Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 47 (1) 1-4, 2021 DOI: https://doi.org/10.32708/uutfd.833998 ÖZGÜN ARAŞTIRMA Mukopolisakkaridoz Hastalarının Geriye Yönelik Olarak Değerlendirilmesi: Tek Merkez Deneyimi Hüseyin BİLGİN, Şahin ERDÖL Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk Metabolizma Bilim Dalı, Bursa. ÖZET Bu çalışmada mukopolisakkaridoz tanısı ile izlediğimiz hastaların klinik, demografik ve laboratuvar verilerinin değerlendirilmesi amaçlan- mıştır. Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalında mukopolisakkaridoz (MPS) tanısı ile izledi- ğimiz 41 hasta geriye yönelik olarak değerlendirilmiştir. Hastalarımızın dosyalarından MPS tipleri, tanı yaşları, güncel yaşları, cinsiyetleri, doğum ağırlığı, doğum şekli, büyüme ölçütleri, anne-baba arasındaki akrabalık düzeyi ve kardeş ölüm öyküsü kaydedilmiştir. Hastaların yaş ortalaması 9,41 ± 5,79 yıl (dağılım, 0,91-23 yıl) olarak saptanmıştır. Tanı alma yaşları 4,64 ± 4,01 yıl (dağılım, 0,50-19 yıl) olarak izlenmiş- tir. Hastaların 12’si (% 29,3) MPS tip 4a, 10’u (% 24,4) MPS tip 3, 7’si (% 17) MPS tip 6, 5’i (% 12,2) MPS tip 1, 5’i (% 12,2) MPS tip 2 ve 2’si (% 4,9) MPS tip 7 tanısı ile izlenmektedir. 22 (% 53,6) hastada akrabalık öyküsü, 4 hastada (% 9,7) de ise kardeş ölüm öyküsü mevcut idi. Hastaların 24’ünde (% 58,5) kardiyak tutulum, 19’unda (% 46,3) korneal bulanıklık saptanmıştır. Ayrıca 33 (% 80,5) hastada ‘dizostozis multipleks’ tespit edilmiştir. Sonuç olarak, çalışmamızda MPS tip 4a en sık izlenen tiptir. MPS tip 4a’nın en önemli fizik muayene bulgusu büyüme geriliği, kaba yüz görünümü ve iskelet deformiteleridir. Görüntülemede en önemli bulgu ‘dizostozis multiplekstir’. Hastalarımızdaki en sık kardiyak tutulum ise mitral yetmezlik olarak saptanmıştır. Anahtar Kelimeler: Mukopolisakkaridoz. Enzim Yerine Koyma Tedavisi. Mitral Yetmezlik. Kaba yüz görünümü. Retrospective Evaluation of Patients with Mucopolysaccharidosis: A Single Center Experience ABSTRACT In this study, we aimed to evaluate the clinical, demographic and laboratory data of patients who were followed up with a diagnosis of mu- copolysaccharidosis. 41 patients were evaluated retrospectively which followed up with the diagnosis of mucopolysaccharidosis in the Department of Pediatric Metabolism, Faculty of Medicine, Bursa Uludağ University. MPS types, age of diagnosis, current age, gender, birth weight, mode of delivery, growth metrics, parental consanguinity and sibling death history were recorded from the files of our patients. The mean age of the patients was found to be 9.41 ± 5.79 years (range, 0.91-23 years). The age at diagnosis was 4.64 ± 4.01 years (range, 0.50-19 years). Of the patients, 12 (29.3%) MPS type 4a, 10 (24.4%) MPS type 3, 7 (17%) MPS type 6, 5 (12.2%) MPS type 1, 5 (12.2%) were followed up with MPS type 2 and 2 (4.9%) with MPS type 7. There was a consanguinity history in 22 (53.6%) patients, and a history of sibling death in 4 (9.7%) patients. Cardiac involvement was found in 24 (58.5%) of the patients, and corneal blurring was found in 19 (46.3%). In addition, dysostosis multiplex was detected in 33 (80.5%) patients. In conclusion, MPS type 4a was the most common type in our study. The most important physical examination findings of MPS type 4a were growth retardation, coarse facial appearance and skeletal deformities. The most important finding in imaging was dysostosis multiplex. The most common cardiac involvement in our patients was determined as mitral insufficiency. Key Words: Mucopolysaccharidosis. Enzyme replacement therapy. Mitral insufficiency. Coarse facies. Geliş Tarihi: 01.Aralık.2020 Mukopolisakkaridozlar (MPS’ler), bağ dokusunun Kabul Tarihi: 04.Ocak.2021 yapısal bileşenlerinden olan glikozaminoglikanların Dr. Şahin ERDÖL (GAG) lizozomlarda yıkımını sağlayan enzimlerin Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, eksikliği sonucu gelişen, kronik, ilerleyici ve çok Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, sayıda sistemi etkileyen lizozomal depo hastalıklarıdır. Çocuk Metabolizma Bilim Dalı, Glikozaminoglikanların hücre içi birikimi doku ve Bursa. Tel:+90 224 295 04 07 organlarda fonksiyon bozukluğuna neden olmaktadır. E-Posta: dr_sahinerdol@hotmail.com Toplam 11 enzim eksikliği olup, yedi tipe ayrılır (MPS tip I, II, III, IV, VI, VII ve IX). Avrupa’da yapı- Yazarların ORCID ID Bilgisi: lan çalışmalarda mukopolisakkaridozların görülme Hüseyin BİLGİN: 0000-0002-5946-7356 sıklığı 1.56-4.8/100.000’dir 1. X’e bağlı resesif kalıtı- Şahin ERDÖL: 0000-0003-4402-9609 lan MPS Tip II dışında tüm MPS tipleri otozomal resesif geçiş gösterir. 1 H. Bilgin ve Ş. Erdöl Etkilenmiş bireyler genellikle doğum sırasında ve laboratuvar verilerine ulaşılamayan hastalar çalışma yenidoğan döneminde normal görünüme sahiptir ve dışı bırakıldı. Tüm hastaların klinik, demografik ve zamanla klinik bulgular ortaya çıkar. MPS’lerin feno- laboratuvar verileri analiz edildi. tipi hafiften şiddetli forma kadar değişen geniş bir spektruma sahiptir. Genel olarak hastalığın şiddeti, İstatistiksel analiz hastanın genotipi ile ilişkili rezidüel enzim miktarına bağlıdır. Rezidüel enzim aktivitesi varlığına yol açan Tüm veriler bilgisayar ortamına aktarılarak SPSS mutasyonlar, daha hafif klinik fenotipe neden olur2. (Statistical Package for Social Science) versiyon 22.0 Etkilenmiş kardeşler arasındaki fenotip, bilinmeyen paket programı kullanılarak istatistiksel analiz yapıldı. diğer genetik ve çevresel faktörlere bağlı olarak farklı- Tanımlayıcı istatistikler sürekli değişkenler için orta- lık gösterebilir. MPS’lerin klinik bulguları arasında; lama, standart sapma, minimum, maksimum olarak kaba yüz görünümü, zihinsel gerilik, gelişme geriliği, gösterildi. Kategorik değişkenler ise frekans ve yüzde işitme kaybı, tekrarlayan solunum yolu enfeksiyonları değerleri ile sunuldu. ve otitis media, obstrüktif ve restriktif akciğer hastalı- ğı, kalp hastalığı, hepatosplenomegali, korneal bula- nıklık, inguinal herni, umblikal herni, eklem kontrak- Bulgular türleri, boy kısalığı ve kemik deformiteleri yer almak- tadır. Hastaların yaş ortalaması 9,41 ± 5,79 yıl (dağılım, 0,91-23 yıl) olarak saptandı. Tanı yaşları 4,64 ± 4,01 Özellikle kaba yüz görünümü, hepatosplenomegali ve yıl (dağılım, 0,50-19 yıl) olarak izlendi. Hastaların kemik deformiteleri olan çocuklarda MPS’lerden 23’ü (% 56,1) erkek, 18’i kız (% 43,9) idi (Tablo I). şüphelenilmelidir. Fizik muayene, periferik yayma, Hastaların 12’si (% 29,3) MPS tip 4a, 10’u (% 24,4) radyolojik bulgular ile şüphelenilen olgularda idrar MPS tip 3, 7’si (% 17) MPS tip 6, 5’i (% 12,2) MPS GAG analizi, enzim aktivitesi ölçümü ve moleküler tip 1, 5’i (% 12,2) MPS tip 2 ve 2’si (% 4,9) MPS tip genetik analiz ile kesin tanı konulmaktadır. Hastalığın 7 tanısı ile izlenmekte idi. 22 (% 53,6) hastada akraba- tedavisinde multidisipliner yaklaşım önemlidir. Des- lık öyküsü, 4 hastada ise (% 9,7) de ise kardeş ölüm tekleyici ve semptomatik tedavi hastaların yaşam öyküsü mevcut idi. kalitesinin artmasını sağlar. MPS I, MPS II, MPS IVA, MPS VI ve MPS VII’de ERT (enzim replasman teda- visi veya enzim yerine koyma tedavisi) kullanılmakta- Tablo I. Hastaların demografik özellikleri dır. MPS’lerde kullanılan diğer tedavi yöntemleri Klinik özellik Hasta sayısı (n: 41) hematopoetik kök hücre transplantasyonu (HSCT) ve gen tedavisidir3,4. Cinsiyet (K/E) 18/23 Bu çalışmamızda MPS tanısı ile izlediğimiz hastaların Doğum şekli (sezeryan/normal) 17/24 klinik, demografik ve laboratuvar verilerinin değer- Doğum ağırlığı (gr) 2600-5500 lendirilmesi amaçlanmıştır. Gebelik haftası 35-41 Şu andaki yaşı ortalaması ± SS 9,41 ± 5,79 yıl (dağılım, 0,91- (yıl) 23 yıl) Gereç ve Yöntem Tanı yaşı ortalaması ± SS (yıl) 4,64 ± 4,01 yıl (dağılım, 0,50- 19 yıl) Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Meta- bolizma Bilim Dalında mukopolisakkaridoz tanısı ile Ortalama ERT süresi (ay) 43,75 ± 43,28 ay (dağılım, 1-157 ay) izlediğimiz 41 hasta geriye yönelik olarak değerlendi- rilmiştir. Çalışma için 08.07.2020 tarihinde Bursa Akraba evliliği varlığı 22/41 (% 53,6) Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu’ndan Kardeş ölüm öyküsü 4/41 (% 9,7) 2020-12/28 karar numarası ile etik kurul onamı alın- mıştır. Çocuk Metabolizma Bilim Dalı Polikliniğinde Hastaların 24’ünde (% 58,5) kardiyak tutulum (mitral takip edilen, enzim düzeyi ve moleküler genetik analiz valv prolapsusu, mitral yetmezlik, aort yetmezliği, ile mukopolisakkaridoz tanısı konulan 41 hastanın aort stenozu, biküspit aorta, interventriküler septal ve dosyası geriye yönelik olarak incelenmiştir. sol ventrikül hipertrofisi), 19’unda (% 46,3) korneal Hastalarımızın dosyalarından MPS tipleri, tanı yaşları, bulanıklık saptandı (Tablo II). En sık kardiyak bulgu güncel yaşları, cinsiyetleri, doğum ağırlıkları, doğum olarak mitral yetmezlik (n= 23/41; % 56,09) tespit şekilleri, büyüme ölçütleri, anne-baba arasındaki akra- edildi (Tablo III). 33 (% 80,5) hastada ‘dizostozis balık düzeyleri ve kardeş ölüm öyküleri kaydedildi. multipleks’ tespit edildi. 29 (% 70,7) hasta enzim Tüm hastaların kaba yüz görünümü, kalp tutulumu, yerine koyma tedavisi aldı ve izlemde 4 (% 9,7) has- göz tutulumu, işitme kaybı, ‘dizostozis multipleks’ tada alerjik reaksiyon görüldü. Ortalama enzim yerine varlığı, inguinal/umbilikal herni ve hepatosplenome- koyma tedavi süresi 43,75 ± 43,28 (dağılım, 1-157) gali bulguları değerlendirildi. Klinik, demografik ve ay olarak hesaplandı. 2 Mukopolisakkaridoz Olgularının Retrospektif Değerlendirilmesi Tablo II. Hastaların klinik ve laboratuvar bulguları Mukopolisakkaridozlarda enzim yerine koyma tedavi- Bulgular Hasta sayısı (yüzde) si (enzim replasman tedavisi, ERT) MPS tip 1, MPS tip 2, MPS tip 4a, MPS tip 6 ve MPS tip 7 için birçok Kaba yüz görünümü 38/41 (% 92,7) ülkede kullanılmaktadır. Hastalarda ERT ile zorlu Dizostozis multipleks 33/41 (% 80,5) vital kapasite, yürüme mesafesi, hepatomegali, sple- Kalp tutulumu 24/41 (% 58,5) nomegali, uyku apnesi ve eklem hareket kısıtlılığında Göz tutulumu 19/41 (% 46,3) kısmen düzelme bildirilmiştir 12-15. Ayrıca idrar ile GAG atılımı azalmaktadır, ancak nörolojik ve iskelet Umblikal/inguinal herni 14/41 (% 34,1) sistemi tutulumunda belirgin bir düzelme izlenme- Hepatosplenomegali 12/41 (% 29,2) mektedir. MPS tip 1, MPS tip 2, MPS tip 4a ve MPS İşitme kaybı 4/41 (% 9,7) tip 6 tanısı ile izlediğimiz hastalarımız ERT almakta- dır. Ancak MPS tip 7 tanısı ile izlediğimiz 2 hastaya henüz ERT başlanmamıştır. Ayrıca MPS tip 4a tanısı Tablo III. Hastalarda tespit edilen kardiyak bulgular ile izlediğimiz bir hasta da ERT alamamaktadır. Bu Bulgular Hasta sayısı (yüzde) hastamıza kıyasla, ERT alan diğer hastalarımızda Mitral yetmezlik 23/41 (% 56,09) yürüme mesafesinde artma, zorlu vital kapasitede düzelme, uyku apnesi sıklığı ve karaciğer boyutlarında Aort yetmezliği 14/41 (% 34,14) azalma subjektif olarak izlenmiştir. Mitral valv prolapsusu 13/41 (% 31,70) ERT ile ilişkili olarak en sık görülen yan etkiler kaşın- Biküspit aorta 6/41 (% 14,63) tı, kızarıklık ve baş ağrısıdır. Bu yan etkiler genellikle Aort stenozu 4/41 (% 9,75) ilaç infüzyon hızını yavaşlatarak, antihistaminik Sol ventrikül hipertrofisi 4/41 (% 9,75) ve/veya steroid verilerek tedavi edilmektedir 16. ERT alan MPS hastalarında sıklıkla IgG anti-ilaç antikorları İnterventriküler septal hipertrofi 2/41 (% 4,87) gelişmektedir. Yaşamı tehdit eden anaflaktik reaksi- yonlar daha nadir izlenmektedir. Anaflaktik reaksiyon riskinden dolayı ERT, müdahale için gerekli ekipman- Tartışma ve Sonuç ların bulunduğu sağlık kuruluşlarında verilmelidir. Alerjik reaksiyon geliştiği durumlarda, hemen müda- Bu çalışmada hastanemizde MPS tanısı ile izlediğimiz hale edilmeli ve hasta gözlem altında tutulmalıdır. hastaların demografik ve klinik bulguları geriye yöne- ERT alan hastalarımızdan toplam 4’ünde alerjik reak- lik olarak incelenmiştir. Çalışmamızdaki hastaların siyon görülmüştür. MPS tip 4a tanısı ile izlediğimiz üç çoğunluğu MPS tip 4a ve MPS tip 3 idi. Mukopoli- hastada hipersensitivite reaksiyonu gelişmiştir, ilaç sakkaridozlar farklı coğrafi bölgelerde farklı sıklıkta infüzyon hızı yavaşlatılıp, antihistaminik ilaç verilerek görülmektedir. Mısır’da yapılan bir çalışmada en sık kontrol altına alınmıştır. MPS tip 2 tanısı ile izlediği- MPS tip 6, Avusturalya’da en sık MPS tip 3 ve tip 1, miz bir hastada da hafif hipersensitivite reaksiyonu Filipinler’de ise en sık MPS tip 2’nin görüldüğü bildi- gelişmiştir. Bu hastamıza idursulfase kullanmakta iken rilmiştir5-7. Avrupa’da yapılan çalışmalarda Alman- idursulfase beta verilmeye başlanmıştır. Tedaviye ya’da en sık MPS tip 1 ve tip 3 izlenmiştir8. Ülkemiz- idursulfase beta ile devam edildikten sonra alerjik de yapılan çalışmalarda Kısa ve arkadaşları en sık reaksiyon tekrar izlenmemiştir. MPS tip 3 ve tip 2, Kılıç ve arkadaşları en sık MPS tip 3 ve tip 4, Koca ve arkadaşları en sık MPS tip 1 ve tip Hematopoetik kök hücre transplantasyonu (Hemato- 3’ün görüldüğünü tespit etmişlerdir9-11. poietic stem cell transplantation, HSCT) en sık Hurler sendromu’nda uygulanmaktadır. HSCT ile hepatosp- Hastalarımızın en sık geliş bulgusu büyüme geriliği, lenomegali, havayolu obstrüksiyonu ve kafa içi basın- kemik deformiteleri ve kaba yüz görünümü olarak çı azalmaktadır. Ayrıca eklem hareketlerinde, kardi- saptanmıştır. MPS hastaları genellikle doğumda nor- yak fonksiyonlarda düzelme ile işitmede artış sağlan- mal olup, klinik bulgular yaşamın ilk yıllarında ortaya maktadır3,17. HSCT mevcut tutulumların geriye dön- çıkmaktadır. Hastalığın hafif formları daha ileri yaş- dürülmesinden ziyade hastalığın oluşumunu engelle- larda bulgu verebilir. MPS hastalığı organomegali, kaba yüz görünümü, gelişme geriliği, iskelet deformi- mede daha etkindir. MPS tip 1’in hafif formları, MPS teleri ve nörolojik bulgular ile ortaya çıkabilir. MPS tip 2, MPS tip 4a, MPS tip 6 ve MPS tip 7’de daha az 3,18 tanısı alan hastaların diğer aile üyelerinin benzer kli- sıklıkta uygulanmaktadır . MPS tip 3 tanılı hastalar nik bulgular açısından değerlendirilmesi önemlidir. HSCT’den fayda görmemektedir 19. MPS tip 1 tanısı Hastalarımızın % 19,51’i kardeş öyküsü nedeni ile ile izlediğimiz sadece bir hastamıza HSCT yapılmıştır. tanı almıştır. Mukopolisakkaridozlarda sıklıkla kardi- Bu hastamıza HSCT 6 yaşında iken yapılmıştır. HSCT yak tutulum izlenmektedir ve önemli mortalite ve sonrası havayolu obstrüksiyonunda, kaba yüz görü- morbidite nedenidir. Hastalarımızın % 58,5’inde kar- nümünde ve enfeksiyon geçirme sıklığında azalma diyak tutulum saptanmıştır. En sık olarak ta mitral izlenmiştir. Göz, kalp ve iskelet sistemi tutulum bul- yetmezlik tespit edilmiştir. guları açısından, HSCT yapılmayan diğer hastalara 3 H. Bilgin ve Ş. Erdöl kıyasla farklılık gözlenmemiştir. 13 yaşında alt solu- 7. Chiong MA, Canson DM, Abacan MA, et al. Clinical, bioche- num yolu enfeksiyonu nedeniyle exitus olmuştur. mical and molecular characteristics of Filipino patients with mucopolysaccharidosis type II-Hunter syndrome. Orphanet J Sonuç olarak, çalışmamızda MPS tip 4a en sık izlenen Rare Dis 2017;12:7. tiptir. MPS tip 4a’nın en önemli fizik muayene bulgu- 8. Baehner F, Schmiedeskamp C, Krummenauer F, et al. Cumula- ları büyüme geriliği, kaba yüz görünümü ve iskelet tive incidence rates of the mucopolysaccharidoses in Germany. deformiteleridir. Görüntülemede en önemli bulgu J Inherit Metab Dis 2005;28:1011-7. ‘dizostozis multipleks’tir. Hastalarımızdaki en sık 9. Kisa P, Kose E, Ateşoğlu M, Arslan N. Evaluation of Demog- kardiyak tutulum mitral yetmezliktir. Mukopolisakka- raphic and Clinical Characteristics of Patients with Mucopoly-saccharidosis. The Journal of Pediatric Research 2017; 4: 59-62. ridoz hastalığında ERT ve HSCT önemli tedavi yön- 10. Kılıç M, Kalkanoğlu Sivri SH, Tokatlı A, Dursun A, Coşkun T. temleridir. Bu tedavi yöntemleri tanı sırasındaki mev- Mukopolisakkaridozlar: 3 Yıllık Hacettepe Deneyimi. J LSD cut organ tutulumlarını geriye döndürememektedir, 2010;2:83. ancak hastalığın ilerleyişini yavaşlatmaktadır. Bu 11. Koca S, Okur I, Eminoglu TF, ve ark. Gazi Üniversitesi Tıp nedenle hastalığın erken tanısı için, farklı branşlardaki Fakültesi Çocuk Beslenme ve Metabolizma Bilim Dalı’nda ta- hekimler arasında bu hastalığın ortaya çıkma şekli, kip edilen mukopolisakkaridozlu hastaların klinik ve laboratuar özellikleri. J LSD 2008;1:81-3. klinik semptom ve bulguları hakkında bilgilendirme ihtiyacı bulunmaktadır. 12. Wraith JE, Beck M, Lane R, et al. Enzyme replacement therapy in patients who have mucopolysaccharidosis I and are younger than 5 years: results of a multinational study of recombinant human alpha-L-iduronidase (laronidase). Pediatrics Etik Kurul Onay Bilgisi: 2007;120:e37_46. Onaylayan Kurul: Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulu. 13. Clarke LA, Wraith JE, Beck M, et al. Long-term efficacy and Onay Tarihi: 08.07.2020 safety of laronidase in the treatment of mucopolysaccharidosis Karar No: 2020-12/28 I. Pediatrics 2009;123:229_40. 14. Muenzer J, Wraith JE, Beck M, et al. A phase II/III clinical study of enzyme replacement therapy with idursulfase in muco- Araştırmacı Katkı Beyanı: polysaccharidosis II (Hunter syndrome). Genet Med Fikir ve tasarım: Ş.E., H.B.; Veri toplama ve işleme: H.B., Ş.E.; 2006;8:465-73. Erratum in: Genet Med 2006;8(9):599. Analiz ve verilerin yorumlanması: Ş.E., H.B.; Makalenin önemli bölümlerinin yazılması: Ş.E., H.B. 15. Harmatz P, Giugliani R, Schwartz I, et al. Enzyme replacement Destek ve Teşekkür Beyanı: therapy for mucopolysaccharidosis VI: a phase 3, randomized, Çalışmamızda herhangi bir finansal destek alınmamıştır. double-blind, placebo-controlled, multinational study of re- Çıkar Çatışması Beyanı: combinant human N-acetylgalactosamine 4-sulfatase (recombi- Makale yazarlarının çıkar çatışması beyanı yoktur. nant human arylsulfatase B or rhASB) and follow-on, open- label extension study. J Pediatr 2006;148:533_9. 16. Burton BK, Whiteman DA. On behalf of the HOS Investiga- tors. Incidence and timing of infusion-related reactions in pati- Kaynaklar ents with mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome) on idursulfase therapy in the real-world setting: a perspective from 1. Khan SA, Peracha H, Ballhausen D, et al. Epidemiology of the Hunter Outcome Survey (HOS). Mol Genet Metab mucopolysaccharidoses. Mol Genet Metab 2017;121(3):227- 2011;103: 113-20. 240. 1. 17.Peters C, Shapiro EG, Anderson J, et al. Hurler syndrome: II. 2. Scott HS, Bunge S, Gal A, et al. Molecular genetics of muco- Outcome of HLA-genotypically identical sibling and HLA- polysaccharidosis type I: diagnostic, clinical, and biological haploidentical related donor bone marrow transplantation in implications. Hum Mutat 1995; 6:288. fifty-four children. The Storage Disease Collaborative Study 3. Prasad VK, Kurtzberg J. Transplant outcomes in mucopoly- Group. Blood 1998; 91:2601-8. saccharidoses. Semin Hematol 2010; 47:59. 17. Sawamoto K, Álvarez González JV, Piechnik M, et al. Muco- 4. Fraldi A, Serafini M, Sorrentino NC, et al. Gene therapy for polysaccharidosis IVA: Diagnosis, Treatment, and Manage- mucopolysaccharidoses: in vivo and ex vivo approaches. Ital J ment. Int J Mol Sci 2020;21(4):1517. Pediatr 2018; 44:130. 18. Shapiro EG, Lockman LA, Balthazor M, Krivit W. Neuropsyc- 5. Elmonem MA, Mahmoud IG, Mehaney DA, et al. Lysosomal hological outcomes of several storage diseases with and without storage disorders in egyptian children. Indian J Pediatr bone marrow transplantation. J Inherit Metab Dis 1995; 18:413- 2016;83:805-13. 29. 6. Meikle PJ, Hopwood JJ, Clague AE, Carey WF. Prevalence of lysosomal storage disorders. JAMA 1999;28:249-54. 4