Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 49 (1) 133-143, 2023 DOI: https://doi.org/10.32708/uutfd.1261257 DERLEME İskemik Beyin Hasarında Reaktif Astrositlerin Fonksiyonları Nursel HASANOĞLU AKBULUT1, Gonca TOPAL1, Özhan EYİGÖR2 1 Bursa Uludağ Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Tıp-Histoloji ve Embriyoloji Anabilim Dalı, Bursa. 2 Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Histoloji ve Embriyoloji Anabilim Dalı, Bursa. ÖZET İnme, dünya çapında ikinci önde gelen ölüm nedenidir. Memeli merkezi sinir sistemindeki (MSS) en yaygın glial hücre grubunu oluşturan astrositlerin inmenin akut ve kronik evresindeki patofizyolojilerinin araştırılması önemlidir. Hastalık ve beyin hasarlarını takiben görülen patolojik durumlarda astrositler reaktif forma dönüşürler. İskemik hasar sonrası Glutatyon (GSH) salgılayarak oksidatif stres hasarını hafiflettikleri, nörotrofik faktörler salgılayarak nöron gelişimi ve sağ kalımına katkıda bulundukları, serebral ödemin düzenlenmesinde rolleri olduğu ve eritropoietin salgılayarak anjiyogeneze katkı sağladığı ve nöronal apoptozu inhibe ettiği yapılan çalışmalarla kanıtlanmıştır. Ancak tüm bunların yanı sıra, iskemi sonrası eksitotoksisiteyi indükleyerek ve inflamatuar faktörlerin aşırı salınımına yol açarak nöronal ölüme yol açtığı ve kan-beyin bariyeri (KBB)’nin geçirgenliğini attırdığı gösterilmiştir. İskemik hasar sonrası oluşan glial skarın akut dönemde doku hasarının yayılmasını önleyerek sağlıklı dokudaki homeostazı sağladığı ancak kronik dönemde akson büyümesine engel olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur. Bu yüzden reaktif astrositlerin işlevleri tartışmalıdır. Genetik olarak reaktif astrositlerin nörotoksik (A1) ve nöroprotektif (A2) iki polarizasyon durumuna dönüşüm geçirebileceği bulunmuştur. Farklı astrosit tipleri nörolojik hastalıklar için etkili tedavi yaklaşımlarının keşfedilmesine yardımcı olacaktır. Bu derlemede; iskemik beyin hasarına bağlı olarak oluşan inmede reaktif astrositlerin fonksiyonlarına ve bu süreçte astrositlerin fizyolojik ve histomorfolojik değişimlerine yer verilmiştir. Anahtar Kelimeler: İnme. Astrosit. Kan-beyin bariyeri. Serebral ödem. Oksidatif stres. Functions of Reactive Astrocytes in Ischemic Brain Injury ABSTRACT Stroke is the second leading cause of death worldwide. It is important to investigate the pathophysiology of astrocytes, which constitute the most common glial cell group in the mammalian central nervous system (CNS), in the acute and chronic stages of stroke. In pathological conditions following disease and brain damage, astrocytes transform into reactive form. It has been proven by studies that they alleviate oxidative stress damage by releasing GSH (Glutathione) after ischemic injury, contribute to neuron development and survival by secreting neurotrophic factors, have a role in the regulation of cerebral edema, and contribute to angiogenesis by secreting erythropoietin and inhibit neuronal apaptosis. However, besides all these, it has been shown that it causes neuronal death and increases the permeability of the BBB by inducing excitotoxicity after ischemia and causing excessive release of inflammatory factors. There are studies showing that the glial scar formed after ischemic injury provides homeostasis in healthy tissue by preventing the spread of tissue damage in the acute period, but prevents axon growth in the chronic period. Therefore, the functions of reactive astrocytes are controversial. It has been found that genetically reactive astrocytes can undergo transformation into two polarization states, neurotoxic (A1) and neuroprotective (A2). Different types of astrocytes will help discover effective treatment approaches for neurological diseases. In this review; the functions of reactive astrocytes in stroke caused by ischemic brain injury the physiological and histomorphological changes of astrocytes in this process are included. Keywords: Stroke astrocyte. Blood–brain barrier. Cerebral edema. Oxidative stress. Geliş Tarihi: 07.Mart.2023 Beyne giden kan akışının kesintiye uğramasıyla ve Kabul Tarihi: 25.Mayıs.2023 kalıcı hasarların ortaya çıkmasıyla sonuçlanan iskemik Dr. Özhan EYİGÖR inme en yaygın inme türüdür. Bu yüzden inmenin Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, oluşum ve tedavi mekanizmasının keşfi önemlidir 1,2. Histoloji ve Embriyoloji Anabilim Dalı, İskemik inmede astrositlerin rolü üzerine birçok Bursa. çalışma literatürde mevcuttur. Astrositler, memeli Tel: 0 224 295 40 65 E-posta: oeyigor@uludag.edu.tr merkezi sinir sistemindeki (MSS) hücrelerin yaklaşık %30‘unu oluşturur. Beyin gelişimi, fizyolojisi ve patolojisi için hayati fonksiyonları olan glial Yazarların ORCID Bilgileri: Nursel HASANOĞLU AKBULUT: 0000-0001-5704-5793 hücrelerdir 3. Travma, enfeksiyon, nörodejenerasyon Gonca TOPAL: 0000-0003-0426-2684 ve iskemi gibi patolojik beyin hasarlarını takiben, Özhan EYİGÖR: 0000-0003-3463-7483 astrositler reaktif astrosit denilen dinamik dönüşüm gerçekleştirirler4. Çok sayıda astrosit inmeden sonra hayatta kalır ve iskemik inmeye yanıt olarak düzenleyici etki göstermektedirler. Bu nedenle 133 N. Hasanoğlu Akbulut, ark. astrositler iskemik inme tedavisinde anahtar rol gerçekleşmezse, ölüm bölgesi yavaş yavaş penumbra oynamaktadır5,6. Astrositlerin hem sağlıklı hem de alanına yayılır18. Penumbra bölgesinde bulunan ve hasarlı beyinde birçok önemli fonksiyonu yerine iyileşme potansiyeli olan hücreler kan akımı tekrar getirdikleri bilinmektedir. MSS’ de iyon ve pH sağlandığında fonksiyonlarını geri kazanabilirler19. homeostazını koruma, glikoz kaynağı, antioksidan Akut dönemde nekroza uğrayan sinir hücreleri için etki, salgıladıkları nörotrofik faktörler, kemokinler, yapılabilecek pek bir müdahale olmadığından esas sitokinler ile sinaptik aktiviteyi sağlama ve kan-beyin olarak kurtarılabilecek hücre grubu penumbra bariyeri (KBB) oluşumunu ve işlevini desteklemek bölgesinde bulunan ve müdahale edilmediği takdirde gibi fonksiyonları mevcuttur7-9 (Şekil 1). Ancak uzun nekroza giden sinir hücreleridir. İskeminin tedavisinde zamandır reaktif astrositlerin zararlı mı yoksa faydalı halen trombolizis yöntemi hâkimdir. Hala çoğu mı olduğu tartışmalıdır. Son yıllarda yapılan hastanın tedavisinde etkin bir yöntem yoktur. Umut çalışmalarda her iki etkisinin olduğu gösterilmiştir3. verici klinik öncesi çalışmalara rağmen, klinik olarak Çünkü astrositler gelişim evrelerine, işlevlerine, onaylanmış nöroprotektif tedaviler halen eksiktir. Bu fonksiyonlarına ve morfolojilerine bağlı olarak nedenle, iskemik inme tedavi stratejisi ile ilgili heterojendir10. Daha önce yapılan çalışmalarda; reaktif araştırmalar küresel olarak güncel bir konudur. Çoğu astrositlerin histomorfolojilerinde11 ve gen ifadesinde çalışma iskemi sonrası nöronlara odaklanırken, kan- çeşitli değişiklikler olduğu ortaya koyulmuştur12. Son beyin bariyerinin, beyin homeostazının düzenlemesini zamanlarda genetik sınıflandırmaya dayalı olarak sağlayan, serebral kan akışını kontrol eden ve zararlı A1 ve koruyucu A2 tipleri olarak iki tür reaktif nöroprotektif faktörlerin salgılanmasından sorumlu astrosit olduğu bildirilmiştir13. astrositler üzerine odaklanmak gerekir. Ortaya çıkan veriler, astrosit aktivasyonunun, iskemik inmeyi takiben hem yararlı hem de zararlı etkileri olduğunu göstermiştir. Reaktif astrositler nöroproteksiyon sağlar ve nörorestorasyona katkıda bulunur, aynı zamanda inflamatuar modülatörleri salgılayarak iskemik lezyonun şiddetlenmesine yol açarlar20. Bu nedenle iskemik inmede reaktif astrositlerin rollerinin anlaşılması yeni tedavi stratejilerini geliştirmeye yardımcı olacaktır. Tübitak 1001 (118S391) projesi kapsamında laboratuvarımızda yakın zamanda yapılan çalışmada, Arı Sütünün ve içeriğinde bulunan 10- HDA maddesinin deneysel inme modeli oluşturulan hayvanlarda iskemik inme hasarı sonrasında olan astrogliozisi indüklediği belirlendi 21. Astrogliozis alanlarında gruplar arası optik dansite farkının tedavi gruplarında daha yoğun olduğu istatistiksel olarak Şekil 1. gösterildi22. Reaktif astrosit artışının, iskemi sonrası Fizyolojik ve patofizyolojik koşullar sırasında doku iyileşmesi sürecinde olumlu etkiler astrositlerin çeşitli fonksiyonları gösterebileceği değerlendirildi. İskemik İnme İskemiden Sonra Astrositlerdeki Değişimler İnme; yüksek insidans, yüksek sakatlık ve yüksek Astrositler, memeli beynindeki en yaygın ve aynı ölüm oranı ile karakterizedir. İskemik ve hemorajik zamanda en büyük glial hücre türüdür. Beyindeki olarak iki kategoriye ayrılır. İskemik inme, dünya astrosit sayısı nöronların yaklaşık olarak 5 katıdır. çapında ölüm ve sakatlık durumlarının önde gelen 14 MSS’de bilgi iletmek ve homeostazı sürdürmekte nedenlerinden biridir . Her yıl 5,8 milyon kişi 15 görevlidirler 23. Astrosit aktivasyon ya da diğer adıyla inmeden hayatını kaybetmektedir . Beyne giden bir astrogliozis dinlenme fazından, reaktif faza geçişteki arterin tıkanması sonucu oluşan iskemik inme, tüm fenotopik değişimler olarak tanımlanır. Reaktif inmelerin yaklaşık %87‘sini oluşturan inmenin en astrositlerdeki değişimler, morfolojik olarak yaygın şeklidir. Bir dizi hücresel ve moleküler ilişkili hiperplazi24 ve şişlik25,26 fizyolojik olarak ise GFAP, olaylarla aniden kan akışının kesilmesi ve ardından S100beta27 ve vimentin gibi ilişkili proteinlerin gerçekleşen reperfüzyon, iskemik hasarın ana artmasını kapsar. Bununla birlikte, beyin hasarı olan nedenleridir. Serebral iskemiden etkilenen beyin hastaların serumunda erken zamanda GFAP bölgesinde iskemik kor ve penumbra olarak iki bölge belirlenmiştir29. Bu nedenle, GFAP reaktif astrositlerin tanımlanır. İskemik kor bölgesindeki azalan kan akışı güvenilir bir belirteci olarak kabul edilir30. Buna örnek ile birlikte yetersiz adenozin trifosfat (ATP) kaynağı teşkil etmesi açısından, Şekil 2’de laboratuvarımızda beyin hasarına ve birçok hücrenin ölümüne neden 16,17 yapılan iskemi modeli çalışmasında literatürle uyumlu olur . İskemiden birkaç saat sonra kan akışı tekrar şekilde GFAP işaretlenmesi ile immünohistokimyasal 134 İskemide Reaktif Astrositler olarak belirlenen reaktif astrositler Tablo I. Literatürde yaygın kullanılan reaktif astrosit gösterilmektedir21,22. GFAP’e ek olarak reaktif markırları astrositlerin belirlenmesinde çeşitli markırlar İşaretleyici Bilgi kullanılmaktadır (Tablo I)31. Birçok sinir sistemi hastalığında (iskemik inme, nörotravma ve Proinflamatuar astroglial aktivasyonda up- regüle nörodejeneratif hastalıklar gibi) astrositlerin edilir, LPS’den sonra düşük, MCAO’dan sonra CD109 yüksek ekspresyon gösterir. morfolojisinde ve işlevinde karakteristik değişiklikler görülür. Bu durum hastalığın ilerleme ve iyileşme Proinflamatuar astroglial aktivasyonda up-regüle CD14 edilir. sürecini derinden etkiler. Yapılan birçok çalışmada, astrositlerin glial skar oluşumu ile yakından ilişkili Proinflamatuar astroglial aktivasyonda up-regüle CD36 edilir. olduğu gösterilmiştir25. Normal fizyolojik koşullar altında, astrositler tüm MSS’yi örtüşmeyen bir şekilde Nörodejenerasyon ve çoğu patolojik durumda GFAP eskpresyon artışı gösterir. kaplar ve birçok astrosit tespit edilebilir düzeyde MCAO veya inme ile astrosit aktivasyonundan sonra GFAP ifade etmez. Hasar meydana geldiğinde, GFAP ekspresyon seviyeleri artar, ancak LPS’de artış ifadesi tespit edilebilir hale gelir ve astrositlerin hücre Nestin göstermez. gövdeleri ve uzantıları hipertrofik hale gelir32. Ancak Nöroinflamasyonda astrositler tarafından aşırı yine astrositlerin uzantıları birbirlerinden bağımsız ve S1P3 eksprese edilir. örtüşmemektedir. Yaralanma ciddi olduğunda, GFAP Hem MCAO hem de LPS’den sonra astrosit ekspresyonu önemli ölçüde artar ve astrositlerin hücre Vimentin aktivasyonundan sonra artar. gövdesi hipertrofiktir. Bu durumda çok sayıda Nörodejeneratif hastalıkların seyrinde up-regüle çoğalma ve difüzyon, hücreler arasındaki çakışmaya C3 edilir. yol açar. Son olarak, prolifere olan astrositler hasarlı İskemik inmeden sonra KBB bütünlüğünün astroglial bölge ve sağlıklı dokular arasında glial skar dokusu desteğinden sorumludur; LPS’den sonra düşük, oluşturur, bu da hastalığın ilerlemesinde farklı roller PTX3 MCAO’dan sonra yüksek ekspresyon gösterir. oynayabilmektedir. Astrositik aktivasyonda görülen İnmede reaktif astrositlerin belirtecidir, MCAO’ nun morfolojik değişimlere ek olarak astrositlerin hücre içi TN-C neden olduğu glial skar oluşumu ile ilişkilidir. mekanizmaları da araştırılmaktadır. Birçok çalışma mikroglianın, bağışıklık sisteminin ilk bariyeri olduğunu, hasarı algılayan ve yanıt veren ilk hücreler İskemik Beyin Hasarında Astrositlerin Rolü olduğunu göstermiştir33. Yapılan çalışmalarda Oksidatif Stres Üzerine Etkiler Astrositlerin aktivasyonunun, mikroglia tarafından Normal fizyolojik koşullar altında, reaktif oksijen salınan büyüme faktörü-alfa (TGF-α), interlökin-6 türleri (ROS) beyinde üretilir ve vücuttaki serbest (IL-6), lösemi inhibitör faktörü (LIF) ve tümör nekroz radikal dengesini korumak için katalaz gibi serbest faktörü-α (TNF-α) ile ilişkili olduğu gösterilmiştir34-37. radikal temizleyiciler tarafından elimine edilir. Ancak, Ek olarak, ölü nöronlar ve endotel hücreleri serebral iskemi gibi patolojik koşullarda reperfüzyon salgıladıkları sitokinlerle astrositlerin aktivasyonunu ROS üretimine yol açar38. Bu durum ROS ve çoğalmasını düzenlemektedir. homeostazını bozar. Serbest radikallerin vücutta birikimine yol açarak oksidatif stres olarak adlandırılan doku ve hücre hasarına neden olur. ROS tehlikeli durumda vasküler endotel hücrelere ve sinire hasar verir. Sonuçta matriks metalloproteinaz (MMP) sistemi aktive ederek ekstraselüler matriks (ECM) bozulmasına neden olur39. Glutatyon (GSH) önemli bir antioksidan ve serbest radikal temizleyicisidir40. Beyinde bulunan GSH iskemik hasarın ağırlaşmasını önlemek için çok önemlidir41,42. Astrositler GSH açısından zengindir ve GSH metabolizması oksidatif stres toksisitesini azaltmada rol alan enzimlerle ile ilişkilidir43. Astrositler doğrudan nöronlara GSH sağlayabilir. Şekil 2. GSH doğrudan nöronlara gider ve sitoplazmada Sham ve iskemi modeli gruplarında astrositlerde nitrozoglutatyon içinde nitrik oksidi (NO) depolar ve gözlenen morfolojik değişiklikler. Sham grubu (A-B) böylece nöronların oksidatif stres hasarını hafifletir. astrositlerde belirgin morfolojik değişikliklere neden Bu durum astrositler ile ko-kültüre edilen nöronların olmazken, iskemi grubunda (D-C) astrosit hidrojen peroksit ve NO tarafından oluşturulan gövdelerinde hipertrofi, uzantılarında sayıca artışla hasarda daha yüksek sağ kalımları ile kanıtlanmıştır44. birlikte kalınlaşma gözlendi. A-C:40X, B-D:100X Bu nedenle, astrositler GSH’yi sentezleyerek ve salgılayarak nöronları oksidatif stresten koruyabilir. 135 N. Hasanoğlu Akbulut, ark. Nörotrofik Faktörlerin Serbest Bırakılması Astrositlerin beyin ödeminin oluşumunda ve Nörotrofik faktörler, nöronların gelişimi, hayatta temizlenmesi ile ilgili kritik rolleri aquaporin-4 kalması ve apoptoz sürecinde önemli bir rol oynayan (AQP4)’ün keşfi ile ortaya koyulmuştur. AQP ailesi proteinlerdir. Astrositlerin normal fizyolojik koşullar çift yönlü olarak su taşınmasını sağlar ve standart altında beyin kaynaklı nörotrofik faktörü (BDNF), yapısal özellikleri paylaşırlar 55. Aquaporinler arasında sinir büyüme faktörü (NGF), glial-hücre türevli AQP1, AQP4 ve AQP9 merkezi sinir sisteminde nörotrofik faktör (GDNF), siliyer nörotrofik faktör bulunur 56. Bunlar arasında astrositlerin son (CNTF) gibi çeşitli nörotrofik faktörleri salgıladığı ayaklarında bulunan AQP4 ve diğer kanal proteinleri gösterilmiştir45. İskemiden sonra da bu nörotrofik serebral ödemin düzenlemesinde kritik role sahiptir 57. faktörlerin salgılanması sinir rejenerasyonu, aksonal Bu düzenlemeyi su akışını ozmotik gradiyente göre gelişim ve aksonal yenilenme için gereklidir46. ayarlayarak beyin su içeriğini dengede tutarak yapar. Astrosit kaynaklı BDNF, aksonal miyelinizasyon ve Sitotoksik ödemde bozulmamış KBB varlığında nöronal fonksiyonlar için önemli olduğu gösterilmiştir astrosit son ayaklarda bulunan AQP4 aracılığı MSS’ye Yapılan çalışmalarda NGF’nin erken iskemik su geçişinin bir sonucu olduğu, vazojenik ödem ise hasardan sonra nöronal hayatta kalımda gerekli AQP4’ten bağımsız olarak KBB yapısının bozulması olduğunu ortaya koymuştur47. Astrosit kaynaklı ile hücre aralarından MSS içerisine su girişinin sonucu GDNF’nin in vitro nöroinflamasyon sırasında sıkı olduğu yapılan çalışmalarla gösterilmiştir 58,59. Yapılan bağlantı işlevi ve KBB üzerinde olumlu bir etkiye çalışmalarda aquaporin-4(AQP4)’ün iskemik hasar sahip olduğu bulunmuştur48. Siliyer nörotrofik faktör sonrası rolü hakkında çelişkili sonuçlar ortaya (CNTF) ise, nörite, hayatta kalma ve nöronal koyulmuştur. Birkaç çalışmada, AQP4 geninin nakavt farklılaşmanın indükleycisi olarak görev yapmaktadır. edilmesinin iskemik beyin hasarı sonrasında beyin Astrosit kaynaklı CNTF’nin iskemik inme sonrası ödemini azalttığı veya önlediği gösterilmiştir 60,61. subventriküler bölgede (SVZ) nörogeneze aracılık Diğer bir çalışmada AQP4 ekspresyonunun ettiği yapılan çalışmalarda bulunmuştur49,50. Diğer inhibisyonunun da benzer etkiye sahip olduğu ortaya koyulmuştur62-64. AQP4–/–nörotrofik faktörler olan astrosit kaynaklı farelerde kalıcı orta serebral mezensefalik nörotrofik faktör (MANF) ile serebral arter oklüzyon (OSAo) modeli oluşumundan 24 saat dopamin nörotrofik faktörün (CDNF) deneysel inme sonra nörolojik skorlarda iyileşme ve sitotoksik beyin modelinde endoplazmik retikulum stresinin ödeminde azalma olduğu tespit edilmiştir 65. Geçici azalmasında önemli etkiye sahip olduğu orta serebral arter oklüzyon (OSAo) modeli gösterilmiştir51-53. oluşturulan AQP4 nakavt farelerin “wild” tip ile Beyin Ödemi Üzerine Etkiler karşılaştırıldığında, infarkt hacmin, nöronal hücre ölümün ve nöroinflamasyonun daha az olduğu Astrositler, su dengesini, iyon homeostazını ve diğer gösterilmiştir66. AQP4’ün nakavt edilmesiyle beyin ozmotik olarak aktif molekülleri kontrol ederek kan- ödemindeki olumlu etki AQP etkinliğinin yok beyin bariyerinin oluşumunda ve korunmasında edilmesine paralel olarak birçok patolojik sonuç önemli bir rol oynar. Astrositler aralarında temas olabileceği kanısı bulunmaktadır. Bu görüşü destekler kurarak neredeyse tüm damar yüzeyini kaplar. Bu nitelikte olan bir çalışmada AQP4 eksikliği olan yapı, moleküllerin beyne difüzyonunu sıkı bir şekilde farelerde iskemi sonrası kötü nörolojik skorlar ve kontrol eder. Normal fizyolojik durum bozulması ile büyük infarkt hacim olduğu gösterilmiştir67. Diğer serebral ödem oluşur. Ödem, inmenin önemli ve yapılan bir çalışmada ise benzer olarak AQP4 nakavt sıklıkla yaşamı tehdit eden bir sonucudur. İskemik farelerde ödem ve buna eşlik eden beyin apsesi, beyin inme sonrası serebral ödem esas sitotoksik ödem ve tümürü gibi klinik bulguların olduğu gösterilmiştir68. vazojenik ödem olarak ayrılır. İskeminin erken Ayrıca önceki birkaç çalışma iskemi ve diğer hasarlara aşamasında görülen sitotoksik ödemde, hipoksi ve cevap olarak AQP4 ekpresyonunda herhangi bir enerji eksikliği ile birlikte büyük miktarda Na+ hücre değişim olmadan astrositlerde AQP4 içinde birikir ve buna bağlı olarak nöron, glial hücre lokalizasyonunda/polarizasyonda değişim olduğunu ve endotel hücrelere su girişi olur. Bu durumda ortaya koymuştur69,70. Bu AQP4 lokalizasyonunda astrositler reaktif hale gelerek şişer54. Sitotoksik değişiklik, beyin hasarını en aza indirmek için erken ödemde KBB yapısı bozulmamıştır. Sitotoksik ödem ödem oluşumuna karşı potansiyel bir koruyucu ile birlikte iyonik ödem gözlenmektedir. Hücre içine + girişine bağlı olarak interstisiyel mekanizma olabileceği görüşü hâkimdir. fazla miktarda Na bölgede Na+ miktarı azalır. Vasküler bölgeden Nöronlar ve İnfarkt Hacmi Üzerine Etkiler interstisiyel alana Na+ ile birlikte suyun geçişi sonucu Eritropoietin (EPO) kırmızı kan hücrelerinin üretimini iyonik ödem oluşur. Serebral iskeminin oluşumundan uyarır ve fetal karaciğer ve yetişkin böbrekte yaklaşık 6 saat sonra KBB’nin bozulması ile plazma bulunmaktadır71. Yapılan çalışmalarda eritropoietinin proteinlerinin ve suyun girişi ile birlikte vazojenik ayrıca MSS’de varlığı kanıtlanmıştır72. Astrositlerin ödem görülür ve beyin dokusu şişer54. Astrositler çoklu mekanizmalar ile nöronal hayatta kalımı beyin vaskülaritesi ile yakından ilişkilidir. desteklediği iyi bilinmektedir. İskemi sonrası beyin 136 İskemide Reaktif Astrositler üzerine koruyucu etkisini nöronlar üzerindeki glutamat salınımının kesinlikle eksitotoksisiteye neden eritropoietin reseptörüne (EPOR) bağlanarak olduğu ispatlanmıştır. yapmaktadır73,74. Endojen EPO’nun beyinde iskemiye Aşırı İnflamatuar Tepki Oluşumu bağlı bir şekilde lokal olarak üretilmesi, EPO’nun nöron koruma sağlamak için bir parakrin veya otokrin Astrositler, MSS’nin bağışıklık yanıtının önemli tarzda hareket edebileceğini düşündürür. Özellikle düzenleyicilerinden biridir. İskemiden sonra beyin EPO’nun güçlü nöroprotektif etkisi iskeminin her hasarının gelişmesiyle birlikte astrositler, çok sayıda evresinde mevcuttur. Eritropoietin uygulamasının orta inflamatuar faktör salarak inflamatuar yanıtı serebral arter oklüzyonundan 24 saat önce, sırasında şiddetlendirebilir, diğer inflamatuar hücrelerin ve 3 saat sonra eritropoietin uygulamasının nöronal aktivasyonunu ve infiltrasyonunu teşvik edebilir. apoptozisi azalttığı ve infark hacmi %75 oranında Yapılan çalışmalarda mikrogliaların inflamatuar düşürdüğü yapılan çalışma ile gösterilmiştir. Ayrıca yanıtları başlatmada önemli rollerinin olduğuna dair oklüzyondan 6 saat sonra bile eritropoietin halihazırda önemli kanıtlar olduğu, ancak astrositler uygulamasının kısmi koruyucu etkisi olduğu de dahil olmak üzere çok sayıda hücre bildirilmiştir75,76. Daha önceki çalışmaları destekler popülasyonunun da bu değişikliklere katkı sağladığı 90,91 nitelikte, sıçanlarda EPO tedavisinin serebral iskemide bildirilmiştir . Yapılan çalışmalardaki hayvan nöronal apoptozu ve infarkt hacmi önemli ölçüde deneylerinde, iskemiden sonra büyük miktarda açığa azaltması ile ortaya koyulmuştur76,77. Ayrıca, in vitro çıkan adenosin 5’-trifosfatın (ATP) astrositler deneysel modelde astrositler tarafından salgılanan üzerindeki P2Y1 reseptörünü aktive edebildiğini, EPO’nun, nöronlar üzerinde eritropoietin reeseptörünü ardından nükleer faktör-kappa B (NF-κB) yoluyla aktive ederek iskemiye bağlı nöronal apoptozu inhibe proinflamatuar sitokinlerin üretimini teşvik ettiğini ve ettiği gösterilmiştir78. Ek olarak Ayrıca, EPO’nun son olarak inflamatuar yanıtı şiddetlendirdiği KBB’nin bütünlüğünü koruyabildiği ve ayrıca gösterilmiştir 92. Serebral iskemi, astrositleri, anjiyogenezi teşvik edebildiği gösterilmiştir79,80. inflamatuar yanıtın oluşmasında ve gelişmesinde yer alan IL-1, IL-4, IL-6 ve TNF-α dahil olmak üzere çok Eksitotoksisite İndüksiyonu sayıda inflamatuar faktör üretmeye teşvik edebilir91,93. Serebral iskemi meydana geldiğinde, uyarıcı amino IL-1 ekspresyonunun, özellikle IL-1β’nın, serebral asitler aşırı salınır. Glutamat (Glu) eksitotoksisitesi, iskemiden sonra “up-regüle” edildiği ve bunun iskemik inmeden sonra nöronal ölümün ana mikrogliaları daha fazla aktive edebilen ve iskemik nedenidir81. Yapılan çalışmalarda Glu alımının, hasarı ağırlaştırabilen inflamatuar yanıtta yer alan çok serebral iskeminin erken evresinde astrositlerin önemli önemli bir faktör olduğu bildirilmiştir94. Birçok bir işleve sahip olduğunu ve bu işlevin esas olarak çalışma astrositlerin inflamatuar yanıtı da astrositlerde bulunan ve orijinal olarak sıçan azaltabileceğini göstermiş olsa da nöroinflamasyonda beyninden klonlanan Na+ bağımlı glutamat taşıyıcıları mikroçevreden gelen uyarım, astrositlerin aktivitesini tarafından gerçekleştirildiği kanıtlanmıştır82,83. faydalıdan zararlı nöral dokuya doğru Glutamat aspartat taşıyıcı (GLAST) ve glutamat değiştirebildiğini ileri sürmüştür95. Son zamanlarda taşıyıcı-1 (GLT-1), ekstraselüler alandan glutamat yapılan çalışmalarda reaktif astrositlerin A1 ve A2 alarak eksitotoksisiteyi azaltabilir84. İn vitro deneyler, olmak üzere iki alt tipi olduğu bildirilmiştir. Yapılan çok sayıda astrosit varlığında nörotoksik olabilmesi bir çalışma, A1’in, klasik olarak aktive olan mikroglia için glutamat konsantrasyonlarının yaklaşık yüz kat tarafından salgılanan inflamatuar faktörler tarafından artması gerektiğini göstermektedir ve bu durum indüklendiğini ve orijinal koruyucu işlevini tamamen astrositlerin güçlü glutamat alma kapasitesine sahip kaybederek çeşitli şekillerde hızlı bir şekilde nöronal olduğunu kanıtlar niteliktedir85. Bununla birlikte, ölüme yol açabilen proinflamatuar bir durum yapılan çalışmalarda astrositler tarafından glutamat oluşturduğunu kanıtlamıştır96. alımı, iskemik inme sırasında sürdürülmesi zor olan Kan-Beyin Bariyeri Etkileri büyük miktarda enerji tüketilmesini gerektirdiği, bu nedenle, iskemik inme şiddetli olduğunda, astrositlerin KBB, astrositler, vasküler endotel hücreleri, sıkı glutamat alma kapasitesinin sıklıkla bozulduğu ve bağlantı kompleksleri, bazal membran, perisitler ve T hatta tersine döndüğü gösterilmiştir.86-88. Aşırı hücrelerinden oluşur 97. KBB, MSS’ni periferik kan glutamatın, hücre içi sodyum ve kalsiyumun dolaşımından ayıran çok hücreli bir vasküler yapıdır. yükselmesine yol açtığı ve büyük bir Ca+ akışının KBB esas olarak bir bariyer işlevi görür, moleküllerin mitokondriyal işlev bozukluğuna, proteaz ve iyonların geçişini sıkı bir şekilde kontrol eder ve aktivasyonuna, ROS birikimine ve NO salınımına yol beyni patojenlerin istilasından korur 98. İskemik inme açarak sonuçta eksitotoksisiteye ve nöronal ölüme sonrası KBB’nin yıkımı, vasküler ödem, endotel neden olduğu bildirilmiştir89. Glutamat salınımının hücreleri arasındaki sıkı bağlantıların açılması, lökosit birden fazla mekanizması keşfedilmiş olmasına infiltrasyonu ve beyni istila eden toksik moleküller 99 rağmen, iskemideki sürece etkisi araştırılmaya devam gibi bir dizi patolojik değişikliğe yol açar . KBB’deki etmektedir. Bununla birlikte, yaralanma sonrası aşırı astrositlerin farklı fizyolojik ve patolojik durumlardaki rolü uzun zamandır merak konusudur100,101. 137 N. Hasanoğlu Akbulut, ark. Astrositlerin, farklı faktörler salgılayarak KBB’nin Tüm bunlara ek olarak, İnsülin Benzeri Büyüme homeostazını düzenleyebildiği kanıtlanmıştır. Örneğin Faktörü-1’in (IGF-1) hücre çoğalmasını ve yapılan çalışmalarda astrositlerin, KBB’nin farklılaşmasını desteklediği, nöronları koruduğu ve geçirgenliğini artırmak için vasküler endotelyal esas olarak astrositler gibi glial hücrelerde bulunduğu büyüme faktörü (VEGF) salgılayabildiği101 ve gösterilmiştir124,125. Deneysel çalışmalar, IGF-1’in proinflamatuar sitokin IL-1β’ya maruz kaldığında iskemik koşullar altında mikrovasküler hücre sonunda lökosit ekstravazasyonuna yol açabildiği iskeletini stabilize ederek KBB’nin normal bildirilmiştir102,103. VEGF aracılı bu hasarın, geçirgenliğini koruyabildiğini göstermiştir126. Ayrıca, muhtemelen endotelyal hücrelerde sıkı bağlantı plazmada önemli bir apolipoprotein olan kompleksleriyle ilişkili proteinlerin down- apolipoprotein E (APOE), esas olarak çeşitli lipidlerin regülasyonundan kaynaklandığı104 ve bununla birlikte, taşınmasından, depolanmasından ve VEGF’nin geç uygulanmasının, anjiyogenezin metabolizmasından sorumludur127. Astrositler, ilerlemesini önemli ölçüde artırabildiği ve inme APOE’nin ana kaynağıdır128 ve yapılan deneyler, iyileşmesi sırasında nörolojik fonksiyonları APOE kaybının endotelyal sıkı bağlantı proteini iyileştirebildiği ileri sürülmüştür105. Astrositler, ekspresyonunu azalttığını ve dolayısıyla KBB’yi endotel sıkı bağlantı kompleksleri ile ilişkili bozduğunu göstermiştir129. Bunlarına yanısıra, çeşitli proteinleri ve bazı ekstraselüler matriks moleküllerini çalışmalar, astrosit türevi retinoik asit (RA) ve glial yok etmek için MMP’yi serbest bırakabilir. Serebral türevli nörotrofik faktörün (GDNF), çeşitli iskemi ile ilgili yapılan çalışmalardaki hayvan mekanizmalar yoluyla KBB’nin normal işlevinin deneyleri, MMP’nin endotelyal sıkı bağlantı sürdürülmesinde benzer şekilde rol oynadığını kompleksleri ile ilişkili proteinleri parçalayarak göstermiştir130,131. KBB, küçük moleküllü KBB’yi korunmasız hale getirdiğini ve MMP nöroterapötik ilaçların %98’inden fazlasını ve büyük inhibitörlerinin bu sonucu önleyebileceğini moleküllü ilaçların neredeyse tamamını bariyerinden göstermiştir106-109. Aslında, astrositler, KBB’ nin geçirmez ve bu durum, ilaç araştırma ve geliştirmede geçirgenliğini artırmak için siklik guanozin araştırmacılar için büyük bir zorluktur132. KBB monofosfat yolu ile elde edilebilen NO üretebilir110- geçirgenliğinin ana düzenleyicileri ve iskemik 112. Glutamat (Glu) gibi eksitatör maddelerin neden inmeden sonra stres yanıtının ana katılımcıları olan olduğu toksik hasar, KBB’nin açılmasının önemli astrositlerin, terapötik stratejilerin geliştirilmesinde mekanizmalarından biridir. Yapılan birçok çalışmada yeri doldurulamaz bir rol oynadığı yavaş yavaş kabul astrositler tarafından salınan glutamatın, endotel edilmiştir133,134. hücreleri üzerindeki N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörlerini aktive ederek vazodilatasyona neden Reaktif Astrositlerce Oluşturulan Glial Skarın İkili olduğu ve KBB’nin geçirgenliğini arttırdığı Rolü kanıtlanmıştır113-116. Endeotelin-1 (ET-1), endotelin Normal fizyolojik koşullar altında, astrositler MSS’ni ailesinin bir üyesidir ve endojen uzun etkili bir izole edebilir ve koruyabilir135-137. İskemik inmeden vazokonstriktör olarak kabul edilir. Benzer şekilde sonra, reaktif astrositler yaralanma bölgesine göç eder, serebral iskemi modelindeki astrositlerin de ET-1 zamanla çok sayıda reaktif astrosit yaralanmanın ürettiği ve ET-1’in aşırı ekspresyonun, KBB’nin kenarında toplanır ve daha sonra glial skar oluşturmak geçirgenliğini arttırarak beyin hasarını ağırlaştırdığı için glikoproteinler ile birleşir. Reaktif astrositlerin bildirilmiştir117,118. Astrositler ayrıca KBB’nin normal çoğalması ve glial skar oluşumunun fibroblast büyüme işlevini sürdürmek için bazı koruyucu faktörler faktörü (FGF), epidermal büyüme faktörü (EGF), üretebilir. Anjiyopoietin-1 (Ang 1) endotel hücre adenozin trifosfat (ATP) ve ET-1 ile ilişkili olduğu apoptozunu inhibe edebilir ve vasküler atrofi ve düşünülmektedir138-140. Nöronların mikroçevresi, dejenerasyonu azaltabilir. Çalışmalar, astrositlerin iskemik inmeden sonra aşırı iyon yüklenmesi, endotel sıkı bağlantı proteininin ekspresyonunu glutamat, serbest radikaller ve proinflamatuar faktör artırarak Ang-1 üretebildiğini ve KBB’yi gibi çok sayıda toksik faktörle doludur. Glial skar, koruyabildiğini göstermiştir119,120. Sonic hedgehog yaralanan kısmı sağlıklı dokudan izole edebilir, doku (SHH), esas olarak astrositler, endotel hücreleri ve hasarının yayılmasını önleyebilir, sağlıklı bölgedeki bağışıklık hücreleri tarafından üretilen bir iyon ve sıvı dengesini koruyabilir ve yaralı bölgedeki glikoproteindir ve bu glikoproteinin endotel glial skar çevresindeki nöronlara beslenme desteği hücrelerini koruyabildiği ve anjiyogenezi teşvik sağlayabilir141,12. Bazı deneyler, glial skarın KBB’ni edebildiğine dair çalışmalar mevcuttur121,122. Kalıcı onarabildiğini, kontrolsüz inflamatuar reaksiyonu orta serebral arter oklüzyonu (pMCAO) modelinin önleyebildiğini ve yaralanma sonrası hücresel oluşturulduğu bir hayvan deneyinde, SHH’nin, beyin dejenerasyonu sınırlayabildiğini göstermiştir142. ödemini azaltmak ve KBB geçirgenliğini korumak Ayrıca, çok sayıda çalışma glial skarın sinir onarımı için Ang-1 ekspresyonunu düzenleyebildiğini ve korunmasındaki anahtar rolünü kanıtlamıştır. göstermişlerdir123. Örneğin skar kaybı inflamasyonun yayılmasına, yaralanma alanının artmasına, daha şiddetli 138 İskemide Reaktif Astrositler demiyelinizasyona ve nöron kaybına neden C3, A1 astrositler için en sık kullanılan spesifik olabilir143,144. Yapılan bir çalışma bu durumda benzer belirteç iken, S100a10 ve PTX3, A2 astrositleri için en şekilde klinik fonksiyonun geri kazanımının sınırlı sık kullanılan spesifik belirteçlerdir151,152. Ayrıca olduğunu bildirmiştir145. Ek olarak, reaktif A1/A2 astrositlerinin hücre gövdelerinde hipertorfi astrositlerin, TGF-β, TNF-α gibi bazı özellikleri, dendritik uzantı özellikleri ve sayıları immünomodülatör faktörleri ve kondroitin sülfat karşılaştırılmıştır. Yapılan çalışmada, C3+ A1 proteoglikanlar (CSPG’ler) gibi proteoglikanları astrositlerin hem in vivo hem de in vitro koşullarda salgılayarak doğrudan immün hücrelere etki uzun dendritlere sahip olduğu, S100a10+ A2 edebildikleri kanıtlanmıştır146. İskemi sonrası oluşan astrositlerin ise hipertrofi ve birkaç dendrit sahip glial skarın aksonlar için bariyer görevi gördüğü147,148 olduğu gösterilmiştir152. Reaktif astrositler hakkındaki ve bu güçlü inhibitör etkiye ekstraselüler matriks yeni bulgular, MSS yaralanmalarında ve hastalıklarda proteinlerinden tenasinler ve CSPG’ların aracılık ettiği yeni tedavi strateji olasılığını arttırmaktadır. gösterilmiştir149. Reaktif Astrosit Sınıflandırması Sonuç Reaktif astrositlerin işlevini düzenlenmesini çeşitliliğini anlamak ve incelemek için literatürde İskemik inme için tedavi stratejilerinin çoğu nöronları birkaç çalışmada çeşitli merkezi sinir sistemi hedeflemiş olmasına rağmen önemli bir ilerleme bozukluklarında astrositlerin kantitatif gen kaydedilememiştir. Astrositler, memeli beyninde en ekspresyonlarını analizleri gösterilmiştir. Bu geniş dağılıma sahip hücrelerdir ve çoğu işlevi hala çalışmaların sonucu olarak, çok sayıda yararlı veya tartışmalı olsa da, iskemik inmenin tüm süreçlerine zararlı role sahip moleküler olarak çeşitli reaktif yakından ilişkilidirler. Reaktif astrosit proliferasyonu, astrosit alt türlerinin varlığını vurgulanmıştır13,150. hem avantajları hem de dezavantajları olan iskemik MSS hastalıklarında astrositlerin farklı hücresel ve inmenin klasik patolojik özelliklerinden biridir. moleküler yanıtların varlığı, hastalığın Astrositler hücre dışı glutamat ve sodyum/potasyum nörobiyolojisini anlamada temel soru olmaktadır. alımını arttırdıkları için iskeminin akut aşamalarında Reaktif astrositlerin genetik farklılıklarını ortaya KBB rekonstrüksiyonu ve nöroproteksiyon için kritik çıkarmak için yapılan çalışmada; nöroinflamasyon öneme sahiptir. Astrositler tarafından salınan modeli oluşturmak için sistemik lipopolisakkarit nörotrofik faktörler, kronik aşamalarda nörolojik (LPS) ve fokal serebral iskemi modeli oluşturmak için iyileşmeyi kolaylaştırır. Bununla birlikte, astrositler, orta serebral arter oklüzyonu (MCAO) yapılmıştır. Bu akson rejenerasyonunu engelleyen glial skar oluşturur. modellerde astrositler genetik olarak Ek olarak, reaktif astrositler, proinflamatuar karşılaştırıldığında, günümüzde kabul edilen reaktif mediatörleri, serbest radikalleri ve nörotoksik astrosit tipleri olarak A1 ve A2 astrositlerin varlığı molekülleri üretir ve serbest bırakır. İnmeden sonra gösterilmiştir13. Bu terminoloji M1 ve M2 makrofaj birçok astrosit hayatta kalır, astrositlere komşu nomenklatür sınıflandırmasına paralellik göstermekte- nöronlar dışındaki nöronlar ise hayatta kalamaz. Bu dir. Reaktif astrositlerin bu gen transkriptom yüzden astrositler önemli bir tedavi hedefi olarak analizlerinde, A1 nöroinflamatuar reaktif astrositlerde düşünülmelidir. Ancak astrosit fonksiyonunun ikililiği sinapslara zarar verdiği bilinen birçok genin up-regüle ve hastalık ilerlemesiyle büyük bir ilişkisi içerisinde olduğu gösterilmiştir. Bu bulgular A1 astrositlerin olduğu göz önüne alındığında reaktif astrositlerin zararlı işlevleri olabileceğini düşündürmüştür. Buna proliferasyonunu inhibe etmek veya teşvik etmek karşılık, iskemiye bağlı A2 reaktif astrositlerde mantıklı bir terapötik strateji değildir. Buna karşılık, nöronların hayatta kalmasını ve büyümesini önce iskemik inmeye katılan astrositlerin destekleyen nörotrofik faktörlerin ayrıca sinapsı mekanizması araştırmalı ve açıklığa kavuşturulmalı ve destekleyen trombospondinlerin up-regülasyon ardından belirli bir aşamada reaktif astrositlerden gösterdiği bulunmuştur. Bu durum A2 astrositlerin türetilen bazı genlerin veya faktörlerin ekspresyonu yardımcı veya onarıcı işlevleri olabileceğini kasıtlı olarak inhibe veya teşvik edilmelidir. Bu, düşündürmüştür150. A1/A2 astrositlerinin uygun astrositler için hedeflenen terapötik stratejiler için markırlarını belirlemek, hastalıklardaki rollerini umut verici bir yön olabilir. araştırmak için önemlidir. 2012 yılında Zamanian ve arkadaşları tarafından gerçekleştirilen reaktif Etik Kurul Onay Bilgisi: Derleme makale olması nedeniyle etik kurul onayına gerek yoktur. astrositlerin gen transkriptom analizlerinde LPS kaynaklı A1 reaktif astrositlerde, C3, guanin nükletid Araştırmacı Katkı Beyanı: Fikir ve tasarım: N.H.A., G.T.; Veri bağlayıcı protein 2 (GBP2), H2-D1 ve serping1 içeren toplama ve işleme: N.H.A., G.T.; Analiz ve verilerin yorumlanması: N.H.A., G.T., Ö.E.; Makalenin önemli bölümlerinin yazılması: 57 gen bulunmuştur. MCAO kaynaklı A2 N.H.A., G.T., Ö.E. astrositlerinde ise S100 kalsiyum bağlayıcı protein Destek ve Teşekkür Beyanı: Makale yazarlarının destek ve A10 (S100a10), pentraksin-3 (PTX3), S1Pr3 ve tweak teşekkür beyanı yoktur içeren 150 gen tespit edilmiştir. Bu genler arasında Çıkar Çatışması Beyanı: Makale yazarlarının çıkar çatışması beyanı yoktur. 139 N. Hasanoğlu Akbulut, ark. 22. Topal G, Hasanoğlu Akbulut N, Koç C, et al. Neuroprotective Kaynaklar effects of royal jelly and its ingredient 10-HDA against cerebral ischemia‑reperfusion injury in rat. NICHE2022, 15th National 1. Feigin VL, Lawes CM, Bennett DA, Barker-Collo SL, Parag V. and 1st International Congress of Histology and Embryology, Worldwide stroke incidence and early case fatality reported in Ankara, Türkiye, 26 - 28 Mayıs 2022, ss.137). 56 population-based studies: a systematic review. Lancet 23. Sofroniew MV, Vinters HV. Astrocytes: biology and Neurol 2009;8:355-369. pathology. Acta Neuropathology 2010;119:7-35 2. Lozano R, Naghavi M, Foreman K, ve ark. Global and regional 24. Li H, Zhang N, Lin HY, at al. Histological, cellular and mortality from 235 causes of death f or 20 age groups in 1990 behavioral assessments of stroke outcomes after and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of photothrombosisinduced ischemia in adult mice. BMC Disease study 2010. Ihme 2012;3:369. Neuroscience 2014;15-58. 3. Pekny M, Wilhelmsson U, Pekna M. The dual role of astrocyte 25. Nedergaard M, Dirnagl U. Role of glial cells in cerebral activation and reactive gliosis. Neurosci Letters 2014;30:565–8. ischemia. Glia 2005;50:281-86. 4. Pekny M, Nilsson M. Astrocyte activation and reactive gliosis. 26. Liu Z, Li Y, Cui Y, at al. Beneficial effects of gfap/vimentin Glia 2005;50:427-34. reactive astrocytes for axonal remodeling and motor behavioral 5. Anderson MF, Blomstrand F, Blomstrand C, Eriksson PS, recovery in mice after stroke. Glia 2014;62:2022-33. Nilsson M. Astrocytes and stroke: Networking for survival? 27. Swanson RA, Ying W, Kauppinen TM. Astrocyte influences on Neurochemical Research 2003;28:293-305. ischemic neuronal death. Curr. Mol. Med. 2004;4:193-205 6. Liu Z, Chopp M. Astrocytes, therapeutic targets for 28. Dagonnier M, Donnan GA, CityplaceDavis SM, Dewey HM, neuroprotection and neurorestoration in ischemic Stroke. Howells DW. Acute stroke biomarkers: are we there yet? Front. Progress in Neurobiology 2016;144:103-120. Neurol. 2021;12:619-721. 7. Eroglu C, Barres BA. Regulation of synaptic connectivity by 29. Senn R, Elkind MS, Montaner J, Christ-Crain M, Katan M. glia. Nature 2010;468:223-31. Potential role of blood biomarkers in the management of 8. Ullian EM, Sapperstein SK, Christopherson KS, Barres BA. nontraumatic intracerebral hemorrhage. Cerebrovasc. Dis. Control of synapse number by glia. Science 2001;291:657-61. 2014;38:395-409. 9. Yu G, Zhang Y, Ning B. Reactive Astrocytes in Central 30. Panickar KS, Norenberg MD. Astrocytes in cerebral ischemic Nervous System Injury: Subgroup and Potential Therapy. Front injury: morphological and general considerations. Glia Cell Neuroscience 2021;15:764-92. 2005;50:287-98. 10. Pekny M, Pekna M. Astrocyte reactivity and reactive 31. Jurga AM, Paleczna M, Kadluczka J, Kuter KZ. Beyond the astrogliosis: costs and benefits. Physiological Reviews GFAP-astrocyte protein markers in the brain. Biomolecule 2014;94:1077-98. 2021;11:1361 11. Wilhelmsson U, Bushong EA, Price DL, at al. Redefining the 32. Kajihara H, Tsutsumi E, Kinoshita A, Nakano J, Takagi K, concept of reactive astrocytes as cells that remain within their Takeo S. Activated astrocytes with glycogen accumulation in unique domains upon reaction to injury. Proc. Natl. Acad. Sci. ischemic penumbra during the early stage of brain infarction: U. S. A. 2006;103:17513-18. immunohistochemical and electron microscopic studies. Brain Research 2001;909:99-101. 12. Sofroniew MV. Molecular dissection of reactive astrogliosis and glial scar formation. Trends Neuroscience 2009;32:638-47. 33. Nawashiro H, Brenner M, Fukui S, Shima K, Hallenbeck JM. High susceptibility to cerebral ischemia in GFAP-null mice. J. 13. Zamanian JL, Xu L, Foo LC, at al. Genomic analysis of Cereb. Blood Flow Metab.2000;20:1040-44. reactive astrogliosis. J Neuroscience 2012;32:6391-410. 34. Balasingam V, Tejada-Berges T, Wrigh, E, Bouckova R, Yong 14. Stapf C, Mohr JP. Ischemic stroke therapy. Annual Review VW. Reactive astrogliosis in the neonatal mouse brain and its 2002;53:453-75. modulation by cytokines. J. Neuroscience 1994;14:846-56. 15. Phipps M, Cronin C. Management of acute ischemic stroke. 35. Winter CG, Saotome Y, Levison SW, Hirsh D. A role for BMJ 2020;83:368-69. ciliary neurotrophic factor as an inducer of reactive gliosis, the 16. McLeod DD, Parsons MW, Hood R, at al. Perfusion computed glial response to central nervous system injury. Proc. Natl. tomography thresholds defining ischemic penumbra and infarct Acad. Sci. U S A. 1995;92:5865-69. core: studies in a rat stroke model. Int. J. Stroke 2015;10:553- 36. Klein MA, Möller JC, Jones LL., Bluethmann H, Kreutzberg 59. GW, Raivich G. Impaired neuroglial activation in interleukin-6 17. Lipton P. Ischemic cell death in brain neurons. Physiological deficient mice. Glia 1997;19:227-233. Reviews 1999;79:1431-568. 37. Rabchevsky AG, Weinitz JM, Coulpier M, Fages C, Tinel M, 18. Hossmann KA. The two pathophysiologies of focal brain Junier MP. A role for transforming growth factor alpha as an ischemia: implications for translational stroke research. J. inducer of astrogliosis. J. Neuroscience 1998;18:10541-52. Cereb. Blood Flow Metab. 2012;1310:1316-32. 38. Mason RB, Pluta RM, Walbridge S, Wink DA, Oldfield EH, 19. Ermine CM, Nithianantharajah J, O’Brien K, at al. Hemispheric Boock RJ. Production of reactive oxygen species after cortical atrophy and chronic microglial activation following reperfusion in vitro and in vivo: protective effect of nitric mild focal ischemic stroke in adult male rats. J Neuroscience oxide. J. Neurosurg. 2000;93:99-107. Research 2021;99:3222-237. 39. del Zoppo GJ. Inflammation and the neurovascular unit in the 20. 20.Patabendige A, Singh A, Jenkins S, Sen Jo, Chen R.  setting of focal cerebral ischemia. Neuroscience 2009;158:972- Astrocyte Activation in Neurovascular Damage and Repair 82. Following Ischaemic Stroke. International Journal of Molecular 40. Dringen R. Metabolism and functions of glutathione in brain. Sciences 2021;22:8. Prog. Neurobiology 2000;62:649-71. 21. Hasanoğlu Akbulut N, Koç C, Topal G, Cansev M, Eyigör E. 41. Dringen R, Brandmann M, Hohnholt MC, Blumrich EM. İnme modelinde arı sütü ve içeriğinde bulunan 10-HDA Glutathione-Dependent Detoxification Processes in Astrocytes. maddesinin astrosit reaksiyonuna etkileri. EMK 2021, 25. Neurochem. Res. 2015;40:2570-82. Ulusal Elektron Mikroskopi Kongresi, İstanbul, Türkiye, 22 - 24 Eylül 2021, ss.102 140 İskemide Reaktif Astrositler 42. Mizui T, Kinouchi H, Chan PH. Depletion of brain glutathione 62. Cheng ZJ, Dai TM, Shen YY, He JL, Li J, Tu JL. Atorvastatin by buthionine sulfoximine enhances cerebral ischemic injury in pretreatment attenuates ischemic brain edema by suppressing rats. Am. J. Physiology 1992;262:313-17. aquaporin 4. J. Stroke Cerebrovasc. Dis. 2019;27:3247-55. 43. Griffin S, Clark JB, Canevari L. Astrocyte-neurone 63. Hao JQ, He XY, Yang X, at al. Acetazolamide Alleviate communication following oxygen-glucose deprivation. J. Cerebral Edema Induced by Ischemic Stroke Through Neurochem. 2005;95:1015-22. Inhibiting the Expression of AQP4 mRNA. Neurocrit. Care 44. Chen Y, Vartiainen NE, Ying W, Chan PH, Koistinaho J, 2001;36:97-105. Swanson RA. Astrocytes protect neurons from nitric oxide 64. Shi ZF, Fang Q, Chen Y, at al. Methylene blue ameliorates toxicity by a glutathione-dependent mechanism. J. Neurochem. brain edema in rats with experimental ischemic stroke via 2001;77:1601-10. inhibiting aquaporin 4 expression. Acta Pharmacol. Sin. 45. Ridet JL, Malhotra SK, Privat A, Gage FH. Reactive astrocytes: 2001;42:382-92. cellular and molecular cues to biological function. Trends 65. Manley GT, Fujimura M, Ma T, at al. Aquaporin-4 deletion in Neuroscience 1997;70:570-77. mice reduces brain edema after acute water intoxication and 46. Tokita Y, Keino H, Matsui F, at al. Regulation of neuregulin ischemic Stroke. Nat. Med. 2000;6:159-63. expression in the injured rat brain and cultured astrocytes. J. 66. Hirt L, Fukuda AM, Ambadipudi K, at al. Improved long-term Neuroscience 2001;21:1257-64. outcome after transient cerebral ischemia in aquaporin-4 47. Lee TH, Kato H, Kogure K, Itoyama Y. Temporal profile of knockout mice. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2017;37:277-90. nerve growth factor-like immunoreactivity after transient focal 67. Zeng XN, Xie LL, Liang R, Sun XL, Fan Y, Hu G. AQP4 cerebral ischemia in rats. Brain Research 1996;713:199-210. knockout aggravates ischemia/reperfusion injury in mice. CNS 48. Igarashi Y, Utsumi H, CityplaceChiba H, at al. Glial cell line- Neurosci. Ther. 2012;18:388-94. derived neurotrophic factor induces barrier function of 68. Verkman AS, Binder DK, Bloch O, Auguste K, Papadopoulos endothelial cells forming the blood-brain barrier. Biochem. MC. Three distinct roles of aquaporin-4 in brain function Biophys. Res. Commun. 1999;261:108-112. revealed by knockout mice. Biochim. Biophys. Acta 49. Kang SS, Keasey MP, Arnold SA, Reid R, Geralds J, Hagg T. 2006;1758: 1085-93. Endogenous CNTF mediates stroke-induced adult CNS 69. Kitchen P, Day RE, Taylor LH, at al. CIdentification and neurogenesis in mice. Neurobiol. Dis. 2013;49:68-78. Molecular Mechanisms of the Rapid Tonicity-induced 50. Jia C, Keasey MP, Lovins C, Hagg T. Inhibition of astrocyte Relocalization of the Aquaporin 4 Channel. J. Biol. Chem. FAKJNK signaling promotes subventricular zone neurogenesis 2015;290: 16873-881 through CNTF. Glia 2018;66:2456-69. 70. Neely JD, Amiry-Moghaddam M, Ottersen OP, Froehner SC, 51. Shen Y, Sun A, Wang Y, at al. Upregulation of mesencephalic Agre P, Adams ME. Syntrophin-dependent expression and astrocyte-derived neurotrophic factor in glial cells is associated localization of Aquaporin-4 water channel protein. Proc. Natl. with ischemia-induced glial activation. J. Neuroinflamm. Acad. Sci. USA 2001;98:14108-113. 2012;9:254. 71. Sasaki R. Pleiotropic functions of erythropoietin. Int. 52. Cheng L, Zhao H, Zhang W, at al. Overexpression of conserved Med.2003;42:142-49. dopamine neurotrophic factor (CDNF) in astrocytes alleviates 72. Marti HH, Wenger RH, Rivas LA, at al. Erythropoietin gene endoplasmic reticulum stress-induced cell damage and expression in human, monkey and murine brain. Eur J inflammatory cytokine secretion. Biochem. Biophys. Res. Neurosci. 1996;8:666-76. Commun.2013;435:34-39. 73. Buemi M, Cavallaro E, Floccari F, at al. The pleiotropic effects 53. Zhao H, Liu Y, Chen, L, at al. Mesencephalic astrocyte-derived of erythropoietin in the central nervous system. J. Neuropathol. neurotrophic factor inhibits oxygenglucose deprivation-induced Exp. Neurol. 2003;62:228-36. cell damage and inflammation by suppressing endoplasmic 74. Nguyen AQ, Cherry BH, Scott GF, Ryou MG, Mallet RT. reticulum stress in rat primary astrocytes. J. Mol. Neurosci. Erythropoietin: powerful protection of ischemic and post- 2013;51:671-678. ischemic brain. Exp. Biol. Med. 2014;239;1461-75. 54. Simard JM, Kent TA, Chen M, Tarasov KV, Gerzanich V. 75. Brines, M. What evidence supports use of erythropoietin as a Brain oedema in focal ischaemia: molecular pathophysiology novel neurotherapeutic? Oncology 2002;16:79–89. and theoretical implications. Lancet Neurol. 2007;6: 258-268. 76. Larpthaveesarp A, Georgevits M, Ferriero DM, Gonzalez FF. 55. Ho JD, Yeh R, Sandstrom A, at al. CityplaceCrystal structure of Delayed erythropoietin therapy improves histological and human aquaporin 4 at 1.8 A and its mechanism of conductance. behavioral outcomes after transient neonatal stroke. Neurobiol. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2009;106:7437-42. Dis. 2016;93:57–63. 56. Stokum JA, Kurland DB, Gerzanich V, Simard JM. 77. Sirén AL, Fratelli M, Brines M, at al. Erythropoietin prevents Mechanisms of astrocyte-mediated cerebral edema. neuronal apoptosis after cerebral ischemia and metabolic stress. Neurochem. Res. 2015;40:317-28. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2001;98:4044-49. 57. Amiry-Moghaddam M, Ottersen OP. The molecular basis of 78. Ruscher K, Freyer D, Karsch M, at al. Erythropoietin is a water transport in the brain. Nat Rev Neurosci 2003;4:991- paracrine mediator of ischemic tolerance in the brain: evidence 1001. from an in vitro model. J. Neurosci. 2002;22:10291-301. 58. Liang D, Bhatta S, Gerzanich V, Simard JM. Cytotoxic edema: 79. Wang L, Zhang Z, Wang Y, at al. Treatment of stroke with Mechanisms of pathological cell swelling. Neurosurg. Focus erythropoietin enhances neurogenesis and angiogenesis and 2007;22:E2. improves neurological function in rats. Stroke 2004;35: 1732- 59. Michinaga S, Koyama Y. Pathogenesis of brain edema and 37. investigation into anti-edema drugs. Int. J. Mol. Sci. 80. Chu H, Ding H, Tang Y, Dong Q. Erythropoietin protects 2015;16:9949-75. against hemorrhagic blood-brain barrier disruption through the 60. Da T, Verkman AS. Aquaporin-4 gene disruption in mice effects of aquaporin-4. Lab Invest 2014;94:1042-53. protects against impaired retinal function and cell death after 81. Choi DW. Glutamate neurotoxicity and diseases of the nervous ischemia. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2004;45:4477-83. system. Neuron 1988;1: 623-34. 61. Zhang Y, Xu K, Liu Y, at al. Increased cerebral vascularization and decreased water exchange across the blood-brain barrier in aquaporin-4 knockout mice. PLoS One 2019;14:218-415. 141 N. Hasanoğlu Akbulut, ark. 82. Huang YH, Bergles DE. Glutamate transporters bring 103. Argaw AT, Asp L, Zhang J, et al. Astrocyte-derived VEGF-A competition to the synapse. Curr. Opin. Neurobiol. drives blood-brain barrier disruption in CNS inflammatory 2004;14:346-52. disease. J Clin Invest 2012;122:2454-68. 83. Ullensvang K, Lehre KP, Storm-Mathisen J, Danbolt NC. 104. Argaw AT, Gurfein BT, Zhang Y, Zameer A, John GR. VEGF- Differential developmental expression of the two rat brain mediated disruption of endothelial CLN-5 promotes blood- glutamate transporter proteins GLAST and GLT. Eur. J. brain barrier breakdown. Proc Natl Acad Sci U S A Neurosci. 1997;9:1646-55. 2009;106:1977-82. 84. Anderson CM, Swanson RA. Astrocyte glutamate transport: 105. Zhang ZG, Zhang L, Jiang Q, et al. VEGF enhances review of properties, regulation, and physiological functions. angiogenesis and promotes blood-brain barrier leakage in the Glia 2000;32:1-14. ischemic brain. J Clin Invest 2000;106:829-38. 85. Rosenberg PA, Aizenman E. Hundred-fold increase in neuronal 106. Asahi M, Wang X, Mori T, et al. Effects of matrix vulnerability to glutamate toxicity in astrocyte-poor cultures of metalloproteinase-9 gene knock-out on the proteolysis of rat cerebral cortex. Neurosci. Lett. 1989;103:162-68. blood-brain barrier and white matter components after cerebral 86. Longuemare MC, Swanson RA. Excitatory amino acid release ischemia. J Neurosci 2001;21:7724-32. from astrocytes during energy failure by reversal of sodium- 107. Yang Y, Estrada E Y, Thompson JF, Liu W, Rosenberg GA. dependent uptake. J. Neurosci. Res. 1995;40:379-86. Matrix metalloproteinase-mediated disruption of tight junction 87. Leonova J, Thorli T, Aberg ND, Eriksson PS, Rönnbäck L, proteins in cerebral vessels is reversed by synthetic matrix Hansson E. Endothelin-1 decreases glutamate uptake in primary metalloproteinase inhibitor in focal ischemia in rat. J Cereb cultured rat astrocytes. Am. J. Physiol. Cell Physiol. Blood Flow Metab 2007;27:697-709. 2001;281:1495-1503. 108. Yang Y, Rosenberg GA. MMP-mediated disruption of claudin- 88. Pajarillo E, Rizor A, Lee J, Aschner M, Lee E. The role of 5 in the blood-brain barrier of rat brain after cerebral ischemia. astrocytic glutamate transporters GLT-1 and GLAST in Methods Mol Biol 2011;762:333-45. neurological disorders: potential targets for neurotherapeutics. 109. Zhang S, An Q, Wang T, Gao S, Zhou G. Autophagyand Neuropharmacology 2019;161:107559. MMP-2/9-mediated reduction and redistribution of ZO-1 89. Kostandy BB. The role of glutamate in neuronal ischemic Contribute to hyperglycemia-increased blood-brain barrier injury: the role of spark in fire. Neurol. Sci. 2012;33:223-37. permeability during early reperfusion in stroke. Neuroscience 2018;377:126-37. 90. Buffo A, Rolando C, Ceruti S. Astrocytes in the damaged brain: molecular and cellular insights into their reactive response and 110. Gu Y, Zheng G, Xu M, et al. Caveolin-1 regulates nitric oxide- healing potential. Biochem. Pharmacol. 2010;79:77-89. mediated matrix metalloproteinases activity and bloodbrain barrier permeability in focal cerebral ischemia and reperfusion 91. Pál G, Vincze C, Renner É, et al. Time course, distribution and injury. J Neurochem 2012;120:147-56. cell types of induction of transforming growth factor betas following middle cerebral artery occlusion in the rat brain. 111. Fu S, Gu Y, Jiang JQ, et al. Calycosin-7- O-β-D-glucoside PLoS One 2012;7:e46731. regulates nitric oxide /caveolin-1/matrix metalloproteinases pathway and protects blood-brain barrier integrity in 92. Kuboyama K, Harada H, Tozaki-Saitoh H, Tsuda M, Ushijima experimental cerebral ischemia-reperfusion injury. J K, Inoue K. Astrocytic P2Y(1) receptor is involved in the Ethnopharmacol 2014;155:692-701. regulation of cytokine/chemokine transcription and cerebral damage in a rat model of cerebral ischemia. J. Cereb. Blood 112. Jiang Z, Li C, Arrick D M, Yang S, Baluna AE, Sun H. Role of Flow Metab. 2011;31:1930-41. nitric oxide synthases in early blood-brain barrier disruption following transient focal cerebral ischemia. PLoS One 93. Ruscher K, Kuric E, Wieloch T. Levodopa treatment improves 2014;9:e93134. functional recovery after experimental stroke. Stroke 2012;43:507-13. 113. Sharp CD, Hines I, Houghton J, et al. Glutamate causes a loss in human cerebral endothelial barrier integrity through 94. Liu Z, Chopp M. Astrocytes, therapeutic targets for activation of NMDA receptor. Am J Physiol Heart Circ Physiol neuroprotection and neurorestoration in ischemic stroke. Prog. 2003;285:H2592-98. Neurobiol. 2016;144:103-120. 114. András IE, Del MA, Veszelk S, Hayashi K, Hennig B, Toborek 95. Colombo E, Farina C. Astrocytes: key regulators of M. The NMDA and AMPA/KA receptors are involved in neuroinflammation. Trends Immunol. 2016;37:608-20. glutamateinduced alterations of occludin expression and 96. Liddelow SA, Guttenplan KA, Clarke LE, et al. Neurotoxic phosphorylation in brain endothelial cells. J Cereb Blood Flow reactive astrocytes are induced by activated microglia. Nature Metab 2007;27:1431-43. 2017;541:481-87. 115. Liu X, Hunter C, Weiss HR, Chi OZ. Effects of blockade of 97. Wevers NR, de Vries HE. Morphogens and blood-brain barrier ionotropic glutamate receptors on blood-brain barrier disruption function in health and disease. Tissue Barriers in focal cerebral ischemia. Neurol. Sci. 2010;31:699-703. 2016;4:e1090524. 116. Lu L, Hogan-Cann AD, Globa AK, et al. Astrocytes drive 98. Obermeier B, Daneman R, Ransohoff RM. Development, cortical vasodilatory signaling by activating endothelial NMDA maintenance and disruption of the blood-brain barrier. Nat. receptors. J Cereb Blood Flow Metab 2019;39:481-96. Med. 2013;19:1584-96. 117. Lo AC, Chen AY, Hung VK, et al. Endothelin-1 99. Arba F, Leigh R, Inzitari D, Warach SJ, Luby M, Lees KR. overexpression leads to further water accumulation and brain Blood-brain barrier leakage increases with small vessel disease edema after middle cerebral artery occlusion via aquaporin 4 in acute ischemic stroke. Neurology 2017;89:2143-50. expression in astrocytic end-feet. J Cereb Blood Flow Metab. 100. Abbott NJ. Astrocyte-endothelial interactions and blood-brain 2005;25:998-1011. barrier permeability. J. Anat. 2001;200:629-38. 118. Hung VK, Yeung P. K, Lai AK, et al. Selective astrocytic 101. Abbott NJ, Rönnbäck L, Hansson E. Astrocyte-endothelial endothelin-1 overexpression contributes to dementia associated interactions at the blood-brain barrier. Nat. Rev. Neurosci. with ischemic stroke by exaggerating astrocyte-derived amyloid 2016;7:41-53. secretion. J Cereb Blood Flow Metab 2015;35:1687-96. 102. Jiang S, Xia R, Jiang Y, Wang L, Gao F. Vascular endothelial 119. Lee S, Kim W J, Choi, YK, et al. SSeCKS regulates growth factors enhance the permeability of the mouse blood- angiogenesis and tight junction formation in blood-brain brain barrier. PLoS One 2014;9:e86407. barrier. Nat Med 2003;9:900-06. 142 İskemide Reaktif Astrositler 120. Yu H, Wang P, An P, Xue Y. Recombinant human clearance of interstitial solutes, including amyloid β. Sci. Transl angiopoietin1 ameliorates the expressions of ZO-1, occludin, Med 2012; 4:147ra111. VE-cadherin, and PKCα signaling after focal cerebral 136. Nedergaard M. Neuroscience. garbage truck of the brain. ischemia/reperfusion in rats. J Mol Neurosci 2012;46:236-47. Science 2013; 340:1529-30. 121. Hill S A, Fu M, Garcia ADR. Sonic hedgehog signaling in 137. Levison SW, Jiang FJ, Stoltzfus OK, Ducceschi MH. IL-6-type astrocytes. Cell Mol Life Sci 2021:78:1393-1403. cytokines enhance epidermal growth factor-stimulated astrocyte 122. Liu L, Zhao B, Xiong X, Xia Z. The neuroprotective roles of proliferation. Glia 2000;32:328-37 sonic hedgehog signaling pathway in ischemic stroke. 138. Gadea A, Schinelli S, Gallo V. Endothelin-1 regulates astrocyte Neurochem. Res. 2018;43:2199-2211. proliferation and reactive gliosis via a JNK/c-Jun signaling 123. Xia YP, He QW, Li YN, et al. Recombinant human sonic pathway. J Neurosci 2008; 28:2394-2408. hedgehog protein regulates the expression of ZO-1 and 139. Neary JT, Zimmermann H. Trophic functions of nucleotides in occludin by activating angiopoietin-1 in stroke damage. PLoS the central nervous system. Trends Neurosci 2009;32:189-98. One 2013;8:e68891. 140. Faulkner JR, Herrmann JE, Woo M J, Tansey KE, Doan NB, 124. Pitt J, Wilcox KC, Tortelli V, Diniz LP, et al. Neuroprotective Sofroniew MV. Reactive astrocytes protect tissue and preserve astrocyte-derived insulin/insulin-like growth factor 1 stimulates function after spinal cord injury. J Neurosci 2004;24:2143-55. endocytic processing and extracellular release of neuronbound Aβ oligomers. Mol Biol Cell 2017;28:2623-36. 141. Rolls A, Shechter R, Schwartz M. The bright side of the glial scar in CNS repair. Nat Rev Neurosci 2009;10:235-41. 125. Wrigley S, Arafa D, Tropea D. Insulin-Like growth factor 1: at the crossroads of brain development and aging. Front Cell 142. Bush TG, Puvanachandra N. Horner CH. et al. Leukocyte Neurosci 2017;11:14. infiltration, neuronal degeneration, and neurite outgrowth after ablation of scar-forming, reactive astrocytes in adult transgenic 126. Bake S, Okoreeh A, Khosravian H, and Sohrabji F. Insulin-like mice. Neuron 2014;23:297-308. Growth Factor (IGF)-1 treatment stabilizes the microvascular cytoskeleton under ischemic conditions. Exp Neurol 143. Burda JE. Sofroniew MV. Reactive gliosis and the multicellular 2019;311:162-72. response to CNS damage and disease. Neuron 2014;81:229-48. 127. Marais AD. Apolipoprotein E in lipoprotein metabolism, health 144. Sofroniew MV. Multiple roles for astrocytes as effectors of and cardiovascular disease. Pathology 2019;51:165-76. cytokines and inflammatory mediators. Neuroscientist 2014;20:160-72. 128. Morikawa M, Fryer J D, Sullivan PM, et al. Production and characterization of astrocytederived human apolipoprotein E 145. Myer DJ, Gurkoff GG, Lee SM, Hovda D A, Sofroniew MV. isoforms from immortalized astrocytes and their interactions Essential protective roles of reactive astrocytes in traumatic with amyloid-beta. Neurobiol Dis 2005;19:66-76. brain injury. Brain 2006;129:2761-72. 129. Koyama Y. Signaling molecules regulating phenotypic 146. Chung IY, Benveniste EN. Tumor necrosis factor-alpha conversions of astrocytes and glial scar formation in damaged production by astrocytes. induction by lipopolysaccharide, IFN- nerve tissues. Neurochem Int 2014;78:35-42. gamma, and IL-1 beta. J Immunol 1990;144:2999-3007. 130. Mizee MR, Wooldrik D, Lakeman K. et al. Retinoic acid 147. Yiu G, He, Z. Glial inhibition of CNS axon regeneration. Nat induces blood-brain barrier development. J Neurosci Rev Neurosci. 2006;7:617-27. 2013;33:1660-71. 148. Silver J, Schwab ME, Popovich PG. Central nervous system 131. Xiao W, Wang W, Chen W, et al. GDNF is involved in the regenerative failure: role of oligodendrocytes, astrocytes, and barrier-inducing effect of enteric glial cells on intestinal microglia. Cold Spring Harb. Perspect. Biol 2014;7:a020602 epithelial cells under acute ischemia reperfusion stimulation. 149. Asher RA, Morgenstern RA, Moon LD. Fawcett JW. Mol Neurobiol 2014;50:274-89. Chondroitin sulphate proteoglycans: inhibitory components of 132. Al-Ahmady Z S. Selective drug delivery approaches to lesioned the glial scar Prog. Brain Res.2001;132:611-19. brain through blood brain barrier disruption. Expert Opin. Drug 150. Liddelow S, Barres B. Reactive astrocytes: production, Deliv. 2018;15:335-49. function, and therapeutic potential. Immunity 2017;46:957-67. 133. Cohen E, Dillin A. The insulin paradox: aging, proteotoxicity 151. King A, Szekely B, Calapkulu E, et al. The increased densities, and neurodegeneration. Nat Rev Neurosci 2008;9:759-67. but different distributions, of both C3 and S100A10 134. Song Y, Pimentel C, Walters K, et al. Neuroprotective levels of immunopositive astrocyte-like cells in alzheimer’s disease IGF-1 exacerbate epileptogenesis after brain injury. Sci Rep brains suggest possible roles for both A1 and A2 astrocytes in 2016;6:32095. the disease pathogenesis. Brain Sci 2020;10:503. 135. Iliff JJ, Wang M, Liao Y, et al. A paravascular pathway 152. Zou LH, Shi YJ, He H, et al. Effects of FGF2/FGFR1 pathway facilitates CSF flow through the brain parenchyma and the on expression of A1 astrocytes after infrasound exposure. Front Neurosci 2019;13:429. 143