578 Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Yayınları Uludağ İç Hastalıkları Kitabı Cilt 3 – Tanı ve Tedavi Editör: Prof. Dr. Alparslan Ersoy Bursa − Ekim 2022 ISBN: 978-625-8258-05-9 (3.c) 978-625-8258-02-8 (Tk) Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı Görükle Kampüsü 16059 Nilüfer/BURSA Tel: 0 (224) 295 1037 E-posta: ichastaliklari@uludag.edu.tr http://dahiliye.uludag.edu.tr/ UYARI: Tıbbi bilgiler sürekli olarak değişmekte ve yenilenmektedir. Okuyucularımızın her hasta için en iyi tedavi şeklini ve en doğru ilaçları ve dozlarını belirleme sorumluluğunun uygulamayı yapan hekime ait olduğunu bilmeleri gereklidir. Yayıncı ve editör bu yayından dolayı meydana gelebilecek hastaya veya ekipmana ait herhangi bir zarar veya hasardan sorumlu değildir. Standart güvenlik uygulamaları dikkate alınarak, klinik tecrübeler ışığında tedavilerde ve ilaç uygulamalarında değişiklikler yapılmasının gerekli olabileceği durumlar ile bilimsel değişimler olabileceği bilinmelidir. Bu kitaptan kaynak göstermek kaydıyla alıntı yapılabilir. 579 "Beni Türk hekimlerine emanet ediniz." Gazi Mustafa Kemal Atatürk 580 ÖN SÖZ Hekimlik, insan sağlığı ile uğraştığı için kutsal bir meslektir ve hekimin bilgilerini sürekli güncellemesi gerekmektedir. Günümüzde tanı yöntemleri, görüntüleme teknikleri, cerrahi ve robotik müdahaleler, girişimsel işlemler, genetik ve moleküler alanlardaki bilgiler her geçen gün yenilenmekle birlikte, hastanın klinik değerlendirmesinde anamnez ve muayene hala en temel yaklaşımlar olarak kalmaya devam etmektedir. Hipokrat hekimliği döneminden beri “Hastalık yoktur, hasta vardır.” ilkesi doğrultusunda hastayı dinlemek ve yakınmalarını doğru yorumlamak önemlidir. Tanı koyabilmemiz için, en azından toplumda sık karşılaştığımız hastalıklar hakkında yeterli bilgi sahibi olmamız gerekmektedir. Tanıda temel bilgileri uygulayarak semptomdan tanıya doğru bir yönde gitmemiz, aradığımız hastalığı bilmemize bağlıdır. Bilmediğimiz bir hastalığın semptom ve bulgularını tespit etsek bile o hastaya yararımız olmayacaktır. Hastalıklar her hastada her zaman aynı şekilde karşımıza çıkmazlar. Aynı tedavi de her hastada aynı sonucu vermeyebilir. Hekim tecrübe kazandıkça mesleğinde ustalaşır. Tedavi aşamasında hastalığın seyrini göre müdaheleler yapmamız, hasta yararına riskli kararlar almamız gerekebilir. Ayrıca uyguladığımız tedavilerin yan etkilerini iyi bilmemiz, hekimliğin temel ilkesi olan “önce zarar verme” ilkesinin dışına çıkmamızı engeller. Bu kitapta İç Hastalıklarının farklı branşlarında karşılaşacağınız birçok önemli hastalığa ve tedavilerine yer verilmiştir. İç Hastalıkları, hekim adayının kliniğe ilk adım attığı ve hastayla karşılaştığı bölümlerden birisidir. Mezuniyet sonrası hekimin iyi bir dahiliye bilgisine sahip olması, her branşta karşılaşacağı hasta ve hastalıklara daha iyi bir yaklaşım sergilemesine yardımcı olacaktır. Bu ders kitabı temel olarak 4. sınıfta öğrencilerimize teorik ve pratik uygulamalar sırasında öğrettiğimiz bilgileri kazandırmayı amaçlamıştır. Bu kitabın, başta tıp öğrencileri olmak üzere, araştırma görevlileri, aile hekimleri ve iç hastalıkları uzmanları için dahiliye alanında klasik ve güncel bilgileri birlikte sunan bir rehber kitap olarak hizmet edeceğini düşünüyorum. Pozitif bir bilim olan tıpta, geçmişte doğru kabul ettiğimiz bilgiler ve görüşler, günümüzde yanlış kabul edilebilir ve gelecekte de değişebilir. Bu nedenle bilgilerimizi sürekli yenilememiz, bilimsel gelişmeleri takip etmemiz gerekmektedir. 1975 yılında Bursa Uludağ Üniversitesinin kuruluşu ile hizmet vermeye başlayan İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı bünyesindeki öğretim üyesi ve öğretim görevlisi meslektaşlarımla birlikte ilk kez kompakt bir ders kitabı oluşturmuş bulunuyoruz. Beni yetiştiren hocalarım ile birlikte bu kitabı yazmak benim için ayrı bir öneme sahiptir. Bu önemli bilimsel kitaba katkı sunan İç Hastalıkları, Göğüs Hastalıkları, Radyoloji, Tıbbi Farmakoloji, Biyokimya, Nükleer Tıp ve Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalları öğretim üyesi ve öğretim görevlisi meslektaşlarıma teşekkür ederim. Eşime, çocuklarıma ve aileme sonsuz şükranlarımla, Prof. Dr. Alparslan Ersoy Ekim 2022 581 Aramızdan Ayrılan Dahili Tıp Bilimleri Öğretim Üyelerinin Anısına, Saygıyla… Prof. Dr. Ömer Fethi Tezok (1915-1978) Prof. Dr. Salih Toppare (1929-1979) Prof. Dr. Nedim Çobanoğlu (1930-2015) Prof. Dr. Nihat Özyardımcı (1937-2018) Prof. Dr. Osman Manavoğlu (1949-2019) Prof. Dr. Feridun Gökırmak (1930-2019) Prof. Dr. Kaya Kılıçturgay (1929-2020) Prof. Dr. Aydoğan Öbek (1932-2020) Prof. Dr. Ercüment Ege (1947-2021) 582 YAZARLAR Prof. Dr. Alparslan ERSOY Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Nefroloji Bilim Dalı Prof. Dr. Kamil DİLEK Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Nefroloji Bilim Dalı Prof. Dr. Rıdvan ALİ Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı Prof. Dr. M. Enver DOLAR Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Gastroenteroloji Bilim Dalı Prof. Dr. Mustafa GÜLLÜLÜ Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Nefroloji Bilim Dalı Prof. Dr. Mahmut YAVUZ Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Nefroloji Bilim Dalı Prof. Dr. Macit GÜLTEN Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Gastroenteroloji Bilim Dalı Prof. Dr. Selim Giray NAK Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Gastroenteroloji Bilim Dalı Prof. Dr. Erdinç ERTÜRK Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı 583 Prof. Dr. Fahir ÖZKALEMKAŞ Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı Prof. Dr. Türkkan EVRENSEL Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı Doç. Dr. Celaleddin DEMİRCAN Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Genel Dahiliye Bilim Dalı Prof. Dr. Selim GÜREL Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Gastroenteroloji Bilim Dalı Prof. Dr. Canan ÖZYARDIMCI ERSOY Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı Prof. Dr. Vildan ÖZKOCAMAN Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı Prof. Dr. Murat KIYICI Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Gastroenteroloji Bilim Dalı Prof. Dr. Ediz DALKILIÇ Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı Prof. Dr. Özen ÖZ GÜL Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı Prof. Dr. Soner CANDER Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı 584 Prof. Dr. Yavuz PEHLİVAN Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı Prof. Dr. Erdem ÇUBUKÇU Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı Prof. Dr. Abdülmecit YILDIZ Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Nefroloji Bilim Dalı Doç. Dr. Ayşegül ORUÇ Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Nefroloji Bilim Dalı Doç. Dr. Adem DELİGÖNÜL Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı Öğr. Gör. Dr. Tuba ERSAL Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı Öğr. Gör. Dr. Fatih EREN Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Gastroenteroloji Bilim Dalı Uzm. Dr. Ahmet Bilgehan ŞAHİN Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı Uzm. Dr. Sibel OYUCU ORHAN Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı Uzm. Dr. Zeynep YILMAZ BOZKURT Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı 585 Uzm. Dr. Nihal LERMİ Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı Uzm. Dr. Selcan CESUR Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Gastroenteroloji Bilim Dalı Uzm. Dr. Tufan TEKER Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Gastroenteroloji Bilim Dalı Uzm. Dr. Tuğba OCAK Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı Uzm. Dr. Dr. Mehmet Kürşad Keskin Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Gastroenteroloji Bilim Dalı Uzm. Dr. Ali EKİN Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı Uzm. Dr. Alper COŞKUN Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı Prof. Dr. Rifat Levent BÜYÜKUYSAL Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı Prof. Dr. Sinan ÇAVUN Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı 586 İÇİNDEKİLER İLAÇ UYGULAMALARI 589 29. BÖLÜM - ADVERS (TERS) İLAÇ REAKSİYONLARI VE İLAÇ ETKİLEŞMELERİ 590 30. BÖLÜM - İLAÇ UYGULAMA HATALARI 607 31. BÖLÜM - İÇ HASTALIKLARINDA AKILCI İLAÇ KULLANIMI 625 GERİATRİ 640 29. BÖLÜM - YAŞLILIK VE SORUNLARI 641 30. BÖLÜM - GERİATRİK SENDROMLAR 648 NEFROLOJİ 658 32. BÖLÜM - HİPERTANSİYONLU HASTAYA YAKLAŞIM 659 33. BÖLÜM - ESANSİYEL HİPERTANSİYONUN TEDAVİ PRENSİPLERİ 669 34. BÖLÜM - HİPERTANSİF ACİLLER 673 35. BÖLÜM - GLOMERÜLOPATİLİ HASTAYA YAKLAŞIM 688 36. BÖLÜM - İNTERSTİSYEL BÖBREK HASTALIKLARI 693 37. BÖLÜM - AKUT BÖBREK HASARI 700 38. BÖLÜM - KRONİK BÖBREK HASTALIĞI 715 ENDOKRİNOLOJİ VE METABOLİZMA HASTALIKLARI 725 70. BÖLÜM - ENDOKRİNOLOJİYE GİRİŞ 726 71. BÖLÜM - HİPOPİTUİTARİZM 735 72. BÖLÜM - ADDİSON HASTALIĞI VE AKUT ADRENAL KRİZ 744 73. BÖLÜM - TİROİD HASTALIKLARINDA BELİRTİLER 749 74. BÖLÜM - LİPİD METABOLİZMASI BOZUKLUKLARI 758 75. BÖLÜM - CUSHİNG SENDROMU 765 76. BÖLÜM - DİABETES MELLİTUSUN TANISI VE SINIFLANDIRMASI 772 77. BÖLÜM - DİABETES MELLİTUS TEDAVİSİNDE AMAÇLAR 778 78. BÖLÜM - HİPERKALSEMİLER VE HİPERPARATİROİDİ 785 79. BÖLÜM - HİPOKALSEMİLER VE HİPOPARATİROİDİ 792 80. BÖLÜM - ENDOKRİN HİPERTANSİYON 799 81. BÖLÜM - OBEZİTE TANI VE TEDAVİSİ 810 587 82. BÖLÜM - DİYABETİN KRONİK KOMPLİKASYONLARI 818 83. BÖLÜM - HİPERGLİSEMİK KRİZLER: DİYABETİK KETOASİDOZ VE HİPERGLİSEMİK HİHİPEERHİPEHİPEROSMOLAR DURUM 826 84. BÖLÜM - İNSÜLİN DIŞI ANTİDİYABETİK İLAÇLAR 837 85. BÖLÜM - İNSÜLİN TEDAVİSİ 844 86. BÖLÜM - GEBELİK VE DİYABET 849 87. BÖLÜM - HİPOGLİSEMİLER 855 88. BÖLÜM - HİPOFİZ ADENOMLARI 862 89. BÖLÜM - HİRSUTİZM-VİRİLİZM 870 90. BÖLÜM - DİABETES İNSİPİDUS 878 91. BÖLÜM - MULTİPL ENDOKRİN NEOPLAZİ SENDROMLARI 884 92. BÖLÜM - OTOİMMÜN POLİGLANDÜLER SENDROMLAR 889 93. BÖLÜM - OSTEOPOROZ VE DİĞER YAPISAL KEMİK HASTALIKLARI 892 94. BÖLÜM - TİROİD NODÜLÜ-NODÜLLÜ HASTAYA YAKLAŞIM 900 95. BÖLÜM - TİROİDİTLER 905 96. BÖLÜM - HİPOTİROİDİ VE HİPERTİROİDİ TEDAVİSİ 914 97. BÖLÜM - GEBELİK VE TİROİD HASTALIKLARI 919 98. BÖLÜM - TİROİD TÜMÖRLERİ 925 GASTROENTEROLOJİ 928 99. BÖLÜM - GASTRİTLER VE GASTROPATİLER 929 100. BÖLÜM - PEPTİK ÜLSER HASTALIĞI 943 101. BÖLÜM - GASTROİNTESTİNAL SİSTEM KANAMALARI 954 102. BÖLÜM - GASTROÖZOFAGEAL REFLÜ HASTALIĞI 968 103. BÖLÜM - GASTROİNTESTİNAL MOTİLİTE BOZUKLUKLARI 975 104. BÖLÜM - AKUT PANKREATİTLER 993 105. BÖLÜM - KRONİK PANKREATİTLER 1001 106. BÖLÜM - KARACİĞER HASTALIKLARINDA TEMEL YAKLAŞIM İLKELERİ 1006 107. BÖLÜM - KRONİK VİRAL HEPATİTLER 1016 108. BÖLÜM - ALKOLİK KARACİĞER HASTALIĞI 1026 109. BÖLÜM - METABOLİK KARACİĞER HASTALIKLARI 1040 110. BÖLÜM - NONALKOLİK STEATOHEPATİT 1049 111. BÖLÜM - KARACİĞER SİROZU 1052 112. BÖLÜM - KARACİĞER SİROZU KOMPLİKASYONLARI 1071 588 113. BÖLÜM - MALABSORBSİYON SENDROMLARI 1123 114. BÖLÜM - GLUTEN ENTEROPATİSİ 1132 115. BÖLÜM - İNFLAMATUVAR BAĞIRSAK HASTALIKLARI 1142 116. BÖLÜM - GASTROİNTESTİNAL SİSTEM KANSERLERİNİN ETİYOPATOJENEZİ 1154 117. BÖLÜM - HEPATOSELLÜLER KANSER ETİYOPATOJENEZİ VE TEDAVİSİ 1163 TIBBİ ONKOLOJİ 1169 118. BÖLÜM - TÜMÖR BELİRTEÇLERİ VE KLİNİK KULLANIMI 1170 119. BÖLÜM - MİDE VE KOLON KANSERLERİ 1177 120. BÖLÜM - MEME KANSERİ 1185 121. BÖLÜM - AKCİĞER KANSERİ 1194 122. BÖLÜM - TÜMÖRDE İMMÜNOTERAPİ 1206 123. BÖLÜM - FEBRİL NÖTROPENİ 1215 124. BÖLÜM - ONKOLOJİK ACİLLER 1223 HEMATOLOJİ 1240 125. BÖLÜM - DEMİR EKSİKLİĞİ ANEMİSİ 1241 126. BÖLÜM - KAN KOMPONENTLERİ VE ENDİKASYONLARI 1254 127. BÖLÜM - TRANSFÜZYON ÖNCESİ UYUMLULUK TESTLERİ VE TRANSFÜZYON TTRANSFÜZYON PRATİĞİ 1267 128. BÖLÜM - TRANSFÜZYON REAKSİYONLARI 1287 129. BÖLÜM - HEREDİTER TROMBOFİLİ 1294 130. BÖLÜM - ANTİTROMBOTİK TEDAVİ İLKELERİ 1301 131. BÖLÜM - AKUT LÖSEMİLER 1311 132. BÖLÜM - KEMİK İLİĞİ VE KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU 1338 ROMATOLOJİ 1358 133. BÖLÜM - KOLLAGEN DOKU HASTALIKLARI 1359 134. BÖLÜM - ROMATOİD ARTRİT 1375 135. BÖLÜM - VASKÜLİTLER 1382 136. BÖLÜM - BEHÇET HASTALIĞI 1396 137. BÖLÜM - AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ 1401 138. BÖLÜM - ROMATOLOJİDE STEROİDLER VE NONSTEROİD ANTİİNFLAMATUVAR ANTİİNFİANTİİ NİLAÇLARIN KULLANIMI 1405 139. BÖLÜM - ROMATOLOJİDE HASTALIK MODİFİYE EDİCİ İLAÇ KULLANIMI 1410 589 590 58. BÖLÜM ADVERS (TERS) İLAÇ REAKSİYONLARI VE İLAÇ ETKİLEŞMELERİ Dr. Rifat Levent Büyükuysal GİRİŞ İçindeki etken madde miktarı veya farmasötik şekli aynı bile olsa, ilaçlar herkeste aynı etkiyi göstermeyebilir. Başta ilaç etkileşmesi olmak üzere, fizyolojik, patolojik, genetik, beslenme alışkanlıkları gibi birçok faktörün ilaç etkisini değiştirdiği bilinmektedir. Etki değişikliği bazen terapötik etkinin azalması yönünde olurken, bazen de terapötik etki veya diğer etkilerin artması yönünde olabilir. Tedavinin başarısızlığına, beklenen advers ilaç reaksiyonlarının (AİR) şiddetlenmesine veya beklenmeyen AİR’nın ortaya çıkmasına neden olabilen etki değişikliği, hangi yönde olursa olsun sonuçta tedavi sürecini olumsuz etkileyen bir durumdur. Dolayısı ile etkiyi değiştiren bu faktörlerin önceden fark edilerek bunlara karşı gerekli önlemin alınması tedavinin başarısı veya AİR’nın önlenmesi açısından son derece önemlidir. ADVERS İLAÇ REAKSİYONU (AİR) Tedavi dozlarında kullanılan bir ilacın terapötik etkisine ek olarak ortaya çıkan amaçlanmamış ve zararlı etkisidir (İlaçların Güvenliliği Hakkında Yönetmelik Madde 4). Ölüme, hayati tehlikeye, hastaneye yatmaya veya hastanede kalma süresinin uzamasına, kalıcı veya belirgin sakatlığa veya iş göremezliğe, konjenital anomaliye veya doğumsal bir kusura neden olan etki ciddi advers etki olarak nitelendirilir. İlaca ait kısa ürün bilgileri ile niteliği, şiddeti veya sonlanımı açısından uyumlu olmayan etki de beklenmeyen advers etkidir. Advers olay ise bir ilacın uygulanmasını takiben ortaya çıkan istenmeyen bir durum veya deneyimdir (Ferners and McGettigan, 2018). Bunun tedavi ile nedensel bir ilişkisinin bulunması şart değildir. Hastada kabul edilmiş normal tedavi dozlarında amaçlanmış etkiye ilave olarak ortaya çıkabilecek, tedavi sürecinde oluşabilecek amaçlanmamış diğer etkilerdir de yan etki olarak adlandırılır. Görüldüğü gibi AİR ve yan etki arasındaki tek fark, AİR’nın zararlı olabilmesidir. Yan etki, ilacın kullanılış amacı değiştiğinde istenen terapötik etki de olabilir. Örneğin atropinin neden olduğu ağız kuruluğu bir yan etki iken, ağız içinde yapılacak cerrahi girişimler öncesi tükrük sekresyonunu azaltmak amacı ile kullanıldığında, bu istenen bir etki niteliğine dönüşür. 591 Yukarıdaki şekilde özetlendiği gibi, AİR’nın önemli bir kısmı ilacın farmakolojik etkisinden kaynaklanan ve çoğu öngörülebilir olan A tipi reaksiyonlardır (Ferners and McGettigan, 2018; Schatz and Weber, 2015). İlacın etki yeri veya dışındaki etkilerinin, değişik nedenlere bağlı olarak (örn. ilaç etkileşmeleri gibi) artması bu tip reaksiyonların ortaya çıkmasına neden olur. Uzun süre ilaç kullanılması sonucu, o ilacı kullanan kişilerde ortaya çıkan hastalıklar C tipi AİR olarak tanımlanır. Saptanmasının zor olduğu ve/veya zaman aldığı bu reaksiyonlar “istatistiksek advers reaksiyonlar” olarak da tanımlanır. D tipi (Delayed) reaksiyonlar gecikmiş olarak ortaya çıkan (L-dopa-Tardif diskenizisi), E tipi reaksiyonlar (End of use) ilacın kullanılmasının bırakılmasına bağlı (Opioidler-Yoksunluk sendromu) advers reaksiyonlardır. Terapötik etkinin azalması F tipi (Failure), genetiğe bağlı reaksiyonlar da G tipi (Genomics) reaksiyon olarak adlandırılır. ● Advers ilaç reaksiyonlarının önemi Yukarıda ifade edildiği gibi AİR, kullanım amacı ne olursa olsun, bir ilacın normal dozlarda alındığında ortaya çıkan zararlı ve amaçlanmamış etki olarak tanımlanır. Avrupa’da 2000- 2014 yılları arasında yayınlanmış 47 makalenin ele alındığı bir çalışmada, AİR nedeniyle hastaneye başvuru oranının %3.5; hastanede yatan kişilerde bu reaksiyonların görülme oranının ise %10.1 olduğu görülmüştür (Bouvy, De Burin and Koopmanschap, 2015). Yine bu çalışmada hastanede yatan kişilerde AİR’na bağlı ölüm oranının %0.05-0.5 arasında değiştiği bildirilmiştir. Bir yılda hastaneye yatan kişi sayısı ile gözlenen en düşük ve en yüksek ölüm oranları birlikte değerlendirildiğinde, AİR’na bağlı hastanede meydana gelen ölüm sayısının 42.000-419.000 arasında değiştiği söylenebilir. Avrupa Birliği’nin bu konu ile ilgili hazırladığı rapor, gerçekten durumun ne kadar vahim olduğunu ortaya koymaktadır. Bu rapora göre yılda 2.5-8.4 milyon kişi AİR nedeni ile hastaneye gitmektedir; bu sayı hastaneye yapılan başvuruların yaklaşık %3-10’una karşılık gelmektedir (5). Konu ile ilgili yapılmış diğer çalışmalar Tablo 1’de verilmiştir. 592 Tablo 1. Konu ile ilgili yapılmış diğer bazı epidemiyolojik çalışmalar ve meta analizler • İngiltere’den 6 milyon, ABD ve Almanya’dan ise sırası ile 7 ve 16 milyon yatan hasta verileri kullanılarak advers olay görülme oranları değerlendirildiği bir çalışmada İngiltere’de AİR görülme oranı %2.3, Almanya ve ABD’de ise sırası ile 4.8 ve 7.3 olduğu saptanmıştır (Strausberg, 2014). •1966-1996 yılları arasında yayınlanan 153 çalışmadan, belirlenen kriterleri karşılayan 39 tanesinin (prospektif) değerlendirildiği diğer bir çalışmada, hastanede yatan hastalarda ciddi AİR oranı %6.7, fatal AİR oranı ise %0.32 olduğu saptanmış ve ölüme neden olan hastalıklar veya faktörler içinde fatal AİR’nın 4.-6. sırada yer aldığı yorumu yapılmış (Lazarou J, Pomerans BH, Corey PN, 1998). • 2003-2017 yılları arasında Hindistan’da yapılmış ve yayınlanmış toplam 25 makalenin değerlendirildiği meta analizde (hastanede yatan veya yatmayan, bütün yaş gruplarının değerlendirildiği toplam hasta sayısı 21.680, DSÖ skalasına göre AİR görülme oranı %44.5 ve en fazla AİR’na neden olan ilaç grubunun antibiyotikler (%35.3) olduğu saptamış (Kalyani and Srihitha, 2017). • 2008-2015 yılları arasında hastaneye yapılan acil başvuruların “Hospital Episode Statiscs” verileri kullanılarak değerlendirildiği ve AİR nedeni ile yapılan başvuruların saptandığı çalışmada, yedi yılda hastanelere yapılan acil başvurular %12.1 artarken (yaklaşık 5 milyon kişiden 5.6 milyon kişiye), AİR nedeni ile yapılan başvuruların oranı çok daha fazla artmış (%53.4; Veeren and Weiss, 2017). Yine bu çalışmada tüm acil başvurular içinde AİR nedeni ile olanların oranı 2008/2009 yıllarında %1.2 iken, bu oran 2014/2015 yıllarında %1.6’ya yükselmiş (artış %33.3). • Çoğunluğu İspanya’da olan hastanelerden elde edilen kayıtların retrospektif olarak değerlendirildiği çalışmada, 2001-2006 dönemi içinde AİR teşhisi konmuş yatan hasta sayısının 350.835, hastaneye yapılan acil başvurular içinde AİR’na bağlı olanların oranının %1.69 ve AİR gelişen yatan hastalarda ölüm oranının ise %5’den fazla olduğu saptanmış (Carraco-Garrido et al., 2010). • Pubmed, EMBASE, CINAHI, Cochrane, ISI, International Pharmaceutical Abstracts, Scirus, NHS Economics ve diğer arama programları kullanılarak prospektif nitelikteki çalışmalar meta analize tabi tutularak hastanede yatan hastalarda görülen AİR değerlendirilmiş. Ulaşılan 4.139 çalışmadan 22 tanesinin meta-analize dahil edildiği çalışmada (değerlendirilen toplam hasta sayısı 18.818), hastanede AİR görülme oranının ortalama %16.88 olduğu saptanmış (Miguel, Araujo and Pereira, 2012). Sonuç: Tedavideki başarısızlıklar yanında, büyük ekonomik kayıplara neden olan advers ilaç reaksiyonları, birçok hastalıktan daha fazla ölüme neden olan önemli bir sağlık sorunudur. Ancak aşağıda belirtileceği gibi bunların yarıya yakını önlenebilir reaksiyonlardır. ● Advers ilaç reaksiyonları açısından risk faktörleri AİR ve bunlara bağlı advers olayların ortaya çıkması açısından önemli olan risk faktörleri 3 grupta toplanabilir. Bunlar: 1. Hastanın tedavi gördüğü klinik ile ilgili faktörler. 2. Hasta ile ilgili faktörler. 3. İlaç ile ilgili faktörler. − Klinik ile ilgili risk faktörleri Yaplan çalışmalar AİR’nın ayaktan tedavi gören hastalara göre hastanede yatan hastalarda daha yüksek oranda ortaya çıktığını göstermektedir. Çalışan sağlık personeli sayısının azaldığı mesai saatleri sonrası, hafta sonları ve diğer tatil günleri bu reaksiyonların ortaya çıkması açısından en riskli zamanlardır (Camire, Moyen and Stelfox, 2009). AİR ve bunlara bağlı gelişen advers ilaç olayları hastane içindeki bütün klinikler için söz konusu olsa da bunların ortaya çıkma oranının en fazla olduğu yerler yoğun bakım üniteleridir (David et al., 1997; Moyen, Camiré 593 and Thomas Stelfox, 2008; Kane-Gill Jacobi and Rothschild, 2010). Bu ünitelerde AİR’nın görülme oranı diğer yerlerden yaklaşık iki kat daha yüksektir. Yoğun bakımlar kendi aralarında karşılaştırıldığında ise medikal yoğun bakım ünitelerinde gözlenen AİR cerrahi yoğun bakımlardan daha yüksek bulunmuştur. − Hasta ile ilgili risk faktörleri AİR açısından hasta ile ilgili risk faktörleri (Şekil 1), gerçekte “hem ilaç etkisini değiştiren”, hem de “ilaç etkileşmelerinin klinik önemini arttıran” hasta” ile ilgili başlıca risk faktörleridir. Şekil 1. Hasta ile ilgili risk faktörleri. Tablo 2. Yeni doğanlar ve bir yaşına kadar çocuklarda ilaç etkisinde değişikliğe, dolayısı ile AİR’e neden olan fizyolojik farklılıklar* • Mide pH’sı 4’ün üzerindedir. Sonuçta oral yoldan alınan ilaçların stabilite ve biyoyararlanımında değişiklik söz konusu olabilir. Aside dayanıksız ilaçların biyoyararlanımında artma (örneğin, penisilin G), zayıf asit ilaçların biyoyararlanımında ise azalma (örneğin, fenobarbital) beklenmelidir. • Ekstraselüler sıvı hacmi daha fazla, plazma protein düzeyi ise daha düşüktür. Bu durum ilaçların dağılımında değişikliğe neden olabilir. • İlaç metabolizmasından sorumlu enzim aktiviteleri düşüktür. Bu durum ilaç etkisinde ve AİR’da artmaya ve doz değişikliğine neden olabilir (örneğin; kaptopril, kloramfenikol, metilksantinler, morfin, nafsilin, 3. kuşak sefalosporinler gibi). • Plazma protein seviyeleri normalden daha düşüktür. Sonuçta plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanan ilaçların serbest fraksiyonlarında artma söz konusu olabilir (örneğin; ampisilin, fenitoin, nafsilin, salisilatlar, sülfizoksazol, varfarin gibi). • Glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyon fonksiyonları çok daha düşüktür. Erişkin seviyelerine yaklaşık bir yıl içinde ulaşılır. Bu durum ilaç ve metabolitlerinin renal eliminasyonlarının yavaşlamasına neden olur. • Karaciğer kan akımı daha fazla ve göreceli olarak kitlesi daha büyüktür. Sonuçta bazı ilaçların (kafein, karbamazepin, teofilin, valproik asit gibi) ilk geçiş eliminasyonunda artma, dolayısı ile etkilerinde azalma söz konusu olabilir. *Mangoni and Jackson, 2003; Batchelor and Marriott, 2013; Lu and Rosenbaum, 2014. 594 ○ Yaş ve advers ilaç reaksiyonları Uç yaşlarda (bir yaşına kadar olan bebeklerde ve ≥65 yaşlarda), özellikle ilaç farmakokinetiği, bazen de farmakodinamiğini değiştirebilecek farklılıklar söz konusudur. Bu farklılıkların bilinerek ilaç seçiminin yapılması, dozun, veriliş yolunun veya sıklığının ayarlanması AİR’nın önlenmesi açısından önemlidir (Tablo 2-4). Tablo 3. İleri yaşlılarda (65 ve üzeri) ilaç etkisinde değişikliğe, dolayısı ile AİR’na neden olan fizyolojik farklılıklar* • Total vücut su ve kas kitlesinde azalma, göreceli olarak vücut yağ kitlesinde %15-30 artış söz konusudur. Bu durum suda çözünürlüğü yüksek polar yapıdaki ilaçların dağılım hacimlerinde küçülme, yarılanma ömürlerinde kısalma, plazma konsantrasyonlarında, dolayısı ile terapötik etki ve AİR’da artmaya neden olabilir (örneğin; etanol, digoksin, gentamisin, morfin gibi). Aksine yağda çözünürlüğü yüksek nonpolar ilaçların dağılım hacimlerinde artma ve eliminasyon yarılanma ömürlerinde uzama beklenmelidir (örneğin; amitriptilin, tiyopental, tolbutamid gibi). • İlaçların bağlandığı albümin düzeyi ortalama %20 azalır. Malnutrisyon ile birlikte bu oran artabilir. Sonuçta albümine çok yüksek oranda bağlanan asidik ilaçların (fenitoin, naproksen, tolbutamid, varfarin gibi) plazma proteinlerine bağlanma oranları değişebilir. • Bazik ilaçların bağlanma gösterdiği alfa-1 asit glikoproteinlerin düzeyi, yaşla ilişkili olarak birçok hastalıkta (kanser, inflamatuvar rahatsızlıklar gibi) artar. Sonuçta bu proteinlere bağlanan bazik ilaçların (imipramin, kinidin, lidokain, propranolol gibi) serbest düzeylerinde azalma meydana gelebilir. • Böbrek fonksiyonları, özellikle de glomerüler filtrasyon hızı azalır. Sonuçta suda çözünürlüğü yüksek antibiyotikler, diüretikler, beta-blokerler, lityum, digoksin, NSAİİ gibi ilaçların renal klirensleri azalır. Özellikle aminoglukozit antibiyotikler, digoksin, lityum gibi terapötik indeksi dar ilaçların advers reaksiyonlarının ortaya çıkma riski artar. • Karaciğer kitlesinde (%25-35) ve kan akımında (≥40) azalma söz konusudur. Bu durum özellikle metabolizması akımla sınırlılık gösteren yüksek ekstraksiyonlu ilaçların metabolizmalarında azalma, etkilerinde artmaya neden olur (kalsiyum kanal blokerleri, morfin, propranolol, trisiklik antidepresanlar gibi). Aksine presistemik eliminasyonu yüksek ilaçların sistemik biyoyararlanımlarında artma söz konusu olabilir (örneğin, propranololün presistemik eliminasyonu %45, morfinin ise %35 oranında azalır ve sistemik biyoyararlanımları artar). • Yaşlanma ile birlikte karaciğerde metabolizmadan sorumlu enzim aktivitelerinde değişiklik söz konusu olabilir. Faz II reaksiyonlarının yaşlanmadan fazla etkilenmediği genel olarak kabul edilmektedir. Faz I reaksiyonlarını yürüten enzim aktivitelerinde yaşa bağlı değişiklikle ilgili bilgiler ise çok tutarlı değildir. Bununla birlikte yaşlılarda hepatik klirensi yüksek ilaçlar kullanıldığında, ortaya çıkabilecek advers ilaç reaksiyonları açısından dikkatli olunmalıdır. • Farmakokinetik değişiklikler yanında, reseptör yoğunluğu, reseptör yapısı veya sinyal ileti yolaklarında da yaşla ilişkili olarak değişiklikler de söz konusu olabilir. • Yaşlanma ile birlikte nörolojik bozukluk görülme riski artar. Sonuçta antihipertansiflere bağlı postüral hipotansiyon, opioidlere bağlı solunum depresyonu, diğer bazı ilaçlara bağlı düşme ve delirium riskinde artma beklenmelidir. • Yaşlanma polifarmasinin en önemli nedenidir. Bu durum özellikle ilaç-ilaç etkileşmesi ve buna bağlı olarak AİR’nın ortaya çıkma riskini arttırır. Yapılan çalışmalar 2 ilaç kullanıldığında etkileşme görülme riskinin %12 olduğunu, 5 ilaç kullanıldığında riskin %40’a yükseldiğini, daha fazla ilaç kullanıldığında ise oranın %80’in üzerinde olduğunu ortaya koymuştur. * Goldberg et al., 1996; Johnell and Klarin, 2007; Sera, McPherson, 2012; Davies and O’Mahony, 2015. 595 Tablo 4. Yaşlılarda hastaneye yatışa en fazla neden olan AİR ve neden olan ilaçlar* AİR: • Gastrointestinal komplikasyonlar: GİS kanaması, peptik ülser, gastrit, bulantı, kusma • Kardiyovasküler rahatsızlıklar: Hipotansiyon, bradikardi, düşmeler, aritmiler • Metabolik ve endokrin komplikasyonlar: Hipoglisemi • Renal ve üriner rahatsızlıklar: Renal bozukluk, akut renal yetmezlik • Elekrolit bozuklukları: Hipokalemi, hiperkalemi, hiponatremi • SSS bozuklukları: Mental bozukluklar, bilinç bulanıklığı İlaçlar: • Antibakteriyel ilaçlar • Antikonvülsanlar • Antineoplastik ajanlar • Antitrombositer ve antikoagülan ilaçlar • Kardiyovasküler ilaçlar (diüretikler, dijitaller, ACE inhibitörleri, beta blokerler, kalsiyum kanal blokerleri, antiaritmikler) • Kortikosteroidler • Hipoglisemik ilaçlar • NSAİİ * Nair et al., 2016. ○ Cinsiyet ve advers ilaç reaksiyonları Kadın-erkek arasındaki fizyolojik farklılıklar, ilaçların farmakokinetik ve farmakodimanik özelliklerini, dolayısı ile etkisini değiştirebilir (Tablo 5). Bu farklılıklar nedeni ile kadınların, %50-75 gibi daha yüksek oranda ilaçların yan etkilerine maruz kaldıkları veya bu etkilerden şikayet ettikleri bildirilmiştir (Rademaker, 2001, Soldin, et. al, 2011). Kadınlarda QT intervali doğal olarak biraz daha uzundur. Sonuç olarak kadınlar QT intervalini uzatan ilaçların neden olabileceği torsade de pointes riskine karşı erkeklerden daha fazla duyarlıdır (Drici and Clément, 2001). Yapılan diğer bazı epidemiyolojik çalışmalarda da kadınların erkeklerden daha fazla AİR’na maruz kaldığını göstermiştir (Zopf et al., 2008; Martin and Biswas, 1998; Lucca, Ramesh and Ram, 2017). Tablo 5. Kadın ve erkeklerde etkisi farklılık gösteren ilaçlardan bazıları* İlaç Etki farklılığı Aspirin Antitrombositer etki kadınlarda, inmeyi önleme etki ise erkeklerde daha düşük. Beta blokerler Kan basıncı ve kalp atımı üzerine etkisi, özellikle egzersiz esnasında kadınlarda daha fazla. Digoksin Mortalite oranı kadınlarda daha yüksek. Opioidler Analjezik etkileri kadınlarda daha yüksek. SSRİ Etkileri kadınlarda daha fazla. Trisiklik antidepresanlar Etkileri kadınlarda daha düşük. Antipsikotikler Etkileri kadınlarda daha fazla. * Whitley and Lindsey, 2009. ○ Genetik polimorfizm ve advers ilaç reaksiyonları İlaç metabolizmasından sorumlu enzim aktivitelerindeki genetik farklılıklar AİR açısından önemli bir risk faktörüdür. Dolayısı ile genomik testler bu reaksiyonların saptanması ve önlenmesi açısından oldukça önemlidir. Yapılan çalışmalar CYP2C9 (örneğin; varfarin, 596 tolbutamid, fenitoin, losartan), CYP2C19 (örneğin; diazepam, omeprazol), CYP2D6 (örneğin; antiaritmikler, antidepresanlar, antipsikotikler, beta-blokerler) ve diğer bazı enzimlerin aktivitelerinde genetiğe bağlı değişiklikler sonucu ilaç etkisinde ve AİR’nın şiddetinde farklılık beklenmelidir (Meyer, 2000). ○ Alkol ve sigara kullanma ve advers ilaç reaksiyonları Alkol ve sigara kullanmanın ilaç etkisini değiştirebileceği bilinmektedir. Dolayısı ile alkol-ilaç veya sigara-ilaç etkileşmesi söz konusu olabilir. Diğer taraftan alkol veya sigara tüketmek iki ilaç arasındaki etkileşmenin klinik önemini de arttırabilir. Alkol santral sinir sistemi üzerine depresan etkisi olan bütün ilaçların bu etkisinde artmaya neden olur. Bu farmakodinamik bir etkileşmedir (Weathermon and Crabb, 1999). Diğer taraftan alkol farmakokinetik etkileşmeye de neden olabilir. Arada bir kullanılan alkolün metabolizmasından CYP2E1 enzimi kısmen (yaklaşık %10) sorumludur. Ancak devamlı alkol kullananlarda bu enzim yaklaşık 10 kat kadar indüklenir ve alınan alkolün önemli bir kısmının metabolizmasından sorumlu hale gelir (Weathermon and Crabb, 1999). Sonuçta bu indüksiyon etkileşmenin klinik önemini arttırırken, AİR’nın ortaya çıkmasına da neden olabilir. Asetaminofen, anestezikler (örneğin; enfluran, halotan, isofluran, metoksifluran, sevofluran), etanol, teofilin CYP2E1 enzimine duyarlılığı yüksek olan ilaçlardan bazılarıdır. Devamlı sigara içmek CYP1A1, CYP1A2, CYP2B6, CYP2E1, 1,4-üridin difasfat glükoronosil transferaz (UGT) enzimlerinin indüksiyonuna neden olur (Zevin and Benowitz, 1999; Lucas and Martin, 2013). Sonuçta bu enzimler tarafından metabolize olan ilaçların klirenslerinde artma ve etkilerinde azalma beklenmelidir (örneğin; aldosteron, asetaminofen, fenasetin, haloperidol, kafein, melatonin, teofilin, verapamil gibi). ○ Hastalık, şiddeti ve advers ilaç reaksiyonları Birçok hastalık AİR açısından büyük risk oluşturur (Tablo 6). Başta kardiyovasküler hastalıklar olmak üzere, böbrek ve karaciğer yetmezlikleri, enfeksiyon, psikiyatrik, solunum sistemi, gastrointestinal ve otoimmün hastalıklar en riskli hastalık grupları arasında sayılabilir. Tablo 6. Hastalık-ilaç etkileşmesi örnekleri* Aritmiler: Trisiklik antidepresanlar Benign prostatik hiperplazi: Antikolinerjikler, opioid analjezikler, betanekol Demans: Antikolinerjikler, benzodiazepinler, karbamazepin, fenitoin, trisiklik antidepresanlar Depresyon: Rezerpin, barbitüratlar, beta blokerler, digoksin Diyabet: Atipik antipsikotikler, beta blokerler, SSRİ, trisiklik antidepresanlar Gut: Tiyazid diüretikler Hipertansiyon: NSAAİ, SSS stimülanları, psödoefedrin İdrar kaçırma: Asetilkolinesteraz inhibitörleri, beta blokerler, diüretikler, lityum, SSRİ Kalp bloğu: Digoksin, trisiklik antidepresanlar, beta blokerler Konjestif kalp yetmezliği: Verapamil, beta blokerler Konstipasyon: Antikolinerjikler, kalsiyum kanal blokerleri, opioid analjezikler Kronik böbrek hastalığı: Nalidiksik asit, nitrofurantoin, NSAİİ (aspirin hariç) Obstrüktif akciğer hastalıkları: Beta blokerler, benzodiazepinler Parkinson: Asetilkolinesteraz inhibitörleri, antipsikotikler, metoklopramid Peptik ülser: Aspirin, NSAİİ, kortikosteroidler, potasyum bileşikleri, rezerpin Periferik damar hastalıkları: Beta blokerler *Lindblad et al., 2016. 597 Yapılan çalışmalarda 60 yaş üstü kimselerde ilaç-ilaç etkileşme risk oranının koroner kalp hastalığı, hipertansiyon, diyabet, renal yetmezliği olanlarda yaklaşık 3 kat daha yüksek bulunmuştur (Goldberg et.al., 1996). Konu ile ilgili olarak 1.340 yaşlı üzerinde yapılan diğer bir çalışmada ise hastalık-ilaç etkileşme oranı %15, en yaygın etkileşmeler ise kalsiyum kanal blokerleri ile konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda ve aspirin ile peptik ülserli hastalarda gözlenmiştir (Lindblad et al., 2006). ○ Beslenme alışkanlıkları ve ADVERS ilaç reaksiyonları Beslenme alışkanlıkları (örneğin; yağ, karbonhidrat veya proteinden zengin besinler ile beslenme gibi), karaciğerde metabolizmadan sorumlu enzim aktivitelerinde, dolayısı ile ilaç etkisinde değişikliğe neden olabilir (Tablo 7). Diğer taraftan besin içinde alınan mineraller (örneğin kalsiyum, potasyum gibi) bazı ilaçların etkilerinin değişmesine ve/veya etkileşmenin klinik öneminin artmasına neden olabilir. Aşağıdaki tabloda AİR’nın ortaya çıkmasına neden olabilecek bazı önemli besin-ilaç etkileşmelerine örnekler verilmiştir. Tablo 7. AİR’na neden olabilecek besin-ilaç etkileşme örnekleri* Varfarin Proteinden zengin diyet → Serum albümin düzeyinde yükselme ve INR seviyesinde AZALMA. K vitamininden zengin gıda → Varfarin etkisinde AZALMA. Mangalda kızarmış yiyecek → Varfarin etkisinde AZALMA. MAO inhibitörleri Tiraminden zengin yiyecek → Hipertansif KRİZ. Propranolol Proteinden zengin diyet → Propranolol düzeyinde AZALMA. ACE inhibitörleri Boş mide → ADE emiliminde ARTMA. K+’dan zengin diyet → Hiperkalemi RİSKİ. Tetrasiklinler Kinolonlar Ca+2’dan zengin diyet → Antibiyotik emiliminde AZALMA. Teofilin Yağdan zengin diyet → Biyoyararlanımda ARTMA. Karbonhidrattan zengin diyet → Biyoyararlanımda AZALMA. Esomeprazol Sikloserin Yağdan zengin diyet → Biyoyararlanımda AZALMA. CYP3A4 substratları Greyfurt suyu → Biyoyararlanımda ARTMA. Antihistaminikler Boş mide → Biyoyararlanımda ARTMA. Glimeprid Kahvaltı ile → Biyoyararlanımda ARTMA. Bifosfonatlar Kahvaltı ile → Biyoyararlanımda AZALMA. *Bushra, Aslam, Khan, 2011. ○ Hamilelik ve advers ilaç reaksiyonları Hamilelik bazı fizyolojik fonksiyonları etkilemek suretiyle ilaç farmakokinetiğinde ve buna bağlı olarak ilaç etkisinde farklılıklara neden olabilir. Hamilelikte ilaç farmakokinetiğinde farklılığa neden fizyolojik değişiklikler özellikle kardiyovasküler, gastrointestinal ve solunum sistemleri ile ilgilidir. Bunların yanında, plazma albümin düzeyinde azalma, glomerüler filtrasyon hızında artma, enzim aktivitesindeki değişiklikler de gebelerde ilaç farmakokinetiğini etkileyerek ilaç etkisinde değişikliğe neden olabilir (Pariente G et al., 2016). − İlaç ile ilgili risk faktörleri Aşağıda şematize edildiği gibi (Şekil 2), ilacın farmakolojik grubu, terapötik indeksi, dozu, veriliş yolu ve sıklığı, gün içinde veriliş zamanı, polifarmasi ve ilaç etkileşmeleri ilaç ile ilgili en önemli risk faktörleri arasındadır. 598 Şekil 2. İlaçla ile ilgili risk faktörleri. ○ İlacın farmakolojik grubu ve advers ilaç reaksiyonları Aşağıdaki Tablo 8’de özetlendiği gibi, özetlikle terapötik indeksi dar ilaçları içeren farmakolojik ilaç grupları en fazla ve en şiddetli AİR neden olurlar. Tablo 8. En fazla ve en şiddetli AİR’na neden olan ilaç sınıfları* En fazla AİR’e neden olan ilaç sınıfları: Analjezikler: Morfin > Meperidin > Oksikodon > Hidrokodon> Fentanil Antibakteriyeller: İmipenem > Vankomisin > Sefuroksim > Sefazolin > Gentamisin > Sefoksitin > Klindamisin > Tikarsilin > Eritromisin > Seftriakson Kardiyovasküler: Digoksin > Prokainamid > Lidokain > Kinidin > Enalapril > Nitrogliserin > Amiodaron > Kuinapril Antikoagülanlar: Varfarin > Heparin > Alteplaz > Streptokinaz Psikiyatrikler: Midazolam > Droperidol > Diazepam > Lorazepam > Haloperidol > Triazolam Antitrombositler: Absiksimab > Tirofiban > Tiklopidin İmmünsüpresifler: Siklosporin > Prednizon > Deksametazon > Prednizolon En şiddetli AİR’e neden olan ilaç sınıfları: Kardiyovasküler ilaçlar > Antibakteriyel ilaçlar > Antikoagülanlar > Analjezikler *Evans et al., 2005. ○ İlaç etkileşmeleri ve advers ilaç reaksiyonları İlaç etkileşmesi, bir ilacın etkisinin kendisinden önce, sonra veya onunla aynı anda alınan diğer bir ilaç, besin, bitkisel ürün veya başka bir faktör tarafından değiştirilmesi olayıdır. Dolayısı ile etkileşme denildiğinde bu ilaç - ilaç etkileşmesi olabileceği gibi, ilaç-besin, ilaç-alkol veya ilaç- başka bir faktör olabilir. Etkileşmenin sonuçlarından biri ilacın terapötik etkisinin azalması veya ortadan kalkmasıdır (F tipi AİR). Antagonizma olarak da bilinen bu durum sonuç olarak tedavinin başarısız veya etkisizliğine neden olur. Etkileşmenin diğer bir sonucu ise ilacın terapötik veya diğer etkilerinin artmasıdır. Sinerjizma olarak bilinen bu durum beklenen AİR’nın şiddetlenmesine veya beklenmeyen AİR’nın ortaya çıkmasına yol açar (A veya B tipi AİR). AİR’nin ortaya çıkmasında ilaç etkileşmelerinin rolü veya katkısı ile ilgili çalışmalara bakıldığında, en önemli faktörlerden bir tanesinin, tipi ne olursa olsun ilaç etkileşmeleri olduğu söylenebilir. Değişik nedenlere bağlı olarak çalışma sonuçları farklılık gösterse de, AİR’nın %25 veya daha fazlasının ilaç etkileşmelerine bağlı olduğunu söylemek mümkündür. İtalya’da 1990-2007 yılları arasındaki şüpheli AİR verilerinin kullanıldığı bir çalışmada, rapor edilen AİR’nın %21.7’inin ilaç etkileşmeleri nedeni ile geliştiği görülmüştür (Leone et al., 2010). Bir 599 üniversite hastanesinde 2015 yılında meydana gelen ölüm vakalarının kullanılan ilaç ile olan ilişkisinin retrospektif olarak değerlendirildiği diğer bir çalışmada, meydana gelen ölüm sayısının 1.135, ilaç katkısı olduğu saptanan ölüm sayısının 73 (bütün ölüm vakalarının %7’si), ilaca bağlı ölümlerde saptanan ilaç-ilaç etkileşme oranının ise %44 olduğu saptanmıştır (Montane et al., 2018). İlaç etkileşmeleri açısından en önemli risk faktörleri, aşağıda kısaca belirtileceği gibi polifarmasi, hastanın yaşı ve ilacın güvenlik indeksidir (Marquito et al., 2014; Sanchez-L et al., 2016). Lexicomp Drug Interactions bilgisayar yazılımı (UpToDate), ilaç etkileşmelerini klinik sonuçlarına göre 5 grup altında toplamaktadır (Tablo 9). A tipinde bilinen bir etkileşme yok iken, en ciddi ilaç etkileşmeleri X tipi etkileşmeler olarak nitelendirilir. Tablo 9. Lexicomp Drug Interactions bilgisayar yazılımı, ilaç etkileşmelerini klinik sonuçlarına göre gruplar Etkileşme Tipi Klinik Sonucu A tipi etkileşme Bilinen etkileşme YOK B tipi etkileşme Etkileşme önemsiz C tipi etkileşme Tedavi yakından izlenmeli D tipi etkileşme Tedavi değişikliği düşünülmeli X tipi etkileşme Kesin kontrendikasyon ○ Polifarmasi ve advers ilaç reaksiyonları Kelime anlamı ile “polifarmasi” çoklu ilaç kullanımı demektir. “Ne kadar çok ilaç” kullanımı polifarmasi olarak nitelendirilir? Bu sorununun cevabı konusunda net bir görüş birliği yoktur. Bir görüşe göre 2 ve daha fazla ilaç kullanımı polifarmasi açısından yeterli bulunurken, bazı kaynaklar 4 ve daha fazla, hatta bazıları beş veya daha fazla ilaç kullanımını polifarmasi olarak değerlendirmektedir. Konu ile ilgili yayınlara bakıldığında “minör” ve “majör” ön eklerinin kullanıldığı da görülebilir. “Minör polifarmasi” 2 veya daha fazla ilaç, “majör polifarmasi” ise 4 veya daha fazla ilaç kullanımı için ortaya atılmış ifadelerdir (Viktil et al., 2007). Yapılan çalışmalar açıkça göstermektedir ki kullanılan ilaç sayısı arttıkça, ilaç etkileşme riski ve buna bağlı olarak AİR’nın ortaya çıkma riski artmaktadır. Brezilya’da bir eğitim hastanesinde yapılan prospektif nitelikte bir çalışmada, ortalama AİR görülme oranının %16.2 ve tedaviye eklenen her bir ilacın advers reaksiyon görülme oranında neden olduğu ortalama artışın %10 kadar olduğu saptanmıştır (Ribeiro et al., 2018). Kronik böbrek hastalarının yer aldığı diğer bir çalışmada ise, reçeteye eklenen her bir ilacın ilaç etkileşme olasılığında 2.5 kat artışa neden olduğu bildirilmiştir (Marquito et al., 2014). ○ İlacın terapötik indeksi ve advers ilaç reaksiyonları Bir ilacın minimum etkin ve minimum toksik konsantrasyonları arasındaki genişliği ifade eden terapötik indeks (güvenlik aralığı veya terapötik pencere), etkileşmelerin klinik önemini arttıran, dolayısı ile AİR’nın ortaya çıkmasına neden olan ilaç ile ilgili faktörlerin en önemlilerinden bir tanesidir (Tablo 10). Bir ilacın ED50 ve TD50 değerleri arasındaki genişliği de ifade eden terapötik indeks daraldıkça, ilacın dolaşımdaki konsantrasyonunda hafif yükselmeler advers etkilerin ortaya çıkma olasılığını arttırır. Bu nedenle, terapötik indeksi dar olan ilaçlar kullanılırken AİR’nın önlenmesi adına çok daha dikkatli olunmalıdır. 600 Norveç’te yapılan bir çalışmada, terapötik indeksi dar ilaçların neden olduğu advers olay oranının 2 kat daha yüksek olduğu saptanmıştır (Blix et al., 2010).Yine konu ile ilgili yapılan benzer diğer bir çalışmada, terapötik indeksi dar ilaçların advers olay açısından riskinin yaklaşık 3 kat daha yüksek olduğu bulunmuştur (Iyer et al., 2018). Tablo 10. Terapötik indeksi dar ilaç örnekleri* Antibiyotikler: Aminoglukozitler (amikasin, gentamisin, tobramisin), kloramfenikol, klindamisin, vankomisin Antikanser ilaçlar: Bütün sitotoksik ilaçlar Antikoagülan ilaçlar: Varfarin, asenokumarol, dikumarol, dabigatran, heparin Antiepileptik ilaçlar: Etosüksimid, gabapentin, fenitoin, fenobarbital, karbamazepin, lamotrigin, valproik asit Antifungal ilaçlar: Amfoterisin B Barbitüratlar: Tiyopental Bronkodilatörler: Aminofilin, teofilin İmmünsüpresif ilaçlar: Azotiyopurin, mikofenolat mofetil, siklosporin, sirolimus, takrolimus Kardiyak ilaçlar: Amiodaron, digoksin, digitoksin, dofetilid, flekainid, kinidin, prokainamid, sotalol Opioidler: Alfentanil, fentanil, meperidin Proteaz inhibitörleri: Atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, sakuinavir Psikiyatrik ilaçlar: Antidepresanlar (amitriptilin, amoksapin, doksepin, desipramin), lityum, pimozid, valproik asit) Tiroid ilaçları: Levotiroksin *https://www.drugbank.ca/categories/DBCAT003972. ○ İlacın farmakokinetik özellikleri ve advers ilaç reaksiyonları İlacın bazı farmakokinetik özellikleri AİR’nın ortaya çıkması açısından önemli olabilir. Bu özelliklerden bir tanesi ilaçların plazma proteinlerine bağlanmasıdır. Bilindiği gibi dolaşımdaki bağlı olmayan serbest ilaç molekülleri etki yerine ulaşabilir ve etki gösteren ilaç fraksiyonunu oluşturur. Dolayısı ile plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanan iki ilacın kullanılması durumunda, biri diğerinin bağlanmasını engelleyerek onun etki gösteren serbest fraksiyonunun yükselmesine neden olabilir. İlaçların dağılımı ile ilgili farmakokinetik değişiklikler de AİR’nın ortaya çıkmasına neden olabilir. İlacın sanal dağılım hacminin değişmesi etki yerindeki ilaç miktarının değişmesine neden olarak A veya B tipi AİR’na yol açabilir. Dağılım düzeyinde farmakokinetik ilaç etkileşmesinin meydana geldiği düzeylerden bir tanesi doku kan akımı değişikliğidir. Bir ilaç kan akımını etkileyerek kendisinin veya bir başka ilacın etkisinde değişikliğe neden olabilir. Örneğin kardiyak output’un ilaç tarafından azaltılması (propranolol gibi) hepatik kan akımında azalmaya neden olur. Bu da bazı ilaçların (örneğin; propranolol, lidokain gibi) hepatik klirenslerinde azalma ve etkilerinde artma ve/veya uzama ile sonuçlanabilir. Dağılım düzeyinde ilaç etkileşmelerinin meydana geldiği bir diğer durum, ilacın dokuya alınması (uptake) veya bağlanmasının diğer bir ilaç tarafından engellenmesidir. Örneğin digoksin iskelet kaslarına bağlanır ve bu bağlanma digoksinin farmakolojik etkisi ile ilgili bir bağlanma yeri değildir. Digoksinin iskelet kaslarına bağlanmasının diğer bir ilaç tarafından engellenmesi (örneğin, kinidin tarafından), digoksinin plazmadaki serbest düzeyinin yükselmesine ve etkisinin artmasına neden olabilir. 601 Özellikle santral sinir sistemi ve diğer bazı organlara (örneğin testis) ilaçların dağılması P- glikoprotein gibi ilaç transporter proteinleri tarafından etkilenebilir. Söz konusu bu proteinler pasif difüzyonla hücre içine girmiş olan ilaçları aktif transportla hücre dışına pompalarlar. Dolayısı ile bu proteinlerin bir başka ilaç tarafından inhibisyonu, bu proteinler ile hücre dışına atılan ilaçların santral sinir sistemindeki düzeylerinin yükselmesine, sonuç olarak da advers veya terapötik etkilerinin artmasına neden olabilir. ● Advers ilaç reaksiyonları nasıl önlenir? Kanada’da yapılan bir çalışmada acil kliniklere yapılan başvuruların %2.4’nün AİR sonucu gelişen olaylara bağlı olduğu, bunların %42’sinin hastaneye yatışı gerektirdiği ve %29’nun ise önlenebilir olduğunu ortaya koymuştur (Davey et al., 2008). ABD’de yapılan diğer bir çalışma da ise hastaneye yapılan başvuruların %1.4’nün AİR’na bağlı ve bunların %28’nin önlenebilir olduğu saptanmıştır (Jha et al., 2001). Konu ile ilgili çalışmalara da bakıldığında, advers olayların veya AİR’nın yarıya yakın bir kısmının ilaç uygulama hatalarından kaynaklandığı görülmektedir. Bunların büyük bir kısmı ilaç etkisini değiştiren faktörlerin göz ardı edilmesinden kaynaklanan hatalardır. Dolayısı ile bu hataların neden olduğu AİR’nın veya olayların önemli bir kısmı önlenebilir niteliktedir. Gerçekten de yapılan bir çalışmada ilaç uygulama hatalarının önemli bir kısmının (yaklaşık %77) ilaç talebi veya reçete yazma aşamasında meydana geldiğini, hastaya ilaç verilmesi/uygulanması aşamasında ise bu oranın %13 olduğu saptanmıştır (Fortescue et al., 2003). ● Klinik açıdan önemli ilaç ekileşmeleri Daha önce ifade edildiği gibi ilaç etkileşmesi, bir ilacın etkisinin kendisinden önce, sonra veya onunla aynı anda alınan diğer bir ilaç, besin, bitkisel ürün veya başka bir faktör tarafından değiştirilmesi (azaltılması veya arttırılması) olayıdır. Dolayısı ile etkileşme denildiğinde bu ilaç-ilaç etkileşmesi olabileceği gibi, ilaç-besin, ilaç-alkol veya ilaç-başka bir faktör etkileşmesi olabilir. Burada etkileşme mekanizmalarına değinilmeyecektir. İlaç etkileşmesinin klinik önemini arttran faktörler hatırlatılacak, klinik açıdan çok önemli olan bazı etkileşmelere örnekler verilecektir. AİR açısından risk faktörleri olan ve daha önce kısaca özetlenen faktörler, aynı zamanda ilaç etkileşmelerinin de klinik önemini arttıran risk faktörleridir. Dolayısı ile hastanın yaşı, polifarmasi, mevcut hastalık sayısının fazlalığı, özellikle karaciğer ve böbrek yetmezlikleri, genetik yatkınlık bu faktörlerin başında gelmektedir. İlaç etkileşmelerinin önemli bir kısmı, ilaç metabolizmasından sorumlu CYP enzimlerinin ilaçlar veya diğer faktörler tarafından inhibisyon veya indüksiyonuna bağlı olarak ortaya çıkar (Tablo 11). Dolayısı ile bu enzimlerin aktivitesinin değiştiren ilaçların veya faktörlerin bilinmesi bu etkileşmelerin önlenmesi açısından son derece önemlidir (CYP3A4 enziminin ilaç metabolizmasına katkısının %30-40 kadar olduğu unutulmamalıdır) (Tablo 11). Önemli ilaç etkileşmesi örnekleri Tablo 12 ve 13’de verilmiştir. 602 Tablo 11. CYP450 enzimlerini güçlü bir şekilde indükleyen veya inhibe eden ilaçlar* CYP3A4 indükleyicileri: Apalutamid, karbamazepin, enzalutamid, fenitoin, fenobarbital, fosfenitoin, lumakaftor, ivakaftor, mitotan, primidon, rifampin. CYP3A4 inhibitörleri: Atazanavir, dasabuvir, darunavir, greyfurt suyu, idelalisib, indinavir, itrakonazole, ketokonazol, klaritromisin, kobisistat, lonafarnib, lopinavir, mifepriston, nefazodon, nelfinavir, ombitasvir, posakonazol, paritaprevir, ritonavir, seritinib, sakinavir, telitromisin, tusatinib, vorikonazol CYP2C19 indükleyicileri: Rifampin, apalutamid, efavirenz, enzalutamid, fenitoin. Güçlü CYP219 inhibitörü: Flukonazol CYP1A2 indükleyicileri: Fenitoin, rifampin, ritonavir, sigara içme, teriflunomid. CYP1A2 inhibitörleri: Enoksamin, fluvoksamin, siprofloksasin, meksiletin, metoksalen, oral kontraseptifler CYP2D6 indükleyicileri: Deksametazon, rifampin. CYP2D6 inhibitörleri: Bupropion, fluoksetin, kinidin, paroksetin, terbinafin CYP2B6 indükleyiciler: Karbamazepin, efavirenz, rifampin. CYP2B6 inhibitörleri: Klopidogrel, tenofovir, tiklopidin, tiyopental, vorikonazol * https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions- table-substrates-inhibitors-and-inducers (erişim tarihi 02.08.2021). Tablo 12. Unutmamanız gerek 5 ilaç etkileşmesi* 1. Antiepileptikler + Oral kontraseptif ilaçlar: Oral kontraseptiflerin etkisinde azalma. 2. Selektif serotonin uptake inhibitörleri (SSRİ) + NSAİİ: GİK kanama riskinde artma. 3. Direkt oral antikoagülanlar + antiepileptikler: Direkt oral antikoagülan ilaçların (apiksaban, rivaroksaban, dabigatran) etkisinde azalma. 4. Statinler + Güçlü CYP3A4 inhibitörleri: Rabdomiyoliz riskinde artma (pitovastatin, pravastatin, rosuvastatin hariç). 5. Serotonerjik ilaç + Diğer bir ilaç (Buspiron, dekstrometorfan, fentanil, fentermin, karbamazepin, linezolid, lityum, MAO inhibitörleri, metadon, metoklopramid, ondansetron, tramadol, trisiklik antidepresanlar, valproik asit gibi): Serotonin sendrom riskinde artma. *Onysko et al., 2017. Tablo 13. The Society for Post-acute and long-term care medicine (AMDA): önemli 10 ilaç etkileşmesi* 1. ACE inhibitörleri / Anjiyotensin-1 reseptör antagonistleri + Potasyum bileşikleri: Serum potasyum düzeyinin yükselmesi. 2. ACE inhibitörleri / Anjiyotensin 1 reseptör antagonistleri + Spironolakton: Serum potasyum düzeyinin yükselmesi. 3. Digoksin + Amiodaron: Digoksin toksisitesi açısından potansiyel risk. 4. Digoksin + Verapamil: Digoksin toksisitesi açısından potansiyel risk. 5. Teofilin + Kinolonlar: Epileptojenik aktivite riskinde artma, teofilin toksisitesi, teofilinin karaciğerdeki metabolizmasının kinolonlar tarafından inhibisyonu. 6. Varfarin + Makrolidler: Varfarinin etkisinde artma riski. 7. Varfarin + NSAİİ: Kanama riskinde artma. 8. Varfarin + Fenitoin: Varfarin ve/veya fenitoinin etkisinde artma riski. 9. Varfarin + Kinolonlar: Varfarinin etkisinde artma riski. 10. Varfarin + Sülfa grubu ilaçlar: Varfarinin etkisinde artma riski. * https://paltc.org/top-10-particularly-dangerous-drug-interactions-paltc (erişim tarihi 02.08.2021). Çok önemli ilaç etkileşmeleri (kırmızı alarm niteliğinde etkileşmeler) aşağıda verilmiştir (Tablo 14). 603 Tablo 14. Kırmızı alarm niteliğinde çok önemli ilaç etkileşmeleri Varfarin Varfarin kullanmakta olan hastaya aşağıdaki ilaçlardan herhangi birinin başlanması düşünülüyorsa varfarin dozu ayarlanmalı ve INR yakından izlenmelidir. Amiodaron, azatiyoprin, doksisilin, fenitoin, flukonazol, izoniazid, karbamazepin, klaritromisin, kotrimaksazol, metronidazol, rifampisin, siprofloksasin , sülfasalazin Alternatif: LMW-heparin veya UF-heparin kullanılması düşünülebilir. Atorvastatin Aşağıdaki ilaçlarla birlikte atorvastatin KULLANILMAMALIDIR. Flukonazol, itrakonazol, klaritromisin, siklosporin Alternatif: Atorvastatin yerine rosuvastatin düşünülebilir. Klaritromisin Aşağıdaki ilaçlar ile birlikte klaritromisin KULLANILMAMALIDIR. Apiksaban, dabigatran, digoksin, fenitoin, karbamazepin, kolşisin, QT intervalini uzatan ilaçlar, rivaroksaban, varfarin Alternatif: Azitromisin veya diğer bir antibiyotiğin kullanılması düşünülebilir. Itrakonazol Flukonazol Aşağıdaki ilaçlar antifungallar ile KULLANILMAMALIDIR. Apiksaban, atorvastatin, dabigatran, digoksin, rivaroksaban Eğer mutlaka kullanılacaksa aşağıdaki ilaçların kullanılması esnasında dikkatli olunmalı ve hasta yakından izlenmelidir. Fenitoin, karbamazepin, rifampisin, varfarin Amiodaron Aşağıdaki ilaçlarla ile birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalı ve hasta yakından izlenmelidir. Digoksin, fenitoin, karbamazepin, QT intervalini uzatan ilaçlar, varfarin Digoksin Aşağıdaki ilaçlar digoksin ile KULLANILMAMALIDIR. Diltiazem, itrakonazol, klaritromisin, siklosporin, verapamil Eğer mutlaka kullanılacaksa aşağıdaki ilaçların kullanılması esnasında dikkatli olunmalı ve hasta yakından izlenmelidir. Amiodaron, diüretikler, fenitoin, karbamazepin, rifampisin Rifampisin İzoniazid Hepatotoksik ilaçlar ile kullanıldığından dikkatli olunmalıdır. Aşağıdaki ilaçlar ile birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalı, hasta yakından izlenmelidir. Azol antifungal ilaçlar, digoksin, fenitoin, kalsiyum kanal blokerleri, karbamazepin, kortikosteroidler, makrolid antibiyotikler, oral kontraseptif ilaçlar, sülfonilüre grubu ilaçlar, varfarin Karbamazepin Fenitoin Aşağıdaki ilaçlarla birlikte KULLANILMAMALIDIR. Klaritromisin, oral kontraseptif ilaçlar Eğer mutlaka kullanılacaksa aşağıdaki ilaçların kullanılması esnasında dikkatli olunmalı ve hasta yakından izlenmelidir. İtrakonazol, izoniazid, rifampisin, varfarin Sildenafil Nitratlar ile KULLANILMAMALIDIR. Allopürinol Azathioprin ile KULLANILMAMALIDIR. Beta blokerler Verapamil ile birlikte KULLANILMAMALIDIR. *https://askpharmatutor.com/important-drug-interactions-of-the-high-alert-drugs/ (erişim tarihi 01.08. 2021). SONUÇ AİR ve ilaç etkileşmeleri açısından başlıca risk faktörleri aşağıda özetlenmiştir. 1. Klinik ile ilgili faktörler: • Yatan hasta > Ayakta tedavi gören hasta • Huzur evleri • Yoğun bakım üniteleri > Diğer klinikler • Dahili yoğun bakım üniteleri > Cerrahi yoğun bakım üniteleri 2. Hasta ile ilgili faktörler: • Yaş 0-1 yaş< - >65 • Kadın cinsiyet > Erkek cinsiyet 604 • Komorbidite indeksinin büyüklüğü • Alkol ve sigara kullanma • Beslenme alışkanlıkları • Genetik polimorfizm 3. İlaç ile ilgili faktörler: • Polifarmasi • İlaç etkileşmeleri • İlacın terapötik indeksi • İlacın farmakolojik grubu • İlacın bazı farmakokinetik özellikleri AİR AÇISINDAN EN RİSKLİ OLAN İLAÇ GRUPLARI ŞUNLARDIR: Antikoagülan/antitrombositer ilaçlar, antimikrobiyal ilaçlar, NSAİİ, psikiyatrik ilaçlar, immünsüpresif ilaçlar, antikanser ilaçlar. KAYNAKLAR 1. Batchelor HK, Marriott JF. Paediatric pharmacokinetics: key considerations. Br J Clin Pharmacol. 2013;79,3:395-404. 2. Blix HS, Viktil KK, Moger TA, et al. Drugs with narrow therapeutic index as indicators in the risk management of hospitalised patients. Pharmacy Practice (Granada). 2010;8,1:50-5. 3. Bushra R, Aslam N, Khan AY. Food-drug interactions. Oman Medical Journal. 2011;26, 2:77-83. 4. Bouvy JC, De Burin ML, Koopmanschap MA. Epidemiology of adverse drug reactions in Europe: a review of recent observational studies. Drug Safety. 2015;38:437-53. 5. Camire E, Moyen E, Stelfox TS. Medication errors in critical care: risk factors, prevention and disclosure. CMAJ. 2009;180(9):936-43. doi: 10.1503/cmaj.080869. 6. Carraco-Garrido P, de Andres LA, Barrera VH, et al. Trends of adverse drug reactions related-hospitalizations in Spain (2001-2006). BMC Health Services Research. 2010;10,287: 2-7. 7. Davey AL, Britland A, Naylor RJ. Decreasing paediatric prescribing errors in a district general hospital. Qual Saf Health Care. 2008;17:146. 8. David C, Bobbie S, David B, et al. Preventable adverse drug events in hospitalized patients: a comparative study of intensive care and general care units. Critical Care Medicine. 1997; 25(8):1289-97. 9. Davies EA, O’Mahony MS. Adverse drug reactions in special populations-The elderly, British Journal of Clinical Pharmacology. 2015;80,4:796-807. 10. Drici MD, Clément N. Is gender a risk factor for adverse drug reactions? The example of drug-induced long QT syndrome. Drug Safety. 2001;24(8):575-85. 11. Evans RS, Lloyd JF, Stoddard GJ, et al. Risk Factors for adverse drug events: A 10-year analysis. Annals of Pharmacotherapy. 2005;39,7-8:1161-8. 12. Ferner RE, McGettigan P. Adverse drug reactions. BMJ. 2018;363:k4051. doi:10,1136/bmj.k4051. 13. Fortescue EB, Kaushal R, Landriganet CP. Prioritizing strategies for preventing medication errors and adverse drug events in pediatric inpatients. Pediatrics. 2003;111:722–9. 605 14. Goldberg RM, Mabee J, Chan L, Wong S. Drug-drug interactions in the ED: Analysis of high-risk population. American Journal of Energency Medicine. 1996;14:447-50. 15. Iyer K, Dilipkumar N, Vasaya S, et al. Comparison of drug related problems associated with use of narrow therapeutic index and other drugs in hospitalized patients. Journal of Young Pharmacists. 2018;10,3:318-21. 16. İlaçların Güvenliliği Hakkında Yönetmelik Madde 4(1)a; mevzuat (erişim tarihi: 2.08.2021). https://www.mevzuat.gov.tr. 17. Jha AK, Kuperman GJ, Rittenberg E, Teich JM, Bates DW. Identifying hospital admissions due to adverse drug events using a computer‐based monitor. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2001;10:113. 18. Johnell K, Klarin I. The Relationship between number of drugs and potential drug-drug interactions in the elderly: A study of over 600 000 elderly patients from the Swedish Prescribed Drug Register. Drug Safety. 2007;30(10):911-91. 19. Kalyani SS, Srihitha K. An epidemiological study on adverse drug reactions in Indian population: Meta-analysis. International Journal of Pharmaceutical and Clinical Research. 2017;9,10: 654-9. 20. Kane-Gill S, Jacobi J, Rothschild JM. Adverse drug events in intensive care units: Risk factors, impact, and the role of team care. Crit Care Med. 2010; 238,6 (Suppl.):S83-S89. 21. Lazarou J, Pomerans BH, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies. JAMA. 1998; 279, 15:1200-5. 22. Leone R, Magro L, Moretti U, et al. Identifying adverse drug reactions associated with drug- drug interactions. Drug Saffety. 2010;33,8:667-75. 23. Lindblad CI, Hanlon JT, Gross CR, et al. Clinically important drug-disease interactions and their prevalence in older adults. Clinical Therapeutics. 2006;8:1133-1143. 24. Lu H, Rosenbaum S. Developmental pharmacokinetics in pediatric populations, J Pediatr Pharmacol Ther. 2014;19,4:262-76. 25. Lucas C, Martin J. Smoking and drug interactions. Aust Prescr. 2013;36:102-4. 26. Lucca JM, Ramesh M, Ram D. Gender differences in the occurrences and pattern of adverse drug reactions in psychiatric patients: A prospective observational study. Topical Journal of Medical Research. 2017;20,1:84-90. 27. Mangoni AA, Jackson SHD. Age-related changes in pharmacokinetics and pharmacodynamics: basic principles and practical applications. Br J Clin Pharmacol. 2004;57(1):6-14. doi: 10.1046/j.1365-2125.2003.02007.x. 28. Marquito AB, Fernandes NM, Colugnati FA, de Paula RB. [Identifying potential drug interactions in chronic kidney disease patients]. J Bras Nefrol. 2014;36(1):26-34. doi: 10.5935/0101-2800.20140006. 29. Martin RM, Biswas PN, Freemantle SN, et al. Age and sex distribution of suspected adverse drug reactions to newly marketed drugs in general practice in England: analysis of 48 cohort studies. British Journal of Clinical Pharmacology. 1998;46:505-11. 30. Meyer UA. Pharmacogenetics and adverse drug reactions. Lancet, 2000;356:1667-71. 31. Miguel A, Azevedo LF, Araujo M, Pereira AC. Frequency of adverse drug reactions in hospitalized patients: A systematic review and meta-analysis. Pharmacoepidemiology and Drug Safety. 2012;21:1139-54. 32. Montane E, Arellano AC, Sanz Y, et al. Drug-related deaths in hospital inpatients: A retrospective Cohort study. British Journal of Clinical Pharmacology. 2018;84:542-52. 33. Moyen E, Camiré E, Thomas Stelfox HT. Clinical review: Medication errors in critical care. Critical Care. 2008;12(208):1-7. 606 34. Nair NP, Chalmers L, Peterson GM, et al. Hospitalization in older patients due to adverse drug reactions–the need for a prediction tool. Clinical Interventions in Aging. 2016;11:497- 505. 35. Onysko M, Anderson HM, Cai S, et al. 5 Drug interactions you don't want to miss. J Fam Pract. 2017;66(11):680-6. 36. Pariente G, Leibson T, Carls A, et al. Pregnancy-associated changes in pharmacokinetics: A systematic review. PLoS Med. 2016;13(11):e1002160. doi: 10.1371/journal.pmed.1002160. 37. Proposal for a regulation amending as regard pharmacovigilance of medical products for humman use: Regulation (EC) No 726/2004 [İnternet]. Brussel, Belgique: European commission. http://health/files/pharmacos/pharmpack_12_2008/pharmacovigilance-ia-vol 1_en.pdf (erişim tarihi 14.11.2020). 38. Rademaker M. Do women have more adverse drug reactions? Am J Clin Dermatol. 2001; 2(6):349-51. 39. Ribeiro MR, Motta AA, Marcondes-Fonseca LA, et al. Increase of 10% in the rate of adverse drug reactions for each drug administered in hospitalized patients. Clinics. 2018;73:1- 6. 40. Sanchez-L VA, Brennan-Bourdon LM, Rincon-Sanchez AR, et al. Prevalence of potential drug-drug interactions in hospitalized surgical patients. Journal of Pharmacy and Pharmacology. 2016;4:658-66. 41. Schatz SN, Weber RJ. Adverse drug reactions. PSAP CNS/ Parmacy practice. 2015;5:26. 42. Sera LC, McPherson ML. Pharmacokinetics and pharmacodynamic changes associated with aging and implications for drug therapy, Clin Geriatr Med. 2012;28:273-86. 43. Soldin, OP, Chung SH, Mattison DR. Sex differences in drug disposition. J Biomed Biotechnol. 2011;2011:187103. doi: 10.1155/2011/187103. 44. Strausberg J. International prevalance of adverse drug events in hospitals: An analysis of routine data from England, Germany and the USA. BMC Health Services Research. 2014;14, 125:2-9. 45. Veeren JC, Weiss M. Trends in emergency hospital admissions in England due to adverse drug reactions: 2008-2015. Journal of Pharmaceuital Health Services Research. 2017;8:5-11. 46. Viktil KK, Blix HS, Moger TA, Reikvam A. Polypharmacy as commonly defined is an indicator of limited value in the assessment of drug-related problems. Br J Clin Pharmacol. 2007;63:187-95. 47. Weathermon R, Crabb W. Alcohol and medication interactions. Alcohol Research and Health. 1999;23:50-4. 48. Whitley HP, Lindsey W. Sex-based differences in drug activity. Am Fam Physician. 2009;80(11):1254-8. 49. Zevin S, Benowitz NL. Drug interactions with tobacco smoking. Clin Pharmacokinet. 1999;36(6):425-38. 50. Zopf Y, Rabe C, Neubert A, et al. Women encounter ADRs more often than do men. European Journal of Clinical Pharmacology. 2008;64:999-1004. 607 59. BÖLÜM İLAÇ UYGULAMA HATALARI Dr. Sinan Çavun GİRİŞ Konuyu açıklamaya başlamadan önce yaygın olarak kullanılan bir sözü hatırlatmanın doğru olduğunu düşünüyorum; “Tüm ilaçlar tehlikelidir ama bazıları yararlıdır”. Aslında bir tek bu cümle dahi söz konusu ilaçlar olduğunda sağlık sistemindeki tüm paydaşların her daim çok dikkatli olması gerektiğini kısa bir şekilde özetliyor. Peki, bu başlık altında hangi sorulara cevap arayacağız? Öncelikli olarak “İlaç Uygulama Hatası” ile neyin tanımlandığının net bir şekilde ortaya konulması gerekiyor. Akabinde bu hataların hangi sıklıkta, nerede ve ne zaman olduğunu, yarattığı sonuçları, nasıl tespit edilmesi gerektiğini ve önlemek için neler yapılması gerektiğini açıklamaya çalışacağız. TANISAL YAKLAŞIM İlaç Uygulama Hatası, yabancı dilde “Medication Error” olarak bilinen tanımlamanın Türkçe karşılığıdır. Tabii buradaki terminoloji kısmen yanlış anlaşılmalara neden olabiliyor. Zira burada kast edilen durum yalnızca ilaçların hastaya verilirken yapılan hatalar değildir. Tanım olarak İlaç Uygulama Hatası, "İlacın üretilme aşamasından, reçetenin yazılması, dağıtılması, uygulanması ve izlenmesini içeren tüm ilaç yönetimi sürecinin herhangi bir noktasında uygunsuz ilaç kullanımına veya hastaya zarar verebilecek her türlü önlenebilir olay” olarak tanımlanmaktadır. İlaç hatası, ilaç sağlık çalışanının, hastanın veya tüketicinin kontrolündeyken, mesleki uygulama, sağlık ürünleri ve iletişim problemleri ile ilgili olabilir. Kısaca ilaç yönetim sürecinin herhangi bir aşamasında, örneğin, bir ilaç reçete edilirken, bilgisayar sistemine bilgi girildiğinde, hazırlanırken, verilirken veya bir ilaç alması için hastaya verildiğinde veya hasta tarafından uygulandığında ortaya çıkabilir. Olayı kısaca anlatabilmek adına, örneğin bir hastanın sabah 09:00’da alması gereken dozunun verilmemesi/atlanması da bir hatadır. Yani ilacın hastaya uygulanmamış olması da İlaç Uygulama Hatası olarak tanımlanır. Resim 1’de bir hastane ilaç yönetimindeki tüm basamaklar şekilsel olarak belirtilmiştir. Burada da görüldüğü gibi, Hastane İlaç Yönetimi, ilacın üretilip hastaneye getirilmesinden, hekimin ilacı reçete etmesi, akabinde hastane eczanesinde gözden geçirilmesi, hasta bazlı olarak hazırlanması ve ilgili kliniklere dağıtılması, kliniklerde uygun koşullarda saklanması, verilen reçete doğrultusunda hastaya uygulanması ve sonrasında hastanın gözlemlenmesini içeren bütüncül bir yapıdır. İlaç Uygulama Hatası’nın ortaya çıkmaması için yürütülen tüm bu sistemin düzgün bir şekilde çalışması olmazsa olmaz bir gerekliliktir. 608 Resim 1. Hastane İlaç Yönetimi basamakları. Tüm dünyada tıbbi uygulamalar sırasında ortaya çıkan medikal hataların ilk sırasını yaklaşık %25 oran ile İlaç Uygulama Hataları almaktadır. Yine Johns Hopkins Medicine’de 2016 yılında yayınlanan bir çalışmada, ABD’de Medikal hataların, kalp hastalıkları ve kanserden sonra %9.5 oranıyla üçüncü sıra ölüm nedeni olduğu ve bunun da önemli bir kısmını ilaç uygulama hatalarının oluşturduğu gösterildi (Grafik 1). Buradaki çalışmaya göre toplam bir yılda 7.000 ile 9.000 kişinin ortaya çıkan bu ilaç uygulama hataları sebebiyle hayatını kaybettiği tahmin edilmektedir. Grafik 1. ABD’de meydana gelen yıllık ölüm sayıları (Johns Hopkins Medicine dergisinden uyarlanmıştır). 2018 yılında İngiltere’de yapılan bir başka çalışmada ise bir yılda 237.4 milyon ilaç uygulama hatası olduğunu ve bunların %2’sinin (4.807.627) ciddi sonuçlar doğurduğunu ortaya koydular. 609 Burada gerçekleşen hataların en büyük kısmının uygulama aşamasında (%54.4), ikinci sırada %21.3 ile ilacın hekimler tarafından yazılması sırasında, %15.9’unun da dağıtım esnasında olduğu gösterildi. Gerçekleşen tüm bu hataların ayrıca yaklaşık olarak 181.626 ekstra yatak gün sayısına ve maliyet olarak ta yıllık 98,462,582 £ (pound) gibi oldukça büyük bir bedele neden olduğu belirtilmektedir. Gerçekleştirilen çalışmalar esnasında ortaya çıkan İlaç Uygulama Hatalarının genel olarak neler olduğunu maddeler halinde sıralarsak;  Yanlış ilaç yazılması  Reçetede yazılması gerekli olan bir kısmın unutulması  Hastaya ilacını alacağı zamanın yanlış söylenmesi  Uygun olmayan dozun verilmesi  Hastanın alerji bilgisinin eksik yazılması  Hastanın birlikte aldığı zaman ortaya çıkan ilaç etkileşmesi  Reçetenin hemşire veya eczacı tarafından yanlış okunması İlaç Uygulama Hatasına neden olan ilaçlara bakıldığında ise kortikosteroidler, antikoagülan ilaçlar ve kanser tedavisi veya immünsüpresif ilaçlar başı çekmektedir (Grafik 2). Grafik 2. Yatan veya ayaktan hastalarda İlaç Uygulama hatasına neden olan ilaçlar. Marimuthu Karthikeyan ve Devi Lalitha’nın yaptığı bir başka çalışmada ise antibiyotiklerin ilaç uygulama hatasında başı çektiği görülmektedir (Grafik 3). 610 Grafik 3. İlaç Uygulama Hatasına neden olan ilaçlar. Meydana gelen bu hataların hangi yaş grubunda olduğu ile ilgili yapılan çalışmalarda ise yatan hastalarda en sık 65 yaş üstü, ayaktan hastalarda ise 18-44 yaş aralığında meydana geldiği gösterilmiştir (Grafik 4). Grafik 4. İlaç Uygulama Hatalarının görüldüğü yaş grupları. Yukarıda verilen bilgiler ve örnekler dikkate alındığında İlaç Uygulama Hataları hem hastalar üzerinde ciddi sonuçlara neden olurken, hem de ekonomik anlamda ülkelere ciddi bir yük oluşturmaktadır. Bu bakımdan sistemin içinde olan başta hekimler olmak üzere tüm sağlık çalışanlarının önlenebilir olan bu hataların oluşmaması adına maksimum özen göstermesi gerekmektedir. Hatanın meydana gelmesinde daha öncede bahsettiğimiz gibi birçok paydaş rol oynayabilir. Biz burada daha çok hekimler açısından konuyu değerlendirip, ona göre dikkat edilmesi gereken hususları ele almaya çalışacağız. Öncelikle İlaç Uygulama Hatalarının önemli sebepleri arasında yer alan ilacın yazılması (reçete/order) aşamasında tüm hekimlerin kafasında değerlendirmesi gereken belli başlı konuları aşağıdaki resimde şekillendirmeye çalıştık (Resim 2). 611 Resim 2. İlaçların yazılması sırasında hekimin dikkat etmesi gereken konular. Burada görüldüğü gibi hekim hastası için en iyi ilacı yazarken aynı zamanda, ilacın yan etkilerini, doğru saklama koşullarını, alerji öyküsünü, ilaç etkileşmelerini, özel hasta gruplarını ve doğru uygulama esaslarını da bilmek zorundadır. ● Peki, doğru uygulama esaslarından neyi kast ediyoruz? Hekimlerin resimde görüldüğü gibi hastaya ilaç yazarken doğru hasta, doğru ilaç, doğru yol, doğru doz, doğru sıklık ve doğru zaman kurallarını harfiyen uygulamalıdır. Hekim bu amaçla “6 Doğru” sorusunun cevabını her daim aklında tutmalıdır (Resim 3). Resim 3. Doğru ilaç uygulamasında dikkat edilecek “6 Doğru”. 612 Hipokrat’ın “Hastalık yoktur, hasta vardır” sözü hepimizin bildiği ve tıbbın esasını oluşturan bir kavramdır aslında. Bu söz ilaç tercihinde de asla unutulmaması gereken bir kuraldır. Zira bir hekim olarak hastanıza ilaç yazarken, hastanızın çocuk veya erişkin olması, hamile veya hamilelik olasılığı taşıyıp-taşımadığını, emzirme döneminde olup-olmadığını bilmek zorundasınız. Aynı şekilde kişide bir böbrek yetmezliği veya karaciğer yetmezliği tablosunu, kronik hastalık öyküsünü de mutlaka sorgulamanız gerekmektedir. Örneğin karaciğer yetmezliği olan bir hastaya, mümkün mertebe karaciğerden atılan veya karaciğer mikrozomal enzimleri tarafından parçalanan bir ilacı vermekten çekinmeniz gerekmektedir. Eğer bu ilacı mutlaka vermek zorunda iseniz de, vereceğiniz ilacın atılmasında bir gecikmenin veya ilacın sitokrom p450 enzimleri tarafından parçalanmasının azalmasına bağlı olarak yüksek kan konsantrasyonlarına çıkabileceğinin hesabı iyi yapılması, gerektiği durumlarda doz ayarlamasına gidilmesi gerekmektedir. Karaciğer ve böbrek gibi ilaçların vücuttan atıldığı organlar dışında, ilacın verildiği kişide diğer organları ilgilendiren hastalık olduğu durumlarda da ilacın etkinliğinde değişiklikler olabilir. Bu yüzden hekim yalnızca o anki rahatsızlık üzerinden değil, mevcut hastalıklar üzerinden de değerlendirme yaparak ilaç tedavisini uygulamalıdır. Örneğin, trisiklik antidepresanlar normal kişilerde hemen başlayan bir sedasyona neden olurken, depressif hastalığı olan kişilerde, ilacı almaya başladıktan birkaç hafta sonra psişik uyarıma neden olabilir. Bir başka örneği beta reseptör blokerleri için verebiliriz. Başka bir rahatsızlığı tedavi etmek için vereceğiniz bu ilaçlar bronşiyal astımlı hastalarda bronkospazm yaparak kişide ciddi sıkıntılara neden olabilir. Aynı şekilde teratojenite riski bakımından hastanızın hamilelik durumu veya hamile kalma düşüncesi anamnez esnasında mutlak suretle irdelenmesi ve ona uygun ilaçların tercih edilmesi anne ve fetüs sağlığı bakımından son derece önemlidir. Yalnızca hekimlerin değil eczacı ve hemşire başta olmak üzere diğer sağlık profesyonelleri ile hasta/hasta yakınlarının da dikkat etmesi gereken bir husus “Doğru İlaç” kavramı. Zira burada verilecek/kullanılacak ilacın farmasötik anlamda da doğru saklama koşullarında bulundurulmuş olması ve ilacın farmakolojik anlamda etkinliğini kaybedecek bir takım etkenlere karşı korunmuş olması önemlidir. Hastaya uygulanacak ilacın ışık ve nemden etkilenmemiş olması, uygun sıcaklık ortamlarında saklanmış olması ve son kullanma tarihini geçmemiş olmasına dikkat edilmelidir. Bu anlamda hekim ve hemşireler gerek hastane ortamında, gerekse diğer sağlık birimlerinde hastanın yanında getirdiği ilaçları bu gözle değerlendirmesi, ona göre uygun durumda olmayan ilaçların sağlık profesyonelleri tarafından imha edilmek üzere hastanın elinden alınması gerekmektedir. 613 Doğru ilaç tercihinde tabii ki hastanın kullanmış olduğu ilaçlar ve ondan daha önemlisi hastanın kullandığı veya kullanmakta olduğu gıda takviyesi ve bitkisel ürünler hekimlerimiz tarafından çok iyi bir şekilde analiz edilip, sorgulanması gerekmektedir. Zira halk arasında bitkisel ürünler ve gıda takviyesi adı altında satılan imalatlar zararsız olarak kabul gördüğü için çok fazla tercih edilmektedir. Lakin bu bitkisel ürünler ve gıda takviyeleri, hekimlerin yazdığı ilaçlar ile emilim, dağılım, metabolizma ve atılım aşamasında etkileşmeye uğramakta, bunun sonucunda da beklenmedik komplikasyonların ortaya çıkmasına neden olmaktadır. Bu önemli konu kitabın “Advers İlaç Reaksiyonları ve İlaç Etkileşmeleri” bölümünde detaylı bir şekilde anlatılacağı için bu kısımda daha fazla anlatılmayacaktır. Doğru ilaç seçimi ile ilgili bir diğer önemli detay eczacılık uygulamalarıdır. Gerek hekimlerin düzenlediği ilaç tedavisinin başarısında gerekse reçetesiz satılan ilaçların akılcı bir şekilde kullanımında eczacının önemli rolleri ve sorumlulukları vardır. Lakin özellikle Türkiye özelinde serbest çalışan eczanelerin yerlerinde bulunmadığı durumlarda bu eğitimi almamış kişiler (eczacı kalfaları/çırakları) tarafından yapılan yönlendirmelerin de ciddi bir takım hatalara yol açabileceği akılda tutulmalıdır. Hepimizin bildiği gibi ilaçların uygulanma yerleri hedef alınan amaca ve ilacın etkilemesini istediğimiz yerin durumuna göre lokal (epidermal, intranazal, intravaginal, dış kulak yolu vb.) veya sistemik (oral, rektal, parenteral, inhalasyon vb.) yoldan olmaktadır (Resim 4). Bu bakımdan ilaçlar da belirtilen yerlerde lokal veya sistemik etki elde edebilmek amacıyla o yola özgün farmasötik şekle sahip olmaları gerekmektedir. Yani kısaca ilacın farmasötik şekli uygulama yoluna özgüdür ve farklı bir yoldan verilmesi İlaç Uygulama Hatasına neden olur. Bu bakımdan cilt üzerine uygulanması gereken bir ilacın, ağızdan alınması veya intramusküler verilmesi gereken bir ilacın intravenöz yoldan verilmesi ölüm dâhil çok ciddi problemlere neden olabilir. O yüzden ilacın reçetelenmesi aşamasında eksiksiz ve okunaklı bir şekilde yazılması olası bu tür hataların önlenmesi için son derece önemlidir. Aynı şekilde hekim/hasta veya hemşire/hasta arasındaki iletişim noksanlığı da az önce belirttiğimiz sıkıntıların yaşanmasına yol açabilir. Bu yönüyle hemen tüm sağlık kuruluşlarında elektronik order sisteminin bulunması bahsettiğimiz bu eksik yazımlarım veya iletişim problemlerinin önlenmesi için son derece yararlı olacaktır. 614 Resim 4. İlaç uygulama yolları. İlaçların amaçlarına uygun olarak etki oluşturabilmesi için ilgili bölgede belirli bir konsantrasyon düzeyine ulaşmaları gerekiyor. Örneğin antibiyotikler için minimum inhibitör konsantrasyonu dediğimiz ve bakteri türüne özgü olarak, duyarlı olduğu suşların % 90’ını inhibe eden ilaç konsantrasyonu etkinin ortaya çıkması için gerekli doz miktarıdır. İlaçların konsantrasyonları belirtilen değerin altına düştüğü zaman ise etki ortaya çıkmaz. Bu bakımdan verdiğiniz ilaçların doğru doz ve sürede uygulanması hastanızı etkili bir şekilde tedavi edebilmek için olmazsa olmaz bir kuraldır. Verilen ilacın etkin konsantrasyonlara ulaşması her ilaç için farklı olabilir. Örneğin antidepresan ilaçlar için hasta üzerinde etkinliğin başlaması en az 2-3 haftalık bir süreye ihtiyaç duyarken, bu süre ağızdan alınan antibiyotikler için 2-3 gün, ağrı kesiciler için 30 dakikalık bir süredir. Ve bu sürelerin yine verdiğiniz hastanın çocuk/yaşlı veya zayıf/obez olmasına göre farklılıklar yaratabileceğini aklınızda bulundurmanız gerekiyor. O yüzden hekim-hasta ilişkisinde ilaçların hangi dozlarda ve sürede kullanılacağının çok net bir şekilde ifade edilmesi önemlidir. Size depresyon şikâyeti ile gelen bir hastaya verdiğiniz ilacın etkinliğinin 2-3 hafta sonra başlayacağını mutlaka belirtmeniz gerekir. Keza yazdığınız antibiyotiğin etkinliğinin hemen başlamayacağını veya şikâyetleri geçse daha ilacı kullanmaya devam etmesi gerektiğini kesinlikle vurgulamanız gerekmektedir. İlaçların doğru doz ve sürede kullanılmasına ilişkin bir başka örnek peptik ülser tedavisinde kullanılan ilaçlar için verilebilir. Burada tedavinin etkili olabilmesi için ülser zemininin bir nedbe dokusu ile kaplanmış olması esastır. Hastanın şikâyetleri ortadan kalksa bile tedavisine belirtilen süre boyunca devam etmesi gerekliliği hastaya açık bir şekilde anlatılmalıdır. Zira ülser tedavisinde kullanılan proton pompa inhibitörleri, mevcut şikâyetleri 2-3 gün içinde ortadan kaldırmakta fakat tedavinin başarılı olabilmesi için ilaçların verilen son güne kadar devam etmesi gerekmektedir. 615 İlaçlar kullanıldıkları endikasyonlara göre belirli dozlarda ve belirli aralıklarla verilerek sürekli bir etkinlik yaratmak amacıyla kullanılırlar. Burada belirtilen süreler örneğin 6 saatte bir, günde tek doz, 3x1 gibi uygulamalar olabilir. Bu uygulamalar esnasında ilaçların ilk dozu veya ilk birkaç dozu yukarıda da bahsettiğimiz gibi etkin plazma konsantrasyonuna ulaşamaz. Yinelenen uygulamalar ile bir veya birkaç gün içinde ilaç etkili olacağı konsantrasyon düzeyine ulaşır ve böylece terapötik etki ilacın çoklu kez verilmesinden sonra başlar. İlaçların eliminasyon hızlarına bağlı olarak değişen süreler sonunda ulaştıkları bu kararlı durum konsantrasyonuna, plato konsantrasyonu adı verilir. Ve bu süre o ilacın eliminasyon yarılanma ömrüne bağlıdır. O da yaklaşık olarak o ilacın yarılanma ömrünün 4 ila 5 katıdır. Bu yüzden de her ilacın verilme sıklığı ve buna bağlı olarak etkinliğinin başlama süresi birbirinden farklılıklar gösterebilir. Hekim yukarıda belirtilen ve her ilaç için değişebilen sıklık sayılarını bilmek ve ona göre tedavisini planlamak zorundadır. Örneğin, 3x1 uygulamasının sabah-öğle-akşam değil, 8 sa. arayla olması gerektiğini bilmesi gibi. Hekim, hemşire ve/veya hasta tarafından ilaçları doğru sıklıkta uygulanmaması bir “İlaç Uygulama Hatasıdır”. Bu eylem sonucu ilaç tedavi edici dozlara ulaşamayabileceği gibi, özellikle terapötik penceresi (güvenlik penceresi) dar olan ilaçlar için olası toksik etkinin ortaya çıkmasına da neden olabilir. Zira vücudun attığı ilaç miktarından daha fazlası vücuda verildiği zaman, ilacın konsatrasyonu artmakta ve bu da beraberinde çeşitli komplikasyonları neden olmaktadır. Grafik 5. Plazma ilaç düzeyleri ve güvenlik aralığı. Yukarıdaki şekilde de görüldüğü gibi doz ve sıklık anlamında yapılan hatalar, plazma ilaç düzeyleri için istenen güvenlikli aralığın dışına çıkmasına ve bu da toksik etkilerin veya etkinsizlik durumuna neden olmaktadır (Grafk 5). Her iki durum da İlaç Uygulama Hatasına girmektedir. 616 İlaçların veriliş yolu, dozu, süresi ve sıklığı kadar veriliş zamanı da etkilerini etkileyen önemli bir faktördür. Çünkü yapılan araştırmalar plazma protein düzeyi, midenin asit salgılama ve boşalma hızı, karaciğer veya böbrek kan akım hızı, glomerüler filtrasyon hızının gün içi farklı ritimler gösterdiğini kanıtlamıştır. Bu yüzden de ilaçların veriliş zamanına bağlı olarak emilim, dağılım, metabolizma ve atılım hızları gün içindeki değişebilmektedir. Keza ilaçların etkinliği veya yarattığı yan etkilerin tolere edilebilmesi için aç/tok, sabah/akşam, gıdalarla olan ilişkisi önem arz etmektedir. Örneğin ağrı kesici/ateş düşürücü etkisi olan parasetamol saat 14:00’de verildiğinde, sabah 06:00’ya göre eliminasyon yarı ömrü %15 oranında azalmaktadır. Keza aminopirin akşam 20:00’de verildiğinde, sabah 08:00’e göre %20 daha yavaş atılmakta olduğu gösterilmiş. Santral sinir sistemini uyaran kafein, efedrin gibi ilaçların gece yatarken verilmemesi, aynı şekilde uyku, uyuşukluk, sedasyon yapan ilaçlarında günde tek doz haline gece yatarken verilmesi uygundur. Ülser tedavisinde kullanılan ilaçların hastalara aç karnına verilmesi doğru iken, Nonsteroid antiinflamatuvar gibi asidik ilaçların da mide-barsak mukozasına verebileceği hasar bakımından özellikle bu yönde şikâyeti olan hastalarda kesinlikle tok karnına verilmesi gerekmektedir. ● Sonuç? İşte yukarıda saydığımız dikkat edilmesi gereken tüm bu uyarılara ve 6 Doğru kuralına dikkat edilmediğinde sonuç maalesef kaçınılmaz oluyor. Ve sonuç; yabancı dilde “Medication Errors” diye tabir edilen “İlaç uygulama Hatası” (Resim 5). Resim 5. İlaç Uygulama Hatası, tüm Dünyada kabul edilen İngilizce tanımlamasıyla “Medication Errors”. İlaçların neden olduğu önlenebilir ilaç uygulama hataları. 617 İLAÇ UYGULAMA HATASININ SINIFLANDIRILMASI VE SONUÇLARI İlaç Uygulama Hatasının tüm Dünya’da kabul edilen ortak bir sınıflandırması mevcuttur. Bu sınıflandırmaya göre hatalar, hataya sebep olabilecek durumlardan ölüme kadar giden geniş bir yelpazede tanımlanmıştır (Resim 6). Resim 6. İlaç Uygulama Hata sınıflandırılması. Buradaki sınıflandırmayla ilgili bazı örnekler verelim; Örneğin, hekimin yazdığı bir order sonrasında hastane eczanesinde, eczacı veya eczacı teknisyeni A ilacı yerine, yanlışlıkla B ilacına eli uzanıyor ve hemen orada fark edip hatasını düzeltmesi bir İlaç Uygulama Hatası olarak kabul edilir ve sağlık çalışanının niye böyle bir hareket yaptığının irdelenmesi istenir. Çünkü burada hataya sebep olabilecek bir durum olduğu kabul edilir (“A”). Bu hata ne olabilir? İsim, şekil veya ambalaj yönünden bir benzerlik varsa eczane raf sisteminde onu uygun değişiklik veya uyarı mekanizmasının devreye sokulması istenir (Resim 7). Resim 7. Şekil yönünden birbirine çok benzeyen iki farklı ampül İlaç Uygulama Hatasına neden olabilir. 618 Yine hekimin yazdığı ama kliniğe uygulanmak üzere yanlış bir ilacın gönderildiği ve bu yanlış ilacın hemşire tarafından fark edilmesi de “B” şıkkında tanımlanan hataya bir örnektir. Burada hata olmuş ama hastaya ulaşmamıştır. Yukarıdaki örnekten yola çıktığımızda, hemşire söz konusun yanlış ilacı fark etmeyip, hastaya uygulandığı durumda artık hata hastaya ulaşmış durumdadır. Böyle bir hata sonrası eğer hastada herhangi bir sıkıntı oluşmamış ise bu olay “C” kategorisi olarak sınıflandırılmaktadır. Hastada bir hasar olup-olmadığı için ekstra tahlil ve monitorizasyon gerekiyorsa “D”, geçici bir hasar oluşmuşsa da “E” olarak sınıflandırılır. Bu hata hastanın hastanede yatış süresinde uzamaya yol açıyorsa “F”, kalıcı bir hasar meydana getirmişse de “G” şeklinde kategorize edilmektedir. İlaç Uygulama Hatası sonrası hastaya kardiyopulmoner resultasyon gibi hayatta kalmasını gerektirecek bir müdahale gerekiyor veya hata hastanın ölümü ile sonuçlanıyorsa son basamak olan “H” sınıflandırılması yapılmaktadır. İLAÇ UYGULAMA HATASI NASIL TESPİT EDİLİR VE NE YAPILMALI? İlaç Uygulama Hatası konusunda “Ne yapılmalıdır?” sorusunun altında yatan en önemli ilke öncelikle var olan hatayı tespit etmekten geçiyor. Zira tespit edemediğin bir sorunu çözmek imkânsızdır. Bunun için de en doğru yol mevcut hataların raporlanmasını sağlayacak bir yapının kurgulanıp, hayata geçirilmesi. O yüzden de öncelikle, hataların kişiler üzerinden değil, ilaç yönetim sürecindeki aksaklıklardan kaynaklandığını kabul etmek ve sahadaki bu problemlerin bildirilmesine yönelik bir sistem oluşturmak temel prensip olmalıdır. ● Peki, bu sistem nasıl olmalı? Cevap basit, ilaç yönetim sistemindeki tüm basamakları ve paydaşları içeren bütüncül bir yapının prosedür, talimat ve formlar üzerinden oluşturulması (Resim 8), bu sayede tüm kurum ve kuruluşlarda ortak yönde hareket eden bir süreç akışı ile sistemin düzgün bir şekilde yürütülmesi sağlanabilir. Resim 8. Hastane İlaç Yönetimi içerisindeki prosedür ve talimatlar. 619 İlaç Uygulama Hatasının tespiti ve bildirilmesine yönelik olarak ise Hastane İlaç Yönetimi içerisindeki prosedür (İlaç Uygulama Hatası Bildirim Prosedürü vb.), talimat (Order Verme Talimatı, Hastaların Yanlarında Getirdikleri İlaçların Saklanması ve Uygulanması Talimatı, Yüksek Riskli İlaçların Yönetimi Talimatı vb.) ve formların (İlaç Uygulama Hata Bildirim Formu) gerçekleştirilecek eğitimler ile tüm paydaşların bilgilendirilmesi, akabinde de sağlık çalışanlarının gerçekleşen hataları bildirmesi yönünde cesaretlendirilmesinin sağlanması gerekmektedir (Resim 9 ve 10). Resim 9. Hastane İlaç Yönetimi içindeki prosedür, talimat ve formlar. 620 Resim 10. İlaç Uygulama Hata Bildirim Formu. Bir kurumda İlaç Uygulama Hatalarını tespit edilmesinin en zor basamağı daha önce de belirttiğimiz gibi meydana gelen hataların bildirilmemesidir. Böyle bir durumda hata görünür olmadığı için çözüm odaklı iyileştirme faaliyetlerinin hayata geçirilmesi de o denli imkânsız olacaktır. O yüzden Resim 10’da da görüldüğü gibi hata yapan kişi/kişilerin isimlerinin yazılmadığı formlar oluşturmak ve kuruma “Kişi değil, sistem” algısını iyi vermek gerekir. Bundan sonraki aşama ise gelen İlaç Uygulama Hata Bildirim Formlarını Hastane İlaç Yönetimi içindeki tüm paydaşların olduğu (İdare, Hekim, Eczacı, Hemşire) bir kurulda tek tek değerlendirilmesi ve olay bazlı inceleme sonrası aynı hatanın tekrarlanmaması adına düzeltici faaliyetlerin planlanması olmalıdır. Sonuçta İlaç Uygulama Hatasının meydana gelmesinde birçok taraf vardır. Bundan dolayı da düzeltici faaliyetlerin etkin bir şekilde önlenebilmesi için tüm bu tarafları gözeten ve içine alan sistematik bir yapı kurulmalıdır (Resim 11). Resim 11. İlaç Uygulama Hatasına neden olabilecek sorumluluk sahibi taraflar. 621 Bu anlamda da yukarıda gördüğümüz tüm paydaşların üzerine düşen bir takım görev ve sorumluklar mevcuttur. Biz burada kurum ve hekim tarafında neler yapılmalı, nelere dikkat edilmeli kısmına odaklanmaya çalışacağız. − Kurumun Yapması Gereken Sağlık kuruluşunun bu konudaki en önemli sorumluluğu etkin bir Hastane İlaç Yönetim Sistemi kurmak ve bunun sürdürülebilir bir yapı haline getirmektir. Sistemin ana esaslarına da önceki sayfalarımızda detaylı bir şekilde değinmiştik. İlaç Uygulama Hatalarının önlenmesi anlamında kurumun yapması gereken en öncelikli faaliyetlerin başında order/reçetenin bilgisayarlı bir sistem üzerinden yazılmasını sağlayacak altyapıyı sağlanması gelmektedir. Yabancı dilde “Computerised Physician Order Entry” olarak tanımlanan ve kısaca CPOE olarak adlandırılan bu sistem üzerinden yapılan birçok çalışmada İlaç Uygulama Hatalarının çok ciddi bir şekilde azaldığı gösterilmiştir. Hernandez ve arkadaşlarının 2015 yılında yaptıkları bir çalışmada, hekim kaynaklı order/reçete yazım hatalarının %30.1’den, %2.4’e gerilediği gösterilmiş. Yine van Doormal ve arkadaşlarının yaptığı bir başka araştırmada hekim kaynaklı order hatalarının %63.3’ten %18.8’e gerilediği tespit edilmiştir. Grafik 6’da da Amy L ve arkadaşlarının pediatri kliniğinde gerçekleştirdikleri incelemede İlaç Uygulama Hatalarının elektronik order sonrası ne derece ciddi oranlarda azaldığı net bir şekilde ortaya koymaktadır. Grafik 6. Elektronik order öncesi ve sonrası İlaç Uygulama Hataları. − Hekimin Yapması Gereken Yukarıdaki örneklerde de görüldüğü üzere İlaç Uygulama Hatalarının meydana gelmesinde ilk başlangıç noktası hekimin yazdığı order/reçete olma ihtimali oldukça yüksektir. Bu bakımdan hekimlerimizin order/reçete yazarken çok dikkatli olması ve mümkün olduğunca elektronik sistem üzerinden reçete yazmaya özen göstermelidirler (Resim 12). Zira elektronik order sayesinde hekimler, bir reçetede olması zorunlu olan tüm parametreleri yazmak ve sisteme kayıt 622 yapmak zorunda olduklarında yanlış veya eksik yazım gibi olası hataların engellenmesi mümkün olabilecektir. Ayrıca kullanılan elektronik order hem hekime yardımcı olurken, hem de bu order üzerinden uygulama yapacak olan hemşirenin de hatalı veya eksik uygulama riskini en az seviyeye indirmektedir. Üstelik resimde de görüldüğü gibi elektronik order hekime hasta ile ilgili bilinmesi gereken birçok detay bilginin de görülmesini sağlamaktadır. Resim 12. Elekronik order örneği. Aksi halde Resim 13’te görüldüğü gibi yazılan order/reçetelerden kaynaklı hata oranı ciddi derecede fazla olacaktır. Bu tarz elle yazılan ilaçlar neticesinde order/reçete üzerinde olmazsa olmaz olan ilacın doğru adı, doz, veriliş yolu, veriliş sıklığı gibi herhangi bir parametrede yapılacak hata hastanın kaybına kadar gidebilecek kötü sonuçlar doğurabilir. 623 Resim 13. Elle yazılan ve hataya oldukça açık bir order/reçete örneği. Elektronik order/reçete yazma imkânının olmadığı durumlarda ise hekim aşağıda belirtilen kurallara çok dikkat ederek hastasının en uygun tedaviyi almasına özen göstermelidir. Bu kurallar; ● Hastanın medikal ve ilaç anamnezi çok iyi alınmalı ● Alerji öyküsü sorgulanmalı ● Eksiksiz order yazılmalı ● Hasta adı-soyadı ● İlacın tam adı ● Dozu ● Veriliş yolu ● Veriliş sıklığı ● Farmasötik şekli ● Standart kısaltmalar kullanmalı KAYNAKLAR 1. AHRQ, Center for Delivery, Organization, and Markets, Healthcare Costs and Utilization Project, Nationwide Inpatient Sample and Nationwide Emergency Department Sample. 2008. 2. Daniel M. Study suggests medical errors now third leading cause of death in the U.S [İnternet]. Johns Hopkins Medicine [erişim 15 June 2021]. May 3 2016. 624 https://www.hopkinsmedicine.org/news/media/releases/study_suggests_medical_errors_now_ third_leading_cause_of_death_in_the_us. 3. Elliott RA, Camacho E, Jankovic D, Sculpher MJ, Faria R. Economic analysis of the prevalence and clinical and economic burden of medication error in England. BMJ Qual Saf. 2021;30(2):96-105. doi: 10.1136/bmjqs-2019-010206. 4. Hernandez F, Majoul E, Montes-Palacios C, et al. An observational study of the impact of a computerized physician order entry system on the rate of medication errors in an orthopaedic surgery unit. PLoS One. 2015;10:e0134101. 5. Karthikeyan M, Lalitha D. A prospective observational study of medication errors in general medicine department in a tertiary care hospital. Drug Metabol Drug Interact. 2013;28(1):13-21. doi: 10.1515/dmdi-2012-0032. 6. Kayaalp SO. Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji. Pelikan yayıncılık; 2009. 7. Makary MA, Daniel M. Medical error-the third leading cause of death in the US. BMJ. 2016;353:i2139. doi: 10.1136/bmj.i2139. 8. Manias E, Kusljic S, Wu A. Interventions to reduce medication errors in adult medical and surgical settings: a systematic review. Ther Adv Drug Saf. 2020;11:1-29. doi: 10.1177/2042098620968309. 9. Patel I, Balkrishnan R. Medication error management around the globe: an overview. Indian J Pharm Sci. 2010;72 539-45. 10. Potts AL, Barr FE, Gregory DF, Wright L, Patel NR. Computerized physician order entry and medication errors in a pediatric critical care unit. Pediatrics. 2004;113(1 Pt 1):59-63. doi: 10.1542/peds.113.1.59. 11. Tuğlular I. Biyoeşdeğerlilik ve Faz 1 Çalışmaları ve Etik Değerlendirme Açısından Yaklaşım. 30-31 Ekim 2014, İstanbul. 12. van Doormaal JE, van den Bemt PM, Zaal RJ, et al. The influence that electronic prescribing has on medication errors and preventable adverse drug events: an interrupted time-series study. J Am Med Inform Assoc. 2009;16:816-25. 13. Yaşlı Bakım İlke ve Uygulamaları. [İnternet]. İstanbul Üniversitesi Açık ve Uzaktan Bakım Fakültesi [erişim 15 June 2021]. https://cdn-acikogretim.istanbul.edu.tr/auzefcontent/ 21_22_Guz/yasli_bakim_ilke_ve_uygulamalari/index.html. 625 60. BÖLÜM İÇ HASTALIKLARINDA AKILCI İLAÇ KULLANIMI Dr. Celaleddin Demircan TANIMLAR VE İLİŞKİLİ KAVRAMLAR ● Akılcı ilaç kullanımı (AİK) İlk kez 1985 yılında Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından; ‘’kişilerin klinik bulgularına ve bireysel özelliklerine göre; uygun ilacı, uygun süre ve dozda, en düşük fiyata ve kolayca sağlayabilmeleri’’ olarak tanımlanmıştır. DSÖ, ‘’İyi Reçete Yazma Rehberi’’nde akılcı ilaç seçiminde 4 ölçüt belirlemiştir. Bunlar; 1. Etkinlik: İlaç istenen etkiyi gösterebilir olmalıdır. Reçete edilmesi düşünülen ilacın etkinliğine ilişkin kanıtlar olmalıdır. 2. Güvenlilik: İlaçların istenmeyen etkileri kabul edilebilir olmalıdır Öngörülen tedavi süresince, özellikle kronik kullanımda, kullanılması düşünülen ilacın advers etkileri bilinmelidir. Hastanın aldığı risk değerlendirilmelidir. 3. Uygunluk: İlaç kolayca kullanılabilir formda olmalıdır. Reçete edilmesi düşünülen ilacın veriliş yolunun hasta için uygun olup olmadığı, kullanım sıklığının hasta lehine daha zahmetsiz olması, hastanın yaşadığı bölgede bulunabilirlik gibi ilaca erişimin önünde güçlüklerin bulunmaması, kontrendikasyonlarının yok ya da az olması, ilaç-ilaç etkileşimi ve ilaç-besin etkileşimi gibi potansiyel sorunlarının az olması ve özel hasta gruplarında kullanım kolaylığının bulunması açısından değerlendirilmelidir. 4. Maliyet: İlacın hastaya günlük ve toplam maliyeti düşük olmalıdır. Tedavi etmemenin işgücü kaybı vb. nedeniyle toplumsal maliyeti olup olmadığı ve komplikasyon geliştiğinde maliyetin nasıl etkilenebileceği değerlendirilmelidir. Bunları gözönünde bulundurarak AİK’nı aşağıdaki şekilde de tanımlayabiliriz; AİK; uygun endikasyonda, hastanın klinik bulgularına ve bireysel özelliklerine göre; ‘etkinlik- güvenlilik-uygunluk-maliyet’ özellikleri dikkate alınarak uygun ilacın, uygun yolla, uygun dozda, uygun sürede kullanıldığı ve hasta uyuncunun sağlandığı tedavi şeklidir. ● Akılcı olmayan ilaç kullanımı (AOİK) Kısaca, AİK ilgili aşamaların bir veya birkaçını karşılamayan durumlar olarak tanımlanmaktadır. AOİK dünya çapında büyük bir sorundur. DSÖ, tüm ilaçların yarısından fazlasının uygunsuz şekilde reçete edildiğini, dağıtıldığını veya satıldığını ve tüm hastaların yarısının bunları doğru şekilde almadığını tahmin etmektedir. ● AİK paydaşları Hekim ve reçete yazdığı hasta yanısıra ilacı temin eden ve reçeteyi tarif eden eczacı, ilacı uygulayan hemşire, diğer sağlık personeli, hasta yakınları, geri ödeme kurumu (Sosyal Güvenlik Kurumu, SGK), medya, meslek odası, sivil toplum kuruluşları, sağlık otoritesi (Sağlık 626 Bakanlığı), ilaç endüstrisi ve akademi (üniversiteler) AİK’nın paydaşlarıdır. Paydaşların herbirinin AİK ile ilişkili sorumlulukları vardır. ● Hekimin sorumlulukları AİK ile ilişkili en önemli sorumluluk reçeteyi yazan hekimindir. Hekimin sorumlulukları Tablo 1’de gösterilmiştir. Tablo 1. Akılcı ilaç kullanımında hekimin sorumlulukları Hekimin sorumlulukları - Hastaya doğru tanı konulmalı - Tedavi hedefleri belirlenmeli - Hastanın komorbid hastalıkları, alışkanlıkları ve kullandığı diğer ilaçlar sorgulanmalı - Değişik seçenekler içerisinden etkinliği kanıtlanmış güvenilir tedavi seçilmeli - Nonfarmakolojik tedavi (yaşam tarzı değişikliği) önerileri yapılmalı - İlaç-ilaç etkileşimleri ve gıda-ilaç etkileşimleri gözönüne alınmalı - Uygun reçete yazılmalı - Bu süreçte güncel tanı ve tedavi kılavuzları esas alınmalı - Hastaya açık bilgiler ve talimatlar vererek tedaviye başlanmalı - Hasta ve hasta yakınları tedavi hakkında bilgilendirilmeli - Hastanın uyuncu ve ilaç advers etkileri izlenmeli ve değerlendirilmeli - Tedavinin etkinliği izlenmeli, duruma göre doz artırımı yapılmalı veya tedavinin sonlandırılmasına karar verilmeli ● AOİK örnekleri ve sonuçları AOİK örnekleri Tablo 2’de ve AOİK’nın neden olduğu olumsuzluklar Tablo 3’de gösterilmiştir. Tablo 2. Akılcı olmayan ilaç kullanımı örnekleri Uygun olmayan ilaç kullanımı şekilleri - Endikasyonu olmadan ilaç kullanılması - İlaçların uygun olmayan yol, doz ve