T.C. ULUDAĞ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI TİP 2 DİABETES MELLİTUS TEDAVİSİNDE KULLANILAN SİTAGLİPTİNİN GLİSEMİK KONTROL, İNSÜLİN DİRENCİ VE İMMÜN FONKSİYONLAR ÜZERİNE ETKİLERİNİN İNCELENMESİ Dr. Serdar ALMACIOĞLU     UZMANLIK TEZİ BURSA ― 2013 T.C. ULUDAĞ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI TİP 2 DİABETES MELLİTUS TEDAVİSİNDE KULLANILAN SİTAGLİPTİNİN GLİSEMİK KONTROL, İNSÜLİN DİRENCİ VE İMMÜN FONKSİYONLAR ÜZERİNE ETKİLERİNİN İNCELENMESİ Dr. Serdar ALMACIOĞLU       UZMANLIK TEZİ     Danışman: Prof. Dr. Canan ERSOY BURSA ― 2013 İÇİNDEKİLER 1. Özet…………………………………………………..…………….ii 2. İngilizce Özet……………………………………………………...iv 3. Giriş ……………………………………………………….……….1 4. Gereç ve Yöntem ………………………………………………..20 5. Bulgular …………………………………………………………..24 6. Tartışma ve Sonuç ……………………………………..……….29 7. Kaynaklar …………………………………………………………38 8. Teşekkür …………………………………………………............46 9. Özgeçmiş ………………..……………………………….……….47 i   ÖZET Diyabet çok hızlı olarak, epidemik problem haline gelmiş bir hastalıktır. Yapılan projeksiyonlara göre 2030 yılında dünya üzerinde bu hastalıktan etkilenmiş yaklaşık 366 milyon kişi olacaktır. Diyabet ve komplikasyonları hastaların morbidite ve mortalitesini belirgin olarak artırdığı gibi, komplikasyonlarının tedavisi de çok pahalı olmaktadır. Birçok çalışma, intensif yapılan diyabet tedavisinin tüm bu sonuçları azalttığını göstermiştir. Günümüzde diyabet tedavisinde tıbbi beslenme tedavisi, egzersiz ve kullanılan birçok antidiyabetik ilaç grubuna rağmen tedavi sonuçları zaman içerisinde diyabetin doğası gereği kötüye gidebilmektedir. Diyabetin karakteristik özellikleri olan bifazik insülin cevabının bozulması, yemeklere yavaş insülin cevabı, hiperglukagonemi, pankreas beta hücrelerinin insülin içeriklerinin azalması ve anormal apopitozu gibi faktörleri hedef alan daha fizyolojik ve daha değişik mekanizmalar ile etki gösteren ilaçlara ihtiyaç duymaktayız. Bu ihtiyaç ve hedeften dolayı diyabet tedavisinde yeni ilaç grupları bulunmuştur. Bu yeni ilaç gruplarından birisi de sitagliptin gibi dipeptidil peptidaz-4 inhibitörleridir. Biz bu çalışmamızda sitagliptinin glisemik kontrol, insülin direnci ve immün fonksiyonlar üzerine etkilerini incelemeyi amaçladık. Çalışmaya 18-70 yaş arası, vücut kitle indeksi (VKİ) <40 kg/m2 olan, bilinen renal, hepatik, kardiyak hastalığı olmayan, kan şekeri regülasyonunu etkileyen herhangi bir ilaç kullanmayan, yeni tanı 20 tip 2 diyabet hastası dahil edilmişti. Olgulardan 10 hasta sadece tıbbi beslenme tedavisi verilerek (TBT), 10 hasta ise tıbbi beslenme tedavisine ilave olarak 100 mg/gün sitagliptin tedavisi verilerek izleme alındı. Hastalardan tedavi öncesi ve tedaviden 12 hafta sonra olmak üzere 2 kez kan örneği alındı. Veriler tedavi öncesi (TÖ) ve tedavi sonrası (TS) olmak üzere değerlendirildi. Elde edilen verilerin gruplar ile ilişkileri ve kendi aralarındaki korelasyonu incelendi. Çalışmamızda TBT grubunda VKİ değerleri arasında TÖ ve TS karşılaştırıldığında istatiksel olarak anlamlı fark saptandı. Sitagliptin alan ii   grupta TÖ ve TS arasında VKİ yönünden anlamlı farklılık yoktu. Sitagliptin VKİ’de azalma sağlamadı ancak artışta olmadı. Bu nedenle kilo açısından nötral olduğu sonucuna varıldı. Sitagliptin + TBT alan grupta insülin, c-peptid, insülin direnci değerlerinin 12 haftalık tedavi sonrası azaldığı saptandı. C- peptid’ deki azalma istatiksel anlamlılığa ulaştı. Bu durum VKİ’deki durumun nötr olduğu göz önüne alınırsa glisemik kontrol üzerindeki olumlu etki ile açıklandı. Sitagliptinin 12 hafta sonunda anlamlılığa ulaşmasada hem açlık kan şekerini, hemde tokluk kan şekerini düşürdüğü ve özellikle açlık hiperglisemisini yalnızca TBT’ye göre daha iyi kontrol ettiği saptandı. Bu grupta 12 hafta sonunda beta hücre rezervinde artış görüldü. Sitagliptin + TBT grubunda trigliserid azalırken, total kolesterol, yüksek dansiteli lipoprotein ve düşük dansiteli lipoprotein anlamlı olmayan artış gösterdi. Yüksek dansiteli lipoprotein ile ilişkili sonuç literatürdeki çalışmalara benzer bulundu. Sitagliptin + TBT grubunda diğer gruptan farklı olarak CD4+ T lenfosit düzeyi ve dolayısıyla CD4+/CD8+ oranı istatiksel olarak anlamlılığa ulaşmasada azalma saptandı. Bu azalmanın literatürde tanımlanan üst solunum yolu enfeksiyonu benzeri tablo olarak adlandırılan yan etki ile ilişkili olabileceği düşünüldü. Sonuç olarak, sitagliptin olumlu özellikleri ve minimal yan etki profili ile tip 2 diyabet tedavisine katkı sağlayan bir oral antidiyabetik olduğu kanaatine varıldı. Anahtar kelime: Sitagliptin, dipeptidil peptidaz inhibitörleri, diyabet, insülin direnci, glisemik kontrol iii   SUMMARY EFFECTS OF SITAGLIPTIN IN TREATMENT OF TYPE 2 DIABETES MELLITUS ON GLYCEMIC CONTROL, INSULIN RESISTANCE AND IMMUNE FUNCTIONS Diabetes is a disease that has quickly become a global epidemic problem. According to projections by the year 2030 approximately 366 million people will be affected by the disease. Diabetes and its complications, which are very costly to treat, cause a substantial increase in mortality and morbidity of the patients. Several studies have shown that an intensive therapy of diabetes decreases these unwanted outcomes. Even though nowadays we have many therapy options such as medical nutrition treatment, exercise and a variety of pharmaceuticals for treatment of diabetes, due to the nature of the disease patients may still deteriorate. We require drugs which are closer to the normal physiology, which show their effects using diverse mechanisms and which target characteristic properties of diabetes including impaired insulin response, slow insulin response to food, hyperglucagonemia, decreased insulin reserve in beta cells of pancreas and abnormal apoptosis. It is for this requirement and target, new drug groups to treat diabetes are researched and discovered. One of which is dipeptidyl-peptidase-4 inhibitors such as sitagliptin. In this study we aimed to observe the effects of sitagliptin on glycemic control, insulin resistance and immune functions. 20 newly diagnosed type 2 diabetes patients between the ages of 18- 70 years with a body mass index (BMI) of <40 kg/m2 who have no known renal, hepatic or cardiac diseases, and no history of blood sugar regulatory drug usage were included. Ten of these patients received medical nutrition therapy (MNT) whereas the other ten were treated with both MNT and a daily iv   dose of 100 mg sitagliptin. Both groups were observed. A total of two blood samples, one before treatment and another after 12 weeks of treatment were obtained. Data were asessed as before treatment (BT) and after treatment (AT). The association of collected data and patient groups and the correlation within the obtained data were examined. In our study, comparing BT with AT, we found a statistically significant difference between the BMI values in the MNT group. In the Sitagliptin group the difference was statistically insignificant. Sitagliptin did not result in a decrease in BMI values however there was no increase either. For this reason, we considered the drug to be neutral for weight-gain. In the Sitagliptin group after 12 weeks of treatment insulin, c-peptide and insulin resistance (HOMA-IR) values were found to be decreased. The decrease in C-peptide was statistically significant. Considering the drug’s neutrality on BMI values, this finding was explained by the positive effect of sitagliptin glycemic on control. We found that even though the data were statistically insignificant, sitagliptin lowered both fasting and postprandial blood sugar levels and had better control of especially fasting hyperglycemia after 12 weeks of treatment compared to the MNT group. In this group, we detected an increase in beta cell insulin reserve after 12 weeks. In the Sitagliptin group triglyceride levels decreased whereas total cholesterol, HDL and LDL levels, though insignificant, increased. The HDL-related results were similar to the findings of the other published studies. Compared to the MNT group we found a decrease in CD4+ lymphocyte count by extension CD4+/CD8+ ratio in the Sitagliptin group though statistically insignificant. This decrease was thought be possibly related to the upper airway tract infection-like side-effect described in literature. In conclusion, with favourable characteristics and a minimal side- effect profile sitagliptin can be considered as an oral anti-diabetic drug which contributes to the treatment of type 2 diabetes. Keywords: Sitagliptin, dipeptidyl-dipeptidase inhibitors, diabetes, insulin resistance, glisemic control v   vi   GİRİŞ Diabetes Mellitus Tanım Diabetes mellitus (DM), insülin salgısının mutlak eksikliği ya da insülinin biyolojik etkinliğinin azalmasına veya her ikisine de bağlı oluşan uygunsuz hipergliseminin neden olduğu, bir metabolik bozukluk tablosudur. Sınıflama DM, tip 1 DM, tip 2 DM, gestasyonel DM ve diğer özel tipler olmak üzere sınıflandırılır. Tablo-1: Diabetes mellitusun etiyolojik sınıflaması. 1. Tip 1 Diyabet 2. Tip 2 Diyabet 3. Diğer özel tipler 4. Gestasyonel diyabet Tip 2 Diabetes Mellitus Etiyolojik sınıflamasında çeşitli tipleri olan diyabetin toplumda en sık görüleni %80-90 oranı ile tip 2 diyabettir (Tablo-1). Tip 2 diyabette belirli risk faktörleri mevcuttur. İlk olarak tip 2 diyabet sıklığının yaşlanma ile paralel artış gösterdiği bilinmektedir. Diyabet-yaşlanma ilişkisi toplumdaki kümülatif insidans ve mortalite oranına bağlıdır. İkinci olarak monozigot ikizlerde tip 2 diyabetin % 90'a varan çok yüksek oranda konkordans göstermesi, hastalığın gelişmesinde genetik faktörlerin önemli ölçüde rolü olduğunu düşündürmektedir. Obezite, tip 2 diyabete sıklıkla eşlik eden bir metabolizma bozukluğu olmasının yanı sıra, kişide diyabet gelişeceğini belirleyen önemli bir risk faktörüdür. Toplumsal araştırmalar diyabet gelişme riskinin vücut kitle indeksi (VKİ)’ den başka vücut yağ kitlesi artışı ile de paralel olarak arttığını 1   ortaya koymuştur. Bu nedenle en azından bel çevresi veya bel/kalça oranı ile abdominal yağ kitlesi tahmin edilmelidir. Obezitenin yanı sıra sedanter yaşam biçiminin de tip 2 diyabet gelişmesinde önemli rol oynadığı bilinmektedir. Amerika Birleşik Devletleri (ABD) ve Çin'de yapılan çalışmalarda, düzenli egzersiz yapan kişilerde diyabet görülme sıklığının azaldığı tespit edilmiştir (1-3). Tip 2 diyabetin patogenezi karmaşık olup başlıca üç patofizyolojik fenomen ile karakterizedir: • İnsülin duyarlılığında azalma veya insülin direnci. • Göreceli insülin yetersizliği ile birlikte pankreas beta hücrelerinin fonksiyon bozukluğu (insülin salgılanma defekti). • Karaciğerde glukoz üretiminde artış (4). Tip 2 DM’un patogenezinden tartışmalı olmakla birlikte birinci derecede sorumlu tutulan bozukluk insülin direncidir. İnsülin direnci, normal konsantrasyonlardaki insülinin normalden daha az biyolojik yanıt oluşturması, başka bir deyişle glukoz kullanımını uyarma etkisinin azalmasıdır. İnsülin direnci Tip 2 DM ve kardiyovasküler hastalıklar için önemli bir klinik gösterge sayılmaktadır. Normalde insülin karaciğerde glukoneogenezde ve glikojenolizi inhibe ederek hepatik glukoz üretimini baskılar. Ayrıca glukozu kas ve yağ dokusu gibi periferik dokulara taşıyarak burada glikojen olarak depolanmasını ya da enerji üretmek üzere okside olmasını sağlar. İnsülin direncinde insülinin karaciğer, kas ve yağ dokusundaki bu etkilerine karşı direnç oluşarak hepatik glukoz üretiminin baskılanması bozulur. Kas ve yağ dokusunda da insülin aracılığı ile olan glukoz kullanımı azalır. Bu durumda oluşan insülin direncini karşılayacak ve dolayısıyla normal biyolojik yanıtı sağlayacak kadar insülin salgısı artışı ile metabolik durum kompanse edilir. Böylelikle hipergliseminin önlenebilmesi için beta hücreleri sürekli olarak insülin salgısını arttırmaya yönelik bir çaba içerisine girer. Sonuçta normoglisemi sağlanırken insülin düzeylerinde de normallere göre 1,5-2 kat yüksek bir seviye oluşur. Açlık kan şekeri (AKŞ) düzeyi 80 mg/dL’den 140 mg/dL’ye yükseldiğinde insülin düzeyi normal sağlıklı bireylere göre 2-2,5 kat artar (5). Bu hiperinsülinemik kompansasyon sürecindeki beta hücrelerinde 2   başlangıçta herhangi bir bozukluk yoktur. Fakat beta hücresinde fonksiyon kaybı başladığında insülin salgısı da giderek azalmakta ve diyabet ortaya çıkmaktadır. Prospektif çalışmalar insülin direnci olan bireylerde sonunda glukoz intoleransı veya Tip 2 DM’un geliştiğini göstermektedir. İnsülin direncinden sorumlu diğer bir mekanizma da insülin genindeki yapısal mutasyonlar sonucu anormal defektif insülin moleküllerinin oluşumudur. Bunun sonucunda proinsülin molekülünde proteolitik parçalanma bölgesindeki yapısal anomaliye bağlı olarak proinsülin-insülin dönüşümü tam olamaz. Tüm bu nedenlerle endojen insüline karşı doku yanıtı azalarak direnç oluşur. Bu durum prereseptör düzeyde insülin direnci olarak adlandırılmaktadır. İnsülin direnci obez bireylerin hemen hemen tümünde görülmekle birlikte obez olmayan ve normal oral glukoz tolerans testi (OGTT) olan sağlıklı bireylerin %25'inde ve esansiyel hipertansiyonlu hastaların da %25'inde insülin direnci saptanmıştır (6,7). Buna göre obez Tip 2 DM hastalarında insülin direnci daha önemli iken obez olmayan Tip 2 DM hastalarında insülin sekresyon bozukluğu ön plana geçer (8). Tip 2 DM’un patogenezine bakıldığında diğer bozukluk beta hücre fonksiyon bozukluğudur. İnsülin direnci ile birlikte olsun veya olmasın, eğer mutlak bir insülin eksikliği varsa Tip 2 DM kaçınılmazdır. İnsülin salgılanmasında bozukluğa yol açan etiyolojik faktörler Tablo-2’de sıralanmıştır. 3   Tablo-2: İnsülin salgılanmasında bozukluğa yol açan faktörler. 1. İnsülin salgısında kantitatif bozukluklar a. Birinci faz insülin salgısının bozulması b. Pulsatil insülin salgılanmasının bozulması c. Proinsülin salgılanmasında anomaliler 2. İnsülin salgısında kalitatif bozukluklar a. Düşük doğum ağırlığı (Thrifty fenotip hipotezi) b. Glukoz toksisitesi c. Amilin (Adacık amiloid polipeptid) d. Calcitonin-Gene-Related-Peptid (CGRP) e. İnkretinler (Glucagon like peptid-1, GİP, G-alanin) f. Lipotoksisite g.İnsülin salgılanma bozukluğunda genetik nedenler Diabetes Mellitusun Tanı Kriterleri -Poliüri, polidipsi, açıklanamayan kilo kaybı gibi klasik semptomların varlığında, son öğüne bakılmaksızın günün herhangi bir zamanında plazma kan glukozunun 200 mg/dL veya üstü olması. -Açlık plazma glukozu (APG) 126 mg/dL ve üstü olması. (Açlık en az 8 saat hiçbir kalori almamak anlamına gelmektedir. 8-12. saatler arası kan alınır.) -OGTT sırasında 2. saat plazma glukozunun 200 mg/dl veya üstünde olması. Tanıyı kesinleştirmek için bu testlerin ayrı günlerde yapılarak normal üstü değerlerin bulunması gereklidir. OGTT, Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) kriterlerine göre 75 gr glukoz ile yapılır. Zamanla DM’un tanı kriterlerine uymayan, ancak normal gruba da dahil edilemeyecek bir ara grup olduğu farkedilmiştir. Bozulmuş açlık glukozu (BAG) adı verilen APG ≥100 mg/dL fakat <126 mg/dL altında olduğu bir grup ve OGTT 2. saat glukoz düzeyinin >140 mg/dL fakat <200 mg/dL altında 4   olduğu bozulmuş glukoz toleransı (BGT) adı verilen iki kategori tanımlanmıştır (9). Tedavi DM tedavisi çeşitli basamaklardan oluşmaktadır. Bunlar diyet yani tıbbi beslenme tedavisi (TBT), egzersiz, insülinomimetik ilaçların da dahil olduğu antidiyabetikler ve insülin şeklinde sınıflandırılabilir. Tıbbi Beslenme Tedavisi TBT hedefleri; Komplikasyon riskini azaltacak veya önleyecek düzeyde glisemi kontrolünü sağlamak, kardiyovasküler hastalık riskini azaltacak düzeyde lipid ve lipoprotein profilini kontrol etmek, vasküler hastalık riskini azaltacak düzeyde kan basıncı sağlamak, dislipidemi, hipertansiyon, kronik komplikasyonları önlemek veya tedavi etmek, sağlıklı bir yaşam için uygun besin seçimini ve fiziksel aktivite düzeyini sağlamak ve fiziksel aktivite konusunda kendi kendini yönetme eğitimini sağlamak şeklinde olmalıdır (10). TBT’nin etkinliği için hastalar bireyselleştirilmiş TBT almalıdır. Bu tedavi, konusunda uzman bir diyetisyen tarafından sağlanmalıdır. TBT, HbA1c düzeylerinde, tip 1 diyabetlilerde yaklaşık %1, tip 2 diyabetlilerde %1- 2, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol düzeylerinde 15-25 mg/dL azalma sağlar. Amerikan Diyetisyenler Birliği ve Amerikan Diyabet Cemiyeti (ADA) diyabetliler için kanıta dayalı TBT önerilerini ilk kez 2002 yılında yayınlamıştır. Yayınlanan son öneriler aşağıda özetlenmiştir: Kilolu ve insüline dirençli obez bireylerde ılımlı ağırlık kaybı insülin direncini iyileştirir. Enerjinin %30'undan azının yağlardan karşılanması, düzenli fiziksel aktivite ve düzenli izlemi içeren yaşam tarzı değişikliğine odaklı, yapısallaşmış programlar başlangıç ağırlığından %5-7 oranında azalma sağlayabilir. Karbonhidrat (KH) açısından düşük glisemik indeksli gıdaların seçimi, protein bakımından kilogram başına 0,8-1 g düzeyinde protein tüketilmesi, LDL-kolesterol düzeyi 100 mg/dL veya daha fazla olan bireylere doymuş yağdan, trans yağ asitlerinden ve kolesterolden sınırlı beslenme önerilmelidir (11-13). 5   Kilolu veya obez bireylerin tedavisinde, günlük karbonhidrat alımını 130 g'ın altında tutan düşük KH içeren diyetler önerilmez. Düşük KH’lı diyetler, düşük yağlı diyetlerle benzer kilo kaybı sağlar, ancak kardiyovasküler hastalık risk profili üzerindeki etkileri belirsizdir. VKİ>35 kg/m2 olan tip 2 diyabetli bireylerde kilo kontrolü için cerrahi müdahale düşünülebilir. Egzersiz Diyabet tedavisinin önemli bir basamağını oluşturur. Egzersiz, vücut hücrelerinin insüline duyarlılığını, insülin reseptör sayısını, reseptörlerin duyarlılığını, hücrelerin glukozu depolama yeteneğini artırır. Karaciğer tarafından oluşturulan glukozu ve vücut yağını azaltır, adale kitlesini artırır. Kolesterol, trigliserid seviyelerini ve kan basıncını düşürür (11). Antidiyabetik ilaçlar Sulfonilüreler Primer etkilerini pankreas üzerinde gösterirler. İnsülin sekresyonunu artırırlar. Beta hücrelerindeki sülfonilüre (SU) reseptörlerine bağlanıp adenozin trifosfat (ATP) sensitif potasyum kanallarını kapatırlar, dolayısıyla voltaja bağımlı kalsiyum (Ca) kanalları açılır, intrasellüler Ca konsantrasyonu artar ve insülin salınımı gerçekleşir. En önemli yan etkileri hipoglisemidir. Diğer istenmeyen yan etki kilo alımıdır. Meglitinidler Bu grupta yer alan repaglinid ve nateglinid SU’lere benzer pankreatik etki gösterir. Süratli başlayan etkileri olup daha kısa etkilidirler. Bu nedenle preprandiyal uygulama için uygundurlar. Ayrıca yarılanma ömürlerinin kısa olması postprandiyal dönemde hipoglisemi görülme riskini azaltır. Biguanidler 1957 yılında iki temel biguanid olan metformin ve fenformin, daha sonra buformin bulunmuştur. Fenformin ve buformin laktik asidoz riskinin yüksek olması nedeniyle kullanımdan kaldırılmıştır. Halen kullanılan tek biguanid olan metformin hipoglisemik etkisini periferik insülin duyarlılığını artırarak, glukoz emilimini azaltarak ve hepatik glukoneogenezisi azaltarak göstermektedir. 6   Metformin plazma proteinlerine bağlanmaz, idrarla değişmeden atılır. Günlük etkin dozu 2 gramdır. 2 gram üzerindeki dozların daha fazla yararı yoktur. Anorektik etkisi vadır, bu nedenle kilo kaybına da neden olabilir. Hipoglisemi riski yoktur. Bazı geçici gastrointestinal irritasyon bulguları olabilir. Laktik asidoz nadir bir yan etkisidir (insidans %0.03). Nadiren B12 vitamini eksikliği yapabilir. Thiazolidinedionlar (TZD) TZD’ler etkilerini peroksizom proliferator-aktive gama reseptörlere (PPAR-gama) bağlanarak ve insülin duyarlılığını artırarak gösterirler. TZD’ler insülin varlığında adele ve özellikle yağ dokusunda insülinle uyarılan glukozun yakalanmasını ve glukoz transporter (GLUT) reseptör ekspresyonunu artırmaktadır. Yan etkileri arasında ödem, anemi, konjestif kalp yetmezliği, sıvı retansiyonu, LDL-kolesterol artışı, transaminazlarda yükselme vardır. Alfa Glukozidaz İnhibitörleri Alfa glikozidaz inhibitörleri; akarboz ve miglitoldür. Barsak fırçamsı kenarında bulunan alfa glikozidaz enzimlerini inhibe eder. Postprandiyal glukoz artışlarını engellerler. En önemli yan etkileri gastrointestinal sistem üzerinedir. Amylin Analogları Amylin pankreas hücrelerinden insülin ile sekrete edilen 37 amino asit içeren bir nörohormondur. Postprandiyal hiperglisemiyi glukagon sekresyonunu süprese ederek azaltır. Ülkemizde şu anda kullanımda değildir (14). Tip 2 DM’de insülin tedavisi İnsülin non-obez, daha genç ve ciddi şekilde hiperglisemik tip 2 DM’lu hastaların tedavisinde sıklıkla kullanılır ve sıklıkla geçici stres dönemlerinde (yaralanma, enfeksiyon, cerrahi) veya gebelikte gerekir. Rölatif olarak hafif açlık hiperglisemisi olan hastalarda (endojen insülin sekresyon kapasitesini korumaya devam eden) günde bir ya da iki kez verilen bazal insülin dozları glukoz hedeflerine ulaşmak için yeterli olabilmektedir. 7   Yemeklerle insülin sekrete etme özelliğini korumuş hastalarda, yatmadan önce tek doz orta etkili insülin yeterli olabilir. Bu yaklaşımın amacı basitliği ve uyumu artırması ve endojen insülin salınımını ve etkisini artırmak için oral glukoz düşürücü ajanlarla kombine edilebilmesidir. Son zamanlarda, glarjin ve detemir gibi, uzun etkili bazal insülinlerin varlığı ile çoğu hastada günde tek doz enjeksiyon hasta tarafından uygulama kolaylığı nedeniyle tercih edilen yaklaşım olmaktadır. Motivasyonlu ve uygun hastalarda ideal uygulama, hastaların KH alım tahmini ve yemek öncesi glukoz değerine göre insülin ayarlanmasıdır. Bu metod daha kompleks, zahmetli ve daha sık doz düzenlenmesi gerektirir. En uygun uygulama şekli hastanın kendine bakımı ve en önemlisi hastanın eğitim seviyesi ve motivasyonuna göre bireyselleştirilmelidir (15). İnkretin Mimetikleri Enteral beslenmenin intravenöz (IV) beslenmeye göre daha fazla insülin sekresyonuna yol açtığının gözlenmesinden sonra inkretin konsepti ortaya çıkmıştır (Şekil-1) (16). Şekil-1: Enteral beslenmenin, IV beslenmeye göre insülin sekresyonu üzerine inkretinler üzerinden etkisi.  Sağlıklı bireylerde oral glukoz alınmasıyla oluşan insülin cevabının %60 kadarı, barsak kaynaklı inkretin hormonların insülin sentez ve sekresyonunu potansiyelize edici etkileriyle ortaya çıkmaktadır.  Diyabetiklerde sekresyon ve bu etki azalmıştır. 8   İlk izole edilen inkretin mide asidini inhibe ettiği için glukoz bağımlı insülinotropik peptid (GİP) olarak adlandırılmıştır (17). Daha sonra ise aslında GİP molekülünün insülinotropik ve kan şekeri regülasyonu etkisinin daha potent, gastrik inhibitör etkisinin ise daha zayıf olduğu anlaşılmıştır (18-22). Bu keşif sonrası molekülün ismi glukoz-bağımlı insülinotropik polipeptid olarak değiştirilmiştir (18-20). İlerleyen çalışmalar ile gastrointestinal sistem (GİS)’den birden fazla inkretin salgılandığı saptanmıştır (23,24). İntestinal bölgeden salgılanan en önemli inkretin ise glukagon benzeri peptid-1 (glukagon-like peptide= GLP-1)’dir. Bu peptid GİS’in jejenum ve distal ileumunda bulunan L-hücreleri tarafından sentez edilmektedir. GLP-1’i sentezleyen gen ile pankreasın alfa hücrelerindeki glukagon geni aynıdır. Hatta transkripsiyon ve translasyon sonrası oluşan proglukagona kadar sentez yolakları aynıdır (25). Fakat posttranlasyonel modifikasyonda pankreasın alfa hücrelerinden glukagon, glisentin ilişkili pankreatik polipeptid ve majör prokoagülan fragman sentez edilirken, GİS’in L-hücrelerinden GLP- 1, GLP-2 ve glisentin sentez edilmektedir. En potent inkretin olan GLP-1 %50 homoloji ile glukagona benzer (26-28). Gen paylaşımı ve moleküler homolojilerinden dolayı GLP ismi verilmiştir. GİP, duodenum ve proksimal jejenumdaki K-hücrelerinden sentez edilen 42 aminoasitli (aa) polipeptiddir. KH, yağ ve protein alımı ile sentez ve sekresyonu stimüle olmaktadır (29,30). GLP-1, 30 aa içeren, KH, yağ ve daha az oranda da protein alımı ile sekresyonu artan bir maddedir. GİP ve GLP-1’in plazma yarı ömürleri sırası ile 7 ve 4 dakikadır. Her iki inkretin dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) enzimi ile dakikalar içerisinde yıkılmaktadır. GİP ve GLP-1 glukoza bağımlı akut insülinotropik etkilerini pankreasın beta hücrelerinin yüzey reseptörlerine bağlanıp siklik adenozin monofosfat (cAMP) artışı ile göstermektedir (Şekil-2). Uzun dönemde ise beta hücrelerinin gen ekspresyonlarını artırıp insülin sentezinde artış ve hücre kitlesinde artışla birlikte daha uzun ömürlü olmalarını sağlamaktadır. 9   Şekil-2: İnkretin hormonların etkileri Diyabetik hastalarda postprandiyal dönemde inkretinlerle amplifiye edilmesi gereken total insülin cevabında belirgin bir azalma mevcuttur (31). Bu azalmanın sebebi, yemek ile stimüle edilen GLP-1 düzeylerinde diyabetik hastalarda gözlenen hafif fakat anlamlı düşüş ve GİP’in geç dönemde amplifiye edilememesidir (32,33). Tip 2 diyabetiklerde devamlı IV infüzyon şeklinde GİP veya GLP-1 infüzyonu ile yapılan çalışmalarda glisemik kontrolün düzeldiği ve HbA1c’nin düştüğünün tespit edilmesi ile bu moleküllerin daha kolay ve uzun süreli uygulama açısından tedavi araştırmaları başlamıştır (34). Antidiyabetik tedavide GİP’e nazaran özellikle GLP-1 agonistleri üzerinde çalışılmıştır. Çünkü Tablo-3’de de özetlendiği gibi, GLP-1’in gastrik motiliteyi yavaşlatıp postprandiyal ani glukoz piklerini engellemesi ve glukagonu baskılaması nedeniyle GİP’e göre glukoz metabolizması üzerine daha üstün fizyolojik etkilere sahiptir. Bunun yanında GİP’in IV tedavide başarılı, fakat subkutan (sc) tedavide aynı etkiyi gösterememesi, GİP defektinin Tip 2 diyabeti hazırlayıcı değil de diyabette sonradan kazanılmış olması ve kan şekeri düzeldiğinde GİP’in fonksiyonlarının normale dönmesi GİP’e özgü eksikliklerdir (35-37). 10   Tablo-3: İnkretin hormonlarının antidiyabetik etkilerinin karşılaş- tırılması (38). Fizyolojik etki GLP-1 GİP Plazma glukozunun azaltılması + + Glukoza bağımlı insülin sekresyonu + + Beta hücresinin glukoza cevabını artırma + + Beta hücresinin gen ekspresyonunu ve + + diferansiasyonunu artırma Glukagon süpresyonu + - Somatostatin süpresyonu + - Beta hücresinin artışı + + Beta hücresinin yaşam süresinin uzatılması + + Pankreas dışı glukoz azaltıcı etki + + Gastrik boşalmayı yavaşlatması + - Doygunluğu artırıcı etkisi + - Vücut ağırlığında azalma + - GLP-1: Glukagon benzeri peptid-1, GİP: Glukoz-bağımlı insülotropik peptid GLP-1 Analogları Eksenatide enjekte edilen GLP-1 agonisti olup doğal GLP-1’in etkilerini gösterir ve DPP-4’e dirençlidir. Günde iki defa sc enjeksiyon şeklinde verilir. En önemli avantajı 2-4 kg kilo kaybı sağlamasıdır. Liraglutide diğer bir GLP-1 analoğudur. Ülkemizde henüz kullanımda değildir. DPP-4 inhibitörleri GLP-1 molekülünün postprandiyal dönemde hızlı yıkılmasını sağlayan DPP-4 enziminin inhibe edilmesi ile endojen ve doğal inkretinler olan GLP-1 ve GİP düzeylerinin artırılması yeni bir antidiyabetik ilaç grubu olarak karşımıza çıkmaktadır. Bir DPP-4 inhibitörü ile yapılan 4 haftalık tedavinin tip 2 diyabeti olan hastalarda APG ve postprandiyal glukoz düzeylerini azalttığını ve HbA1c düzeylerini düşürdüğünü gösteren klinik kavram kanıtlaması 2002 yılında Ahren ve ark. (39) tarafından yayınlanmıştır. DPP-4 enzimini kodlayan gen delesyona uğratıldığında glukoz toleransında artış saptanmıştır (40). DPP-4 enzimi vücutta karaciğer, akciğer, böbrek, bağırsak, lenf dokularında, ayrıca çözünmüş olarak kanda 11   bulunmaktadır (41). DPP-4 birçok GİS hormonunun, nöropeptid, kemokin ve sitokinlerin yıkımından sorumlu geniş bir enzim ailesinin üyesidir. Vildagliptin ve sitagliptin DPP-4 enzimi üzerine özgül olmasa da seçici etkiye sahiptir (29). Özgüllük açısından sitagliptin daha potenttir (29). DPP-4’ün inhibisyonu sonrası antidiyabetik etkiler GLP-1 üzerinden görülmektedir. GLP-1’deki yükselme sadece postprandiyal değil, tüm gün devamlı olarak izlenmekte ve aynı zamanda açlık glisemisinde de düzelmeler görülmektedir (42,43). Fakat gastrik motilitenin yavaşlatılması ve kilo kaybı etkileri ortaya çıkmamaktadır. DPP-4 enzimi inhibisyonu ile inkretin hormonları yaklaşık iki kat artmaktadır, fakat GLP-1 analoğu verildiğinde ise kanda farmakolojik dozda GLP-1 bulunmaktadır. Bu etki eksikliği bu hipotez ile açıklanmaya çalışılmaktadır. Birçok DPP-4 inhibitörü geliştirilmiş ve geliştirilmektedir (Tablo-4). DPP-4 inhibitörleri kompetetif ve geri dönüşümlü inhibitördürler (44). Tablo-4: DPP-4 inhibitörleri ve araştırma durumları (42). İsim/jenerik Durum Sitagliptin Onaylandı, ülkemizde kullanımda Vildagliptin Onaylandı, ülkemizde kullanımda Alogliptin Faz III Saxagliptin Onaylandı, ülkemizde kullanımda PSN-9301 Faz II RI438 Faz II TA-6666 Faz II PHXII49 Faz II GRC8200 Faz II SYR-619 Faz I En çok araştırılan moleküller sitagliptin ve vildagliptindir. Her iki molekül de oral olarak aktif ve hızlı absorbe edilir. Oral alımından sonra bir-iki saat içinde %80 biyoyararlanımları olmaktadır (45). Sitagliptinin biyoyararlanımı yüksektir (%87). Genç (ortalama yaş: 32.7), sağlıklı gönüllülerde, 1.5-800 mg’lık tekli oral sitagliptin dozları, verildikten 1-6 saat sonra gözlenen pik plazma konsantrasyonuna kadar geçen zaman (Tmax) içinde hızla emilim göstermektedir. Sitagliptin düşük, geri dönüşümlü protein 12   bağlanması göstermektedir (%38) ve in vivo ortamda kabul edilebilir düzeyde metabolize edilmemektedir. Dozun yaklaşık %80’i böbreklerden ana ilaç şeklinde değişmeden elimine edilmektedir ve in vitro çalışmalar sınırlı metabolizmadan sorumlu birincil enzimin CYP3A4 olduğunu ve CYP2C8’in daha az katkısının bulunduğunu göstermektedir (39). İlaç uygulandıktan 30 dakika sonra enzim inhibisyon düzeyi %100’dür ve takip eden 14-16 saat boyunca %80 oranında enzim inhibe kalmaktadır (42,46). Her iki ilacın da hepatik disfonksiyonda metabolizması değişmez, fakat renal klerens azaldığı zaman vücutta birikimi hızla artar. Kreatinin klirensi < 50 mL/dakika ise doz azaltılmalı ve klirens düştükçe doz azaltımına devam edilmelidir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda 50 mg sitagliptin ile farmakokinetiği araştırmak amacıyla tek dozlu, açık etiketli bir çalışma yapılmıştır. Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi 50 ila <80 mL/dak), plazma sitagliptin maruziyetinde klinik açıdan anlamlı hiçbir artış gözlenmezken, orta derecede (kreatinin klirensi 30 ila <50 mL/dak) veya ağır derecede (kreatinin klirensi <30 mL/dak) böbrek yetmezliği olan hastalarda veya hemodiyalize ihtiyaç duyan son evre böbrek hastalığı olanlarda plazma sitagliptin maruziyeti sırasıyla 2.3, 3.8 ve 4.5 kat daha yüksek bulunmuştur. Dolayısıyla, normal böbrek fonksiyonu olan hastalarla benzer bir plazma maruziyetinin korunması amacıyla orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalar için 50 mg’a ve ağır böbrek yetmezliği veya son evre böbrek hastalığı olan hastalar için günde 25 mg’a doz azaltması yapılması önerilmiştir (45). Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh skoru 7-9), sitagliptin maruziyeti 100 mg’lık tek bir dozun uygulanmasının ardından sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında sırasıyla yaklaşık olarak %21 ve %13 oranında artmıştır, ancak bu klinik açıdan önemli kabul edilmemiştir. Dolayısıyla, hafif ila orta derecede karaciğer bozukluğu olan hastalar için doz ayarlamasına gerek duyulmamaktadır, ancak ağır karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh skoru > 9) hastalarda klinik deneyim yoktur (39). Sitagliptinin ilk kullanıldığı klinik çalışmada daha önce hiç antidiyabetik ilaç kullanmamış 743 Tip 2 diyabetik hasta alınmıştır. Bu hastalarda günde iki kez 5, 12.5, 25 ve 50 mg dozları kullanılmıştır. Sonuçta 13   tüm dozlarda plaseboya göre anlamlı HbA1c düşmeleri saptanmıştır, fakat en anlamlı azalma %0.77 ile günde iki kez sitagliptin kolunda gözlenmiştir. Sitagliptinin 50, 100 ve 200 mg ile yapılan monoterapi çalışmalarında plaseboya göre HbA1c’de ortalama %0.74 azalma saptanmıştır (47). Bir diğer çalışmada, metformin ile kontrol altında olmayan hastalara sitagliptin ve glipizid eklenmesinden sonra her iki grupta da HbA1c düşüşü eşit olarak saptanmıştır (48). Pioglitazon ile kombinasyonunda plaseboya göre %1.1’lik HbA1c düşüşü sağlanmıştır (49). Pioglitazon kullanıpta kontrol altına alınamayan hastalara sitagliptin eklenmesi ile altı ay sonunda sitagliptin grubunda HbA1c’de %0.7 düşme sağlanmıştır (50). Tip 2 diyabetli hastalarda DPP-4 inhibisyonu hem açlık hem tokluk aktif inkretinlerinin daha yüksek seviyelerde olmalarına yol açarak insülin salınımının artmasına, glukagon seviyelerinin azalmasına ve hem açlık hem tokluk glukoz konsantrasyonlarının düzelmesine neden olur. Tip 2 diyabetli hastalarda yemek sonrası GLP-1 konsantrasyonları azalmıştır ve GLP-1 etkisi normaldir; (51) bu nedenle DPP-4 inhibisyonu, bu hastalıkta hiperglisemiye katkıda bulunan bir kusuru hedefler (52). Diğer enzimlerle kıyaslandığında sitagliptin DPP-4 için özgül olmasa da seçici etkiye sahiptir (53). Sitagliptin DPP-4 için yüksek düzeyde seçicidir ve diğer proteazlarla veya DPP-8 ve DPP-9 gibi çok benzer yapıda enzimlerle zayıf etkileşim gösterir (44). Daha önce DPP-8/9 inhibisyonunun preklinik türlerde çoklu organ toksiteleri ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (54). DPP-4 inhibisyonu için % 50 inhibitör konsantrasyon (IC50) ile DPP-8 ve DPP-9 inhibisyonu için IC50 karşılaştırıldığında, sitagliptin en az 2.600 kat fazla seçicilik göstermiştir. DPP-4’ün DPP-8/9 karşısındaki seçicilik gücü yüksektir (44). Diyabetli hayvan modellerinden elde edilen bulgular, DPP-4 inhibisyonunun pankreatik beta hücresi kütle ve fonksiyon kaybını hafifletebileceğini düşündürmektedir (55- 57). Yüksek yağ içeren diyet ve streptozotosin kaynaklı diyabetik fare modeli kullanan Mu ve arkadaşları (57), bir sitagliptin analogunun (des-fluoro- sitagliptin) 2-3 aylık bir tedavi sonrasında tokluk ve açlık hiperglisemisini ve HbA1c seviyelerini düzelttiğini ortaya koymuştur. Bunun yanı sıra, uygulanan tedavi, in vitro koşullarda doza bağımlı olarak insülin-pozitif beta hücresi 14   sayısını, adacıkların insülin içeriğini ve glukozun uyardığı insülin salgısını arttırmış, glukagon-pozitif α-hücresi sayısını azaltmıştır (57). Bu bulgular, DPP-4 inhibisyonunun, genellikle ilerleyici beta hücre disfonksiyonu ile kendini gösteren tip 2 diyabetin doğal gelişim öyküsünü düzeltebilme olasılığını gündeme getirmektedir. Hiperglisemi ve kötü metabolik kontrol insülin duyarlılığında azalmaya yol açar fakat progresif beta hücre yetmezliği hastalık progresyonunun hızını belirler (58). Bununla birlikte, bu önemli potansiyel yararlı etkinin klinik koşullarda gözlenip gözlenmeyeceği henüz kesin değildir ve uzun süreli klinik çalışmalarla değerlendirilmesi gerekmektedir. Tip 2 diyabetli hastalarda gerçekleştirilen bir Faz Ib, plasebo kontrollü çalışma, tek oral sitagliptin dozlarının (25 veya 200 mg) plazma DPP-4 aktivitesinde 24 saatlik, doza bağımlı bir inhibisyon yarattığını ortaya koymuştur (46). Bunun yanı sıra, etki mekanizmasından da beklendiği gibi, oral glukoz yüklemesi sonrası sitagliptin, aktif GLP-1 ve GİP seviyelerinde doza bağımlı bir yükselmeye, insülin ve c-peptid seviyelerinde artışa, glukagon seviyelerinde bir düşüşe ve glisemik dalgalanmalarda azalmaya neden olmuştur (46). Tip 2 DM’lu hastalarda yapılan, takip süreleri yaklaşık 2 yıl olan çalışmalarda adacık hücre fonksiyonunda, açlık ve postprandiyal ölçümlerde düzelmeler görülmüştür (59). Faz III çalışmalar, glisemik kontrolün yetersiz olduğu tip 2 diyabetli hastalarda monoterapi halinde (47,60) ve metformin ile (61) veya pioglitazon ile (50) kombinasyon halinde uygulanan sitagliptinin etkinliği ve güvenilirliği ile ilgili bilgilerimizi arttırmıştır. Bu çalışmalar tutarlı bir şekilde, plaseboya oranla sitagliptinin glisemik kontrolü belirgin derecede güçlendirdiğini ortaya koymuşlardır; bu bulgu, HbA1c seviyelerindeki anlamlı artışlarla, ADA’nin halihazırda geçerli HbA1c hedefine (< % 7) ulaşan hastaların oranındaki artışlarla ve açlık plazma ve tokluk glukoz seviyelerindeki azalmalarla kendini göstermiştir. Beta hücre fonksiyonunun göstergeleride (beta hücre rezervi [HOMA-β] ve proinsülin/insülin oranı) sitagliptin ile düzelme göstermiştir. Tedavi almayan hastalarda DPP-4 inhibitörleri; başlangıç HbA1c’si %6-7 olanlarda monoterapi olarak, HbA1c’si > %7’nin üzerinde olanlarda ise kombinasyon tedavisi olarak önerilmektedir. Metformin ile kombinasyonlarında HbA1c 15   değerinde monoterapiye göre anlamlı düşüş sağlarlar (62). Sitagliptin tedavisi ile gözlenen glisemik yararlar plaseboya benzer bir tolerabilite profili ile elde edilmiştir. Klinik farmakoloji çalışmalarında sitagliptin 28 gün boyunca 800 mg/gün’e kadar tek dozlarda ve 400 mg/gün’e kadar çoklu dozlarda iyi tolere edilmiştir (63-70). Daha geniş ölçekli klinik çalışmalarda, sitagliptin 1 yıla kadar olan tedavi süresince iyi tolere edilmiştir; genel advers olay oranları plaseboya veya aktif karşılaştırma ajanına benzer bulunmuştur (71-73). Plaseboya oranla sitagliptin uygulamasında daha sık ve % 5’ten daha yüksek oranda gözlenen advers olaylar, monoterapi çalışmalarında nazofarinjitten, (sitagliptin ve plasebo uygulamalarında sırasıyla % 5.2’ye karşın % 3.3) pioglitazona ilave çalışmalarında üst solunum yolu enfeksiyonundan (sırasıyla % 6.3’e karşın % 3.4) ve baş ağrısından (sırasıyla % 5.1’e karşın % 3.9) oluşmuştur (47,61,73,74). Monoterapide ve ilave çalışmalarda hipoglisemi sıklığı düşük ve plasebo ile gözlenene benzerdir. Gastrointestinal advers olay sıklığı açısından monoterapi ve metformine ilave çalışmalarında sitagliptin ile plasebo arasında herhangi bir farklılık gözlenmemiştir (71-73). Bununla birlikte, pioglitazona ilave çalışmasında sitagliptin uygulaması ile biraz daha yüksek sıklıkta gastrointestinal advers olay gözlenmiştir, ancak gözlenen gastrointestinal advers olaylar nedeniyle hiçbir hasta tedaviyi sonlandırmamıştır (62). Sitagliptin ile uygulanan tedavi, klinik çalışmalarda başlangıca oranla vücut ağırlığı üzerinde nötral etki göstermiştir. Yapılan çalışmalar sonucunda vildagliptin ve sitagliptin monoterapi ve kombinasyon tedavilerinde güvenli, iyi tolere edilen ve ciddi yan etki bildirilmemiş ilaçlardır. HbA1c düzeyi ne kadar yüksek ise bu ilaçlardan elde edilen HbA1c düşmeleri de o oranda yüksek bulunmuştur. Tek başına kullanımda hipoglisemi yan etkisi son derecede az oranda bildirilmiştir ve bu oranlar plasebo ile eşittir. İnsülin ve sülfonilüre ile yapılan kombinasyonlarında hipoglisemi sıklığında artış mevcuttur (45). DPP-4 inhibitörlerinin tek başına ve kombinasyon tedavilerinde lipidler üzerine etkileri gözlenmemiştir. Kan basıncı ve elektrokardiyografi üzerine etkileri saptanmamıştır (75). 16   İmmün Sistem İmmün sistemin fizyolojik olarak işlevi bireyi enfeksiyonalara karşı korumaktır. Doğal immün yanıt, enfeksiyona yol açan mikropları uzaklaştırmaya daima hazır hücreleri ve molekülleri ile savunmanın ilk basamağını oluşturur. Edinsel immün yanıt, mikroplar tarafından uyarılan, yabancı maddeler için oldukça özgül ve mikroba her maruz kalındığında daha etkin yanıt verebilen bir immün yanıt şeklidir. Lenfositler, edinsel immün yanıtın hücreleridir ve yüzeylerinde klonal olarak antijenlere özgül reseptörlerin bulunduğu hücrelerdir. Edinsel immün yanıt, antikorlar ile hücre dışı mikroplar ve toksinlerini yok eden hümoral immün yanıtla, T lenfositleri aracılığıyla hücre içi mikropları yok eden hücresel immün yanıttan oluşur. Edinsel immün yanıt birbirini izleyen evrelerden oluşur: antijenin lenfositler tarafından tanınması, lenfositlerin prolifere olmak üzere efektör konuma geçmesi, efektör ve bellek hücrelere farklılaşması, mikropların uzaklaştırılması, immün yanıtın gerilemesi ve immün belleğin oluşumu. Farklı işlevlere hizmet eden ve hücre yüzeyinde taşıdıkları özel yüzey molekülleri ile ayırt edilen çeşitli lenfosit toplulukları mevcuttur. B lenfositleri, antikor yapan tek hücre topluluğudur. B lenfositleri, yüzeylerinde antijeni tanıyan antikorları taşırlar ve efektör konumdaki B lenfositler antijeni nötralize eden ve uzaklaştıran antikorları salgılarlar. T lenfositler diğer hücrelerin yüzeyinde beliren protein antijenlerinin peptid parçalarını tanırlar. Yardımcı T lenfositleri, fagositer hücreleri yuttukları antijenik partikülleri harap etmeleri için uyarırken, B lenfositlerini ise antikor yapmak üzere efektör konuma geçirir. Sitotoksik T lenfositleri sitoplazmasında mikrop taşıyan enfekte hücreleri öldürür. Antijen sunan hücreler, epitelden giren mikrobun antijenlerini yakalar, antijenleri lenfoid organlarda yogunlaştırır ve T hücrelerinin antijenleri tanıması için antijeni yüzeyinde gösterir. Lenfositler morfolojik olarak birbirine çok benzemelerine ve hatta birbirinden ayırt edilmemelerine karşın işlevsel anlamda, köken aldığı dizi ve fenotip olarak birbirlerinden farklıdır, bu nedenle kompleks biyolojik yanıtlara ve aktivitelere neden olurlar. Günümüzde bu hücreler, monoklonal antikor panelleri ile tanınabilen yüzey proteinleri aracılığı ile birbirlerinden ayırtedilmektedir. Bu proteinlerin 17   isimlendirilmesinde ‘CD’ (ayrım kümesi ‘cluster of differentiation’) markerleri kullanılır. Bunlar belli bir hücre tipi veya hücre başkalaşım evresini tanımlamak için kullanılırlar ve bir antikor kümesi veya grubu tarafından tanınırlar. T lenfositleri arasında, CD4+ T hücrelerine yardımcı T hücreleri adı verilmektedir, çünkü bu hücreler antikor yapımı için B hücrelerine ve yutulmuş mikropların yıkımı için fagositlere yardım ederler. CD8+ T hücreler ise sitotoksik veya sitolitik T lenfositleri olarak adlandırılırlar, çünkü bu hücreler hücre içi mikropları taşıyan hücreleri öldürür, diğer hücreleri eritirler. CD3 molekülü ise T hücre antijen reseptörünün hücre yüzeyinde ekspresyonu ve sinyal iletimi gibi işlevlere sahiptir. İnterlökin-12 (IL-12), mononükleer fagositler ve dendritik hücreler tarafından salgılanan ve hücre içi mikroplara karşı doğal immün yanıtın bir mediyatörü olan ve bu mikroplara karşı hücre-aracılı immün yanıtların temel indükleyicisi olarak görev yapan bir sitokindir. Transforme edici büyüme faktörü (TGF- β1) aktive T hücreleri, mononükleer fagositler ve diğer hücreler tarafından sentezlenen bir sitokindir. Bu sitokin, T hücrelerinin çoğalma ve farklılaşması ile makrofaj aktivasyonunu inhibe etmekte ve proinflamatuvar sitokinlerin etkilerine karşı etki göstermektedir. CD-26 [Adenozin deaminaz bağlayıcı protein; (DPP-4)] aktive T ve B hücreleri, makrofajlar, doğal öldürücü (naturel killer=NK) hücreler tarafından üretilen T hücrelerinde sinyal iletimini sağlayan bir sitokindir (76). DPP-4 enzimin ekspresyonu T hücrelerinde gerçekleşir ve DPP-4 enzim aktivitesinin T hücre fonksiyonundaki rolü net değilse de, muhtemelen CD26’nın eş-uyaran fonksiyonuyla ilişkili değildir (77,78). Genetik olarak CD26 bulunmayan hayvanlar enfeksiyonlarda belirgin artış olmaksızın sağlıklı ve doğurgandır (40) ve bir seçici DPP-4 inhibitörü uygulanan hayvanlarda immün fonksiyonların yanısıra lenf düğümleri, dalak ve kemik iliğinin de normal görünümde olduğu saptanmıştır (54,79). Ek olarak, insan periferik kan monositlerinin in vitro proliferasyonu seçici DPP-4 inhibisyonundan etkilenmez (54). CD26, bir hücre yüzey proteini olarak DPP- 4 enzim aktivitesi gösterir ve bu protein timositler, T ve B lenfositler, NK 18   hücreler ve makrofajlar gibi bağışıklık sisteminin birçok hücresinde bulunmaktadır. Özellikle T hücrelerin ko-stimülasyonunda da etkileri olduğu düşünülmektedir. Bu enzim aktivitesi immüne hücrelerdeki DNA sentezinde önemli bir rol oynamaktadır. Aytaç ve Dang’ın yaptıkları bir çalışmada CD26; T hücre aktivasyon ve proliferasyon artışına ve interlökin-2 üretiminin artışına yol açar. Diğer taraftan, inhibitörlerinin DPP-4, IL-2 ve IL-10, interferon gama (İFN-gama) gibi sitokinlerin üretimini azaltıp, TGF-β artışı ile T hücre fonksiyonlarını değiştirebileceği öne sürülmüştür (80). Reinhold ve ark.’nın yaptıkları bir çalışmada selektif DPP-4 inhibitörlerinin DPP-4/CD26 ekspresyonunu inhibe etmesiyle lökosit proliferasyonu üzerine T hücrelerinde oluşan etkiler fare ve insan deneylerinde birbirinden farklı sonuçlar ortaya koymuştur (81). DNA sentezi etkilerinin yanı sıra, sitokin üretimi üzerine güçlü baskılayıcı etkileri olduğu ileri sürülmüştür. Reinhold ve arkadaşlarının bir makalesinde Lys(Z(NO2))-thiazolidide, piperidide ve pyrrolidide türevlerinin ortaya koyduğu farklı DPP-4 inhibisyonunun IL-2, IL-10, IL-12, IL- 6 ve İFN-gama gibi sitokinlerin üretimini yapan timus ve dalakta bulunan T hücrelerin baskılanarak immünsupresif etkilerinin olabileceği ileri sürmüştür. Yine bu inhibitörlerin doz bağımlı olarak multipl sklerozlu hastalarda İFN- gama, IL-4 ve TNF-alfa gibi sitokinlerin üretiminden sorumlu myelin temel protein tarafından stimüle edilen T hücre klonlarının baskılanarak immünsupresif olası etkilerden bahsedilmiştir (82). Çalışmamızda Tip 2 diyabet tedavisinde kullanılan bir DPP-4 inhibitörü olan sitagliptinin glisemik kontrol, insülin direnci ve immün fonksiyonlar üzerine etkilerini incelemeyi amaçladık. 19   GEREÇ VE YÖNTEM Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları ve Genel Dahiliye Bilim Dalı polikliniklerinde yapılan bu çalışmaya yeni tanı konulmuş toplam 20 tip 2 diyabet hastası aşağıdaki kabul edilme ve dışlanma kriterleri doğrultusunda Uludağ Üniversitesi Tibbi Araştırmalar Etik Kurulu’nun 26.05.2009 tarihli, 2009-9/1 karar numaralı onayı ile dahil edildi. Çalışmaya kabul edilme kriterleri  18-70 yaş arası; VKİ< 40 kg/m2 olan hastalar  Yeni tanı tip 2 diyabet olup AKŞ<240 mg/dL olan hastalar  Bilinen kardiyak, renal, hepatik hastalığı olmayanlar  Glukoz metabolizmasını etkileyecek ilaç kullanmayanlar Çalışmadan hariç tutulma kriterleri  Tip 1 diyabet hastası olanlar  Serum transaminazları normal değerinden 2.5 kat fazla olanlar  Renal yetmezliği olanlar  Konjestif kalp yetmezliği olanlar  Gebelik ve laktasyon dönemindeki kadın hastalar  Diyabete yönelik oral antidiyabetik veya insülin tedavisi alanlar  Anemi ve lökopenisi olanlar  İnsülin direncini etkileyebilecek herhangi bir ilaç kullananlar  Bilinen otoimmün veya immün kökenli hastalığı olanlar  Geçirilmiş pankreatit öyküsü olanlar  Bilinen neoplastik veya romatolojik hastalığı olanlar Çalışmaya daha önce tedavi almamış veya yeni tanı konulmuş yukarıda belirtilen kriterlere sahip, çalışmaya katılmayı kabul eden ve yazılı onam veren tip 2 diyabet hastaları alındı. Çalışmaya 20 hasta dahil edildi. 10 hasta sadece tıbbi beslenme tedavisi verilerek (TBT), 10 hasta ise tıbbi beslenme tedavisine ilave olarak 100 mg/gün sitagliptin tedavisi verilerek izleme alındı. Tüm hastalar 12 hafta boyunca izlendi. İlk vizitte hastalara 20   sistemik muayene yapılarak kan basıncı ölçümü ve vücut ağırlığı tayini yapıldı. VKİ vücut ağırlığı (kg) boyun metre cinsinden karesine bölünerek hesaplandı. Tüm hastalar diyet uzmanına yönlendirilerek, %50 KH, %30 yağ ve %20 proteinden oluşan, ideal kiloya uygun kalori içeren tıbbi beslenme tedavisine alındı. Hastaların yaş, cinsiyet ve diyabet tanı süresi gibi demografik özellikleri kayıt edildi. Hastalardan tedavi öncesi ve tedaviden 12 hafta sonra olmak üzere 2 kez kan örneği alındı. Veriler tedavi öncesi (TÖ) ve tedavi sonrası (TS) olmak üzere değerlendirildi. Ayrıca IL-12 (p40) ve TGF- β1 düzeyleri serum ve kültür ortamında uyarılmış, uyarılmamış olmak üzere değerlendirildi. Glukoz düzeyleri AKŞ ve tokluk kan şekeri (TKŞ) için ARCHITECT C-16.000 cihazında Abbott marka kitler ile heksokinaz enzim yöntemiyle spektrofotometrik olarak ölçüldü. AKŞ [Normal aralık (NA)=70-110 mg/dL], TKŞ (NA<=120 mg/dL) HbA1c düzeyi (NA=%3,9-6,1) iyon değiştirici yüksek performans sıvı kromatografisi (HPLC) metoduyla Arkray marka kitler kullanılarak ADAMS- A1c HA-8160 tam otomatik HbA1c cihazında çalışıldı. Total kolesterol [(TK), (NA=143-200 mg/dL)] ‘kolesterol oksidaz metodu’ ile ölçüldü. Yüksek dansiteli lipoproten (HDL) kolesterol düzeyi (NA>40 mg/dL) ARCHITECT C-16.000 cihazında ultra HDL-K accelerator selektif detergent yöntemiyle Abbott marka kitler ile kalorimetrik olarak ölçüldü. LDL- kolesterol düzeyi (NA=60-130 mg/dL) trigliserid<400 mg/dl olan olgularda Freidewald formülü [TK– (trigliserid/5 + HDL kolesterol)] ile hesaplandı. Trigliserid (TG) düzeyi (NA=40-150 mg/dL) ARCHITECT C-16.000 cihazında Abbott marka kitler ile glycerol fosfat oksidaz yöntemiyle spektrofotometrik olarak ölçüldü. Mikroalbümünüri (NA=0-30 mg/g Kr) düzeyi immulite 2000 cihazında solid faz yarışmalı chemiluminescent enzim immunoassay yöntemi ile çalışıldı. 21   İnsülin düzeyi (NA=2,6-24,9 µ/mL) elektrokemilüminesans immünolojik test (ECLIA) yöntemiyle Cobas e cihazında Roche marka kitler ile, c-peptid düzeyleri ise (NA=0,90-7,10 ng/mL) ECLIA yöntemiyle Cobas e cihazında Roche marka kitler kullanılarak ölçüldü. Homeostasis Model Assessment-İnsülin Direnci (HOMA-IR) hesaplanması için 10 saat açlığı takiben 0., 5. ve 10. dakikalarda serum glukoz ve insülin düzeylerinin ölçülmesi için üç kez kan örneği alındı. Örneklerden elde edilen değerlerin matematiksel işlemde kullanılmak üzere ortalamaları alınarak, serum glukoz değeri mmol/L, insülin değeri ise µU/L birimine çevrildi. Elde edilen veriler insülin direnci ve beta hücre fonksiyonu ölçümü için hazırlanmış olan formüllere konarak sonuçlar elde edildi. İnsülin direnci; açlık insülin (µU/ml) × açlık glukoz (mmol/L) değerinin 22,5’a bölünmesi ile, beta hücre fonksiyonu ise 20 × açlık insülin (µU/ml) değerinin açlık glukoz (mmol/L) – 3.5 değerine oranlanması ile elde edildi (83). CD3, CD4+, CD8+ T lenfosit alt grupları değerlendirilirken antikoagülan olarak EDTA içeren tüplere alınan kan örnekleri kullanıldı. Bu kan örneklerinden 100 ml alınarak akım sitometri tüplerine (70×15 mm) ilave edildi. İnsan mononükleer hücre yüzey markerlerine karşı farelerden elde edilmiş fluorescein isothiocynate (FITC) veya phycoerythrin (PE), peridinin chlorophyll protein (PerCp) ile işaretli monoklonal antikorlardan (IgG1- FITC/IgG1-PE/IgG1-PerCp, CD4-FITC/CD8-PE/CD3 PerCp) 10’ar µl ilave edildi. Tüpler oda sıcaklığında ve karanlıkta 15 dakika inkübe edildikten sonra eritrositleri lize eden, lökositleri ve membranlarını stablize eden reaktifleri (BD FACS Lysing Solution, ABD) içeren, numune hazırlık istasyonundan (BD FACS Lyse/Wash Assistant, ABD) geçirildi. T lenfosit alt grupları akım sitometrede (BD FACSCanto, ABD) değerlendirildi. TGF-β1, IL-12 (p40) serum ve kültür süpernatanlarında ELISA yöntemiyle değerlendirildi. Kültür süpernatanlarının elde edilmesi için heparin içeren tüplere kan örnekleri alındı. 1:1 oranında phosphate buffer saline (PBS) ile dilüe edildi. 48 kuyulu mikroplaytlere her örnek için 2 kuyu kullanılmak üzere 500’er µl dağıtıldı. Hücreleri stimüle etmek için kuyucuklardan birine PHA (3 µg/ml, SIGMA, L-9017) eklendi. Diğer kuyuya 22   herhangi bir stimüle edici ajan ilave edilmeyerek kontrol amacıyla kullanıldı. Kuyucuklar %5 CO2’li etüvde 370C’de 48 saat enkübe edildi. 48 saatin sonunda kültür süpernatanları toplandı ve değerlendirme yapılana kadar - 200C’de derin dondurucuda saklandı. Serum ve hücre kültür süpernatanlarındaki sitokinler TGF-β1 (Assaypro, ABD), IL-12 (p40) (Dia Source, Belgium) ELİSA kitleri kullanılarak; üretici firma tarafından önerilen protokole göre ölçüldü. Bu kitlerle saptanabilir en düşük düzeyler IL-12 (p40) için 2 pg/ml, TGF-β1 için 0.03 ng/ml belirtilmekte idi. Kan basıncı ölçümleri, sistolik kan basıncı (SKB) ve diastolik kan basıncı (DKB) olarak Joint National Committee (JNC) kriterlerine uygun olarak en az 5 dakika dinlenme sonrası ikişer kez 10 dakika ara ile ölçülerek matematiksel ortalamaları kayıt edildi. İstatiksel Analiz Çalışmanın analizleri SPSS 20.0 programında yapıldı. Çalışmada sürekli değişkenler betimleyici istatistik olarak medyan (minimum- maksimum), kategorik değişkenler ise frekans ve ilgili yüzde değerleriyle birlikte verildi. Sürekli değişkenlerin grup içi karşılaştırmaları Wilcoxon sıra toplam testi kullanılarak yapıldı. Gruplar arası karşılaştırmalarda ise tedavi sonrası ölçümlerin tedavi öncesi bazal değerlerine göre yüzde değişimleri hesaplandı ve bu değerler Mann Whitney testi kullanılarak gruplar arasında karşılaştırıldı. Kategorik değişkenlerin karşılaştırılması ki-kare testi kullanılarak yapıldı. p<0.05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. 23   BULGULAR Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları ve Genel Dahiliye Bilim Dalı polikliniklerinde yapılan bu çalışmaya yeni tanı konulmuş toplam 20 tip 2 diyabet hastası dahil edildi. Hastalar yalnızca TBT ve sitagliptin + TBT grubu olarak ikiye ayrıldı. TBT grubuna 10 olgu, ilaç ve TBT grubuna 10 olgu dahil edildi. Grupların yaş ve cinsiyet dağılımı Tablo-5’de gösterilmektedir (Tablo-5). Yaş dağılımı ortanca (minimum, maksimum) olarak verildi. Tablo-5: Grupların demografik özellikleri. TBT Sitagliptin + TBT (n=10) (n꞊10) K E K E Cinsiyet 10 0 8 2 Yaş (yıl) 52 (33-62) 57,5 (43-63) TBT: tıbbi beslenme tedavisi Gruplar arasında yaş dağılımı bakımından anlamlı fark olmadığı ve yaş dağılımı açısından grupların homojen olduğu görüldü. Cinsiyet dağılımı açısından gruplar arasında anlamlı fark olmadığı görüldü (p꞊0.47). VKİ, SKB ve DKB değerleri Tablo-6’da gösterilmektedir (Tablo-6). Değerler ortanca (minimum, maksimum) olarak verildi. 24   Tablo-6: Grupların antropometrik özellikleri ve kan basıncı değerleri. TBT Sitagliptin + TBT (n=10) (n꞊10) TÖ TS TÖ TS VKİ (kg/m2) 37,7 36,8* 29,5 29,3 (26,3-46) (24,5-46) (21-49) (22-49,6) SKB 132,5 127,5 135 130 (120-140) (120-150) (120-150) (120-145) DKB 80 77,5 80 80 (70-85) (70-90) (70-90) (70-85) VKİ: vücut kitle indeksi, SKB: sistolik kan basıncı, DKB: diastolik kan basıncı, TÖ: tedavi öncesi, TS: tedavi sonrası, TBT: tıbbi beslenme tedavisi *:p=0.02 (TBT grubu tedavi öncesi ve tedavi sonrası karşılaştırıldığında) VKİ, SKB ve DKB değerleri TÖ, TS, grup içinde ve gruplar arasında olmak üzere değerlendirildi ve karşılaştırıldı. TBT grubunda VKİ değerleri arasında TÖ ve TS değerleri arasında anlamlı fark saptandı (p꞊0.02). Sitagliptin + TBT grubunda TÖ ve TS VKİ değerlerinde anlamlı farklılık yoktu. Yine gruplararası karşılaştırmada VKİ yönünden anlamlı farklılık yoktu. SKB ve DKB değerleri arasında grup içinde ve gruplar arasında istatiksel olarak anlamlı fark saptanmadı. Grupların biyokimyasal, HOMA-IR ve HOMA-β değerleri Tablo-7’de karşılaştırıldı (Tablo-7). Değerler ortanca (minimum, maksimum) olarak verildi. 25   Tablo-7: Grupların biyokimyasal özellikleri. TBT Sitagliptin + TBT (n=10) (n=10) TÖ TS TÖ TS AKŞ (mg/dL) 128,5 129,5 142 135,5 (107-180) (90-179) (97-211) (104-298) TKŞ (mg/dL) 189,5 160 240,5 219 (111-303) (107-417) (120-322) (123-303) HbA1c (%) 6 6,2 7,1 6,5 (5,8-7,8) (5,6-10,1) (5,8-9,6) (5,7-10,2) TK (mg/dL) 199,5 187,5 200,5 215 (168-276) (137-236) (144-251) (150-265) HDL (mg/dL) 45,5 43 39 44 (34-60) (30-60) (30-54) (32-56) LDL (mg/dL) 123,5 115,5 114 135 (96-205) (88-153) (83-178) (93-157) TG (mg/dL) 127,5 125 181 168 (64-215) (48-205) (63-299) (87-446) Mikroalbümünüri (mg/g Kr) 19 19 24 20,1 (5-50) (6-40) (4-827) (5-792) İnsülin (µ/mL) 17 13 16 15,6 (4,7-74,7) (4,1-30,1) (4,5-93) (6,2-24,4) c-peptid (ng/mL) 3,75 2,85 4,65 3,6* (1,43-8,40) (1,2-4,3) (1,5-12) (1,7-5,5) HOMA-IR 5,4 4,3 5,6 5 (1,24-26,5) (,91-9,58) (1-37,8) (2,2-11,6) HOMA-β (%) 148,5 135,2 117,1 154,9 (67,5-15,1) (39-273) (44,4-561) (32,7-259) AKŞ: açlık kan şekeri, TKŞ: tokluk kan şekeri, TK: total kolesterol, HDL: yüksek dansiteli lipoprotein, LDL: düşük dansiteli lipoprotein, Hgb A1c: hemoglobin A1c, HOMA-IR: homeostatic model değerlendirme – insülin rezistansı, TG: trigliserid, HOMA-β: beta hücre rezervi TÖ: tedavi öncesi, TS: tedavi sonrası, TBT: tıbbi beslenme tedavisi.*:p=0.013 (sitagliptin + TBT grubu tedavi öncesi ve tedavi sonrası karşılaştırıldığında) AKŞ ve TKŞ değerleri, HgbA1c düzeyleri, TK, HDL, LDL ve TG değerleri, mikroalbümünüri düzeyleri, insülin değerleri ve HOMA-IR ve 26   HOMA-β değerleri incelendiğinde TÖ ve TS grupların kendi içinde ve iki grup arasında anlamlı fark saptanmadı. HOMA-β sitagliptin + TBT grubunda artış gösterdi ancak istatiksel olarak anlamlılık saptanmadı. C-peptid düzeyleri incelendiğinde sitagliptin + TBT grubunda tedavi sonrası c-peptid değerleri tedavi öncesine göre anlamlı azalmıştı (p=0,013). T hücre alt gruplarının, serum ve kültür süpernatanlarındaki IL-12 (p40) ve TGF-β1 değerleri Tablo-8 ve Tablo-9’da karşılaştırıldı. Değerler ortanca (minimum, maksimum) olarak verildi. Tablo-8: T hücre alt gruplarının değerlendirilmesi TBT Sitagliptin + TBT (n=10) (n=10) TÖ TS TÖ TS CD3 73,3 72,3 75,5 76,3 (58-80) (65,7-77,8) (53,2-85) (59-85,5) CD4+ 46,2 48,2 51,3 49,2 (37,5-58,3) (38,8-58,1) (32,1-61,1) (29,8-60,3) CD8+ 22,6 21,8 22,2 23,8 (10,4-37,8) (11,7-34,9) (14,7-27,8) (14,4-27,9) CD4+/CD8+ 2,1 2,3 2,2 2,1 (1-4,6) (1,1-4,9) (1,6-3,7) (1,1-3,7) TÖ: tedavi öncesi, TS: tedavi sonrası, TBT: tıbbi beslenme tedavisi. Tam kanda bakılan CD3, CD4+, CD8+ ve CD4+/CD8+ düzeyleri TÖ ve TS grupların kendi içinde ve iki grup arasında incelendiğinde istatiksel olarak anlamlı fark saptanmadı. 27   Tablo-9: Serum ve kültür süpernatanlarındaki IL-12 (p40) ve TGF-β1 değerlerinin karşılaştırılması. TBT Sitagliptin + TBT TÖ TS TÖ TS IL-12 (p40) 398,8 347,9 322,3 324,2 (serum) (26,1-745,4) (37,8-730,8) (123,1-567) (104,6-749,2) IL-12 (p40) ,0010 ,0010 ,0010 ,0010 (kültür süpernatanı) (,0010-429,4) (,0010-,0010) (,0010-20,36) (,0010-,0010) TGF-β1 ,0010 ,0010 ,0010 ,0010 (serum) (,0010-70,6) (,0010-28,5) (,0010-71,8) (,0010-,0010) TGF-β1 ,0010 ,0010 ,0010 ,0010 (kültür süpernatanı) (,0010-,0010) (,0010-33,59) (,0010-3,34) (,0010-5,74) TÖ: tedavi öncesi, TS: tedavi sonrası IL-12 (p40): interlökin 12, TGF-β1: transforme edici büyüme faktörü IL-12 (p40) ve TGF-β1 düzeyleri serumda ve kültür ortamında uyarılmış, uyarılmamış olmak üzere TÖ ve TS karşılaştırıldı. Kültür ortamındaki çalışma 5’er hasta ile yapıldı. Grupların kendi içinde ve gruplar arasında istatiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı. 28   TARTIŞMA VE SONUÇ Tip 2 diyabet dünya genelinde yaygın ve toplum için önemli sonuçları olan epidemik bir hastalıktır. Tip 2 DM için mevcut tedavi yöntemlerinin doza bağlı sınırlamaları ve yan etkileri (kilo artışı, hipoglisemi ve sindirim sistemi problemleri gibi) olduğu için, yeni tedavi seçeneklerine ihtiyaç duyulmaktadır. Bu yüzden sitagliptin gibi DPP-4 inhibitörleri olarak adlandırılan yeni bir tedavi ajanı geliştirilmiştir. Sitagliptinle DPP-4 inhibisyonu, GLP-1’in yıkımını engelleyerek insülin sekresyonunu artırır, glukagon sekresyonunu azaltır ve kan glukoz seviyelerini kontrol eder. Yapılan birçok çalışma göstermektedir ki sitagliptin hastaların kilo almalarını önleyerek ve hipoglisemi riskini azaltarak, güvenilir, tolare edilebilir bir ilaç profili çizmektedir. Bununla birlikte in vitro çalışmalarda sitagliptinin pankreatik beta hücre kütlesini artırdığı ve beta hücre fonksiyonlarını koruduğu gösterilmiştir. Tip 2 diyabet tedavisinde sitagliptin tek başına veya diğer oral antidiyabetiklerle kombine tedavi şeklinde kullanılabilir. Bu çalışmamızda Tip 2 DM tedavisinde kullanılan sitagliptinin glisemik kontrol, insülin direnci, lipid parametreleri ve immün fonksiyonlar üzerine etkisini incelemeyi amaçladık. Sitagliptin ileri yaş grubunda iyi tolere edilen bir ilaçtır. Barzilai ve ark.’nın (84) yaptıkları bir çalışmada sitagliptin tedavisi ile 65 yaş ve üstü Tip 2 diyabetik hastalarda glisemik değerlerin hızlı ve anlamlı olarak düzeldiği ve sitagliptinin oldukça iyi tolere edildiği gözlenmiştir. Bizim çalışmamızda da sitagliptin + TBT grubunda yaş ortalaması 57.5 yıl olup, ilaç iyi tolere edildi. Diyabet tedavisinde kullanılan ilaçların kilo aldırmaması istenen bir özelliktir. Sitagliptinin kilo üzerine etkisi nötr kabul edilmektedir. Vilsboll ve ark. (85) insülin kullanan Tip 2 DM’lu hastaların tedavisine metforminle birlikte veya metformin olmaksızın ekledikleri sitagliptin tedavisi ile VKİ açısından plasebo grubu ile karşılaştırdıklarında her iki grupta da hastaların ağırlıklarında bir değişiklik saptamamışlardır. Seck ve ark.’nın (86) 29   metforminle yetersiz şekilde kontrol altında olan Tip 2 DM’lu hastalarda tedaviye sitagliptin ya da glipizid eklenmesi ile yaptıkları bir çalışmada sitagliptin kolunda kilo kaybı izlenirken, glipizid kolunda kilo alımı saptanmıştır. Scheen ve ark.’nın (87) tip 2 diyabetli yetişkin hastalarda metformin ve sitagliptin kombinasyonu ile karşılaştırdıkları metformin ve saksagliptin kombinasyonunda her iki grupta da kilo kaybı gözlemişlerdir. Hermansen K. ve ark. (88) tek başına ya da metforminle kombine edilen glimeprid ile yeterince kontrol altına alınamayan tip 2 DM’lu hastalarda sitagliptin eklenmesi ile sitagliptin grubunda plasebo grubuna göre kilo artışı saptamışlardır. Ancak bu durum devam eden sulfonilüre tedavisine bağlanmıştır. Hong E.S. ve ark.’nın (89) yeterli glisemik kontrol sağlanamamış tip 2 DM’lu hastaların tedavisine sitagliptin eklenmesi veya insülin dozunun artırılması şeklinde yaptıkları bir çalışmada sitagliptin grubunda kiloda azalma sağlanırken insülin grubunda artış saptanmıştır. Bizim çalışmamızda TBT grubunda VKİ değerleri arasında TÖ ve TS değerleri arasında istatiksel açıdan anlamlı fark saptandı (p꞊0.02). Sitagliptin alan grupta TÖ ve TS arasında VKİ yönünden anlamlı farklılık yoktu. Sitagliptin VKİ’de azalma sağlamadı ancak artışta olmadı. Bu nedenle kilo açısından nötral olduğu sonucuna varıldı. Sitagliptinin hipertansiyona muhtemel etkilerini belirlemek amacıyla deney hayvanları ile yapılan çalışmalarda, bu antidiyabetik ajanın damar içi kan basınçlarındaki yükselişlere (hipertansiyon) karşı koruyucu bir rol oynayabileceği belirtilmektedir. Ferrira ve ark.’nın (90) yaptıkları bir çalışmada sitagliptinin TK, TG, SKB ve DKB’ını başlangıca oranla istatistiksel olarak anlamlı düzeyde azalttığı gösterilmiştir. Kubota ve ark.’larının (91) yaptığı bir araştırmanın sonuçlarına göre SKB ve DKB’ının sitagliptin alan grupta istatiksel olarak anlamlı oranda azaldığı görülmüştür. Bizim çalışmamızda hem TBT, hem de sitagliptin + TBT gruplarında SKB TÖ’ne göre azalmıştır ancak istatiksel olarak anlamlı değildi. DKB TÖ ve TS karşılaştırıldığında sitagiptin + TBT grubunda değişmezken yalnızca TBT grubunda istatiksel olark anlamlı olmayan bir azalma göstermiştir. 30   Sitagliptinin AKŞ, TKŞ, HbA1c ve beta hücre fonksiyonları üzerine olan olumlu etkileri bir çok çalışmada gösterilmiştir. Vilsboll ve ark.’nın (85) yaptığı çalışmada insülin kullanan Tip 2 DM’lu hastaların tedavisine metforminle birlikte veya metformin olmaksızın eklenen sitagliptin tedavisi ile AKŞ, TKŞ ve HbA1c değerlerinde plasebo ile karşılaştırıldığında istatiksel olarak anlamlı azalma saptanmıştır. Seck ve ark.’nın (86) metforminle yetersiz şekilde kontrol altında olan Tip 2 DM’lu hastalarda tedaviye sitagliptin ya da glipizid eklenmesi ile yaptıkları çalışmada glipizid grubunda açlık plazma insülin düzeyi artmış olup, sitagliptin grubunda değişmemiştir. Proinsülin/insülin düzeyi sitagliptin grubunda düzelmiş, gıda alımına karşı beta hücre yanıtının sitagliptin alan grupta devam ettiği, glipizid alan grupta ise azaldığı saptanmıştır. Rosenstock ve ark.’nın (50) pioglitazon tedavisi almakta olan Tip 2 DM’lu hastaların tedavisine eklenen sitagliptin ile yaptıkları bir çalışmada sitagliptin eklenen grupta AKŞ ve HbA1c de anlamlı iyileşmeler sağlandığı, açlık serum proinsülin düzeyleri ile proinsülin/insülin oranında sitagliptin ile anlamlı azalmalar (beta hücre fonksiyonunda iyileşmeler) elde edildiği bildirilmiştir. Aynı çalışmada HOMA-β indeksi sitagliptin ile daha fazla artış göstermiş, ancak istatistiksel anlamlılık sağlanamamıştır. Açlık insülini, HOMA-IR ve insülin duyarlılığı kontrol indeksi (QUICKI)’inde herhangi bir farklılık gözlenmemiştir. Hermansen K. ve ark.’nın (88) tek başına ya da metforminle kombine edilen glimeprid ile yeterince kontrol altına alınamayan Tip 2 DM’lu hastalarda sitagliptin eklenmesi ile yaptıkları bir çalışmada HbA1c'de, AKŞ’inde ve 1 saatlik TKŞ’inde belirgin azalmalar sağlanmıştır. Tedaviye sitaliptin eklenmesi ile beta hücre fonksiyonunun göstergeleri olan parametrelerde anlamlı iyileşme gözlenmiştir. Raz, Aschner ve Mohan’ın (60,92) 8 ve 24 hafta sitagliptin (100mg/gün) monoterapisi uygulanan diyabet hastalarında, yaptıkları çalışmalarda HbA1c, AKŞ ve TKŞ düzeylerinin düştüğü gözlenmiştir. Nonaka ve ark. (93) tarafından 151 hastaya uygulanan 12 haftalık bir çalışmada, oluşturulan iki gruptan hiç ilaç verilmeyen grubun (plasebo) HbA1c düzeylerinde ortalama %+0.41 oranında artış gözlenirken, 100mg sitagliptin monoterapisi uygulanan hastalarda HbA1c düzeylerinin %-0.65 oranında 31   azaldığı belirtilmektedir. Tedavi uygulanan grubun verileri plasebo ile karşılaştırıldığında ise, HbA1c düzeyleri arasında %-1.05, açlık plazma glukoz seviyeleri arasındaysa -31.9 mg/dL’lik önemli bir farkın oluştuğu görülmektedir. Vilsboll ve ark.’nın (94) yaptığı başka bir çalışmada ise HbA1c düzeyi çok yüksek (>%9) olan hastalarda ortalama %1.52 azalma görüldüğü rapor edilmektedir. Mohan ve ark.’larının (92) 530 Tip 2 DM hastasında uyguladığı 100 mg’lık sitagliptin terapisinde de benzer şekilde, plesebo ile tedavi grubunun HbA1c düzeyleri arasında %-1.0 oranında fark olduğu belirtilmekte, gerçekleştirilen bunun gibi bir çok çalışmada, uygulanan sitagliptin dozunun (100 mg/gün) hastalarda AKŞ ve TKŞ kontrolünü sağlayabildiği ifade edilmektedir. Charbonnel ve ark. (61) tarafından metformine sitagliptin eklenmesi ile yaptıkları bir çalışmada, sitagliptin HOMA-β indeksinde plaseboya karşı istatiksel olarak anlamlı bir artışa yol açmış, açlık proinsülin/insülin oranında iyileşme gözlenmiş, öğün sonrası insülin, c-peptid düzeylerinde plasebo grubuna göre istatiksel açıdan anlamlı iyileşmeler saptanmıştır. Achsner ve ark. (47) tarafından yapılan, 24 hafta boyunca sitagliptin uygulanan bir çalışmada yirmi dört haftanın sonunda plaseboya karşı sitagliptin ile hem proinsülin/insülin oranı hem de HOMA- β’da anlamlı olarak iyileşmiş, açlık durumundaki c-peptid, insülin, proinsülin, HOMA-IR veya QUICKI üzerine istatistiksel açıdan anlamlı hiçbir etki gözlenmemiştir. Bizim çalışmamızda yalnızca TBT alan grupta AKŞ ve HbA1c 12 haftalık tedavi sonrası hafif artış gösterirken, TKŞ değeri azalma göstermiştir. Sitagliptin + TBT grubunda TÖ ve TS değerler karşılaştırıldığında AKŞ, TKŞ ve HbA1c azalma göstermiştir ancak bu değişikliklerin hiçbiri istatiksel anlamlılığa ulaşmamıştır. Yalnızca TBT alan grupta 12 haftalık diyet tedavisi sonrası insülin, c-peptid, HOMA-IR ve HOMA-β’da istatiksel olarak anlamlı olmayan azalma saptanmıştır. İnsülin, c- peptid ve HOMA-IR’deki azalma bu grupta VKİ’deki düşüşle açıklanabilir. HOMA-β’da azalma tip 2 diyabetteki progresif beta hücre kaybı ile ilişkili olabilir. Sitagliptin + TBT alan grupta insülin, c-peptid, HOMA-IR 12 haftalık tedavi sonrası azalmıştır. C- peptid’deki azalma istatiksel anlamlılığa ulaşmıştır. Bu durum VKİ’deki durumun nötr olduğu göz önüne alınırsa 32   glisemik kontrol üzerindeki olumlu etki ile açıklanabilir. Sitagliptin 12 hafta sonunda anlamlılığa ulaşmasa da hem AKŞ, hemde TKŞ’ini düşürmüş ve özellikle açlık hiperglisemisini yalnızca TBT’ye göre daha iyi kontrol etmiştir. Bu grupta 12 hafta sonunda HOMA-β artmıştır. İstatiksel anlamlılığa ulaşmasada bu önemli bir artıştır (117.1’den 154.9’a). Değişikliklerin istatiksel anlamlılığa ulaşmaması gruplardaki hasta sayısının sınırlı olmasında kaynaklanıyor olabilir. Sitagliptinin lipid profili üzerine olan etkileri net olmamakla birlikte yapılan bazı çalışmalarda olumlu etkileri gözlenmiştir. Derosa ve ark. (95) tarafından yapılan randomize, çift kör, plasebo kontrollü 24 ay 205 hastanın dahil olduğu bir çalışmada sitagliptin 100 mg tedavisinin lipid profili üzerine etkileri incelenmiştir. 2 yıl sonunda elde edilen verilere göre, sitagliptin tedavisi alan hastalarda plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı oranda TK’de %13.3, LDL’de %20.4, TG düzeyinde %32.3 azalma ve HDL düzeyinde ise % 13.6 artış sağlanmıştır. A.B.Lamarche ve ark. (96) tarafından 36 Tip 2 diyabet hastasında yapılan bir diğer çalışmada sitagliptinin postprandiyal lipoprotein seviyeleri üzerine etkileri incelenmiştir. Bu çalışmaya göre sitagliptinin 100 mg günde tek doz verilmesi ile 6 haftalık takipte ve postprandiyal 8 saatlik ölçümlerde Apo-B, ApoB-48 ve TG oranlarında istatistiksel olarak anlamlı oranda azalma sağladığı tespit edilmiştir. Kolombiya diyabet derneği tarafından, Tip 2 diyabeti olan hastalarda monoterapi olarak günde bir kez uygulanan oral sitagliptinin etkililiğinin ve güvenililirliğinin incelendiği bir çalışmada açlık lipidleri üzerine anlamlı etki saptanmamıştır (47). Rosenstock ve ark.’nın (50) pioglitazon tedavisi almakta olan Tip2 DM hastalarının tedavisine eklenen sitagliptinin etkinlik ve güvenilirliğini araştırdıkları bir çalışmada sitagliptin grubunda TG düzeyleri sabit kalırken, plasebo grubunda artış olmuştur. Bizim çalışmamızda yalnızca TBT alan grupta TÖ ve 12 haftalık TS karşılaştırıldığında TK, HDL, LDL ve TG düzeylerinde istatiksel olarak anlamlı olmayan azalma saptandı. Sitagliptin + TBT grubunda ise TG azalırken, TK, HDL ve LDL anlamlı olmayan artış gösterdi. HDL ile ilişkili sonuç literatürdeki 33   çalışmalara benzerdir. Sitagliptin alan grupta HDL’nin artışı istatikel olarak anlamlı olmasada ilacın doğrudan etkisi olabileceğinden önemlidir. Diyabet tedavisinde kullanılan sitagliptinin renoprotektif etkileri üzerine yapılan çalışmalarda olumlu sonuçlar bildirilmektedir. Hattori ve ark. (97) tarafından yapılan Tip 2 diyabetli hastalarda sitagliptinin albuminüri üzerindeki etkilerinin araştırıldığı bir çalışmada, temelde bakılan albuminüri parametresinde 6 aylık tedavi sonunda, makroalbüminürisi [albumin/kreatin oranı(ACR)>300) olan 8 hasta, mikroalbuminürisi (30