Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 49 (1) 37-41, 2023 DOI: https://doi.org/10.32708/uutfd.1213513 ÖZGÜN ARAŞTIRMA Sistemik Sklerozis Tanılı ve Dijital Ülser Nedeniyle Bosentan Kullanan Hastaların Retrospektif İncelenmesi: On Yıllık Tek Merkez Deneyimi Ali EKİN, Belkıs Nihan COŞKUN, Burcu YAĞIZ, Ediz DALKILIÇ, Yavuz PEHLİVAN Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Romatoloji Bilim Dalı, Bursa. ÖZET Sistemik sklerozis (SS)’te iskemik dijital ülser (DÜ) gelişimi riski yüksektir. SS’a ikincil gelişen DÜ tedavisinde endotelin reseptör antagonisti olan bosentan kullanımı önerilmektedir. Çalışmamızda SS tanılı hastalarda görülen, tedavi yönetimi zor olan DÜ tedavisinde bosentan kullanan hastaların uzun dönem verilerini sunarak, klinisyenlerin bosentan kullanımı sonucu karşılaşabilecekleri yan etkiler ve yönetimiyle ilgili farkındalık oluşturmayı amaçladık. Bosentan tedavisi sırasında gelişen en sık yan etkiler baş ağrısı, baş dönmesi, öksürük, nefes darlığı, senkop, flushing, karaciğer enzim yüksekliği ve çarpıntıdır. Çalışmamızda bosentanın güvenlik verileri yan etkiler üzerinden değerlendirilerek incelendi. Çalışmaya alınan 25 hastanın 24’ü (%96) kadın olup, medyan yaş 54 yıl, hastalık ortalama takip süresi 15.16± 9.01 yıldı. Hastaların tamamı DÜ tedavisi için en az bir vazodilatatör ilaç kullanmıştı. Tüm hastaların kalsiyum kanal blokeri ve pentoxifilin kullanımı, 23 (%92) hastanın iloprost, 11 (%44) hastanın ise sildenafil ve/veya tadalafil kullanımı vardı. Bosentan kullanırken takip süresince ilaç kullanımına bağlı olmayan sebeplerden exitus olan beş (%20) hasta vardı. Bu beş hastanın takipleri süresince yan etki gözlenmedi. Beş hastada ise farklı nedenlerle ilaç kesildi. Biri gebelik nedeniyle, diğeri ise kendini kötü hissettiğini söylediğinden kendi isteğiyle ilaç kesildi. Üç hastanın birinde çarpıntı, birinde baş ağrısı ve diğerinde ise aminotransferaz yüksekliği nedeniyle ilaç kesildi. Bosentan kullanımı DÜ gelişimini tek başına ya da diğer ilaçlarla kombine kullanıldığında azaltabilmektedir. Bosentanı kullanırken bir klinisyen için güvenlik açısından en önemli nokta gelişebilecek yan etkiler ve bunların yönetimidir. Çalışmamızda baş ağrısı, aminotransferaz yüksekliği ve çarpıntı görülen birer hasta vardı. Bu çalışmayla klinisyenlerin zor ve zahmetli bir tedavi yönetimi gerektiren dijital ülserler için bosentan kullanımında yan etkiler açısından daha dikkatli davranmaları gerektiği vurgulanmıştır. Anahtar Kelimeler: Sistemik sklerozis. Bosentan. Dijital ülser. Yan etki. Retrospective Analysis of Patients with Systemic Sclerosis Using Bosentan for Digital Ulcer: A Ten-Year Single Center Experience ABSTRACT The risk of ischemic digital ulcer (DU) development is high in systemic sclerosis (SS). The use of bosentan, an endothelin receptor antagonist, is recommended in the treatment of DU secondary to SS. In our study, we aimed to raise awareness of clinicians about the side effects that clinicians may encounter as a result of bosentan use and its management by presenting long-term data of patients who used bosentan in the treatment of DU, which is difficult to manage in patients with SS. The most common side effects that develop during bosentan treatment are headache, dizziness, cough, dyspnea, syncope, flushing, elevated liver enzymes and palpitations. In our study, safety data of bosentan were analyzed by evaluating side effects. Of the 25 patients included in the study, 24 (96%) were female, the median age was 54 years and the mean follow-up period was 15.16± 9.01 years. All patients had used at least one vasodilator drug for the treatment of DU. All patients used calcium channel blockers and pentoxifylline, 23 (92%) patients used iloprost and 11 (44%) patients used sildenafil and/or tadalafil. There were five (20%) patients who died during follow-up while on bosentan for reasons not related to drug use. No side effects were observed in these five patients during follow-up. In five patients, the drug was discontinued for different reasons. One of them was discontinued because of pregnancy and the other one was discontinued voluntarily because she said she felt unwell. In three patients, the drug was discontinued because of palpitations in one, headache in one and elevated aminotransferase in the other. The use of bosentan may reduce the development of DU when used alone or in combination with other drugs. The most important point for a clinician in terms of safety while using bosentan is the side effects that may develop and their management. In our study, there was one patient with headache, aminotransferase elevation and palpitations. This study emphasizes that clinicians should be more careful in terms of side effects when using bosentan for digital ulcers that require difficult and laborious treatment management. Keywords: Systemic sclerosis. Bosentan, Digital ulcer. Side effect. Geliş Tarihi: 02.Aralık.2022 Kabul Tarihi: 22.Şubat.2023 Yazarların ORCID Bilgileri: Ali EKİN: 0000-0003-3692-1293 Dr. Ali EKİN Belkıs Nihan COŞKUN: 0000-0003-0298-4157 Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Burcu YAĞIZ: 0000-0002-0624-1986 Romatolji Bilim Dalı, Hüseyin Ediz DALKILIÇ: 0000-0001-8645-2670 Bursa. Yavuz PEHLİVAN: 0000-0002-7054-5351 Tel: 0536 520 57 72 E-posta Adresi: aliekin49@hotmail.com 37 A. Ekin, ark. Sistemik sklerozis (SS) vasküler intimal hiperplazi, (metotrexat, hidroksiklorokin, sulfasalazin) kullanımı, endotelyal disfonksiyon ve okluziv vaskülopati gibi vazodilatatör tedavi (iloprost, kalsiyum kanal patolojik özellikler ile organ fibrozislerinin görüldüğü blokerleri, sildenafil/tadalafil, pentoxifilin) kullanımı, kronik otoimmün bir konnektif doku hastalığıdır. bosentan kullanım süresi gibi klinik özellikleri ve anti Önemli morbidite ve mortalite ile ilişkili olabilen SS’a nükleer antikor (ANA), Scl-70 antikoru, sentromer-B sekonder vasküler hastalık, organ disfonksiyonuna antikoru, SS-A, Ro-52, n RNP/Sm, PML/Scl gibi neden olabilir1. SS tanılı hastalarda iskemik dijital laboratuar özellikleri ile bosentan kullanımına bağlı ülser gelişimi riski yüksektir. Yaklaşık %35- %60 gelişen ilaç yan etkileri retrospektif olarak incelendi. hastada dijital ülser (DÜ) gelişimi görülür2-5. Genel Çalışmamız için Bursa Uludağ Üniversitesi Klinik olarak, DÜ’lerin bulunması, daha kötü bir hastalık Araştırmalar Etik Kurulundan 23.11.2022 tarih ve seyri ile ilişkilidir. DÜ’lerin erken oluşumu, yaygın 2022-18/45 numaralı onay alındı. hastalığı olan hastalarda ve anti-Scl-70 pozitif olan İstatistiksel analiz hastalarda daha sık görülür6. Başvuru sırasında iskemik DÜ öyküsünün olması, kardiyovasküler Çalışma sonuçları SPSS 28.0.0.0 (190) (Statistical morbidite ve azalmış sağkalım ile Package for the Social Sciences Inc.; Chicago, IL, ilişkilendirilmiştir7. DÜ’ler, kronik yumuşak doku ve ABD) kullanılarak, Shapiro- Wilk ve Kolmogorov- kemik enfeksiyonlarına, oto-ampütasyona ve Smirnov ile dağılım türü hesaplandıktan sonra, fonksiyonel kısıtlılıklara bağlı psikolojik ve sosyal değişkenlerin dağılımına göre minimum, maksimum, sorunlara neden olur8. medyan, ortalama, standart sapma ve yüzdelik değerler hesaplanarak tanımlayıcı istatistik SS’a sekonder gelişen DÜ tedavisinde topikal uygulanmıştır. vazodilatatör ajanlar, kalsiyum kanal blokerleri, PGE1/ Prostasiklin preparatları, antiplatelet ajanlar, endotelin reseptör antagonistleri, fosfodiesteraz tip 5 Bulgular inhibitörleri ve antitrombin ajanlar kullanılabilir. Bosentan dual endotelin reseptör antagonisti olup hem Çalışmaya alınan 25 hastanın 24’ü (%96) kadın olup, pulmoner arteryel hipertansiyon hem de yeni DÜ medyan yaş 54 yıl, hastalık ortalama takip süresi oluşumunun engellenmesinde kullanılmaktadır9,10. 15.16± 9.01 yıldı. On üç (%52) hastada diffüz hastalık Avrupa Romatoloji Cemiyeti özellikle kalsiyum kanal paterni vardı. Hastaların 18 (%72)’inde akciğer (AC), blokerleri ve/veya iloprost tedavisine rağmen DÜ 17 (%68)’sinde gastrointestinal sistem (GİS) tutulumu gelişen hastalarda yeni DÜ gelişimini önlemek için vardı. Bir hastada ise kardiyak tutulum vardı. Eşlik bosentan kullanımını önermektedir11. Bosentan eden en az bir komorbiditesi olan 18 (%72) hasta olup, tedavisi sırasında gelişen en sık yan etkiler baş ağrısı en sık eşlik eden hastalık hipertansiyon (HT)’du. Üç ve baş dönmesi olmakla birlikte, öksürük, nefes (%12) hastada pulmoner arteryel hipertansiyon (PAH) darlığı, senkop, flushing, karaciğer fonksiyon vardı. Takiplerinde malignite tanısı alan iki hasta testlerinde bozulma ve çarpıntı görülebilen diğer yan vardı. Bir hastaya küçük hücreli dışı AC kanseri, diğer etkilerdir12,13. Çalışmamızda SS tanılı hastalarda hastada ise AC marjinal zon lenfoma tanısı kondu. görülen, tedavi yönetimi zor ve zahmetli olan DÜ Hastaların altısı (%24) aktif sigara kullanmaktaydı. tedavisinde bosentan kullanan hastaların uzun dönem ANA pozitifliği olan 24 (%96), anti-Scl70 pozitiflği verilerini sunarak, klinisyenlerin bosentan kullanımı olan 14 (%56), sentromer B pozitifliği olan 7 (%28) sonucu karşılaşabilecekleri yan etkiler ve yönetimiyle hasta vardı. İmmunsupresif ilaçlar grubundan ilgili farkındalık oluşturmayı amaçladık. azatiopürin (AZA), Mikofenoat mofetil (MMF), Siklofosfamid (CyC), rituximab (RTX) kullanımı değerlendirildiğinde; AZA kullanan 13 (%52), MMF Gereç ve Yöntem kullanan 14 (%56), CyC kullanan 16 (%64) ve RTX Çalışmamızda üçüncü basamak bir üniversite alan 3 (%12) hasta vardı. Konvansiyonel hastalık hastanesinde 2012 Ocak- 2022 Aralık tarihleri modifiye edici ilaç kullanan hasta dağılımı arasında takipli olan, 2013 American College of değerlendirildiğinde; hidroksiklorokin (HCQ) Rheumatology (ACR)/European League against kullanan 23 (%92), metotrexat (MTX) kullanan 16 Rheumatism (EULAR) krtiterlerine uygun sistemik (%64), sulfasalazin kullanan 2 (%8) hasta vardı. skleroz tanısı verifiye edilmiş ve DÜ nedeniyle Hastaların tamamı DÜ tedavisi için en az bir bosentan kullanan 25 hastanın yaş, cinsiyet, hastalık vazodilatatör ilaç kullanmıştı. Tüm hastaların süresi, sigara kullanımı gibi demografik özellikleri; kalsiyum kanal blokeri (KKB) ve pentoxifilin hastalık paterni, organ ve/ veya sistem tutulumları, kullanımı, 23 (%92) hastanın iloprost, 11 (%44) komorbid hastalık varlığı, malignite öyküsü, hastanın ise sildenafil ve/veya tadalafil kullanımı immunsupresif (azatiopürin, siklofosfamid, vardı. mikofenolat mofetil, rituximab) ilaç kullanımı, hastalık modifiye edici antiromatizmal ilaç 38 Sistemik Sklerozise Bağlı Dijital Ülserde Bosentan Tablo I. Sistemik sklerozis tanılı dijital ülseri olan ve Hastalara bosentan başlangıcı öncelikle 125 mg/gün bosentan kullanan hastaların demografik, olup, tüm hastalarda ilk ayda 250 mg/gün dozuna klinik ve laboratuar özellikleri (n=25). çıkıldı. Bosentan kullanırken takip süresince ilaç dışı Bulgular Değer nedenlerle exitus olan beş (%20) hasta vardı. Bu beş Yaş, Medyan (P , P ) 54 (38, 65,5) hastanın takipleri süresince yan etki gözlenmedi. 25 75 Cinsiyet, Kadın/ Erkek, n ( %) 24/ 1, (96/4) Takipteki kalan 20 hastanın birinde gebelik nedeniyle, Sigara kullanımı, n (%) 6 (24) diğer bir hastada ise kendini kötü hissettiğini Hastalık süresi, Ort.±Std.Sap. (Med.) (yıl) 15,16±9,01 (12) söyleyerek kendi isteğiyle ilaç kesildi. Üç hastada ise Hastalık paterni , Diffuz/Sınırlı, n (%) 13/12 (52/48) gelişen yan etkiler nedeniyle ilaç kesildi. Bunlardan AC tutulumu, n (%) 18 (72) bir hastada çarpıntı, bir hastada baş ağrısı, diğer GİS tutulumu, n (%) 17 (68) hastada ise karaciğer enzim yüksekliği nedeniyle ilaç Kardiyak tutulum, n (%) 1 (4) kesildi. Çarpıntı nedeniyle ilacı kesilen hastanın scl-70 Komorbidite varlığı, n (%) 18 (72) antikor pozitifliği olup, limitli skleroderma ile takipli DM, n (%) 4 (16) idi. Baş ağrısı nedeniyle ilacı kesilen scl-70 pozitifliği HT, n (%) 18 (72) KOAH, n (%) 4 (16) olan diffüz skleroderma ile takipli hastanın bosentan Astım, n (%) 3 (12) kesilince baş ağrısının gerilediği gözlendiğinden, ilaca KKY, n (%) 5 (20) sekonder bir baş ağrısı olarak değerlendirilerek ilaca KAH, n (%) 3 (12) devam edilmedi. Karaciğer enzim yüksekliği olan PAH, n (%) 3 (12) hasta diffüz skleroderma ile takipli olup ANA, scl-70 Malignite öyküsü, n (%) 2 (8) ve sentromer- B antikorları negatifti. Bu hastada ilacı KHDACa 1 (4) kesmeden önce 2x62.5 mg/ gün dozuna geçilmesi AC Marjinal Zon Lenfoma 1 (4) uygun görüldü. Enzim düzeylerinde bir miktar düşüş ANA pozitifliği, n (%) 24 (96) yaşansa da en az dört kat karaciğer enzim yüksekliği Scl-70 pozitifliği, n (%) 14 (56) devam edince hastanın ilacı kesildi ve takiplerde Sentromer B pozitifliği, n (%) 7 (28) enzim düzeyleri normale döndü. Hastaların sosyo SS-A, n (%) 6 (26.0) Ro-52, n (%) 4 (17.3) demografik, klinik, laboratuar özellikleri, ilaç yan n RNP/Sm, n (%) 2 (8.6) etkileri ve diğer özellikler Tablo I’de ayrıntılı olarak PML/Scl, n (%) 1 (4.3) gösterilmiştir. İmmunsupresif ilaç kullanımı, n (%) 20 (80) AZA, n (%) 13 (52) MMF, n (%) 14 (56) Tartışma ve Sonuç CyC, n (%) 16 (64) RTX, n (%) 3 (12) Dijital ülser, SS tanılı hastalarda önemli bir morbidite HMEİ kullanımı, n (%) 24 (96) nedeni olup, tedavide kullanılan bosentan endotelin A HCQ, n (%) 23 (92) ve B reseptörlerini kompetitif antagonize eder14. MTX, n (%) 16 (64) Çalışmamızda DÜ nedeniyle bosentan kullanan Sulfasalazin, n (%) 2 (8) hastalar incelenerek, bosentan kullanımıyla gelişen Vazodilatatör tedavi kullanımı, n (%) 25 (100) yan etkiler ve bunların yönetimleri konusunda veriler KKB, n (%) 25 (100) sunulmuştur. Özellikle baş ağrısı, çarpıntı ve İloprost, n (%) 23 (92) aminotransferaz yüksekliği gözlenmiş olup, tedavi Sildenafil/Tadalafil, n (%) 11 (44) Pentoxifilin, n (%) 25 (100) yönetiminin zor ve zahmetli olduğu DÜ tedavisinde Bosentan kullanım süresi, Ort.±Std.Sap. gelişen yan etkilerin kontrol altında tutulmasının (Med.)(Ay) 52,28±37,59 (45) önemi vurgulanmıştır. Bosentan devamı, n (%) 15 (60) Randomize çift kör plasebo kontrollü RAPIDS-1 ve Bosentan kesme nedeni (n=10) RAPIDS-2 çalışmalarında, bosentanın DÜ önleme ve Ölüm, n (%) 5 (50) iyileşme üzerindeki etkinliğini değerlendirerek, Çarpıntı, n (%) 1 (10) başlangıçta en az bir aktif DÜ olan veya DÜ öyküsü KCFT yüksekliği 1 (10) Baş ağrısı, n (%) 1 (10) bulunan SS tanılı 310 hasta değerlendirilmişti. Gebelik, n (%) 1 (10) Çalışmalarda dört hafta boyunca günde iki kez 62,5 Kendi isteği (Kötü hissetme), n(%) 1 (10) mg başlanan bosentan dozu, sonrasında 2x125 mg/gün’e çıkılmış olup, bosentan, her iki çalışmada da Ort.:Ortalama, Std.Sap..: Standart Sapma, Med.:Median, AC:Akciğer, yeni DÜ gelişimini önemli ölçüde azaltmıştı10. GİS:Gastrointestinal, DM:Diyabetes Mellitus, HT: Hipertansiyon, KOAH: EULAR özellikle yeni DÜ gelişimini engellemek için Kronik Obstruktif Akciğer Hastalığı, KKY: Konjestif Kalp Yetmezliği, KAH: Koroner Arter Hastalığı, PAH: Periferik Arter Hastalığı, KHDACa: Küçük bosentan kullanımını tavsiye etmektedir 15. Hücreli Dışı Akciğer Kanseri, AC: Akciğer, AZA: Azatiopürin, MMF: Çalışmamızdaki tüm hastalar 2x125 mg/gün dozunda Mikofenolat Mofetil, Cyc: Siklofosfamid, RTX: Ritüximab, HMEİ: Hastalık modifiye edici antiromatizmal ilaç, HCQ:Hidroksiklorokin, bosentan kullanmaktaydı. Diffüz tutulumlu SS tanılı MTX:Metotrexate, KKB: Kalsiyum Kanal Blokeri, KCFT:Karaciğer 13 (%52) hasta vardı. RAPIDS-2 çalışmasında diffüz Fonksiyon Testleri, SS:Sistemik sklerozis tutulum %40 oranında10, başka bir çok merkezli 39 A. Ekin, ark. prospektif DÜ’i bulunan SS tanılı hastaların için güvenlik açısından en önemli nokta gelişebilecek değerlendirildiği çalışmada diffüz tutulum %68 yan etkiler ve bunların yönetimidir. Çalışmamızda oranında gözlenmişti16. Çalışmamızda anti Scl-70 kısıtlılık olarak hasta sayımız az ve çalışmamız pozitif %56, anti-sentromer-B pozitif %28 hasta vardı. retrospektif olmasına rağmen, SS tanılı hastalarda SS tanılı hastalardan DÜ nedeniyle bosentan kullanan ciddi bir morbidite nedeni olan DÜ tanısıyla bosentan hastaların değerlendirildiği bir çalışmada scl-70 kullanana hastaların 10 yıl gibi uzun bir süre devam antikor pozitifliği %47,6, sentromer-B pozitifliği %6,6 eden takip verilerinin değerlendirilmiş olması bulunmuştur17. çalışmamızı önemli kılmaktadır. Bu çalışmayla Çalışmamızda, SS ile takipli 25 hastanın beşi takip klinisyenlerin zor ve zahmetli bir tedavi yönetimi süresince farklı nedenlerle exitus olup, kalan 20 gerektiren dijital ülserler için bosentan kullanımında hastadan biri gebelik nedeniyle, biri kendi isteğiyle yan etkiler açısından daha dikkatli davranmaları ilacı kesmişti. Üç hastada ise baş ağrısı, çarpıntı ve gerektiği vurgulanmıştır. karaciğer enzim yüksekliği görülmesi nedeniyle bosentan sonlandırılmıştı. Karaciğer enzimlerinde Etik Kurul Onay Bilgisi: yükseklik olan hastanın tedavisine bir süre ara verilip, Onaylayan Kurul: Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik ilaca tekrar doz titrasyonuyla başlanmasına rağmen, Araştırmalar Etik Kurulu tekrar aminotransferaz yüksekliği olduğundan ilaca Onay Tarihi: 23.11.2022 Karar No: 2022-18/45 devam edilemedi. Çarpıntısı olan hasta ile baş ağrısı olan hastanın ilacı kestikten sonra şikayetleri Araştırmacı Katkı Beyanı: gerilediğinden tekrar bosentan başlanmadı. Fikir ve tasarım: A.E., Y.P., E.D.; Veri toplama ve işleme: A.E., B.Y., B.N.C.; Analiz ve verilerin yorumlanması: A.E., B.N.C., Y.P.; Bosentan’ın karaciğer enzimleri üzerine olan etkisi ilk Makalenin önemli bölümlerinin yazılması: A.E., B.Y. 26 haftada doza bağlı ve kademeli olarak artış Destek ve Teşekkür Beyanı: şeklinde görülebilir. Bu yan etkinin mekanizması tam Destek ve teşekkür beyanı yoktur. bilinmemekle beraber kısmen hepatositlerden safra Çıkar Çatışması Beyanı: Makale yazarlarının çıkar çatışması beyanı yoktur. tuzlarının eliminasyonunun yarışmalı inhibisyonu bu etkiye neden olabilir18. Avrupa'da bosentan alan hastaların %79'unu temsil eden 4.994 hastanın dahil Kaynaklar edildiği post-marketing sürveyans çalışmasında aminotransferaz seviyeleri, birkaç gün ile dokuz hafta 1. Wigley, F. M. (2009). Vascular disease in scleroderma. Clinical içinde, kendiliğinden veya doz azaltımıyla veya ilacın reviews in allergy & immunology, 36(2), 150-175. kesilmesiyle tedavi öncesi seviyelere (sekel olmadan) 2. Walker, U. A., Tyndall, A., Czirjak, L., Denton, C., Farge- 19 Bancel, D., Kowal-Bielecka, O., et al. (2007). Clinical risk dönmüştü . Bizim hastamızda ilacın alınmasından iki assessment of organ manifestations in systemic sclerosis: a hafta sonra bakılan aminotransferaz seviyeleri altı report from the EULAR Scleroderma Trials And Research katına kadar yükselmişti. Doz azaltımı yapıldıktan iki group database. Annals of the rheumatic diseases, 66(6), 754- hafta sonraki aminotransferaz seviyeleri yaklaşık dört 763. katı kadar yüksek kalmaya devam edince ilaç kesildi. 3. Mawdsley AH. Patient perception of UK scleroderma services – results of an anonymous questionnaire. Rheumatology RAPIDS-2 çalışmasında aminotransferazlarda (Oxford) 2006;45:1573. yükselme plasebo kolunda %2,2, bosentan kolunda 4. Ferri, C., Valentini, G., Cozzi, F., Sebastiani, M., Michelassi, %12,5 oranın görülürken; baş ağrısı plasebo kolunda C., La Montagna, G., et al. & Systemic Sclerosis Study Group %12,2 (n=90), bosentan kolunda % 9,4 (n=96) of the Italian Society of Rheumatology (SIR-GSSSc. (2002). 10 Systemic sclerosis: demographic, clinical, and serologic oranında görüldü . Çalışmamızda bir hastada (%4) features and survival in 1,012 Italian patients. Medicine, 81(2), baş ağrısı, bir hastada (%4) aminotransferaz 139-153. yüksekliği, bir hastada (%4) ise çarpıntı şikayeti vardı. 5. Steen, V., Denton, C. P., Pope, J. E., & Matucci-Cerinic, M. Japonya’da yapılmış gözlemsel bir çalışmada cilt (2006). Digital ulcers: overt vascular disease in systemic lezyonları için bosentan kullanan hastalar sclerosis. Rheumatology, 48(suppl_3), iii19-iii24. değerlendirilmiş olup, yan etki değerlendirmesinde 6. Denton, C. P., Krieg, T., Guillevin, L., Schwierin, B., transaminaz yüksekliği %18,8, çarpıntı %6,3 oranında Rosenberg, D., Silkey, M., et al. (2012). Demographic, clinical 20 and antibody characteristics of patients with digital ulcers in gözlenmişti . Türkiye’de yapılan bir çalışmada ise systemic sclerosis: data from the DUO Registry. Annals of the baş ağrsı %10, toksik hepatit %6,6 oranında rheumatic diseases, 71(5), 718-721. gözlenmişti. Aynı çalışmada kendi isteğiyle ilacı 7. Mihai, C., Landewé, R., Van Der Heijde, D., Walker, U. A., bırakan %10 hasta vardı17. İspanya’da 67 dijital ülser Constantin, P. I., Gherghe, A. M., et al. (2016). Digital ulcers nedeniyle bosentan kullanan hastanın değerlendirildiği predict a worse disease course in patients with systemic sclerosis. Annals of the rheumatic diseases, 75(4), 681-686. bir çalışmada hastaların beşinin üç kattan fazla 21 8. Hachulla E, Clerson P, Launay D, Lambert M, Morell-Dubois transaminaz yüksekliği olduğu saptanmıştır . S, Queyrel V, et al. Natural history of ischemic digital ulcers in Bosentan kullanımı DÜ gelişimini tek başına ya da systemic sclerosis: single- center retrospective longitudinal diğer ilaçlarla kombine kullanıldığında study. J Rheumatol. 2007;34:2423–2430. azaltabilmektedir. Bosentanı kullanırken bir klinisyen 9. Korn, J. H., Mayes, M., Matucci Cerinic, M., Rainisio, M., Pope, J., Hachulla, E., et al. & RAPIDS‐1 Study Group. (2004). 40 Sistemik Sklerozise Bağlı Dijital Ülserde Bosentan Digital ulcers in systemic sclerosis: prevention by treatment 16. Hamaguchi, Y., Sumida, T., Kawaguchi, Y., Ihn, H., Tanaka, with bosentan, an oral endothelin receptor antagonist. Arthritis S., Asano, Y., et al. (2017). Safety and tolerability of bosentan & Rheumatism, 50(12), 3985-3993. for digital ulcers in Japanese patients with systemic sclerosis: 10. Matucci-Cerinic, M., Denton, C. P., Furst, D. E., Mayes, M. D., Prospective, multicenter, open‐label study. The Journal of Hsu, V. M., Carpentier, P., et al. (2011). Bosentan treatment of Dermatology, 44(1), 13-17. digital ulcers related to systemic sclerosis: results from the 17. Öztaş, M., Özgül, H., & Uğurlu, S. (2020). Dijital ülser RAPIDS-2 randomised, double-blind, placebo-controlled nedeniyle bosentan kullanan sistemik sklerozis hastalarında trial. Annals of the rheumatic diseases, 70(1), 32-38. tedavide kalım süresi ve yan etki profilinin değerlendirilmesi: 11. Kowal-Bielecka, O., Fransen, J., Avouac, J., Becker, M., gerçek yaşam deneyimi. RAED Journal/RAED Dergisi, 12(2). Kulak, A., Allanore, Y., et al. (2017). Update of EULAR 18. European Medicines Agency. Tracleer (bosentan) 62.5 mg recommendations for the treatment of systemic film-coated tablets: summary of product characteristics sclerosis. Annals of the rheumatic diseases, 76(8), 1327-1339. [online]. Available from URL: 12. Rubin, L. J., Badesch, D. B., Barst, R. J., Galiè, N., Black, C. https://www.ema.europa.eu/en/documents/variation- M., Keogh, A., et al. (2002). Bosentan therapy for pulmonary report/tracleer-h-c-401-x-0039-epar-assessment-report- arterial hypertension. New England Journal of extension_en.pdf [Accessed 2009 Aug 6] Medicine, 346(12), 896-903. 19. Humbert, M., Segal, E. S., Kiely, D. G., Carlsen, J., Schwierin, 13. Castellvi, I., Simeon, C. P., Sarmiento, M., Casademont, J., B., & Hoeper, M. M. (2007). Results of European post- Corominas, H., & Fonollosa, V. (2020). Effect of bosentan in marketing surveillance of bosentan in pulmonary pulmonary hypertension development in systemic sclerosis hypertension. European Respiratory Journal, 30(2), 338-344. patients with digital ulcers. PloS one, 15(12), e0243651. 20. Funauchi, M., Kishimoto, K., Shimazu, H., Nagare, Y., Hino, 14. Hughes, M., & Herrick, A. L. (2017). Digital ulcers in systemic S., Yano, T., & Kinoshita, K. (2009). Effects of bosentan on the sclerosis. Rheumatology, 56(1), 14-25. skin lesions: an observational study from a single center in Japan. Rheumatology international, 29(7), 769-775. 15. Kowal-Bielecka, O., Fransen, J., Avouac, J., Becker, M., Kulak, A., Allanore, Y., et al. (2017). Update of EULAR 21. Ivorra, J. A. R., Simeon, C. P., Sancho, J. J. A., Egurbide, M. recommendations for the treatment of systemic V., Castillo, M. J., Lloria, X., et al. (2011). Bosentan in clinical sclerosis. Annals of the rheumatic diseases, 76(8), 1327-1339. practice for treating digital and other ischemic ulcers in Spanish patients with systemic sclerosis: IBER-DU cohort study. The Journal of Rheumatology, 38(8), 1631-1635. 41