67 Uludag Univ. J. Fac. Vet. Med. 28 (2009), 1: 67-74 Ghrelin Tuncay İLHAN* Hatice ERDOST* Geliş Tarihi: 30.09.2009 Kabul Tarihi: 07.10.2009 Özet: Ghrelin, öncelikli olarak midedeki endokrin X(A) hücreleri tarafından salgılanan polipeptid yapıda bir hormondur. Ghrelin, büyüme hormonunun salınımı, enerji dengesi, besin alımı ve vücut ağırlığının ayarlanma- sında görev alır. 28 aminoasitten oluşan moleküler yapısında, 3. aminoasite bir yağ asidinin bağlanıp bağlanma- masına göre açillenmiş ya da des-açil ghrelin olarak adlandırılan 2 formu bulunur. Aktif olan, yağ asidi bağlan- mış, açillenmiş formudur. Bu formdaki ghrelin etkisini özellikle kendisine özgü olan büyüme hormonu salgılatı- cı reseptöre bağlanarak gösterir. Ghrelinin, büyük oranda sentezi midede gerçekleşmesine rağmen bağırsak, kalp, böbrek, karaciğer, akciğer, pankreas, plasenta gibi birçok organda varlığı tespit edilmiştir. Büyüme hormonu salgılatıcı hormonun salınımını uyaran ghrelin başta kemik, kıkırdak, kas olmak üzere vücudun büyüme yetene- ğinde olan hemen bütün dokuları üzerinde etkin bir role sahiptir. Anahtar Kelimeler: Ghrelin, ghrelin reseptörü, ghrelin sentezi. Ghrelin Abstract: Ghrelin is an acylated polypeptide hormone secreted predominantly by endocrine X (A) cells of the stomach. It acts as a regulator for GH release, energy balance, food intake and body weight. Ghrelin is a 28- amino acid peptide with an essential fatty acid modification at 3aa. And according to this modification it termed as ‘acyl ghrelin’ or ‘des-acyl ghrelin’. The biological active one is ‘acyl ghrelin’. Ghrelin shows it’s effects by binding to it’s special receptor, GH secretagoque receptor (GHS-R). Although primarily expressed in stomach, ghrelin also determined in different tissues such as intestine, heart, kidney, liver, lung, pancreas and placenta. Ghrelin which stimulates the secretion of growth hormone, has an effective role nearly on whole tissues that has a growth ability like bone, cartilage and muscle. Key Words: Ghrelin, ghrelin receptor, ghrelin synthesis. Giriş sahip X(A) hücreleri tarafından üretilen 28 ami- no asitlik (aa) lipopeptid yapıda bir hormon olup Ghrelin, Hint-Avrupa dilleri ailesindeki büyüme hormonu salgılatıcı reseptör (GHS- gelişim anlamına gelen “grow” sözcüğünün kö- R)’ün endojen ligantıdır35,57. kü olan “ghre” ile salgılatma anlamına gelen İnsan ve ratlarda gen ekspresyonu ile ya- “relin” sözcükleri birleştirilerek türetilmiştir35. pılan incelemelerde, ghrelinin ve reseptörünün Wren ve arkadaşları67 tarafından iştah hormonu bağırsak, kalp, böbrek, karaciğer, akciğer, pank- (appetite hormone) olarak da adlandırılan reas, plasenta, hipofiz bezi, gonadlar ve beyin ghrelin, ilk kez 1999 yılında Kojima ve arkadaş- 35 gibi geniş bir organ yelpazesinde mevcut olduğu ları fare midesinde tespit etmişlerdir. Temel gösterilmiştir28,36,48. olarak mide fundusunda endokrin fonksiyona * Uludağ Üniversitesi, Veteriner Fakültesi, Histoloji Embriyoloji Anabilim Dalı, Görükle Kampüsü, 16059 Bursa. e-mail: tilhan@uludag.edu.tr, edost@uludag.edu.tr 6 8 Büyüme hormonunun salınımı, enerji nülmektedir. C-terminal ucunda kalan 18 amino- dengesi, yiyecek alımı ve vücut ağırlığının ayar- asitlik bölge için ise bu özdeşlikten bahsetmek lanmasında görev alan ghrelin etkisini büyüme zordur34,37,39. hormonu salgılatıcı reseptör (GHS-R) tip 1a’ya bağlanarak gösterir35. Moleküler Yapısı Memelilerde ghrelin homologları insan, sıçan35, köpek, koyun, domuz, sığır, rhesus maymunu1 ve farelerde57 de tanımlanmıştır. Mo- Şekil 1. leküler ağırlığı yaklaşık 3300 Da olan memeli Ghrelinin moleküler yapısı. ghrelinleri birbirine tamamen benzer değildir. Figure 1. İnsan ghrelini N-terminal ucundaki 3. aa olan Ghrelin of moleculer structure Serine bağlı oktanil grubu adı verilen sekiz kar- bonlu bir yağ asidi içermektedir (Şekil 1). Fare ve sıçan ghrelini de aynı yapıya sahiptir ve in- Etki Mekanizması sanda olduğu gibi 117 amino asitten oluşur. An- cak birbirlerinden sadece iki amino asit bakı- Ghrelin etkisini GHS-R tip 1a’ ya bağla- mından farklıdırlar. Yarılanma ömrü 15-20 da- narak gösterir43. Reseptöre bağlanarak kika olan ghrelin; vücut sıvılarında ve dokularda hipotalamustan büyüme hormonu salgılatıcı iki formda bulunmaktadır5. hormon’un (GHRH) salınımını uyarır. Yapılan İnsan, rat ve farede, ghrelin geni 5 farklı çalışmalar ile büyüme hormonu salgılatıcı resep- exon (gen parçası)’dan oluşur. Bu 5 exon’un törlerin iki tip olduğu tespit edilmiştir: Uzun birleşmesi ile 117 aminoasitten oluşan ve mole- yapılı olan GHS-R tip 1a ve kısa yapılı olan 42 kül ağırlığı 13 kDa olan pre-proghrelin molekülü GHS-R tip 1b’dir . GHS-R tip 1a fonksiyonel şekillenir. Ghrelin bu yapıda 2’nci ve 3’üncü olarak aktiftir ve sinyal taşıyan tiptir (Şekil 2). exon’dan meydana gelir. 23 aminoasitten oluşan Buna karşılık, GHS-R tip 1b transmembran alan- 1’nci exon kodlamaya katılmaz ve sonrasında ları 6 ve 7 den yoksun olduğundan ligand bağ- artık kısım olarak ayrılır. Kalan parça artık 94 lama ve sinyal iletimi kapasitesi yoktur. Ancak aminoasite sahiptir ve proghrelin olarak isimlen- GHS-R tip 1b’in de ghrelinin hedef dokular üze- dirilir. Proghrelin molekülü de ayrılmaya uğrar rinde etkinliğini göstermesinde, GHS-R tip 1a ile 55 ve sonucunda 28 aminoasitten oluşan ghrelin etkileşim içinde olması muhtemeldir . molekülü ile 66 aminoasitten oluşan C-terminal Ghrelin bir yağ asidi tarafından aktivitesi parçası (C-ghrelin) ortaya çıkar. Son hali ortaya değiştirilen tek peptid hormondur. 2008 yılına çıkan 28 aminoasitlik ghrelinin, 3’üncü kadar ghrelin molekülünün 3. aa olan Serin’e 8 aminoasiti olan Serin’e n-oktanil grubu bir yağ karbonlu yağ asidinin bağlanıp açillenmesini asidi bağlanarak, ghrelinin, büyüme hormonu- sağlayan enzimin ne olduğu bilinmezliğini ko- nun da salınımını sağlayan aktif formunu mey- rumuştur. Yang J. ve ark.68 çalışmalarında, bu dana getirir. Bu formu, aktif ya da açil ghrelin enzimi Ghrelin O-Acyltransferase (GOAT) ola- olarak adlandırılır. Yağ asidi bağlanmamış for- rak tanımlamışlardır. Yang, 2000 yılında mu ise des-açil ghrelin olarak isimlendirilir. Hoffman’ın31 Membrane-Bound O-Acyltrans- Organizmada, dolaşımda bulunan ghrelinin sa- ferases (MBOATs) olarak tanımladığı enzim dece yaklaşık % 20’si açil ghrelindir. ailesine üye olan GOAT’ın ghrelinin aktif for- Proghrelinden geriye kalan 66 aminoasitlik C- munu kazanmasında 8 karbonlu yağ asidini bağ- ghrelinden ise, organizmada ghrelinin antagonis- layarak önemli bir rol aldığını göstermiştir. ti olarak davranan ve G proteine bağlı reseptör Ghrelin iştah üzerine olan etkisini farklı (GPR) ailesinden GPR39’a bağlanarak etkisini şekillerde gösterebilmektedir35. Midede sentez- gösteren ‘obestatin’ sentezlenir39. lenerek kan dolaşımı ile hipotalamik arkuat Farklı memeli türlerindeki 28 aminoasitlik nukleus’a (ARC) ve beynin diğer bölümlerine ghrelin peptidleri arasında, molekülün kan-beyin bariyerini aktif transport ile geçerek N-terminal ucundaki 10 aminoasit açısın- iştahı etkilemektedir. Bunun dışında, periferal dan tam bir özdeşlik söz konusudur. Bu özdeşli- olarak sentezlenen ghrelin, vagal afferent sinir ğin muhtemelen, 3’üncü aminoasitin açillenmesi uçlarını uyarmakta, bu da GHS-R ekspresyonuna için bir çeşit ‘enzimatik ayakizi’ olduğu düşü- neden olarak vagal bağlantısı olan nukleus 69 solitaryus yoluyla hipotalamusu uyarmaktadır. tezlemektedir. Doku hibridizasyonu ve Aynı zamanda ghrelin hipotalamusta lokal ola- immunohistokimyasal analizler, midenin rak sentezlenmekte ve direkt olarak ARC’deki mukozal tabakasının belirli bölgelerinde ghrelin Nöropeptid Y/Agouti-Related Peptide pozitif hücreler olduğunu ortaya koymuştur17. (NPY/AGRP) ve diğer hücreleri uyarmakta- Dolaşımdaki ghrelinin büyük bir kısmı mideden, dır35,51. Beyinde besin alımını (iştahı) uyaran % 30’u ise ince bağırsak, meme2,4 ve tükrük bezi peptitler melanin konsantre edici hormon (MCH) gibi değişik organlardan kaynaklanmaktadır4,5,29. ve oreksinler olup, lateral hipotalamusun Pankreasın α ve β hücrelerinde diğer hormonla- perifornikal bölgesinde üretilmektedir50,53. Son rın yanı sıra ghrelin de sentezlenmektedir65. yıllarda bu aileye katılan diğer bir hormon ise Salgı granüllerinin ultrastrüktürel karak- Nöropeptit Y (NPY) ile birlikte arkuat nukleusta terleri baz alınarak, midenin glanduler mukoza- üretilen “agouti-related protein” (AGRP) dir. sında farklı tiplerde hücreler tanımlanmıştır11. Besin alımını baskılayan nöropeptitler ise arkuat İnsan ve rat midesinde başlıca 7 tip endokrin nukleusun perikarya bölümünde üretilen hücre tanımlanmıştır: enterokromaffin-benzeri propiyomelanokortin (POMC) kökenli hormon- (ECL) hücreler, P hücreleri, D hücreleri, lar ve alfa-melanosit uyarıcı hormondur41. enterokromaffin(EC) hücreler, X(A) hücreleri, Agouti-related protein, aguti geninin bir üretimi- D1 hücreleri ve granülsüz hücreler8. Midedeki dir ve normalde melanosit stimüle edici hormon X/A hücreleri Davis tarafından20 1954 yılında ile birlikte çalışır. Fazla üretildiği durumlarda keşfedilmiştir. Bu hücrelerin içindeki granüller obezitenin geliştiği ve deri renginin değiştiği ise ghrelin’ın keşfine kadar gizemini korumuş- gözlenmektedir. NPY, 36 aminoasit uzunluğun- tur. Kojima ve arkadaşları35 tarafından sıçanların da, santral sinir sisteminde besin alımını uyaran, midesinden büyüme hormonu salgılatıcı özelliğe başlıca peptittir14. Santral olarak uygulanması ile sahip ghrelin keşfedildikten sonra, X/A hücrele- aç veya tok hayvanlarda yiyecek alımı artar ve rinin içlerindeki granüller, moleküler teknikler ısı üretimi azalır. Buna karşın endojen NPY kullanılarak açıklanmış ve bu hücrelerin azalması yada immun nötralizasyonu ile yiyecek ghrelinin sentezinden sorumlu olduğu görülmüş- alımında azalma olur. Bu gibi bulgular NPY’nin tür. veya ghrelinin yeme bozukluklarının tedavisinde kullanılabileceği bildirmektedir14. Lateral hipotalamus, arkuat nukleus (ARC), ventromediyal nukleus (VMN), dorsomediyal nukleus (DMN), paraventriküler nukleus (PVN) ve üçüncü ventrikülün ependimal tabakasındaki çekirdekler arası boşlukta ghrelin ekspresyonu yapılmıştır44. Ghrelin mRNA’sının böbrekte özellikle glomerulusta bulunduğu bildi- rilmiştir45. Kondrositlerde ghrelin’ın sentez ve sekresyonunun olduğu da gösterilmiştir10. Aynı zamanda tükrüğün serumdan daha fazla hormon içerdiği de rapor edilmiştir4. Reproduktif sistemde ise, insan, rat ve ko- yunlarda yapılan çalışmalar, ghrelinin ve resep- törünün erkek gonadlarında özellikle Leydig hücrelerinde, Sertoli hücrelerinde ve tubuller içindeki spermatogenik seriyi oluşturan hücre- lerde eksprese edildiğini göstermektedir 27,43,59. Dişi gonadlarda ise primordial foliküllerde, Şekil 2. sekonder foliküllerde, granuloza hücrelerinde ve Ghrelin reseptörü (GHS-R 1a). korpus luteum’da ghrelinin varlığı tespit edilmiş- Figure 2. tir43. Fernandez ve arkadaşları25, prepubertal Receptor of ghrelin (GHS-R 1a). ratlara intracerebroventricular (i.c.v.) olarak verilen ghrelinin LH salınımını belirgin derecede Ghrelin Sentezi azalttığını, folikül uyarıcı hormon (FSH) salınımını ise etkilemediğini bildirmişlerdir. Bütün omurgalı hayvanlarda ghrelin’ın Ayrıca doku kültürü çalışmalarında in vitro uy- ana sentez yeri midedir34. Midenin fundus bölge- gulanan ghrelinin ise her iki gonadotrop hormo- si, piloris bölgesine göre daha fazla ghrelin sen- nun salınımını arttırdığını açıklamışlardır25. 7 0 Ghrelin’in Etkileri salınımını arttırmaktadır30. Yani tek tek verilme- sine göre birlikte verilmesi büyüme hormonun Ghrelinin keşfinin ardından yapılan çalış- salınımını daha fazla uyarmaktadır. Büyüme malar, organizmada bir çok sistem üzerine etkili hormonu salgılatıcı özelliği ile vagus siniri ara- olduğunu göstermiştir. Büyüme hormonu salgı- sında da bir bağlantı bulunmaktadır. Vagus siniri latıcı etkisi, iştah gıda alımı, karbonhidrat meta- kesildiğinde ya da capsaicin gibi bir madde ile bolizması, gastrointestinal sistem, kardiyovas- bloke edildiğinde ghrelin verilmesine rağmen küler sistem, hücre proliferasyonu ve reproduktif büyüme hormonu salınımı aşırı derecede düş- sistem üzerine olan etkileri özellikle üzerinde mektedir19. çalışılan konulardır12,22,30,46,47. Beyinde hipotalamik nukleusta, hipo- Büyüme hormonu salgılatıcı hormonun kampusta, substansia nigrada, ventral segmental salınımını uyaran ghrelin hemen hemen her hüc- bölgede, dorsal ve median rafe çekirdeğinde re üzerinde direk olmasada dolaylı olarak etkili- ghrelin reseptörleri bulunmaktadır21. İştahın dir. Somatotrop hormon, somatotropin gibi isim- beyin tarafından kontrol edildiği ve yemek ye- ler de verilen büyüme hormonu, ön hipofizin menin merkezi sinir sisteminde ve özellikle somatotrop hücrelerinden salgılanır. Başta ke- hipotalamustaki kompleks mekanizmalar tara- mik, kıkırdak ve iskelet kası olmak üzere vücu- fından düzenlendiği kabul edilmektedir23. dun büyüme yeteneğinde olan hemen bütün do- Ghrelin iştah üzerine olan etkisini farklı şekiller- ku hücrelerine etkir. Hücrelerin hem büyümesini de gösterilmiştir35. Midede sentezlenerek kan hem de mitoz bölünme ile çoğalmasını arttırarak dolaşımı ile hipotalamik arkuat nukleus’a (ARC) çok sayıda hücrenin gelişimini sağlar. Ghrelinin ve beynin diğer bölümlerine kan-beyin bariyerini büyüme hormonu salgılatıcı etkileri hem in vitro aktif transport ile geçerek ulaşıp iştahı etkile- olarak, hem de ratlarda yapılan intraserebro- mektedir. Bunun dışında, periferal olarak sentez- ventriküler (i.c.v.) ve intraperitonal (i.p.) çalış- lenen ghrelin, vagal afferent sinir uçlarını uyar- malarda gösterilmiştir61,67. Ghrelin, GHRH makta, bu da GHS-R ekspresyonuna neden ola- salınımını arttırırken, somatostatin salınımını rak vagal bağlantısı olan nukleus solitaryus yo- baskılamaktadır56. Somatostatin büyüme hormo- luyla hipotalamusu uyarmaktadır. İnsanlarda nunun salınımını inhibe eder9. Somatostatinin bu dolaşımdaki ghrelin seviyesi gün içinde açlık formu hipotalamustan salgılanmaktadır. Ayrıca halinde yükselmekte, tokluk durumunda ise diğer bir formu da pankreasta Langerhans ada- azalmaktadır. Gün içinde en yüksek seviyesi cıklarının Delta (D) hücrelerinden salgılanır69. gece 2 ile 4 saatleri arasındadır24. Açlık ghrelin Ghrelin’in büyüme hormonu (GH) ile iliş- seviyesini arttırmaktadır; gıda alımını takiben kisi öncelikli olarak araştırılmıştır30,56. GH 60-120 dk. içinde ise ghrelin seviyesi düşmekte- salınımı iki farklı yolla gerçekleşmektedir: Bi- dir 63. Ekzojen olarak verilen ghrelin farelerde rincisinde büyüme hormonu salgılatıcı hormon besin alımını arttırmakta, yağ kullanımını azalt- (GHRH) hipofiz içine büyüme hormonu salgıla- makta ve sonuçta yağ dokusu artışına neden tıcı hormon reseptörü (GHRH-R) vasıtasıyla olmaktadır. Ghrelinin yağ dokusunu ve iştahı girer ve intrasellüler cAMP seviyesini yükselte- arttırıcı etkilerinin büyüme hormonu üzerine rek GH salınımı uyarır. İkincisinde ise büyüme olan etkilerinden bağımsız olduğu ve bunun, hormonu salgılatıcı (Growth Hormone leptinin de aracı olduğu merkezi sinir sistemin- Secretagogues, GHS) hormon vasıtasıyla hipofiz deki özel nöronlar tarafından düzenlendiği düşü-63 içine girmesi ve fosfolipaz C aktivasyonu sonu- nülmektedir . Ghrelinin enerji depolarının bo- cu intraselüler Ca+2 iyonu derişiminin yükselt- şalmasını, kaşeksiyi önleyen bir hormon olduğu mesiyle GH salınımı uyarılır35. ve her öğün öncesi kan serum düzeylerindeki Ghrelin, büyüme hormonu salınımını hem seviyesinin artması nedeniyle de iştahı uyardığı in vitro hem de in vivo şartlarda doza bağımlı bildirilmiştir 54. Farelerde açlığın ghrelin olarak arttırmaktadır3,18,35,49. İnsan ve köpeklere salınımını arttırdığı, karbonhidrat alımının ise 16 intravenöz olarak verilmesi büyüme hormonu ghrelin salınımını azalttığı gösterilmiştir . salınımını uyarmaktadır37. Ghrelin, büyüme Ghrelinin enerji homeostazı üzerine etkileri, hormonu salgılatıcı hormon (GHRH) salınımını merkezi sinir sisteminde hipotalamusta ortaya arttırırken somatostatin salınımını azaltmaktadır. çıkmaktadır. Dolayısıyla etkileri sadece periferal Bu hormon memelilerin dışındaki, balıklar ve dokularda üretildiği yerlerle sınırlı kalmamakta-51 kanatlılar gibi canlılarda da büyüme hormonu dır . salınımı uyarmaktadır32,33,64. Ghrelin ve Kardiyovasküler açıdan bakıldığında, kalp GHRH’ın birlikte verilmesi büyüme hormonu ve aortada da ghrelinin mRNA’sı olduğu bildi- 71 rilmiştir28. İntravenöz ghrelin enjeksiyonu yapı- ve sistem üzerinde etkin role sahip görünmekte- lan gönüllü deneklerde ghrelinin kan basıncını dir. Son 10 yıl içerisinde bulunan ve üzerinde azalttığı, kardiak indeksi ve hacmi arttırdığı be- yoğun çalışma yapılan ghrelin hakkında elde lirtilmiştir28,36,47. Ayrıca ghrelin, arterlerdeki edilen bilgiler her geçen gün artmasına karşılık, endotelin-1’in damar daraltıcı etkisini de ortadan henüz aydınlatılmayı bekleyen bir çok nokta kaldırmaktadır47. bulunmaktadır. Özellikle ghrelinin iştah, obezite, Ghrelinin merkezi sinir sistemi aracılığı sindirim sistemi, reprodüktif sistem üzerindeki ile reprodüktif sistemin kontrol edilmesinde de rolü, organizmadaki etkilerinin tam olarak neler rol oynadığı düşünülmektedir. Organizmanın olduğu ve hangi mekanizma ya da mekanizmala- gelişiminde ve vücut ağırlığının korunmasında rı kullandığı, bir yağ asidi tarafından açillenip, anahtar rol oynayan birçok faktörün (GHRH, aktif formunu kazanmasını sağlayan enzimin leptin, IGF, gibi) testiküler fonksiyonların ayar- (GOAT) bulunması ile ortaya çıkan yeni soru lanmasında da etkin olduğu gösterilmiştir6,13,60. işaretleri, üzerinde araştırılmayı bekleyen konu- Ayrıca ghrelin ve onun fonksiyonel reseptörü lardır. Hemen her dokuda ekspresyonu yapılan (GHS-R tip1a), rat ve insanda immunreaktif bu gizemli peptid hakkında, yapılan sayısız ça- olarak ve gen ekspresyonu sonucunda, lışmalara rağmen, araştırılacak daha çok konu- reprodüktif gelişimin kontrolünde önemli yeri nun olduğu aşikardır. olan hipotalamus bölgesinde bulunmuş- tur15,35,37,41. Kaynaklar Dişi ratlarda merkezi sinir sistemine intraserebroventriküler (i.c.v). olarak uygulanan 1. Angeloni SV., Glynn N., Ambrosini G., Garant MJ., Higley JD., Suomi S., Hansen BC., 2004. ghrelin, Luteinizan Hormon (LH) sekresyonunu 7,26 Characterization of the rhesus monkey ghrelin ge-baskılamıştır . Bir başka çalışmada, erkek ne and factors influencing grelin gene expression prepubertal ratlarda kanda hormon düzeylerine and fasting plasma levels. Endocrinology, 145 (5), bakıldığında, intravenöz (i.v.) uygulanan 2197-2205. ghrelinin LH sekresyonunu inhibe ettiği göste- 2. Ariyasu H., Takaya K., Tagami T., Ogawa Y., rilmiştir. Fernandez ve arkadaşları25, prepubertal Hosoda K., Akamizu T., Suda M., Koh T., Natsui ratlara i.c.v. olarak verilen ghrelinin LH K., Toyooka S., Shirakami G., Usui T., Shimatsu salınımını belirgin derecede azalttığını, Folikül A., Doi K., Hosoda H., Kojima M., Kangawa K., Uyarıcı Hormon (FSH) salınımını ise etkileme- Nakao K., 2001. Stomach is a major source of diğini bildirmişlerdir. Ayrıca doku kültürü ça- circulating ghrelin, and feeding state determines plasma ghrelin-like immunoreactivity levels in lışmalarında in vitro uygulanan ghrelinin her iki humans. J Clin Endocrinol Metab., 86, 4753- gonadotrop hormonun salınımını arttırdığını 4758. açıklamışlardır. Bilindiği gibi LH ön hipofizdeki 3. Arvat E., Di Vito L., Broglio F., Papotti M., gonadotrop hücrelerden salınarak, erkeklerde de Muccioli G., Dieguez C., Casanueva FF., Leydig hücrelerini etkileyerek bu hücrelerde Deghenghi R., Camanni F., Ghigo E., 2000. testosteron oluşumunu ve salınımını uyarır69. Bu Preliminary evidence that Grelin, the natural GH bilgiler ışığında ghrelinin spermatogenesis üze- secretagogue (GHS)-receptor ligand, strongly rinde dolaylı ve hipofiz üzerinde de LH stimulates GH secretion in humans. J Endocrinol salınımının ayarlanması açısından da doğrudan Invest., 23 (8), 493-495. etkili olabileceğini düşündürmektedir. 4. Aydın S., Halifeoğlu I., Özercan IH., Erman F., Kılıç N., İlhan N., Ozkan Y., Akpolat N., Sert L., Ratlarda, Leydig hücrelerinde58, insanlar- Çaylak E., 2005. A comparison of leptin and da Leydig ve Sertoli hücrelerinde27, koyunlarda grelin levels in plasma and saliva of young ise bu hücrelere ek olarak özellikle seminifer healthy subjects. Peptides, 26, 647-652. tubuller içerisindeki germ hücrelerinde43 ghrelin 5. Aydın S., Özkan Y., Çaylak E., Aydın S., 2006. ekspresyonu görülmüştür. Tüm bu çalışmalar, Ghrelin and its biochemical functions. Türkiye ghrelinin reproduktif sistem üzerinde, özellikle Klinikleri, J Med Sci., 26, 272-283. Leydig hücrelerinde ve testosteron sentezinin 6. Baker J., Hardy MP., Zhou J., Bondy C., Lupu F., Bellve AR., Efstratiadis A., 1996. Effects of an ayarlanmasında, düzenleyici olarak görev aldığı- igf1 gene null mutation on mouse reproduction. nı göstermektedir. Mol Endocrinol., 10, 903-18. 7. Barreiro ML., Tena-Sempere M., 2004. Ghrelin Sonuç and reproduction: a novel signal linking energy status and fertility?. Molecular and Cellular Ghrelin birçok yönüyle özellikle Endocrinology, 226, 1–9. histofizyolojik açıdan hemen hemen her organ 7 2 8. Bordi C., Dadda T., Azzoni C., Ferraro G., 2000. 19. Date Y., Murakami N., Toshinai K., Matsukura Classification of gastric endocrine cells at the S., Niijima A., Matsuo H., Kangawa K., Nakazato light and electron microscopical levels. Microsc. M., 2002. The role of the gastric afferent vagal Res. Techn. 48, 258–271. nerve in grelin-induced feeding and growth 9. Broglio F., Van Koetsveld P., Benso A., Gottero hormone secretion in rats. Gastroenterology, 123 C., Prodam F., Papotti M., Muccioli G., Gauna C., (4), 1120-1128. Hofland L., Deghenghı R., Arvat E., Van Der 20. Davis Jc., 1954. The relation between the Lely AJ., Ghigo E., 2002. Ghrelin Secretion is pancreatic alpha cells and certain cells in the Inhibited by Either Somatostatin or Cortistatin in gastric mucosa. J Pathol Bacteriol., 67 (1), 237- Humans. The Journal of Clinical Endocrinology 240. & Metabolism, 87(10), 4829-4832. 21. De Ambrogi M., Volpe S., Tamanini C., 2003. 10. Caminos Je., Gualillo O., Lago F., Otero M., Ghrelin: central and peripheral effects of a novel Blanco M., Gallego R., Garcia-Caballero T., peptydil hormone. Med Sci Monit., 9, 217-224. Goldring MB., Casanueva FF., Gomez-Reino JJ., 22. Dornonville De La Cour C., Lindstrom E., Norlen Dieguez C., 2005. The endogenous growth P., Hakanson R., 2004. Ghrelin stimulates gastric hormone secretagogue (ghrelin) is synthesized emptying but is without effect on acid secretion and secreted by chondrocytes. Endocrinology, 146 and gastric endocrine cells. Regul Pept.,120, 23- (3), 1285-1292. 32. 11. Capella C., Vassallo G., Solcia E., 1971. Light 23. Druce M., Bloom SR., 2003. Central regulators of and electron microscopic identification of the food intake. Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 6, histamine-storing argyrophil (ECL) cell in murine 361-367. stomach and of its equivalent in other mammals. 24. Dzaja A., Dalal Mac., Himmerich H., Uhr M., Cell and Tissue Research, 118, 68–84. Pollmacher T., Schuld A., 2004. Sleep enhances 12. Cassoni P., Papotti M., Ghe C., Catapano F., nocturnal plasma ghrelin levels in healthy Sapino A., Graziani A., Deghenghi R., Reissmann subjects. Am J Physiol Endocrinol Metab., 286, T., Ghigo E., Muccioli G., 2001. Identification, 963-967. characterization, and biological activity of 25. Fernandez-Fernandez R., Tena-Sempere M., specific receptors for natural (ghrelin) and Aguilar E., Pinilla L., 2004. Ghrelin effects on synthetic growth hormone secretagogues and gonadotropin secretion in male and female rats. analogs in human breast carcinomas and cell Neuroscience Letters, 362, 103–107. lines. J Clin Endocrinol Metab., 86, 1738-1745. 26. Furuta M., Funabashi T., Kimura F., 2001. 13. Ciampani T., Fabbri A., Isidori A., Dufau ML., Intracerebroventricular administration of ghrelin 1992. Growth hormone-releasing hormone is rapidly suppresses pulsatile luteinizing hormone produced by rat Leydig cell in culture and acts as secretion in ovariectomized rats. Biochemical and a positive regulator of Leydig cell function. Biophysical Research Communications, 288, 780- Endocrinology, 131, 2785–2792. 785. 14. Clark JT., Karla PS., Crowley WR., Karla SP., 27. Gaytan F., Barreiro ML., Caminos JE., Chopin 1984. Neuropeptide Y and human pancreatic LK., Herington AC., Morales C., Pinilla L., polypeptide stimulate feeding behaviour in rats. Paniagua R., Nistal M., Casanueva FF., Aguilar Endocrinology, 115: 427-429. E., Dieguez C., Tena-Sempere M., 2004. 15. Cowley MA., Smith RG., Diano S., 2003. The Expression of Ghrelin and Its Functional distribution and mechanism of action of ghrelin in Receptor, the Type 1a Growth Hormone the CNS demonstrates a novel hypothalamic cir- Secretagogue Receptor, in Normal Human Testis cuit regulating energy homeostasis. Neuron, 37, and Testicular Tumors. The Journal of Clinical 649–661. Endocrinology & Metabolism, 89(1), 400–409. 16. Cummings E., Purnell JQ., Frayo SR., 2001. A 28. Gnanapavan S., Kola B., Bustin SA., Morris DG., preprandial rise in plasma ghrelin levels suggests McGee P., Fairclough P., Bhattacharya S., a role in meal initiation in humans. Diabetes, 50, Carpenter R., Grossman AB., Korbonits M. 2002. 1714-1719. The tissue distribution of the mRNA of grelin and 17. Date Y., Kojima M., Hosoda H., Sawaguchi A., nsubtypes of its receptor, GHS-R, in humans. Clin Mondal MS., Suganuma T., Matsukura S., Endocrinol Metab., 87, 2988-2991. Kangawa K., Nakazato M., 2000. Grelin, a novel 29. Groschl M., Topf HG., Bohlender J., 2005. growth hormone-releasing acylated peptide, is Identification of ghrelin in human saliva: synthesized in a distinct endocrine cell type in the Production by the salivary glands and potential ro- gastrointestinal tracts of rats and humans. le in proliferation of oral keratinocytes. Clin Endocrinology, 141 (11), 4255-4261. Chem., 51, 997-1006. 18. Date Y., Murakami N., Kojima M., Kuroiwa T., 30. Hataya Y., Akamizu T., Takaya K., Kanamoto N., Matsukura S., Kangawa K., Nakazato M., 2000. Ariyasu H., Saijo M., Moriyama K., Shimatsu A., Central effects of a novel acylated peptide, grelin, Kojima M., Kangawa K., Nakao K., 2001. A low on growth hormone release in rats. Biochem dose of ghrelin stimulates growth hormone (GH) Biophys Res Commun., 275 (2), 477-480. release synergistically with GH-releasing 73 hormone in humans. J Clin Endocrinol Metab., 44. Mitchell SE., Nogueiras R., Rance K., Rayner 86, 552-4555. DV., Wood S., Dieguez C., Williams LM., 2006. 31. Hoffmann K., 2000. A superfamily of membran- Circulating hormones and hypothalamic energy bound O_acyltransferases with implications for balance: regulatory gene expression in the Lou/C WNT signaling. Trends. Biochem. Sci., 25, 111- and Wistar rats. J Endocrinol., 190 (3), 571-579. 112. 45. Mori K., Yoshimoto A., Takaya K., Hosoda K., 32. Kaiya H., Van Der Geyten S., Kojima M., Hosoda Ariyasu H., Yahata K., Mukoyama M., Sugawara H., Kitajima Y., Matsumoto M., Geelissen S., A., Hosoda H., Kojima M., Kangawa K., Nakao Darras VM., Kangawa K., 2002. Chicken grelin: K., 2000. Kidney produces a novel acylated purification, cDNA cloning, and biological peptide, grelin. FEBS Lett., 486 (3), 213-216. activity. Endocrinology, 143 (9), 3454-3463. 46. Morton GJ., Schwartz MW., 2001. The 33. Kaiya H., Kojima M., Hosoda H., Moriyama S., NPY/AgRP neuron and energy homeostasis. Int J Takahashi A., Kawauchi H., Kangawa K., 2003. Obesity Relat Metab Disord, 25, 56-62. Peptide purification, complementary 47. Nagaya N., Kangawa K. 2003. Ghrelin, a novel deoxyribonucleic acid (DNA) and genomic DNA growth hormonereleasing peptide, in the treatment cloning, and functional characterization of grelin of chronic heart failure. Regul Pept., 114 (2-3), in rainbow trout. Endocrinology, 144 (12), 5215- 71-77. 5226. 48. Papotti M., Ghe C., Cassoni P., Catapano F., 34. Karbonits M, Goldstone AP., 2004. Gueorguiev Deghanghi R., Ghigo E., Muccioli G., 2000. M., Grossman AB., Ghrelin-a hormone with Growth hormone secratagogue binding sites in multiple functions. Front in Neuroend., 25, 27-68. peripheral humsan tissues. J. Clin. Endocrinol. 35. Kojima M., Hosoda H., Date Y., Nakazato M., Metab., 85, 3803-3807. Matsuo H., Kangawa K., 1999. Ghrelin is a 49. Peino R., Baldelli R., Rodriguez-Garcia J., growth-hormone-releasing acylated peptide from Rodriguez-Segade S., Kojima M., Kangawa K., stomach. Nature, 402, 656-660. Arvat E., Ghigo E., Dieguez C., Casanueva FF., 36. Kojima M., Hosoda H., Matsuo H., Kangawa K., 2000. Grelin-induced growth hormone secretion 2001. Ghrelin: discovery of the natural in humans. Eur J Endocrinol., 143 (6), 11-14. endogenous ligand for the growth hormone 50. Qu D, Ludwig DS, Gammeltoft S, 1996. A role secretagogue receptor. Trends. Endocrinol. for melanin-concentrating hormone in the central Metab., 12, 118–122. regulation feeding behavior. Nature, 380, 243- 37. Kojima M., Kangawa K., 2005. Ghrelin: structure 247. and function, Physiol Rev., 85, 495-522. 51. Rindi G., Necchi V., Savio A., Torsello A., Zoli 38. Kress M., Guthman C., Averbeck B., Reeh PW., M., Locatelli V., Raimondo F., Cocchi D., Solcia 1999. Calsitonin gene related peptid and E., 2002. Characterisation of gastric ghrelin cells prostaglandin E 2 but not substance P release in man and other mammals: studies in adult and induced by antidromic nevre stimulation from rat fetal tissues. Histochem. Cell Biol., 117, 511-519. skin in vitro. Neuroscience, 89, 303 – 310. 52. Rindi G., Torsello A., Locatelli V., Solcia E., 39. Litwack G., 2008. Ghrelin, Ed: Gerald Litwack, 2004. Ghrelin Expression and Actions: A Novel Vol:77, Elsiver, USA, Pp: 13-25. Peptide for an Old Cell Type of the Diffuse 40. Lu D, Willard D, Patel IR, 1994. Aou protein is Endocrine System. Exp Biol Med., 229, 1007– an antagonist of the melanocyte- stimulating- 1016. hormone receptor. Nature, 371: 799-802. 53. Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, 1998. Orexins 41. Lu S., Guan JL., Wang QP., Uehara K., Yamada and orexin receptors: a family of hypothalamic S., Goto N., Date Y., Nakazato M., Kojima M., neuropeptides and G protein-coupled receptors Kangawa K., Shioda S., (2002). that regulate feding behavior. Cell, 92, 573-585. Immunocytochemical observation of ghrelin- 54. Soriano-Guillen L., Barrios V., Campos-Barros containing neurons in the rat arcuate nucleus. A., Argente J., 2004. Ghrelin levels in obesity and Neuroscience Letters, 321, 157–160. anorexia nervosa: effect of weight reduction or 42. McKee KK., Palyha OC., Feighner SD., Hreniuk recuperation. J Pediatr., 144, 36-42. DL., Tan CP., Phillips MS., Smith RG., Van der 55. Smith RG., Van Der Ploeg LHT., Howard AD., Ploeg LHT., Howard AD., 1997. Molecular Feighner SD., Cheng K., Hickey GJ., Wyvratt analysis of rat pituitary and hypothalamic growth MJ., Fisher MH., Nargund RP., Patchett AA., hormone secretagogue receptors. Molecular 1997. Peptidomimetic regulation of growth Endocrinology, 11, 415–423. hormone secretion. Endocr Rev, 18, 621–645. 43. Miller DW., Harrison JL., Brown YA., Doyle U., 56. Takaya K., Ariyasu H., Kanamoto N., 2000. Lindsay A., Adam CL., Lea RG., 2005. Ghrelin strongly stimulates growth hormone Immunohistochemical evidence for an release in humans. J Clin Endocrinol Metab., 85, endocrine/paracrine role for ghrelin in the 4908–4911. reproductive tissues of sheep. Reproductive 57. Tanaka M., Hayashida Y., Iguchi T., Nakao N., Biology and Endocrinology, 3, 60-74. Nakai N., 2001. Nakashima K., Organization of the mouse grelin gene and promoter: occurrence 74 of a short noncoding first exon. Endocrinology, 64. Unniappan S., Lin X., Cervini L., Rivier J., Kaiya 142 (8), 3697-3700. H., Kangawa K., Peter RE., 2002. Goldfish grelin: 58. Tena-Sempere M., Pinilla L., Gonzalez LC., molecular characterization of the complementary Dieguez C., Casanueva FF., Aguilar E., 1999. deoxyribonucleic acid, partial gene structure and Leptin inhibits testosterone secretion from adult evidence for its stimulatory role in food intake. rat testis in vitro, Journal of Endocrinology. Endocrinology, 143 (10), 4143-4146. 161(2), 211-218. 65. Wierup N., Svensson H., Mulder H., Sundler F., 59. Tena-Sempere M., Barriero ML, Gonzalez LC., 2002. The ghrelin cell: A novel developmentally Gaytan F., Zhang FP., Caminos JE., Pinilla L., regulated islet cell in the human pancreas. Regul Casanueva FF., Dieguez C., Aguilar E., 2002. Pept., 107, 63-69. Novel Expression and Functional Role of Ghrelin 66. Wren AM., Small CJ., Ward HL., 2000. The in Rat Testis. Endocrinology, 143, 717–725. novel hypothalamic peptide ghrelin stimulates 60. Tena-Sempere M., 2005. Exploring the role of food intake and growth hormone secretion. ghrelin as novel regulator of gonadal function. Endocrinology, 141, 4325-4328. Growth Horm IGF Res., 15, 83-88. 67. Wren AM., Seal LJ., Cohen Mac., Brynes AE., 61. Tolle V., Zizzari P., Tomasetto C., Rio MC., Frost GS., Murphy KG., Dhillo WS., Ghatei Mac., Epelbaum J., Bluet-Pajot MT., 2001. In vivo and Bloom SR., 2001. Grelin enhances appetite and in vitro effects of ghrelin/motilin-related peptide increases food intake in humans. J Clin on growth hormone secretion in the rat. Endocrinol Metab., 86 (12), 5992. Neuroendocrinology, 73, 54-61. 68. Yang J, Brown MS., Liang G., Grishin NV., 62. Tschop M., Smiley DL., Heiman ML., 2000. Goldstein JL., 2008. Identification of the Ghrelin induces adiposity in rodents. Nature, 407, Acyltransferase that Octanoylates Ghrelin, an 908–913. Appetite-Stimulating Peptide Hormone. Cell, 132, 63. Tschop M., Weyer C., Tataranni PA., 387–396. Devanarayan V., Ravussin E., Heiman ML., 2001. 69. Yılmaz B. Hormonlar ve Üreme Fizyolojisi, Bi- Circulating ghrelin levels are decreased in human rinci basım, Feryal Matbaacılık, Ankara, 1999. obesity. Diabetes, 50, 707–709. Pp: 294-296.