve histolojik bulguların birlikte değerlendirilmesi ve diğer kolit yapabilecek sebeplerin dışlanması ile konur. Laboratuar Bulguları: Tanıya yönlendirmede ve aktivite değerlendirilmesinde anlamlıdır. Dışkının direkt mikroskobik incelenmesinde eritrosit ve lökositler saptanırken enfeksiyöz nedenlerin dışlanması tanı açısından önemlidir. Hastalığın şiddetine, yaygınlığına ve komplikasyonların varlığına göre çeşitli düzeylerde anemi, lökositoz ve trombositoz saptanabilir. Hastalarda gözlenen anemi, kronik kan kaybına bağlı demir eksikliği, kronik hastalık anemisi veya tedavide kullanılan ilaçlara bağlı kemik iliği süpresyonuna bağlı olarak gelişebilir. Ataklar esnasında hipokalemi, metabolik alkaloz ve kreatinin artışı saptanabilir. Hipoalbuminemi hem aktif hastalık, hem de remisyon sırasında saptanabilir. Ciddi hastalık durumlarında aspartat aminotransferaz ve alkalin fosfataz sıklıkla yükselebilir, remisyona girince normale döner. C-reaktif proteini, eritrosit sedimentasyon oranı de aktif hastalık durumunda yükselir ama sensitivitesi düşüktür. Perinükleer antinötrofil sitoplazmik antikor (p-ANCA), %50-85 pozitif tespit edilebilir. Endoskopik ĠĢlem: Tanı, ayırıcı tanı, tutulum yeri saptanması açısından önemlidir. Aktif hastalıkta perforasyon riski nedeniyle kolonoskopinin dikkatli yapılması gerekmektedir. Genellikle sigmoidoskopi ile birlikte yapılan biyopsi tanı koymada yardımcı olur. Kolonoskobik incelemede ilk bulgu mukozanın normal vasküler paterninin kaybolmasıdır. Mukoza ödemli ve eritemli görünür. Mukozada granülarite gelişir. Endoskobun teması ile mukoza kolayca kanayabilir (friabilite). Daha ciddi hastalıkta yüzeyel küçük ülserasyonlar gözlenir. İntestinal lümende gelişen inflamasyon sonucu kan ve eksüda bulunur, haustral yapı silinir. Uzun süreli ÜK hastalarında küçük, yumuşak ve silindirik şekilli mukozal katlantılar “psödopolipler” 8 gelişebilir. İnflamatuar polip olarak da adlandırılan bu polipler remisyon döneminde de gözlenir ve tedavi ile gerilemez, malignite potansiyeli bulunmaz. Bu endoskopik anormallikler rektumdan başlayarak proksimale doğru arada sağlam bölge gözlenmeksizin devam eder (2). Radyolojik Ġncelemeler: Düz karın grafisi, hastalığın iki önemli komplikasyonu olan toksik megakolon ve perforasyon tanısında yardımcı olur. Toksik megakolonda kolon çapı 6 cm'den fazla ölçülür, perforasyon oluştuğunda ise ayakta çekilen batın grafisinde diyafragma altında serbest hava görülür (29). Çift kontrastlı baryumlu grafi ile mukozal değişiklikler gösterilebilir ama endoskobun yaygın kullanımı ile daha az kullanılmaktadır. Baryumlu incelemede hastalığın erken döneminde oluşan ödem, artmış sekresyon, granülarite sonucu kolon cidarının tam olarak belirginleşmediği gözlenir. Kolon mukozasındaki düzensiz görünüm yüzeyel erozyonlara, küçük ülserasyonlara ve psödopoliplere bağlı oluşur, lümen içi dolum defektleri de psödopoliplere bağlı oluşur. Tekrarlayan inflamasyonlar sonucu gelişen fibrozis sonucu kolonda longitudinal retraksiyon oluşmasına, haustra yapısının bozulması ile “kurşun boru görünümüne” neden olur. Oluşan fibrozise bağlı konsantrik darlıklar gözlenebilir. Oluşan darlıklardan yıllar sonrasında kanser gelişimi gözlenebilir, kanser gelişimi daha çok eksantrik darlıklardan oluşur (30). Hastalık Aktivitesinin Belirlenmesi Prognoz ve tedavi açısından önemlidir. En sık kullanılan Truelove-Witt aktivite indeksidir (Tablo-1). Ayrıca “Ülseratif Kolit Hastalığı Aktivite İndeksi” de kullanılmaktadır (31). Bu indeksde dışkılama sıklığı, rektal kanama, sigmoidoskopik bulgular ve hekimin fizik muayene bulgularının skorlanıp skorların toplamına göre hesaplanır (32). Ayrıca endoskopik ve histolojik skalalar da mevcuttur (33, 34). 9 Tablo-1: Truelove-Witt aktivite indeksi. Hafif Orta Ciddi Barsak hareketleri Günde 4 den az Günde 4-6 Günde 6 dan fazla Kanlı dıĢkılama 4-6/gün Gün de 6-10 Günde10 dan fazla AteĢ Yok 37.5 37.5< TaĢikardi Yok 90/dk. dan fazla 90/ dk. dan fazla Anemi Hafif 7.5 mg <7.5 Sedimantasyon 30 30 mm saatten az 30 mm saatten fazla oranı Endoskobik Eritem,vasküler Belirgin eritem, Spontan kanama, görünüm patern de azalma, vasküler sınırlarda ülserasyonlar ince granülarite azalma, dokunmakla kanama, ülserasyon yok Ayırıcı Tanı Benzer klinik bulgulara yol açabilecek hastalıklar da ayıracı tanıda düşünülmelidir.  İnfeksiyöz kolitler Bakteriyel ajanlar; campylobacter, salmonella, shigella, yersinia, E.coli O157H7: Amebik kolit Viral ajanlar; reovirüsler, paramiksovirüsler Antibiyotiğe bağlı kolit ( C.difficilie toksinine bağlı kolit)  Non infeksiyöz kolitler Chron koliti İskemik kolit Radyasyon koliti Eosinofilik kolit Mikroskobik kolit: kollejenöz kolit, lenfositik kolit İlaçlara bağlı kolit NSAİİ bağlı kolit Kemoterapotik ajanlara bağlı kolit (metotreksat, isoretinon) 10 Altın tuzları tedavisi Penisilamin Divertiküler hastalıklar Soliter rektal ülser Diversiyon koliti Akut graft versus host hastalığı Behçet hastalığı Polipozis sendromu (35, 36). Tedavi Ülseratif kolit tedavisinde kullanılan başlıca ilaçlar; antiinflamatuvarlar, immünsüpresifler,immünomodülatörler, antibiyotikler, nutrisyonel ve destekleyici ajanlardır. Sulfasalazine ve Meselamin: Sulfasalazin, sulfapiridine azo bağıyla bağlanmış 5-aminosalisilik asitten (5-ASA) oluşmuştur. Bu bileşikteki sulfapiridin taşıyıcı olup, esas etkili ve aktif olan kısmı 5-ASA'dır (37). 5- ASA'nın muhtemel etki mekanizmaları arasında; „‟natural killer‟‟ hücrelerinin, antikor sentezinin, siklooksijenaz ve lipooksijenaz yollarının ve nötrofil fonksiyonlarının inhibisyonu ile serbest oksijen radikallerinin temizlenmesi yer alır. 5-ASA ağız yoluyla alındığında , molekülün tamamı üst sindirim kanalından emilir ve kana geçer. Ancak inflamatuvar bağırsak hastalığında 5- ASA etkisini sindirim kanalındaki inflamasyonlu bölgeye ulaşıp diffüze olarak gösterir, yani topikal etkilidir. Sulfasalazin ağız yoluyla alındığında çekuma ulaşınca bakterilerin azoredüktaz enzimi aracılığıyla sulfasalazin ve 5-ASA arasındaki azo bağını parçalanır ve aktif bileşik 5-ASA açığa çıkar. Sulfapiridin hızla emilip karaciğerde metabolize edilir ve idrarla atılır. 5- ASA'nın %25 kadarı kolondan emilir, geri kalanı dışkı ile değişmeden atılır (38). Sulfasalazindeki taşıyıcı inaktif molekül olan sulfapiridin, sulfasalazin kullanan hastalarda ortaya çıkan yan etkilerin büyük kısmından sorumludur. Sulfasalazin kullanan hastaların %25-30'unda doza bağlı olarak; bulantı, kusma, iştahsızlık, folat malabsorbsiyonu, baş ağrısı, saç dökülmesi veya aşırı duyarlığa bağlı olarak; ciltte döküntü, hemolitik anemi, agranülositoz, toksik hepatit, pankreatit, fibrozan alveolit, oligo-azospermi gibi yan etkiler 11 görülebilir. Hastaların %15'inde bu yan etkiler sulfasalazinin kesilmesini gerektirecek kadar önemli olabilir (39). Meselamin sadece 5-ASA molekülü içerir. Ağız yolundan alınan 5-ASA molekülü jejenumdan emildiğinden kolona ulaşamaz. Bu nedenle 5-ASA, pH‟ya duyarlı membranla kaplanarak veya etilsellüloz kaplı granül ile kolona ulaşması sağlanır ve istenen etkiyi gösterir. Lavman ve suppozituvar formu da vardır. Olsalazin ise iki molekül meselamin‟in azo bağı ile bağlanmasından oluşur (40). Meselamin, sulfasalazin‟e kıyasla daha az yan etkiye sahiptir (41). Ülseratif kolitte hem remisyonu sağlamada, hem de remisyonun idamesinde sulfasalazin ve 5- ASA bileşikleri eşdeğer dozlarda eşdeğer etkinliğe sahiptir, ancak sulfasalazin çok daha ucuzdur. Ucuz olması nedeni ile ülseratif kolitte ilk kullanılacak oral aminosalisilat bileşiği, sulfasalazin olabilir. Genç erkeklerde ve sulfasalazin intoleransında 5-ASA verilir. Kolon tutulumlu CH‟da sulfasalazin etkilidir (42). Kortikosteroidler: İBH‟da akut tedavide yeri varken, nükse engel olamadığından etkileri, idame tedavide kullanılmazlar. Ciddi yan etkileri nedeniyle uzun süre kullanımları sakıncalıdır. Orta ve şiddetli olgularda 40-60 mg/gün prednizolon veya eşdeğeri kullanılır. Klinik cevap alındıkça doz kademeli olarak azaltılmalıdır. Oral 5-ASA ve topikal kortikosteroid kombinasyonuna yanıt alınamadığı takdirde oral kortikosteroid tedavisine başlanmalıdır. Bu durumda tedaviye 40-60 mg prednizolon veya eş değeri kortikosteroid eklenir. 4 haftalık tedavi sonrasında hasta yeniden değerlendirilir, düzelme varsa kortikosteroid dozu her hafta 5 mg/gün azaltılarak ilaç kesilir ve idame tedavisine geçilir. İdame tedavisinde kortikosteroidler kullanılmamalıdır, bu hastalarda idame tedavisi oral veya topikal 5-ASA ile yapılır, idame tedavisine en az iki yıl devam edilmesi önerilmektedir. Oral kortikosteroid tedavisine yanıtsızlık veya kortikosteroid kesildikten sonra reaktivasyon durumunda immünsüpresif yada immün modülatör tedavi düşünülmelidir. Ağır aktiviteli olguların tedavisinde hasta hastaneye yatırılarak oral 40-60 mg. Prednizolon veya eşdeğeri kortikosteroidlerle başlanır. Bu tedaviya genellikle 7-14 gün içinde yanıt alınır. Klinik yanıt alındıktan sonra kortikosteroid kademeli olarak dozu azaltılır. Oral 12 kortikosteroid tedavisine yanıt alınamayan hastalarda parenteral kortikosteroid (40-60 mg prednizolon veya eşdeğeri) tedavisine geçilir. Daha yüksek dozlarda verilen kortikosteroidin ek yarar sağlamadığı daha düşük dozlarda verildiğinde ise etkili olmadığı klinik çalışmalarda gösterilmiştir. Kortikosteroid dozu azaltıldığında reaktivasyon durumunda kortikosteroide bağımlılık düşünülmelidir ve hastalarda immünosupresif veya immünomodülatör ilaçlarla tedaviye geçilmelidir (43). Sol kolon tutulumu olan aktif ÜK‟de likit formda topikal glukokortikoidler etkilidir. Bu amaçla hidrokortizon lavmanı, kortizon asetat köpük ve suppozituvarı kullanılır (44). Ġmmünosüpresif Ġlaçlar: Azothiopürin ve 6-merkaptopürin gibi immünsüpresif ilaçlar İBH tedavisinde etkilidir. Sağlanan remisyonun idamesi, postoperatif Crohn hastalığı nüksünün engellenmesi için de azatioprin ve 6-merkaptopurin kullanılmaktadır. Hastalığı remisyona sokmak için kullanılmazlar. Kortikosteroide bağımlı veya steroide rezistan olgularda kullanılmalıdır. Azatioprin ve 6-merkaptopurinin etkisinin başlaması için birkaç ayın (ortalama 3 ay) geçmesi gerekir. Azatioprin ve 6-Merkaptopurinin primer endikasyonları; yılda iki veya daha fazla nüks olması, steroid bağımlılığı, kronik aktif hastalık, ve fistüllü Crohn hastalığıdır. Azothiopürin 2 - 2.5 mg/kg gün ve 6-merkaptopürin 1-1,5 mg/kg dozda kullanılır (45). Akut pankreatit, alerjik reaksiyon, lökopeni ve hepatit gibi yan etkileri vardır. Siklosporin, steroide dirençli ÜK‟de etkilidir. Fistüllü Crohn vakalarında da kısmen başarılı olduğunu gösteren çalışmalar vardır (46, 47). Ayrıca metotrexat CH tedavisinde yararlı bulunmuştur (48). Takrolimus ve mikofenolat diğer ajanlardır. Takrolimus, fistüllü CH‟da ve steroide yanıtsız ÜK‟de etkili olduğu gösterilmiştir. Mikofenolat‟ın CH‟daki etkisi net değilken, ÜK‟ de steroide yanıtsız hastalarda faydalıdır (49-51). Ġmmunomodülatörler: Akut ağır ülseratif kolitte tek başına siklosporin tedavisi parenteral kortikosteroid kadar etkilidir. Yedi günlük parenteral siklosporin (2-4 mg/kg/gün) tedavsisne 6 aylık oral (5 mg/kg/gün) tedaviyle devam edilmelidir.siklosporin tedavisine yanıt alınan hastalarda idame tedavisi için azatiopürin (2 mg/kg) başlanmalıdır. 7 gün içinde siklosporine cevap alınamayan olgularda cerrahi düşünülmelidir. Konvansiyonel tedavilere 13 yanıt alınamayan şiddetli ülseratif kolit olgularında infliksimab ile başarılı sonuçlar alındığı bildirilmektedir.infliksimab 0, 2, 6. haftalarda parenteral yolla 5 mg/kg dozunda başlanır, yanıt alınan olgularda 8 hafta aralıklarla parenteral 5 mg/kg dozunda idame tedavisi uygulanabilir. Anti-tümör nekroz faktör alfa (İnfliximab) fistüllü Crohn hastalığında ve tedaviye dirençli aktif hastalık durumunda hastalık aktivitesinde azalmaya yol açtığı klinik deneylerle kanıtlanmıştır. Diğer tedavi seçeneklerine yanıtsız CH‟da infliximab‟ın yararlı olduğu gösterilmiştir (52). CDP571, potansiyel olarak infliksimab dan daha az immünojenik yapıda olan, parenteral olarak kullanılan monoklonal anti-TNF blokörüdür. Bu ilacın etkilerine iyi tahammül edilmiş olsa da etkinliğindeki sınırlılık nedeni ile üretimine devam edilmemiştir. Adezyon moleküllerinin seçiçi olarak engellenmesi. Lökositlerin bağırsağa doğru hareketleri ve bağışıklık hücrelerinin adezyon molekülleri tarafından iltihabın devam etmekte olduğu bölgede toplanmasını sağlanması intestinal iltihabın esas basamağını oluşturmaktadır (53). ICAM-1 integrinleri hedef alan ilaçlar geliştirilmiş olup bunlar klinik çalışmalarda incelenmişlerdir. Natalizumab %95‟i insan antikoru özelliği gösteren a-4alt ünitesine karşı oluşturulmuş bir IgG4 monoklonal antikoru olup lökositlerin endotele adezyonunu özgün bir şekilde hem VCAM-1, hemde MAdCAM-1/alfa4 beta7 yolaklarıdan inhibe eder. MLN-02(LDP-02) IgG1 antikoru olup lökositlerdeki alfa4 beta 7 integrinlerini hedef alarak MAdCAM-1 ile etkileşimi durdurur. Anti-ICAM-1, alicoforsen bir antisense oligodeoksi nükleotid olup insan ICAM-1 sentezinin azalmasına neden olur (54). MAPK (Mitogen Activated Protein Kinaz) inhibitörleri: MAPK inhibitörleri P38 proteini, JNK, TNF- alfa üretimine neden olan nükleer faktör- kappaB aktifleştiren ERK ve diğer öncü inflamatuvar sinyal moleküllerini de içeren bir sinyal uyum sağlama proteini ailesidir. RDP58 ; bu molekül p38 proteini ve JNK‟yı bloke eden bir pepetid olup etkinliği araştırılmaktadır (55). T hücresi proliferasyonu inhibitörleri: sitokin büyüme faktörü olan IL-2‟ nin kortikosteroidlerin etkileini ortadan kaldırabilme gücü mevcuttur, bu sitokin aktivite T hücreleri trafından üretilir ve IL-2 reseptörüne bağlanarak hücre yaşamlarında uzamaya ve hücrelerin çoğalmalarına neden olur. 14 Basiliksimab, daclizumab, visilizumab T hücresi proliferasyonunu inhibe eden ajanlardır (56). İnterferonlar; immünmodülatör etkileri olan sitokinler olup yapılmış ilk kontrolsüz çalışmada şiddetli kronik aktif kolitli hastaların %82 sinde on beş günde tam klinik ve endoskobik remisyon görüşlmüş olup tedaviden altı ay sonra klinik ve endoskobik remisyon devam etmiştir (57). Konvansiyonel tedavilere refrakter kalan ülseratif kolit vakalarında kolektomi gibi morbiditeyi arttıran hem de hastalığın kendisinin ve cerrahisinin mortalite riski altında kalan hastalarda etkin biyolojik tedavi yöntemleri araştırılmış ve gelişririlmeye çalışılmaktadır. Geliştirilmekte olan yeni biyolojik ajanların hangi hasta grubunda etkili, güvenli, maliyeti etkin olabileceği gibi araştırılmaktadır. Antibiyotikler: Metronidazol ve siprofloksasin mevcut tedaviye tek veya kombine olarak eklendiğinde aktif Crohn hastalığının remisyona girmesini kolaylaştırırlar (52). Fistüllü veya intraabdominal abseli Crohn hastalarında da başarıyla kullanılır (58). Antibiyotiklerin ÜK tedavisinde rolü sınırlıdır. Yapılan çalışmalarda aktif hastalık tedavisinde ve remisyon devamının sağlanmasında yararı gösterilememiştir (59, 60) Doğal Seyir ve Prognoz Sıklıkla ÜK kronik intermittant gidişlidir, belirgin uzun süreli sessiz periyodlar arasına giren haftalar veya aylar sürebilen akut ataklar olabilir. Ülseratif kolit tanısı konulan az sayıda hastada, rekürensleri olmayan tek bir akut kolit atağı gözlenir. Ülseratif kolit kronik hastalık olduğundan bu hastalarda tanının yanlış konmuş olabileceği düşünülmelidir. Az fakat önemli sayıdaki hastalar inatçı semptomlarla giden kronik devamlı hastalıktan yakınırlar ve tam remisyon göstermezler. Bu olgular kronik intermittan seyir gösteren olgular olarak adlandırılırlar. Remisyonun sağlanabilmesi için steroidlerle sürekli tedavi gerektiren hastalar da bu gruba dahildir. Akut ÜK‟deki ilaç çalışmalarında, plasebo remisyon oranları ortalama %10‟dur ve plasebo düzelme oranları ortalama %30‟dur (61). İlk ÜK atağından sonra relaps riski ilk atak sırasındaki hasta yaşı ile ilişkilidir (62). Yaşlı hastalar gençlere göre daha uzun süreli relapsız 15 peryodlar geçirirler. Elli yaş altındaki hastalarda, ilk ataktan sonraki ortalama relaps zamanı 2 ile 3 yıldır. Tanı sırasında ilk atağın şiddeti veya kolon tutulumunun yaygınlığı rekürenslerin sıklığını etkilemez; ancak ilk gelişteki hastalık şiddeti ve yaygınlığı takip edecek kolektomi olasılığını ve zamanı etkiler (62). İlk gelişte ciddi hastalığı olanlarda, kolektomi oranı ilk ataktan sonraki ikinci yılda %50‟ye ulaşır. Pankoliti olan hastalarda, kolektomi olasılığı 5 yıldan sonra %50‟ye ulaşır. Tersine, hafif hastalığı olan veya sadece proktitli hastaların %10‟dan az kısmına 10 yıl sonra kolektomi uygulanmıştır. Relaps riski açısından, ÜK‟li hastaların kümülatif rezeksiyon oranı yaşları ile ters orantılıdır. En yaşlı gruptakiler, relapstan en az etkilenecek ve rezeksiyona en az gidecek olanlardır. Ülseratif kolitte relapsların oluşmasında öne sürülen potansiyel tetikleyici olaylar şunlardır: • ÜK idame tedavisine hastanın uyumsuzluk göstermesi • Sık NSAİİ kullamımı • Ülseratif kolit ile ilişkili olmayan sorunlar için kullanılan antibiyotikler (örneğin; sinüzit, pnömoni …) • Araya giren kolon enfeksiyonları(örneğin; şigella, salmonella, C. difficile) • Sigarayı bırakma Antibiyotiklerin ve araya giren enfeksiyonların kolon florasını değiştirerek, mukozal immün sistem ile lümendeki antijenler arasındaki ilişkiyi değiştirerek relapsları indüklediği düşünülmektedir. Enterik enfeksiyonları olan ÜK‟li hastalarda, hastanın sadece enterik enfeksiyonu mu olduğu, yoksa enterik enfeksiyonla birlikte ÜK alevlenmesi mi olduğunu saptamak önemlidir. Hastalığın başlangıcında proktiti olan hastaların klinik seyri, başlangıçta daha yaygın tutulumu olan hastalara göre daha iyi seyirlidir. Distal tutulumu olan hastalar lokal tedaviye cevap verirler bu nedenle sistemik tedavinin yan etkilerin korunurlar. Ancak proktiti olan hastalarda zamanla hastalığın yayılma olasılığı vardır; bu oran 25 yıl içinde %50 ve kolektomi olasılığı yaklaşık olarak%12‟dir. Sol kolon tulumu olanlarda 16 pankolite ilerleme olasılığı %9 ve kolektomi olasılığı %23‟tür. Bunun tersine pankolitli vakalarda kolektomi olasılığı %40‟tır (63). Ülseratif kolitli hastalardaki mortalite zamanla belirgin olarak azalmıştır ve bugün beklenen hayat süresi genel nüfusla benzerdir. Hastalığın hastanın yaşam kalitesi üzerine yaşam boyu belirgin bir etkisi vardır. Hastaların çoğunda ilk atağın tedavisinden sonra %90 kadar üretken bir hayata devam ederler (64). Birçok hasta hastalığın seyri, kullanılan ilaçların yan etkileri, ileride gerçekleşebilecek cerrahi müdahale olasılığı veya osteomi ile ilgili sosyal sorunlar nedeni ile kaygı taşıyabilirler bu da sosyal yaşam kalitesini olumsuz etkileyebilir. Bundan dolayı hekimin hastayı hastalığın doğal seyri hakkında bilgilendirmesi ile hastanın çeşitli kaygıları azalacaktır. 17 GEREÇ VE YÖNTEM Çalışma 2000-2009 yılları arasında Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı tarafından ülseratif kolit tanısı ile takip edilen ülseratif kolitli hastaların dosyalarının, 3 Şubat 2009 tarihinde 2009-2/29 karar no‟lu etik kurul onayı alındıktan sonra, şubat 2009 ile haziran 2009 tarihleri arasında retrospektif olarak incelenmesi ile ve hastalarla yüz yüze ve telefon görüşmeleri yapılarak hazırlandı. Ülseratif kolit tanısı olan hastalar Gastroenteroloji poliklinik defterinin ve hastane bilgi işlem merkezinde ülseratif kolit ICD kodlarının taranması sonucunda elde edildi, bu yöntemle 105 adet ülseratif kolit tanısı ile poliklinik takibinde olan hasta tespit edildi. Toplam 105 hastadan yaklaşık olarak 94 hastaya hastane kayıtlarında bulunan telefon numaralarından ulaşılarak, 73 hasta polikliniğe çağrılarak yüz yüze görüşme yapıldı. Görüşme esnasında hastaya arşiv kayıtlarında eksik olan bilgiler ve hastalığın seyri ile ilgili sorular sorularak bilgiler tamamlandı. 21 hastanın ise şehir dışında olması ve polikliniğe gelememesi nedeni ile telefon görüşmesi ile bilgileri tamamlandı. 10 hasta ile muhtemelen telefon numaralarındaki değişiklik nedeni ile bağlantı kurulamadı. Hastalığın tanısı aşağıdaki dört kriterden üçünün bulunması ile konuldu; 1- Ülseratif kolit ile uyumlu klinik bulguların bulunması, (kanlı mukuslu diare, karın ağrısı, tenesmus vb.) 2- Kolonoskobik işlem sırasında makroskobik olarak kolon mukozasının kesintisiz ve devamlı şekilde inflamasyonun görülmesi, 3- İnflamasyonlu kolon mukozasından yapılan biyopsi örneklerinin histopatolojik incelemesinin ülseratif kolit ile uyumlu olması, 4- Biyopsi örneklerinde chron hastalığı bulgularının olmaması ve diğer kolit nedenlerinin dışlanmış olması. Hastalığın yaygınlığı, hastalığın prezentasyonu sırasında yapılan kolonoskopik tetkik ile tutulum bölgesine göre sınıflandırılmıştır. 18  Distal kolit; inflamasyon rektumdan 10-20 cm distaline kadar ulaşan bölgede ise,  Sol taraf koliti; inflamasyon rektumdan splenik fleksura distaline kadar sınırlı ise,  Yaygın kolit; splenik fleksura proksimaline kadar tutulum mevcut ise,  Pankolit; rektumdan hepatik fleksuranın proksimaline veya tüm kolon tutulumu mevcut ise. Hastalığın Ģiddeti ise Truelove-Witts kriterlerine göre hafif, orta, ağır şiddetli olarak sınıflandırıldı. Hastalığın demografik özellikleri, (cinsiyet, aile öyküsü, sigara kullanımı, oral kontraseptif kullanımı, eğitim durumu, medeni durumu) klinik bulguları, ekstraintestinal bulguları, hastalık süresince gelişen komplikasyonlar, hastaya uygulanan tedavi, hastaya uygulanan elektif ve acil cerrahi, hastalığın seyri (kronik intermittant, kronik devamlı hastalık, akut fulminat hastalık, sadece tek atak, takipsiz kalan hastalar, ölüm gerçekleşen hastalar olarak sınıflandırıldı) ile ilgili bilgiler toplandı. 19 BULGULAR Çalışmada Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji polikliniğinde 2000-2009 yılları arasında takip edilen toplam 105 ülseratif kolit tanılı hasta retrospektif olarak değerlendirilmesi ile aşağıdaki veriler elde edildi. Epidemiyolojik Özellikler Hastaların epidemiyolojik özellikleri incelendiğinde (Tablo-2) 63‟ü erkek (%60), 42 bayan (%40) idi. Erkeklerin yaş ortalaması 45.7 iken kadınların yaş ortalaması 49.7 olarak tespit edildi. Olgularımızın yaş gruplarına göre dağılımı şekil-1 de grafik olarak gösterilmiştir. Tüm hastaların 27‟sinin (%29.7) sigara kullandığı, 64 hastanın ise (%70.3) hiç sigara kullanmadığı tespit edildi, bayanların hiçbirinde oral kontraseptif kullanım öyküsü yokken, hastaların hepsinin birinci derece yakınlarında ülseratif kolit öyküsü saptanmadı. Hastaların 89 (%84.8) evli iken 12‟si (%11.4) bekardı, 4 hasta (%4.4) okur yazar değilken, 34 hasta (%37.4) ilkokul, 30 hasta (%33) lise, 23 hasta (%25.3) yüksekokul eğitimi almıştı. 30 25 20 hasta 15 sayısı 10 5 0 18 - 30 31 - 40 41 - 50 51 - 60 61 - 70 71 - 80 yaş aralığı ġekil-1: Yaş aralıklarına göre ülseratif kolitli olguların sayısı. 20 Tablo-2: Ülseratif kolitli hastaların epidemiyolojik özellikleri. Epidemiyelojik özellikler Hastasayısı Yüzde değer (%) Erkek 63 60 Bayan 42 40 Sigara Kullanan 27 29.7 Kullanmayan 64 70.3 Oral kontraseptif Kullanan 0 0 Kullanmayan 83 100 Aile öyküsü Aile öyküsü bulunan 0 0 Aile öyküsü bulunmayan 96 100 Eğitim durumu Okur yazar olmayan 4 4.4 İlkokul 34 37.4 Lise 30 33 Yüksekokul 23 25.3 Medeni Hali Evli 89 84.8 Bekar 12 11.4 Prezantasyon Anındaki Klinik Bulgular İncelediğimiz ülseratif kolit olgularının şikayetlerinin başlama süresinden ve tanı aldığı süreden itibaren geçen süre ortalama 5.16± 4.32 yıl idi. Ülseratif kolitli hastaların prezantasyon anındaki klinik bulgularını (Tablo- 3) sorguladığımızda; diyarenin 90 hastada (%98) ,karın ağrısının 86 hastada (%92.5), mukuslu dışkılamanın 59 hastada (%63.5), kanlı dışkılamanın 46 hastada (%52.5), tenesmusun 38 hastada (%40), ateşin 35 hastada (%38), rektal kanamanın 24 hastada (%26), kilo kaybının 22 hastada (%24) ve kabızlığın 5 hastada (%5.4) olduğu tespit edildi. 21 Tablo-3: Ülseratif kolitli hastaların ilk prezentasyonları anındaki klinik bulguları. Ü.K’li Olgularda Klinik Hasta Yüzde Değer Bulgular Sayısı (%) Diare sayısı 1- 5 /Gün 42 45.7 5- 10 /Gün 38 41.3 10>/Gün 10 10.9 Diyaresi Olmayan 2 2.2 Kanlı DıĢkılama 1- 5 /Gün 5 4.7 6-10 /Gün 28 26.7 10>/Gün 13 12,3 Kanlı Dışkılama Olmayan 45 47.5 Rektal Kanama Olan 24 26.1 Olmayan 68 73.9 Mukuslu DıĢkılama 1-5 /Gün 37 39.8 6-10 /Gün 20 21.5 10>/Gün 2 2.2 Mukuslu Dışkılaması 34 36.6 Olmayan Karın Ağrısı Mevcut 86 92.5 Mevcut Olmayan 7 7.5 AteĢ Mevcut 35 38.5 Mevcut Olmayan 56 100 Kabızlık Olan 5 5.4 Olmayan 88 94.6 Kilo Kaybı Olan 22 24.7 Olmayan 67 75.3 Tenesmus Olan 38 40 Olmayan 63 60 22 Klinik ġiddet Hastaların klinik Ģiddeti; “True-love Witts” kriterlerine göre değerlendirildiğinde; 37 hastanın (%36.6) hafif, 36 hastanın (%35.6) orta, 28 hastanın (%27.7) ağır şiddette olduğu saptandı (Tablo-4). Tablo- 4: Ülseratif kolitli hastaların klinik şiddeti Klinik ġiddet Hasta S a y ı s ı Yüzde Değer(%) Hafif 37 36.6 Orta 36 35.6 Şiddetli 28 27.7 Toplam 105 100 Hastalığın Yaygınlığı Hastalığın yaygınlığı kolonoskopi bulgulara dayanılarak değerlendirildiğinde; 37 (%36.3) hasta distal kolit, 17 (%16.7) hasta sol kolit, 19 (%18.6) hasta yaygın kolit, 29 (%28.4) hasta pankolit olarak saptandı (Tablo-5). Tablo-5: Ülseratif kolitli hastaların intestinal tutulumun yaygınlığı. Ġntestinal Tutulum Hasta Sayısı Yüzde Değer (%) Distal kolit 37 36.3 Sol kolit 17 16.7 Yaygın kolit 19 18.6 Pankolit 29 28.4 Ekstraintestinal Tutulum Bulguları Hastaların ekstraintestinal tutulumları ise şu şekilde tespit edildi. 7 hastada osteoporoz, 5 hastada sakroileit, 5 hastada hepatosteatoz, 5 hastada periferik artrit gözlenirken, 4 hastada tromboembolik olay, 3 hastada perianal lezyon, 2 hastada ankilozan spondilit, birer hastada eritama 23 nodozum, kolelithiazis, sklerozan kolanjit, konjoktivit, üveit, vitamin eksikliği, perianal fistül gözlemlenmiştir (Tablo-6, Tablo-7). Tablo-6: Ülseratif kolitli hastaların ekstraintestinal tutulum oranları. Ü.K’li Hastalarda Hasta Sayısı Hasta Yüzdesi Ekstraintestinal Tutulumlar (%) Olan 23 22 Olmayan 82 78 Tablo-7: Ülseratif kolitli hastalarda gelişen ekstraintestinal tutulumlar. Ü.K’li Hastalarda Hasta Sayısı Ekstraintestinal Tutulumlar Osteoporoz 7 Sakroileit 5 Hepatosteatoz 5 Periferik Artrit 5 Tromboemboli 4 Perianal Lezyon 3 Ankilozan Spondilit 2 Eritama Nodozum 1 Kolelithiazis 1 Sklerozan Kolanjit 1 Konjonktivit 1 Üveit 1 Vitamin Eksikliği 1 Perianal Fistül 1 Komplikasyonlar Ülseratif kolitli hastalarımızın komplikasyonları incelendiğinde; Perforasyon 5 hastada, karsinom gelişimi 4 hastada, masif hemoraji, toksik megakolon, akut dilatasyon, striktür, abse, malabsorpsiyon ise birer hastada görülmüştür (Tablo-8, Tablo-9). 24 Tablo-8: Ülseratif kolitli hastalarda komplikasyon gelişme oranı. Ülseratif Kolitli Hastalarda Hasta Hasta GeliĢen Komplikasyonlar Sayısı Yüzdesi (%) Olan 13 12 Olmayan 92 88 Tablo-9: Ülseratif kolitli hastalarda gelişen komplikasyonlar. Ülseratif Kolit li Hastalarda GeliĢen Hasta Sayısı Komplikasyonlar Perforasyon 5 Karsinom 4 Masif Hemoraji 1 Toksik Megakolon 1 Akut Dilatasyon 1 Striktür 1 Abse 1 Malabsorpsiyon 1 Hastalarımızn beşinde perforasyon geliştiği saptandı. Perforasyon bir hastada toksik megakolon sonrası gelişmişti. Ülseratif kolitin seyrinde perforasyon genelde ilk atak sırasında gözlenirken perforasyon gelişen beş hastanın ikisinde perforasyon ilk atak sonrası gözlenmiş. Toplam beş hastanın İkisinde perforasyon kolonoskobi işlemi sonrası gelişmiş olup perforasyon yerinin sigmoid kolon olduğu gözlemlenmiş, hastalara acil şartlarda kolektomi uygulanmış. Şiddetli pankoliti olan bir hastada ise perforasyon üçüncü atak sırasında gelişmiş. Perforasyon gelişen beş hastaya kolektomi uygulanmış ve hastaların tümü halen sağlıklı olarak yaşamlarını sürdürmektedirler. Akut dilatasyon; sadece bir hastada tespit edilmiş. Akut dilatasyon orta şiddette sol koliti olan hastada ikinci atak sırasında tanıdan bir yıl sonra gelişmiş, uygulanan medikal tedavi ile kliniği düzelen hastada perforasyon görülmemiş, hasta halen yaşamını sürdürmektedir. 25 Displazi: Ülseratif kolitli hastalarımızın takipleri sırasında toplam dört hastada kolonda grade 3 displastik değişiklikler saptanması nedeniyle kolektomi uygulanmış. Displazi gelişen hastaların üçünde pankolit birinde distal kolit tespit edildi. Üç hastada hastalık ağır şiddetli iken bir hastada orta şiddette saptandı. Hastalarda displazi gelişimi ülsetatif kolit tanısı konduktan sonraki 4. 6. 8. ve 12. yıllarda tespit edildi. Hastalara displazi gelişmesi nedeni ile kolektomi uygulanmıştı. Displazi gelişimi nedeni ile uygulanan kolektomiden sonra günümüze kadar geçen süre; bir vakada 4 yıl, iki vakada 3 yıl, bir vakada ise 2 yıl olup hastalar halen poliklinik kontrolleri ile takip edilmektedirler. Bir hastada da Primer sklerozan kolanjit tespit edildikten 3 yıl sonra kolanjiyoselüler karsinom tespit edilip hepatektomi uygulanmış. Displazi gelişen 4, kolanjiosellüler karsinom gelişen bir hasta, uygulanan cerrahi sonrası halen poliklinik kontrolleri ile takip edilmektedirler. Tedavi Cerrahi Tedavi Hastalardan 10‟una (%9.5) medikal tedaviye direnç nedeni ile 4‟üne (%3.9) displazi nedeni ile cerrahi müdahalede bulunulmuştu. 8 hastaya (%7.7) perforasyon, masif hemoraji, toksik megakolon nedenleri ile acil cerrahi uygulanmıştı (Tablo-10). Tablo-10: Ülseratif kolitli hastalarda uygulanan cerrahi endikasyonlar. Cerrahi Endikasyonlar Hasta Sayısı Yüzde Değer (%) Medikal Tedaviye Direnç Olan 10 9.5 Olmayan 91 79.8 Displazi Riski Olan 4 3.9 Olmayan 99 94.3 26 Acil cerrahi; Toplam sekiz hasta acil nedenler ile operasyona alınmış, beş hasta perforasyon, bir hasta masif hemoraji, bir hasta toksik megakolon, bir hasta medikal tedaviye direnç nedeni ile acil cerrahi tedavi uygulanmış (Tablo-11, Tablo-12). Hastalar halen poliklinik kontrolleri ile takip edilmektedirler. Tablo-11: Acil cerrahi uygulanan Ülseratif kolitli hastaların oranı. Acil Cerrahi Hasta Sayısı Yüzde Değer (%) Olan 8 7.7 Olmayan 96 92.3 Tablo-12: Ülseratif kolitli hastalarda acil cerrahi uygulanma nedenleri. Acil Cerrahi Nedenleri Hasta Sayısı Perforasyon 5 Masif Hemoraji 1 Toksik Megakolon 1 Medikal Tedaviye Direnç 1 Medikal Tedavi Hastalara uygulanan medikal tedavi ise şu şekildedir. Tüm hastalarda aminosalisilik asid meselamin kullanılırken, tek başına 5-ASA 47 (%45.6) hastada, 45 (%44) hastada steroid, 49 (%47.6) hastada azatiyopürin, 3 (%2.9) hastada siklosporin kullanılmıştır. Kombinasyon tedavisi olarak ASA + Azatiyopürin 49 (%47.6) hastada; ASA+Azatiyopürin+Steroid 35 (%33.7) hastada, ASA+Azatiyopürin+Steroid+Siklosporin 3 (%2.9) hastada kullanılmıştır (Tablo-13). 27 Tablo-13: Ülseratif kolitli hastalara uygulanan medikal tedavi şekilleri. Tedavi ġekli Hasta Sayısı Yüzde Değer (%) 5-ASA 103 100 Tek baĢına ASA 47 45.6 Steroid Kullanan 45 44.1 Kullanmayan 57 55.9 Azatiyopürin ile idame tedavisi Kullanan 49 47.6 Kullanmayan 54 52.4 Siklosporin Kullanan 3 2.9 Kullanmayan 101 97.1 Asa+Azatiyopürin 49 47.6 Asa+Azatiyopürin+Steroid 35 33.7 Asa+Azatiyopürin+Steroid+Siklosporin 3 2,9 Klinik Seyir Ülseratif kolitin seyri sırasında 71 (%69) hastada kronik intermittant seyir, 13 (%12.4) hastada kronik devamlı, 5 (%4.8) hastada akut fulminant gidiş gözlenirken, 6 (%5.7) hastada sadece tek atak tespit edilmiş, 6 (%5.7) hasta ise takipsiz olarak değerlendirilmiştir. 105 hastanın 3‟ünde (%2.9) ölüm tespit edilmiştir. Bir hasta ülseratif kolit hastalığının ilk atağı sırasında eks olurken diğer iki hasta ülseratif kolitten bağımsız nedenler ile ani gelişen kardiak sorunlar nedeni ile eks olmuştur. Altı hastanın son iki yıldır takiplerine gelmediği tespit edildi, üç hastanın başka şehir merkezinde olması nedeni ile takiplerine bulunduğu ilde devam ettiği öğrenildi, üç hastaya ise ulaşılamadı. Bu özellikler tablo Tablo-14‟te özetlendi. 28 Tablo-14: Ülseratif kolitli hastaların klinik seyri. Klinik Seyir Hasta Sayısı Yüzde Değer( %) Kronik İntermittant 71 69.2 Kronik Devamlı 13 12.4 Akut Fulminant 5 4.8 Sadece Tek Atak 6 5.7 Takipsiz 6 5.7 Ülseratif Kolit İlişkili Ölüm 1 0.9 29 TARTIġMA VE SONUÇ Ülseratif kolitli hastalarımızın epidemiyolojik özelliklerini incelediğimizde; hastaların 63‟ünün (%60) erkek, 42‟sinin (%40) kadın, erkek kadın oranın ise 1.5/1 olduğunu saptadık. Hastaların 27‟sinde (%29) sigara kullanım öyküsü mevcut iken, hastaların hiçbirisinin birinci derece akrabalarında ülseratif kolit öyküsü gözlemedik, hastaların 30‟u (%33) lise, 23‟ü (%25.3) üniversite eğitimi almışken, 4 hasta (%4.4) okur yazar değildi. Olguların büyük çoğunluğunu oluşturan 89 hastanın (%84.8) evli, bekâr hastaların ise sadece 12 kişi (%11.4) olduğunu tespit ettik. Ülseratif kolitli olgularımızda erkeklerin yaş ortalaması 45.7 iken bayanların yaş ortalaması 49,7 tespit edildi. Henriksen ve ark. (65) Norveçte 454 ülseratif kolitli hastayı kapsayan çalışmasında; erkek bayan oranı 1.07/1 ortalama yaş ise 37 tespit edilmiştir. Wang ve ark. (66) Çin‟de 3100 Ülseratif kolitli hasta üzerinde yaptığı çalışmada erkek kadın oranı 1.34/1 iken, hastalık en sık 40- 49 yaş aralığında görülmüş, bimodal yaş dağılımı tespit edilmemiş. Jiang ve ark.‟nın (67) Çin‟de 10218 ülseratif kolitli hastayı kapsayan çalışmasında, erkek kadın oranı 1.09 iken ortalama yaş 40.7 imiş, hastaların %1.48‟inde ailesinde ülseratif kolit hikayesi mevcutmuş. Bizim çalışmamızla literatürdeki hastaların epidemiyolojik özelliklerini karşılaştırdığımızda olgularımızda diğer çalışmalara göre hastalık erkeklerde daha fazla görülmekteydi. Hastalarımızın aile öyküleri incelendiğinde hiçbir hastamızın birinci derecede yakınında ülseratif kolit tespit etmedik. Buna karşın Jiang ve ark. (67) 10218 hastayı inceledikleri çalışmalarında ülseratif kolitte aile öyküsünü %1.48 olarak bulmuşlardı. Çalışmamızda ülseratif kolitli hastaların %58‟i lise ve yüksekokul mezunu olduğunu saptadık. Bu rakam %30 olan ülkemiz ortalamalarına göre ülseratif kolitli olguların daha yüksek eğitim düzeyine sahip olduğunu göstermektedir. Hastaların büyük çoğunluğu (%88) evli olduğunu saptadık. Ülseratif kolitte klinik belirtiler hastalığın şiddeti ve yaygınlık derecesi ile orantılı olup; kanlı mukuslu diyare ve karın ağrısı en sık rastlanan 30 semptomlardır. Ülseratif kolitin tipik semptomu kanlı mukuslu ishaldir ve hastaların %90-95‟inde görülür (15). Hastalarımızda ülseratif kolitin klinik bulguları arasında; en sık olarak karın ağrısı %92.5, kanlı diare %77, mukuslu dışkılama %62 oranında olduğunu gözledik. Daha az sıklıkla saptadığımız klinik bulguların ise, hastaların %38‟inde ateş, %24.7‟sinde kilo kaybı, %5.4‟ünde kabızlık olduğu tespit ettik. Hastalığın klinik bulguların görülme sıklığı yapılan diğer çalışmalarda da benzer oranlarda tespit edilmiştir. Skrzydlo ve ark. (68) Polonyada 452 ülseratif kolitli hastada yaptığı çalışmada; ülseratif kolitin klinik bulguların görülme sıklığını; kanlı diyare %93, karın ağrısı %83, kilo kaybı %6, ateş %26 olarak tespit etmişler. Wang ve ark. (66) Çin‟de 3100 Ü.K‟li hastada yaptığı çalışmada gözlenen klinik bulgular arasında; karın ağrısı %67.3, kanlı diyare %48, kilo kaybı %35.6, kabızlık %15.9, ateş %23.5 olarak bulunmuş. Jiang ve ark. (67) Çin Wuhan şehrinde ülseratif kolitli hastada yaptığı çalışmada en sık diyare (%80.2), karın ağrısı (%72), kanlı mukuslu diyare (%62.5) gözlemlenmiş. Hastaların %41‟inde tenezm, %36‟sında abdominal distansiyon, %27.5‟inde kilo kaybı, %25‟inde anemi, %11.3‟ünde ateş, %4.6‟sında konstipasyon tespit edilmiş. Sonuç olarak çalışmamızda ve yapılan diğer çalışmalarda ülseratif kolitin en sık görülen klinik bulguları arasında; karın ağrısı, kanlı mukuslu dışkılama, en az görülen semptomlar arasında kabızlık tespit edilmiştir. Çalışmamızda hastalığın klinik Ģiddeti Truelove-Witts kriterlerine göre sınıflandırıldı; olgularımızın 37‟sinin (%36.6) hafif şiddetli, 36‟sının (%35.6) orta şiddetli, 28‟sinin (%27.7) ağır şiddetli ülseratif kolit olguları olduğunu saptadık. Skrzydlo ve ark. (68) Polonyada 452 ülseratif kolitli hastada yaptıkları çalışmada; hafif şiddetteki olguların %36.3, orta şiddetteki olguların %42.8, ciddi şiddetteki olguların %20.8 oranında olduğunu tespit etmişlerdi. Wang ve ark. (66) 3100 ÜK hastası içeren çalışmasında; hafif şiddetteki olguların %35.4, orta şiddetteki olguların %42.9, ciddi şiddetteki olguların %21.7 oranında olduğunu bildirmişti. Henriksen ve ark. (65) ise Norveçte 454 ülseratif kolitli hastayı kapsayan çalışmasında; hafif şiddetteki olguların %36.3, orta şiddetteki olguların %52.4, ciddi şiddetteki olguların %13.4 oranında olduğunu saptamışlardı. Çalışmamız bu çalışmalarla 31 karşılaştırıldığında hafif şiddetli olgular aynı oranda iken (yaklaşık olarak %35-37), orta şiddetteki olguların diğer çalışmalara göre %7-10 oranında daha az, ciddi şiddetteki olgularımızın ise yaklaşık %7-10 oranında daha fazla olduğunu gözlemledik. Ülseratif kolitte hastalığın yaygınlığı tutulan kolon bölgesine göre sınıflandırıldığında vakaların yaklaşık olarak %40-50‟sinde distal tutulum, %40‟ında sol kolon tutulumu ve %20‟sinde pankolit görülür. Pankolitli hastaların pek az bir kısmında “backwash ileitis” tarzında terminal ileumda inflamasyon görülebilir (16). Çalışmamızda hastalığın yaygınlığı yapılan kolonoskobik işlemde tutulan kolon bölgesine göre sınıflandırıldı. Distal kolit in 37 (%36.3) hastada, sol kolitin 17 (%16.7) hastada, yaygın kolitin19 (%16.7) hastada, pankolitin 29 (%16.7) hastada bulunduğunu saptadık. Jiang ve ark. (67) „nın Çin‟de 10218 ülseratif kolitli hastayı kapsayan çalışmasında %70 hastada proctosigmoid tutulumu, %22.5 hastada sol kolit, %7.3 hastada pankolit tutulumu saptanmış. Wang ve ark. (66)Çin‟de 3100 ÜK‟ li hastada; proktit %14.8, proktosigmoidit %26.4, sol kolit %25, yaygın kolit %6.3, pankolit %25.8 olarak tespit etmiş. Skrzydlo ve ark. (68) Polonya‟da 452 ülseratif kolitli hasta içeren çalışmalarında; distal kolit %45.2, sol kolit %37, yaygın kolit %17.5 olarak tespit etmiş. Sonuç olarak bizim çalışmamızda ve diğer çalışmalarda ülseratif kolitli olguların yarısından fazlasında (%50-70) distal kolon ve sol kolon tutulumu mevcut idi. Bu çalışmalarla karşılaştırıldığında, çoğu çalışmaya göre distal tutulumun daha az oranda olduğu pankolit vakalarının oranının daha fazla olduğunu saptadık Tedavi Ģekli ülseratif kolit tedavisinde kullanılan başlıca ilaçlar; antiinflamatuvarlar, immünsüpresifler, immünmodülatörler, antibiyotikler, nutrisyonel ve destekleyici ajanlardır. Kliniğimizdeki hastaların medikal tedavilerinde kullanılan ilaçları incelediğimizde; Hastalarımızın tümüne 5-ASA preparatı uygulanmışken, 47 hastanın tek başına 5-ASA ile tedavi edildiği saptadık. 45 (%44.1) hastada 5-ASA tedavisine kortikosteroid eklendiğini, 35 (%33.7) hastaya 5-ASA, azatiopürin ve steroid kombine tedavisi uygulandığını, 3 (%2.9) hastaya ise siklosporin tedavisi eklendiğini saptadık. Skrzydlo ve ark. (68) Polonyada 231 ülseratif kolitli hasta ile yaptığı 32 çalışmalarında; oral 5-ASA ve sulfasalazine kullanımının %34 oranında, 5- ASA preparatlarının steroid ile kombine kullanımının %53 oranında olduğunu; 5- ASA, steroid ve immünsüpresif ilaç kullanımı oranını ise %11.69 olarak tespit etmişlerdi. Wang ve ark. (66) Çin‟de 3100 ÜK‟li hastada yaptığı çalışmada, %76.2 hastaya aminosalisilat, 1863 (%61.8) hastaya steroid tedavisi, 62 (%2) hastaya immünsüpresif tedavi uygulanırken 38 hastaya (%3.8) ise geleneksel Çin tedavisi uygulandığını saptamışlardı. Jiang ve ark. (67) yaptığı çalışmada; 313 (%81) hastaya 5-ASA, 166 (%43) hastaya steroid, 54 (%14) hastaya geleneksel Çin tedavisi uygulandığını, 12(%3) hastaya ise cerrahi tedavi uygulanmış olduğunu saptamışlardı. Literatürdeki diğer çalışmalarla karşılaştırdığımızda Polonya (%53) ve Çin‟deki (%62-43) çalışmalara göre daha düşük oranda (%44) kortikosteroid kullandığımızı. Ancak idame tedavisinde daha fazla hastada azatioprim ile idame tedavisi (Bursa‟da %47,6 ya karşın Polonya‟da %11, Çinde %2) uyguladığımızı gözlemledik. Yine Polonya verileri ile karşılaştırdığımızda tek başına 5-ASA kullanımı ile kontrol altında tutulan hasta sayısının daha yüksek olduğunu belirledik (Bursa‟da %45.6 iken Polonya‟da %34). Komplikasyonlar ve ekstraintestinal tutulumlar İnflamatuvar bağırsak hastalıklarında ekstraintestinal bulgularının patogenezi iyi anlaşılmamıştır. Muhtemelen immünolojik mekanizmalar sık rastlanan bağırsak dışı bulguların çoğundan sorumludur. IBH gelişiminin altında yatan primer immünolojik düzensizlik nedeni ile bu hastalarda otoimmün hastalık riski artmıştır (19). olgularımızın %12‟sinde komplikasyon geliştiğini saptadık. Gelişen komplikasyonların, perforasyon 5 hastada (%4.9), displazi gelişimi 3 hastada (%3.9), kolanjiosellüler karsinom gelişimi bir hastada, masif hemoraji, toksik megakolon, akut dilatasyon, malabsorpsiyon, striktür gelişiminin ise birer hastada olduğunu tespit ettik. Skrzydlo ve ark. (68) Polonyada 231 ülseratif kolitli hastayı kapsayan çalışmasında; en sık gözlenen komplikasyon olarak toksik megakolon 29 (%12.5) hastada, demir eksikliğine sebep olacak derecede kanama 142 hastada saptanmış. Kolonun serbest perforasyonu, toksik megakolon gelişimi günümüzde hastaların %2‟sinden azında gelişmektedir. Şiddetli ülseratif kolitin seyri sırasında toksik 33 megakolon olmaksızın da gelişebilir, bu tip perforasyon daha ziyade başlangıç döneminde kolitin ilk atağı sırasında gelişir. Bizim olgularımızda da toksik megakolon gelişimi sadece 1 hasta da geliştiği gözlendi. Pankolonik ülseratif kolitli hastalarda 20. yıldan fazla süren ülseratif kolitli hastalarda kümülatif kanser insidans oranları %3,8 ile %16 arasında değişmektedir. Hastalığın 30. yılında ise kümülatif risk %30‟dur. Sol tarafı tutan ülseratif kolitli hastalarda kolorektal kanser insidansında belirgin artış yoktur. Yapılan kontrollü çalışmalarda 20. yılda kolorektal kanser insidansı %3,8-%5 arasında değişmektedir. Hastalığın süresi ile kanser riski arasındaki ilişki incelendiğinde uzun devam eden ülseratif kolitli hastalarda kolon kanseri riski yaş uyumlu nüfusa göre anlamlı olarak yüksektir. Hastalığın süresi 8 yıldan kısa ise kolorektal kanser ile nadiren karşılaşılır. Şiddetli hastalarda kolektomi olma ihtimalinin daha fazla olması nedeni ile şiddetli aktiviteli hastalarda kolorektal kanser gelişme riski yapay olarak düşecektir (69). Multivarite analizler başlangıç yaşının kolorektal kanser için bağımsız bir risk faktörü olduğunu göstermektedir. Ülseratif kolitli hastalarda PSK insidansı yaklaşık olarak %5‟tir. PSK li hastaların yalnız başına ülsertaif koliti olan hastalara göre kolorektal kanser için yüksek risk altında olduklarını göstermektedir (70). Bizim olgularımızda displazi gelişiminin ülseratif kolitin daha erken yıllarında oluştuğunu tespit ettik. Hastalarımızda ilk tanı konulduktan 4, 6, 8 ve 12 yıl sonra displazi geliştiğini gözledik. Hiçbir hastamızda kolorektal kanser gelişimi saptamadık. Sadece primer sklerozan kolanjiti olan bir hastada kolanjiosellüler karsinom geliştiğini gözledik. Olgularımızda perforasyon toplam beş hastanın İkisinde kolonoskobi işlemi sonrası gelişmiş olup perforasyon yerinin sigmoid kolon olduğunu gözlemledik. Bu hastalara acil şartlarda kolektomi uygulandı. Şiddetli pankoliti olan bir hastada ise perforasyon üçüncü atak sırasında gelişmişti. Perforasyon gelişen beş hastaya kolektomi uygulanmış ve hastaların tümü halen sağlıklı olarak yaşamlarını sürdürmektedirler. Olgularımızdan sadece bir tanesinin ilk atak sırasında eks olduğunu gözlemledik. Ülseratif ile ilişkili mortalite oranı %0,9 olarak geliştiğini gördük. 34 Çalışmamızda ülseratif kolitin en sık gözlenen komplikasyonları arasında perforasyon %4.9 ve displazi gelişim riskinin %3.9 olduğu gözlemlenmiştir. Ekstraintestinal bulgular olgularımızın %23‟ünde gözlenirken, en sık ekstraintestinal tutulumların eklem ve cilt tutulumu olduğunu saptadık. Sıklık sırasına göre: osteoporoz 7 olguda, sakroileit, hepatosteatoz, periferik artrit 5 olguda, tromboemboli 4 olguda, perianal lezyon 3 olguda, ankilozan spondilit 2 olguda, eritama nodozum, kolelithiazis, sklerozan kolanjit, konjoktivit, üveit, vitamin eksikliği, perianal fistül ise birer olguda gözlemlendi. Jiang ve ark. (67) Çin‟de yaptığı çalışmada; 19 hastada (%4.9) ciddi GIS kanama, 4 (%1) hastada perforasyon, 1 (%0.26) hastada toksik megakolon, bir hastada (%0.26) kolorektal malignensi tespit edilmiş. Yine aynı çalışmada artrit 9 (%2.3) hastada, cilt lezyonu 6 (%1.5) hastada, konjoktivit 5 (%1.3) hastada gözlemlenmiş. Yufang Wang ve ark. (66) Çin‟de 3100 ÜK‟li hastayı içeren çalışmasında; 237 (%9.65) hastada ciddi kanama, 26 hastada intestinal perforasyon, 11 hastada (%0.4) intestinal karsinoma, 4 hastada (%0.01) toksik megakolon gözlemlenmiş. Ekstra intestinal tutulum olarak 221 (%7.1) hastada artralji, 60 hastada (%1.9) eritama nodozum, 53 hastada (%1.7) göz tutulumu, 16 (%0.5) hastada siroz, 6 (%0.2) hastada yağlı karaciğer, 3 hastada pyoderma gangrenozum gözlemlenmiş. Bizim olgularımızda ekstra intestinal tutulumları arasında cilt, eklem ve hepatosteatoz en fazla görünmekte idi. Ülseratif kolitin ekstra intestinal tutulumu arasında en sık eklem tutulumu %26 (poliartralji%13, ekstremite tutulumu%9, omurga tutulumu %4) ve cilt tutulumu %19 olarak (eritama nodozum%4, pyoderma gangrenozum %5, diğerleri %10 olmak üzere) oranında, göz bulguları %13 (üveit, episiklerit) oranında gözlenmektedir (70). Hastalığın seyri: Sıklıkla ÜK kronik intermittant gidişlidir, belirgin uzun süreli sessiz periyodlar arasına giren haftalar veya aylar sürebilen akut ataklar olabilir. Ülseratif kolit tanısı konulan az sayıda hastada, rekürensleri olmayan tek bir akut kolit atağı gözlenir ülseratif kolit kronik hastalık olduğundan bu hastalarda tanının yanlış konmuş olabileceği düşünülmelidir. 35 Az fakat önemli sayıdaki hastalar inatçı semptomlarla giden kronik devamlı hastalıktan yakınırlar ve tam remisyon göstermezler. Hastalarımızda hastalığın seyri değerlendirildiğinde; kronik intermittant hastalığın 71 (%69.2) hastada, kronik devamlı hastalığın 13 (%12.4) hastada, akut fulminant hastalığın 5 (%4.8) hastada bulunduğunu tespit ettik. Sadece tek atak geçiren hastalarımızın 6 kişi (%5.7) olduğunu gözlemledik. Henriksen ve ark. (65) Norveçte 454 ülseratif kolitli hastayı kapsayan çalışmasında 5 yıllık prospektif olarak izlenmesi sonucunda yaptığı çalışmada hastalığın seyri ile; 248 (%59) hastada intestinal semptomlarda belirgin azalma, 127 (%31) hastada kronik relapslarla seyir, 36 (%9) hastada kronik devamlı hastalıklı seyir, 4 (%1) hastada hastalık ciddiyetinde artış gözlemlenmiş. Jiang ve ark. (67) Çin‟de 10218 ülseratif kolitli hastayı kapsayan çalışmasında; kronik relapsing tip %52,6, kronik persistant tip %10.7, akut fulminant tip %1.9 ilk epizod %34.8 olarak tespit etmiş. Wang ve ark. (66) Çin‟de 3100 Ülseratif kolitli çalışmasında hastalığın seyrini; kronik relapslarla seyreden tip 1282 (%46), kronik persistant seyirli tip 474 (%17), fulminant seyirli tip 67 (%2.4) olarak bildirmiş. Bu çalışmada 19 hastada (%0.6) ölüm tespit edilmiş. Ölüm sebepleri arasında 7 hastada masif hemoraji, 4 hastada septik şok, 3 hastada perforasyon, 2 hastada karsinoma, birer hastada siroz, serebral infarkt, hipertroidi krizi tespit edilmiş. Ülseratif koliti seyrinde en sık kronik intermittant seyir %64.4, akut fulminant seyir %8, kronik devamlı seyir %7.2, sadece tek atak gelişimi %18, ilk atakta kolektomi ve ilk atakta ölüm ise yaklaşık %2 olarak görülmektedir) Ülseratif kolitli olgularımızda hastalığın seyri; kronik intermittant seyir %71 oranında, akut fulminant seyir %4.8 oranında tespit edilmiştir. Sadece tek atak geçiren hastalar %5.7, takipsiz kalan hasta sayısı %5.7 ve ülseratif kolit ilişkili ölüm 1 (%0.9) hastada gözlemlenmiştir. Literatürdeki diğer çalışmalarla karşılaştırdığımızda kronik intermittan seyrin ülkemizde (%69.2) diğer ülkelere oranla (%64, %50, %46, %52) daha fazla olduğunu saptadık. Akut fulminan atakla seyreden olguların ise Avrupadaki diğer çalışmalara göre daha düşük oranda olduğunu (Bursa‟da %4.8 Norveç %8, İskoçyada %6-19) buna karşın Çin‟e göre daha fazla 36 olguda akut fulminan atak gözlendiğini saptadık. Kronik devamlı seyir gösteren olguların ise Avrupa ve Çin‟de yapılan çalışmalarla benzer oranlarda olduğunu saptadık. (Bursada%13, İskoçyada %5-10, Çin‟de %10- 17). Sonuç olarak; bizim çalışmamızla literatürdeki hastaların epidemiyolojik özelliklerini karşılaştırdığımızda, olgularımızda diğer çalışmalara göre hastalık erkeklerde daha fazla görülmekte idi, hastalarımızın aile öyküleri incelendiğinde hiçbir hastamızın birinci derecede yakınında ülseratif kolit tespit etmedik. Çalışmamızda ülseratif kolitli hastaların %58‟i lise ve yüksekokul mezunu olduğunu saptadık. Bu rakam % 30 olan ülkemiz ortalamalarına göre ülseratif kolitli olguların daha yüksek eğitim düzeyine sahip olduğunu göstermektedir. Çalışmamızda hafif şiddetli olgular diğer çalışmalarla aynı oranda iken (yaklaşık olarak %35-37), orta şiddetteki olguların diğer çalışmalara göre %7-10 oranında daha az, ciddi şiddetteki olgularımızın ise yaklaşık %7-10 oranında daha fazla olduğunu gözlemledik. Olgularımızda distal tutulumun daha az oranda olduğu pankolit vakalarının oranının daha fazla olduğunu saptadık. Olgularımıza uygulanan tedaviyi literatürdeki diğer çalışmalarla karşılaştırdığımızda Polonya (%53) ve Çin‟deki (%62-43) çalışmalara göre daha düşük oranda (%44) kortikosteroid kullandığımızı ancak idame tedavisinde daha fazla hastada azatiopürin ile idame tedavisi (Bursa‟da %47,6‟ya karşın Polonya‟da %11, Çin‟de %2) uyguladığımızı gözlemledik. Yine Polonya verileri ile karşılaştırdığımızda tek başına 5-ASA kullanımı ile kontrol altında tutulan hasta sayısının daha yüksek olduğunu belirledik (Bursa‟da %45.6 iken Polonya‟da % 34). Kronik intermittan seyrin ülkemizde (%69.2) diğer ülkelere oranla (%64, %50, %46, %52) daha fazla olduğunu saptadık. Akut fulminan atakla seyreden olguların ise avrupadaki diğer çalışmalara göre daha düşük oranda olduğunu (Bursa‟da %4.8, Norveç‟te %8, İskoçya‟da % 6-19) buna karşın Çin‟e göre daha fazla olguda akut fulminan atak gözlendiğini saptadık. Kronik devamlı seyir gösteren olguların ise avrupa ve Çin‟de yapılan çalışmalarla benzer oranlarda olduğunu saptadık. (Bursa‟da%13, İskoçya‟da %5-10, Çin‟de %10- 17) 37 KAYNAKLAR 1. Sands BE. Crohn‟s disease. In: Feldman M (ed). Sleisenger & Fordtran's gastrointestinal and liver disease. 8th edition. Boston: Saunders; 2006. 2459-98. 2. Su C, Lichtenstein GR. Ulcerative colitis. In: Feldman M (ed). Sleisenger & Fordtran's gastrointestinal and liver disease. 8th edition. Changchun: Saunders; 2006. 2499-2548. 3. Naldini A, Carney DH, Bocci V. Thrombin enhances T-cell proliferative responses and cytokine production. Cell Immun 1993; 147:367-77. 4. Panes J, Esteve M, Cabre E, et al. Comparison of heparin and steroids in treatment of moderate and severe ulcerative colitis. Gastroenterology 2000;119:903-8. 5. Gilat T, Grossman A, Fireman Z, Rozen P. Inflammatory bowel disease in jews. ln: McConnell R, Rozen R, Langman M, Gilat T (eds). The genetics and epidemiology of inflammatory bowel disease. New York: Karger; 1986. 6. Yang H, Shohat T, Rotter JI. The genetics of inflammatory bowel disease. In: Mac Dermott RP, Stenson WF (eds). Inflammatory bowel disease. New York: Elsevier; 1992.17. 7. Weterman IT, Pena AS. Familial incidence of Crohn's disease in the Netherlands and a review of the literature. Gastroenterology 1984;86:449-52. 8. Hugot JP, et al. ssociation of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn's disease. Nature 2001; 411:599-603. 9. Jewell DP. Ulcerative Colitis. In: Feldman M, Fridman LS, Sleisenger MH (eds). Gastrointestinal and liver disease. 7th edition. Philadelphia: Saunders; 2002. 2039-69. 10. Greenstein AJ, Lachman P, Sachar DB et al. Perforating and non- perforating indications for repeated operations in Crohn's disease: Evidence for two clinical forms. Gut 1988;29:588-92. 11. Truelove SC: Ulcerative colitis provoked by milk. BMJ 1961; 5220:154. 12. Rutgeerts P, D'Haens G, Hiele M et al. Appendectomy protects against ulcerative colitis. Gastroenterology 1994;106:1251-3. 13. Podolsky D. Inflamatory bowel disease. N Eng J Med 2002;347:417- 29. 14. Uzunismail H. İnflamatuvar Barsak Hastalığı İBH. Yazıcı H, Hamuryudan V, Sonsuz A (editörler). Cerrahpaşa İç Hastalıkları. İstanbul: Medical Yayıncılık; 2005. 819-27. 15. Both H, Torp-Pedersen K, Kreiner S et al. Clinical appearance at diagnosis of ulcerative colitis and Crohn's disease in a regional patient group. Scand J Gastroenterol 1983;18:987-91. 16. Kaymakoğlu S. İnflamatuvar Barsak Hastalıkları. Ökten A (editör). Gastroenterohepatoloji. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevi; 2001. 189-211. 38 17. Feldman M, Friedman LS, Sleisenger MH. Crohn‟s Disease. Gastrointestinal and Liver Disease. 7th edition. Philadelphia: WB Saunders; 2002. 2005-38. 18. Feldman M, Friedman LS, Sleisenger MH. Ulcerative Colitis. Gastrointestinal and Liver Disease. 7th edition. Philadelphia: WB Saunders; 2002. 2039-67. 19. Snook JA, de Silva HJ, Jewell DP. The association of autoimmune disorders with inflammatory bowel disease. QJM 1989;72:835-40. 20. Mc Ewen JC, Ling C, Kirsner JB. Arthritis accompanying ulcerative colitis. Am J Med 1962;33:923-5. 21. Russell AS. Arthritis, inflammatory bowel disease and histocompatibility antigens. Ann Int Med 1977;86:820-1. 22. Gelernt IM, Kreel I. Pyoderma gangrenosum in ulceratiye colitis prevention of the gangrenous component Mt Sinai J–Med 1976;43:467-70. 23. Samitz MH. Skin complications of ulcerative colitis and Crohn's disease. Cutis 1973;16:533-6. 24. Zlatanic J, Fleisher M, Sasson M et al. Crohn's disease and acute leukocytoclastic vasculitis of skin. Am J Gastroenterol 1996;91:2410-3. 25. Rasmussen HH, Fallingborg JF, Mortensen PB, et al. Hepatobiliary dysfunction and primary sclerosing cholangitis in patients with Crohn's disease. Scand J Gastroenterol 1997;32:604-10. 26. Chapman R. Hepatobiliary disease in inflammatory bowel disease. In: Chapman R, Friedman LS (eds). Inflammatory bowel disease 3rd edition. Colorado: Churchill Livingstone; 1999;637-44. 27. Pardi DS, Tremaine WJ, Sandborn WJ, Mc Carthy JT. Renal and urologic complications of inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 1998;93:504-14. 28. Talbot RW, Heppell J, Dozois RR, Beart RW. Vascular complications of inflammatory bowel disease. Mayo Clin Prn 1986; 61:140-5. 29. Buckell NA, Williams GT, Bartram CI et al. Depth of ulceration in acute colitis: Correlation with outcome and clinical and radiologic features. Gastroenterology 1980;79:19-25. 30. Almer S, Bodemar G, Franzen L et al. Use of air enema radiography to assess depth of ulceration during acut attacks of ulcerativ colitis. Lancet 1996;347:1731-5. 31. Truelove SC, Witts LJ. Cortisone in ulcerative colitis: Final report on a therapeutic trial. BMJ 1955;2:1041-8. 32. Schroeder KW, Tremaine WJ, Ilstrup DM. Coated oral 5-aminosalicylic acid therapy for mildly to moderately active ulcerative colitis: A randomized study. N Engl J Med 1987;317:1625-9. 33. Baron JH, Connell AM, Lennard-Jones JE. Variation between observers in describing mucosal appearances in proctocolitis. BMJ 1964;5375:89-92. 34. Truelove SC, Richards WC: Biopsy studies in ulcerative colitis. BMJ 1956;4979:1315-36. 35. Guindi M, Riddell RH. Indeterminate colitis. J Clin Pathol 2004;57: 1233-44. 39 36. Geboes K, De Hertogh G. Indeterminate colitis. Inflamm Bowel Dis 2003;9:324-31. 37. Azad Khan AK, Piris J, Truelove SC. An experiment to determine the active therapeutic moiety of sulphasalazine. Lancet 1977;2:892-5. 38. MacDermott RP. Progress in understanding the mechanisms of action of 5-aminosalicylic acid. Am J Gastroenterol 2000;95:3343-5. 39. Giaffer MH, O'Brien CJ, Holdsworth CD: Clinical tolerance to three 5- aminosalicylic acid releasing preparations in patients with inflammatory bowel disease intolerant or allergic to sulphasalazine. Aliment Pharmacol Ther 1992;6:51-9. 40. Sutherland LR, May GR, Shaffer EA. Sulfasalazine revisited: A meta- analysis of 5-aminosalicylic acid in the treatment of ulcerative colitis. Ann Intern Med 1993;118:540-9. 41. Sutherland LR, MacDonald JK. Oral 5-aminosalicylic acid for induction of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2003;CD000543. 42. Misiewicz JJ, Lond MB. Controlled trial of sulphasalazine in maintenance therapy for ulcerative colitis. Lancet: 1965;2:185-9. 43. Munkholm P, Langholz E, Davidsen M, Binder V. Frequency of glucocorticoid resistance and dependency in Crohn's disease. Gut 1994;35:360-2. 44. Truelove SC. Treatment of ulcerative colitis with local hydrocortisone hemisuccinate sodium: A report on a controlled therapeutic trial. BMJ 1958;2:1072-7. 45. Pearson DC, May GR, Fick GH, Sutherland LK. Azathioprine and 6- mercaptopurine in Crohn 's disease; a meta-analysis. Ann Intern Med 1995;122:132-42. 46. Kornbluth A, Lichtiger S, Present D et al. Long-term results of oral cyclosporin in patients with severe ulcerative colitis: A double-blind randomized multicenter trial. Gastroenterology 1994;106:714-9. 47. Feagan BG, McDonald JW, Rochon J et al: Low-dose cyclosporine for the treatment of Crohn's disease. The Canadian Crohn's Relapse Prevention Trial Investigators. N Engl J Med 1994;330:1846-51. 48. Feagan BG, Rochon J, Fedorak RN et al. Methotrexate for the treatment of Crohn's disease. The North American Crohn's Study Group Investigators. N Engl J Med 1995;332:292-7. 49. Sandborn WJ, Present DH, Isaacs KL et al. Tacrolimus for the treatment of fistulas in patients with Crohn's disease: A randomized, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2003;125:380-8. 50. Fellermann K, Tanko Z, Herrlinger KR et al. Response of refractory colitis to intravenous or oral tacrolimus (FK506). Inflamm Bowel Dis 2002;8:317-24. 51. Ford AC, Towler RJ, Moayyedi P et al. Mycophenolate mofetil in refractory inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17:1365-9. 52. Prantera C, Zanınoni F, Scribano ML et al. An antibiotic regimen for the treatment of active Crohn's disease: a randamized, controlled 40 clinical trial of metronidazole plus ciprofloxacin. Am J Gastroenterol 1996;91:328-32. 53. Evans RC, Clark L, Health P,Stephens S, Marris JM. Treatment of ulcertaive colitis with an engineered human anti-TNF alpha antibody CDP571. Aliment Pharmacol Ther 1997;11:1031-5. 54. Gorden FH, Hamilte MI, Donoghue S et al. Pilot study of treatment of active ulcerative colitis with natalizumab, a humanized monoclonal antibody to alpha-4 integrin. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:699- 705. 55. Trovis S, Yap LM, Hawkey C et al. RDP58 is a novel and potentially effective oral therapy for ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis 2005;11:713-9. 56. Creed TJ, Norman MR, Probert CS et al. Basiliximab (anti CD-25) in combination with steroids may be effective new treatment for steroid resistans ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2003;18:65-75. 57. Sümer N, Palabıyıkoğlu M. Induction of remission by INF alpha in patients with chronic active ulcerative colitis. Eur J Gastroenterol Hepatol 1995;7:597-602. 58. Brandt LJ, Bernstein LH, Boley SJ, Frank MS. Metronidazole therapy for perineal Crohn's disease: A follow-up study. Gastroenterology 1982;83:383-7. 59. Mantzaris GJ, Archavlis E, Christoforidis P et al. A prospective, randomized, controlled trial of oral ciprofloxacin in acute ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 1997;92:454-6. 60. Derkx B, Taminiau J, Radema S et al. Tumour necrosis factor antibody treatment in Crohn's disease. Lancet 1993;342:173-4. 61. Ilnyckyj A, Shanahan F, Anton PA et al. Quantification of the placebo response in Ulcerative colitis. Gastroenterology 1997;112:1854-8. 62. Sinclair TS, Brunt PW, Mowat NAG. Nonspecific proctocolitis in Northeastern Scotland: a community study. Gastroenterology 1983;85:1-11. 63. Langholz E, Munkholm P, Davidsen M et al. Changes in extent of ulcerative colitis. Scand J Gastroenterol 1996;31:260-6. 64. Hendriksen C, Kreiners S, Binder V. Long-term prognosis in ulcerative colitis-based on results from a regional patient group from the county of Copenhagen. Gut 1985;26:158-63. 65. Henriksen M, Jahnsen J, Lygren I et al. Ulcerative colitis and clinical course: results of a 5-year population-based follow-up study (the IBSEN study). Inflamm Bowel Dis 2006;12:543-50. 66. Wang Y, Ouyang Q. Ulcerative colitis in China: retrospective analysis of 3100 hospitalized patients. J Gastroenterol Hepatol 2007;22:1450- 5. 67. Jiang XL, Cui HF. An analysis of 10218 ulcerative colitis cases in China. World J Gastroenterol 2002;8:158-61. 68. Skrzydło-Radomańska B, Radwan P, Radwan-Kwiatek K. Retrospective analysis of hospital admissions of patients with ülcerative colitis and crohn‟s disease from semi-rural and rural regions 41 in the department of gastroenterology in Lublin between 2000-2006. Ann Agric Environ Med 2008;15:193–7. 69. Eaden JA, Mayberry JF. Colorectal cancer complicating ulcerative colitis: A review. Am J Gastroenterol 2000;95:2710-9. 70. Shetty K, Rybicki I, Brezezinki A, Carey WD. The risk for canser or dysplasia in ulcerative colitis patients with primary sclerosing cholangitis. Am J Gastroenterol 1999;94:1643-9. 42 TEġEKKÜR İç hastalıkları ihtisası boyunca; klinik tecrübe ve bilgilerinden faydalandığım İç Hastalıkları ABD başkanı Prof.Dr. Şazi İmamoğlu eşliğindeki saygıdeğer tüm hocalarıma, tez çalışmam boyunca gösterdiği destek, ilgi ve katkılarından dolayı hocam Prof. Dr. Selim Giray Nak‟a, İç hastalıkları rotasyonundaki katkılarından dolayı değerli Kardiyoloji, Göğüs Hastalıkları, Enfeksiyon Hastalıkları, Biyokimya ABD hocalarıma, yine ihtisasım boyunca beraber çalıştığım tüm uzman hekim ve asistan arkadaşlarıma, bu süreçte beraber çalıştığım klinik, poliklinik hemşire ve personel arkadaşlara, yaşamımın her aşamasında desteklerini asla esirgemeyen anne, baba ve kardeşlerime teşekkür ederim. 43 ÖZGEÇMĠġ 1976 tarihinde Kilis‟te dünyaya geldim. İlkokulu, ortaokul ve lise öğrenimimi Gaziantep‟te tamamladım. Tıp eğitimime 1995 yılında Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi‟nde başladım. Tıp eğitimimi 1995- 2001 yılları arasında tamamladıktan sonra tıp doktoru ünvanını aldım. Şanlıurfa‟da 1,5 yıl görev yaptıktan sonra Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları ABD‟nda 2005 yılında araştırma görevlisi olarak göreve başladım. 44