KİRAL İMİDAZOLİDİN KATALİZÖRLERİN TASARIM VE SENTEZİ Arya KARGAR KİRAL İMİDAZOLİDİN KATALİZÖRLERİN TASARIM VE SENTEZİ Arya KARGAR T.C. ULUDAĞ ÜNİVERSİTESİ FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ KİRAL İMİDAZOLİDİN KATALİZÖRLERİN TASARIMI VE SENTEZİ Arya KARGAR Prof. Dr. Necdet COŞKUN (Danışman) YÜKSEK LİSANS TEZİ ORGANİK KİMYA ANABİLİM DALI BURSA-2018 i TEZ ONAYI Arya KARGAR tarafından hazırlanan “KİRAL İMİDAZOLİDİN KATALİZÖRLERİN TASARIMI ve SENTEZİ” adlı tez çalışması aşağıdaki jüri tarafından oy birliği /oy çokluğu ile Uludağ Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü Organik Kimya Anabilim Dalında YÜKSEK LİSANS TEZİ olarak kabul edilmiştir. Danışman: (Prof. Dr. Necdet COŞKUN Başkan: Prof. Dr. Necdet COŞKUN U:Ü. Fen Fakültesi Organik Kimya Anabilim Dalı Üye: Prof. Dr. Mustafa TAVASLI U:Ü. Fen Fakültesi Organik Kimya Anabilim Dalı Üye: Doç. Dr. Oktay ASUTAY N. K:Ü. Fen Fakültesi Kimya Anabilim Dalı Enstitü Müdürü 02/02/2018 (Tarih) ii U.Ü. Fen Bilimleri Enstitüsü, tez yazım kurallarına uygun olarak hazırladığım bu tez çalışmasında; - tez içindeki bütün bilgi ve belgeleri akademik kurallar çerçevesinde elde ettiğimi, - görsel, işitsel ve yazılı tüm bilgi ve sonuçları bilimsel ahlak kurallarına uygun olarak sunduğumu, - başkalarının eserlerinden yararlanılması durumunda ilgili eserlere bilimsel normlara uygun olarak atıfta bulunduğumu, - atıfta bulunduğum eserlerin tümünü kaynak olarak gösterdiğimi, - kullanılan verilerde herhangi bir tahrifat yapmadığımı, - ve bu tezin herhangi bir bölümünü bu üniversite veya başka bir üniversitede başka bir tez çalışması olarak sunmadığımı Beyan ederim. 02/02/2018 İmza Arya KARGAR iii ÖZET Yüksek Lisans KİRAL İMİDAZOLİDİN KATALİZORLERİN TASARIMI VE SENTEZİ Arya KARGAR Uludağ Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü Organik Kimya Anabilim Dalı Danışman: Prof. Dr. Necdet COŞKUN Günümüzde modern organik kimyanın ana hedeflerinden biri basit yöntemlerle kolayca elde edilebilir katalizör sentez yöntemi geliştirmektir. Bizim amacmız yeni bir yaklaşım ile yeni imidazolidin tipi asimetrik organokatalizörleri tasarlamak, sentezlemek ve yöntemi optimize etmektir. Katalizörlerinin sentez planında, farklı kiral aminler (aminoasitler vb.), kullanılarak hazırlanan kiral nitronlar 1a-i sentezlendi. Sentezlenen kiral nitronlar, geliştirilen yöntemler ile deoksijenasyon TMSCl - Zn sisteminde 2a-i bileşikleri orta verim ile elde edildi. İmidazolin-3-oksitlerin indirgenme ürünlerini elde edebilmek için 2a-i bileşiklerinin farklı koşullarda 3a-i kiral katalizörlerini vermek üzere indirgenmeleri denendi. Bununla birlikte, bunları indirgenme yönündeki tüm girişimler başarısız olmuştur, karşılık gelen izomerik dihidro-imidazolin veya 2 ve 4 karışımı reaksiyon ürünleri olarak izole edilmiştir. Anahtar Kelimeler: Asimetrik Organokataliz, Nitronlar, İmidazolinler, 2018, xi + 66 sayfa iv ABSTRACT MSc Thesis DESING AND SYNTHESIS OF CHIRAL IMDAZOLDINE CATALYSTS Arya KARGAR Uludağ University Graduate School of Natural and Applied Sciences Department of Organic Chemistry Supervisor: Prof. Dr. Necdet COŞKUN The main purpose of modern organic chemistry is to develop simple methods for the synthesis of organic catalysts. Our goal is to design and synthesize imidazolidine type organocatalysts by a new approach and to optimize the developed method. According to the synthesis plan, variety of chiral amines (aminoacids etc) were used in the preparation of chiral nitrones 1a-i. The latter were subjected to deoxygenation by a newly developed method, using TMSCl - Zn system, to give compounds 2a-i with moderate yields. The obtained imidazolines were attempted to convert to chiral imidazolidines 3a-i applying different reduction conditions. However, all attempts to reduce them failed, instead the corresponding isomeric dihydro-imidazoline or the mixture of 2 and 4 were isolated as reaction products. Key words: Asymmetric Organocatalysis, Nitrones, İmidazoline. 2018, xi + 66 pages. v ÖNSÖZ Tez çalışmamda bilgisini, tecrübesini ve ilgisini samimiyetle benden esirgemeyen, saygıdeğer hocam Prof. Dr. Necdet COŞKUN’a en kalbi duygularla teşekkür eder, emeğinin kelime karşılıklarının kifayetsiz kalacağını belirterek şükranlarımı sunarım. Araştırmalarım süresince, vizyon genişletici bilimsel değerlendirmeleri ve içten diyaloglarıyla katkı sunan ilk günden itibaren bana desteği olan, her alanda yardımlarını esirgemeyen, kendi deneyimlerini eksiksiz olarak bana aktaran ve üzerimde çok büyük emeği olan Araş. Gör. Dr. Meliha ÇETİN KORUKÇU ve Dr. Gamze DOĞANER KOZ’a çok teşekkür ederim. Tez izleme komitesindeki hocalarım Prof. Dr. Mustafa Tavaslı’a, ve Doç. Dr. Oktay ASUTAY’a teşekkür ederim. Mekandan ve koşullardan bağımsız olarak gönülden sunduğu manevi desteklerini her daim yaşadığım ve hissettiğim organik laboratuvarındaki tüm arkadaşlarıma teşekkür ederim. Bu noktaya ulaşmamda gösterdikleri maddi manevi desteğin kelimelerdeki karşılığını bulmak gibi beyhude bir çabaya girmeyeceğim değerli aileme minnettarım. GFER Teknolojik A. Ş’ dan sağladığı destekten dolayı şükranlarımı sunarım. Arya KARGAR 02/02/2018 vi İÇİNDEKİLER Sayfa ÖZET ..............................................................................................................................vii ABSTRACT .................................................................................................................... v ÖNSÖZ ve TEŞEKKÜR ................................................................................................ vi SİMGE ve KISALTMALAR DİZİNİ..............................................................................ix ŞEKİLLER DİZİNİ ..........................................................................................................x ÇİZELGE DİZİNİ ……………………………………………………………………...xi 1. GİRİŞ………………………………...…………………………………….……….....1 1.2. Tezin amacı……………………………………………………………….…....……2 2. LİTERATÜR ARAŞTIRMASI…………………………………………….……...….4 2.1. Asimetrik organokataliz………………………………………………………….....8 2.2. İmidazolin Tipi Kiral Organokatalizörler………………………...……………..…10 2.3. İmidazolidin Tipi Kiral Katalizörler…………………...……………………..……13 2.4. Kiralite……………………………………….…………………...…………..……15 3. MATERYAL VE YÖNTEM…………………………………….…………………..19 3.1. MATERYAL………………………………………………………………………19 3.1.1. Nükleer Magnetik Rezonans Spektrometresi……………………………………19 3.1.2. İnfrared Spektrometresi…………………………………………………....…….19 3.1.3. Elementel Analiz Cihazı………………………………………………...….……19 3.1.4. CombiFlaş Chromatografi………………………………………………….……19 3.1.5. Erime Noktası Cihazı……………………………………………………….……19 3.2. Çalışmada Kullanılan Kimyasallar………………………………..…...……..……19 3.3. YÖNTEM…………………………………………………….……..……………..22 3.3.1. 4-Fenil-2,5-1H-imidazol-3-oksitlerin sentezi:………………………………...…22 3.3.1.1. (S)-4-Fenil-1-(1-feniletil)-2,5-dihidro-1H-imidazol-3-oksit (1a)………….…..22 3.3.1.2. (S)-1-(Bütan-2-il)-4-fenil-2,5-dihidro-1H-imidazol-3-oksit (1b)………...........22 3.3.1.3. (R)-1-(1-Metoksi-1-oksopropan-2-il)-4-fenil-2,5-dihidro-1H-imidazol-3-oksit sentezi (1c)……………………………………………………………………………...23 3.3.1.4. (R)-Etoksi-1-okso-3-fenilpropan-2-il)-4-fenil-2,5-dihidro-1H-imidazol-3-oksit (1d)…………..……………………………………………………………………….....24 3.3.1.5. (R)-1-(1-Metoksi-3-metil-1-oksobutan-2-il)-4-fenil-2,5-dihidro-1H-imidazol-3- oksit (1e)…………..…………………………………………………………………....25 3.3.1.6. (R)-1-(1-Metoksi-4-metil-1-oksopentan-2-il)-4-fenil-2,5-dihidro-1H-imidazol- 3-oksit (1f)….......………………………………………………………………………25 3.3.1.7. (2R,3S)-1-(1-Metoksi-3-metil-1-oksopentan-2-il)-4-fenil-2,5-dihidro-1H- imidazol-3-oksit (1g).…….......………………………………………………………...26 3.3.1.8. (R)-1-[1-Metoksi-4-(metilsülfonil)-1-oksobutan-2-il]-4-fenil-2,5-dihidro-1H- imidazol-3-oksit (1h)…….……………..........................………………………………27 3.3.1.9. (R)-1-(1,4-Dimetoksi-1,4-dioksobutan-2-il)-4-fenil-2,5-dihidro-1H-imidazol-3- oksit (1i)…..……………………………………………………………………….........28 3.3.1.10. 1-[3-(1H-indol-3-il)-1-metoksi-1-oksopropan-2-il]-4-fenil-2,5-dihidro-1H- imidazol-3-oksit (1j)………………………………………………………………........28 3.3.2. 4-Fenil-2,5-1H-imidazol-3-oksitlerin Deoksijenasyonları………………………29 3.3.2.1. (S)-4-Fenil-1-(1-feniletil)-2,5-dihidro-1H-imidazol (2a)……………………...29 3.3.2.2. 1-(S)-1-(Sek-bütil)-4-fenill-2,5-dihidro-1H-imidazol (2b).……..…………….30 vii 3.3.2.3. Metil (R)-2-(4-fenil-2,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)propanoate (2c)….….........30 3.3.2.4. Metil (R)-3-fenil-2-(4-fenil-2,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)propanoate (2d)......30 3.3.2.5. Metil (R)-3-metil-2-(4-fenil-2,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)butanoate (2e)…....31 3.3.2.6. Metil (R)-4-metil-2-(4-fenil-2,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)pentanoate (2f).….31 3.3.2.7. Metil (2R,3S)-3-metil-2-(4-fenil-2,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)pentanoate (2g)……………………………………………………………………………………...31 3.3.2.8. Metil (R)-4-(metilsülfonil)-2-(4-fenil-2,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)butanoate (2h)……………………………………………………………………………………...32 3.3.2.9. 1,3-Dimetil 2-(4-fenil-2,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)propanedioate (2i)...........32 3.3.3. (S)-4-fenil-1-(1-feniletil)-2,3-dihidro-1H-imidazole sentezi (4a) enamin..……..32 4. SONUÇLAR VE TARTIŞMALAR……………………………………………........34 4.1. Kiral nitronların sentezi……………………………………………………............34 4.2. Kiral nitronların deoksijenasyonu ile imidazolinlerin sentezi………………..........36 4.3. İmidazolinlerin indirgenmesi ile kiral imidazolidinlerin sentezi……………..........38 5. ÖNERİLER…………………………………………………………………….........40 6. KAYNAKLAR…………………………………………………………………........41 EKLER……………………………………………………………………………........46 ÖZGEÇMİŞ……………………………………………………………………….........66 viii SİMGELER VE KISALTMALAR DİZİNİ Simgeler Açıklama dk Dakika MHz Megahertz sa Saat °C Santigrat derece % Yüzde Kısaltmalar Açıklama NMR Nükleer Manyetik Rezonans FTIR Fourier Dönüşümlü Kızılötesi Spektroskopisi Kat Katalizör THF Tetrahidrofuran Ph Fenil nm Nanometre NHC N-Heterosiklik Karben TMSCl Trimetilklorosilan dk Dakika PTP1B Protin tyrosin fosfat 1B ee enantiyomer fazlalığı ix ŞEKİLLER DİZİNİ Sayfa Şekil 1.2.1. Sentezi hedeflenen reaksiyon genel şeması………………....………………3 Şekil 2.1. Diazol türevleri..…………………….……………………………...…………4 Şekil 2.2. İmidazolidin türevi…………………..……….…...……………………..........5 Şekil 2.3. Exo ve endo hekzahidro-7-oksa-2,5,6a-triaza-siklopenta [a] pentalene-1,3- dionları…………………………………………………………………………………...6 Şekil 2.4. 2-D Seçilen beş bileşiğin kimyasal isimleri ve yapısı…..….……...…….........7 Şekil 2.5. Reaktifler ve koşullar: (a) piperidine; (b) K2CO3, acetone, etil bromoacetat ve NaH, DMF, Organoklorin bileşkileri………………………………………………........8 Şekil 2.6. İmidazolidin türevlerinin sentezi………………..….……………………........8 Şekil 2.1.1. Esomeprazole, Atorvastatin, Clopidogrel ilaçlarin yapısı…………..…........9 Şekil 2.2.1. İmidazol(in)lerin aza-Wittig ile regioseçici eldeleri….…………….……..10 Şekil 2.2.2. Azido-sulfonamidlerin sentezi……………………….……………………10 Şekil 2.2.3. Sulfonamidlerin açillenmesi ve aza-Wittig halkakapanması ile 2- imidazolinlerin sentezi………………………………………………………………….12 Şekil 2.2.4. Nitroolefinlerin Michael reaksiyonunda katalizör olarak kullanılan imidazolin türü katalizörler………………………………………………………….....12 Şekil 2.2.5. C3-simetrik trisimidazolin (III) ligandı ile katalizlenen Michael reaksiyonu………………………………………………………………………………12 Şekil 2.4.5. Ttüriflorometil aldimin ile 2-imidazolin sentezi…………………………..13 Şekil 2.2.5. Kiral 1,1’-binaftalen yapısı taşıyan bazı kiral imidazolin-fosfin türü ligandların sentezi………………………………………………………………………13 Şekil 2.2.7. Asimetrik allikali alkilasyon reaksiyonunda ligand’ın katalitik davranışı….13 Şekil 2.3.1. 2-Nitropropanın benzilidenaseton ile reaksiyonu ve kullanılan katalizörler14 Şekil 2.3.2. Kat-c’ nin hazırlanması……………………………………………………14 Şekil 2.3.3. Kiral imidazolidinon ve aminal örnekleri…………………………………14 Şekil 2.3.4. Halkalı yapıdaki kiral aminal katalizörün sentezi…………………………15 Şekil 2.4.1. Carvan türevi……………………………………………………………....16 Şekil 2.4.2. Aldoz redüktaz inhibitörleri olarak kiral 2H-kromen-N-imidazolo-amino asit konjügatlarının tasarımı ve sentezi………………………………………………...17 Şekil 2.4.3. Anti ve syn-2-imidazolinler……………………………….…………….....17 Şekil 2.4.4. İmidazolidine sentezi……………………………………….……………...18 Şekil 2.4.5. Triflorometil aldimin ile 2-imidazolin sentezi…………………………….18 Şekil 4.1.2. Nitron sentezi……………………………………………………………...34 Şekil 4.1.4. L-Triptofan metil ester hidroklorür ile yapılan çalışma………….……......35 Şekil 4.2.1. Nitronun mevcut yöntemler ile deoksijenasyonu……………………..…...36 Şekil 4.2.2. Nitronun TMSCL/Zn sistem ile deoksijenasyonu……………….….…......37 Şekil 4.3.1. imidazolin indirgenmesi…………………………………………………...38 x ÇİZELGE LİTESİ Sayfa Çizelge 4.1.1. (1a-i) Bileşiklerin formüller tablosu……………………………………35 Çizelge 4.1.2. ‘de sentezlenen yeni kiral nitronların erime noktaları ve verimleri yer almaktadır........................................................................................................................36 Çizelge 4.2.1. (2a-i) Bileşiklerin formüller tablosu……………………………………37 Çizelge 4.2.2. ‘de sentezlenen yeni imidazolinlerin erime noktaları ve verimleri yer almaktadır................................................................................................................... .....38 Çizelge 4.3.1. (4a) Bileşiğin formüla tablosu………………………………………...…39 Çizelge 4.3.1. ‘de sentezlenen yeni imin-enamin bileşiğin erime noktası ve verimi yer almaktadır........................................................................................................................39 xi 1. GİRİŞ Heterohalkalı bileşikler, organik bileşiklerin en büyük sınıfını oluştururlar. Doğada yaygın olarak bulunmaları, yaşamın hemen her kesiminde kullanılmaları, özellikle de ilaçların yapılarında yer almaları dolaysıyla son derece büyük öneme sahiptir (Hart ve ark. 1998). Tabiatta bulunan bileşikler arasında, bilhassa ilaç olarak kullanılan, alkalin reaksiyonlu ve bitkilerden elde edilen bazı zehirli maddeler, yani alkoloidler heterohalkalı sistemlere sahiptirler. Ayrıca kana kırmızı renk veren madde ile yapraklara yeşil rengi veren maddelerin yapısında da heterohalkalı sistemler vardır. Bazı heterohalkalı bileşiklerin boya sanayisinde kullanılmaları, birçoğunun sentetik olarak elde edilmeleri önemlerini daha da arttırmıştır. Karbonhidratlar, nükleik asitler, peptidler ve proteinler heterohalkalı moleküllere örnek gösterilebilir. Diğer heteroatomları içeren moleküller arasında fotoğrafçılıkta kullanılan bazı moleküller, terpenler ve steroidler sayılabilir. Yaşamda bu kadar yaygın bir şekilde karşılaşılan bu moleküllerin detaylı bir şekilde kimyasal araştırmalara konu olması doğaldır. Bu incelemeler sentez nedeni ile olabildiği gibi, olası biyolojik etkinlikleri ve kullanılabilecekleri yerlerin belirlenmesi için de yapılmaktadır. Yine bu araştırmalar, deneysel olabildiği gibi özellikle 1930’lu yıllardan sonra teorik çalışmalara başlanmış ve bilgisayar teknolojisine paralel olarak geliştirilen paket programlar ile başarılı çalışmalar yapılmıştır (Breusch ve ark. 1960). Heterohalkalı bileşikler de karboksilik bileşikler gibi aromatik veya alifatik olabilir. Örneğin, piridin aromatik bir bileşik, piperidin ise alifatik heterohalkalı bileşiktir (Oskay E. 1975). 1 1.2. Tezin Amacı Modern asimetrik katalizör alanında, çeşitli karbon-karbon bağ oluşum reaksiyonları arasında kiral organo katalizör reaksiyonu temel bir role sahiptir. Bu metod, biyolojik aktif doğal ürünlerde ve farmasötik olarak ilgi çekici ara ürünlerde bulunan çok yönlü sentetik motifler olan kiral organo katalizörlerin bileşiklerine ulaşmak için yararlı bir yol sağlamaktadır. Bu reaksiyon için yeni asimetrik metotların gelişimi büyük ilgi çekmektedir. Enantiyoseçici organokatalizörlerin çevre duyarlılığı ve ekonomik hassasiyetler açısından diğer katalizör türlerine üstün gelmesi, stereoseçici reaksiyonlarda etkin bir rol kazanmasını sağlamıştır. Bu rolün hakkını verecek şekilde yeni ve etkin tasarımlara açık olan bu araştırma alanı, her geçen gün yüksek stereoseçici, atom ekonomisi ve düşük enerji tüketimi gibi normlarda kayda değer gelişmeler göstererek modern organik sentezde özellikle amino katalitik yaklaşımlarda basit ve ılımlı şartlar sunmaktadır. Amacımız; Michael, Aldol ve Henry reaksiyonu gibi asimetrik C-C bağ oluşum reaksiyonlarında organokatalizör olarak kullanılabilecek, yeni imidazolidin tipi kiral bileşikleri tasarlamak, sentezlemek ve yöntemi optimize etmektir. Bu amaçlar doğrultusunda gerçekleştirilen çalışmalar: Bu amaçlar doğrultusunda gerçekleşen çalışmalar şöyle sıralanabilir: Kiral imidazolidin katalizörlerin tasarımı ve sentezi: Nitrozoalken ve oluşturulmuş iminlerin reaksiyonlarından kiral nitronların sentezleri. Nitornların deoksijenasyonları. İmidazol Bileşiklerinin indirgenmeleri ile kiral organokatalizölerin bileşiklerinin sentezleri. 2 Şekil 1.2.1. Sentezi hedeflenen reaksiyon genel şemasi 3 2. LİTERATÜR ARAŞTIRMASI Son birkaç yılda, organik kataliz, özellikle de kiral organik kataliz üzerinde araştırma faaliyetlerinde muazzam bir artış olmuştur. Basit organik moleküller, çok çeşitli temelde önemli dönüşümleri katalize edebilir ve bu da son derece enantioseçici ürünlere yol açabilir. Organometalik katalizörlerin aksine, organik katalizörler metal içermezler ve böylece farmasötik endüstrisinde daha fazla kullanılabilirlik kazanırlar. Bununla birlikte, organik katalizörler hala yüksek katalizör yükleme gereksinimi ve ürün akışından katalizör ayırma zorluğu gibi bazı dezavantajlara sahiptir. Katı destekli katalizörler bu zorluklara çözüm sunabilir (Zhang ve ark. 2006). İmidazolidinler ve türevleri biyolojik olarak aktif farmakoforlar ve tıbbi kimyada önemli sentetik ara maddelerindendir. Bu bilişekler koordinasyon kimyasında ve homojen kataliz de hem halkalı guanidinlerin hem de N-heterosiklik karben (NHC) ligandlarının öncüllerini oluştururlar. Anti-kansar anti-diyabetik, anti-konvulsan (Vücuttaki istek dışı kasılmaları önleyen ilaçlardır ve özellikle sara hastalığında görülen kaşıntıları önlemede etken olurlar), anti-tümör, anti-aritmik (kalpteki düzensiz elektriksel aktiviteye bağlı anormal kalp ritimlerini tedavi etmek için kullanılan ilaçlar), anti- parazitik ve anti-mikrobik gibi geniş fizyolojik aktiviteler nedeniyle dikkatleri üzerine çekmiştir. Ayrıca Chagas hastalığının (Trypanosoma cruzi parazitiyle meydana gelen, ani başlayan ve kronikleşebilen bir enfeksiyon hastalığıdır ve her yıl dünyada 45.000 kişinin ölümüne yol açmaktadır) tedavisinde de etki göstermektedir (Badru ve Singh 2014). Enantiyoseçici organokatalizörler asimetrik sentezde önemli bir alan haline gelmiştir. Bu alanda asimetrik bağ oluşumunu yönlendirmek için kiral aminlerin kullanımı, iminyum ve enamin katalizörleri olarak adlandırılan son derece güçlü ve birbirini tamamlayan organokatalizörler grubunu oluşturmaktadır. Enamin katalizörler ile bazı orjinal reaksiyonlar 70’ in üzerinde pek çok alanda uygulanabilir enantiyoseçici dönüşümler haline gelmiştir. Heterohalkalı bileşiklerin türevlerinden özellikle azot içeren moleküllerin farmasötik, biyolojik ve medikal kullanımları yanında teknolojik kullanımları da çok yaygındır. Bu bileşiklerden halkada iki azot ihtiva eden beşli halkalar Diazol halkalarıdır. Şekil 2.1. Diazol türevleri 4 Optik olarak aktif imidazolidinler organik sentezde geniş uygulamalara sahip önemli ara maddelerdendir. İlk substitüe imidazolidin sentezi 1952'de rapor edilmiştir. İmidazolidinler, geleneksel olarak 1,2-diaminlerin ve aldehitlerin yoğunlaştırma reaksiyonu ile hazırlanmıştır. En yaygın olarak, bir veya her ikisinin azot merkezi bir alkil veya benzil (Bn) grubu ile substitüe edilmiştir (Bergmann ve ark. 1952). Şekil 2.2. da, azometin ilidler ve aldehitler, amino esterler ve anilinleri doğrudan enantiyoseçicilik derecesi yüksek olan kiral imidazolidinler halinde birleştiren iminler arasındaki ilk asimetrik katalitik üç bileşenli 1,3-dipolar halkakatılma göstermiştir (Wei- Jun ve ark. 2008). Şekil 2.2. İmidazolidine türevi Çok işlevselleştirilmiş kiral ligandlar kullanarak iyi organize olmuş bir reaksiyon küresinin oluşturulması, stereo kontrollü katalizör için büyüleyici bir hedeftir. Asimetrik katalizin önemli araştırma konusu, dünya çapındaki kimyagerlerin çeşitli metal-katalizli reaksiyonlar için çok sayıda kiral ligand geliştirmelerini sağlamıştır. Modern kimya, reaksiyon mekanizmasının detaylı bir şekilde anlaşılmasını sağlayarak katalizör tasarımını mümkün kılmış olsa da geleneksel yöntemlerle yeni ligandların geliştirilmesi için hala çok zaman ve sıkı çalışma gerekmektedir. Moleküler karmaşıklığa kolay erişim sağlayan kombinatoryal kimya, yapay katalizörleri akılcı ve hızlı bir şekilde keşfetmemize ve geleneksel yöntemin asıl sorunlarını çözmemize olanak tanır (Arai ve ark. 2008). 1,4-Diarilimidazolin 3-oksitler benzen içerisinde N-arilmalimidler ile reaksiyonları sonucu ağırlıklı olarak ilgili endo ürünler oluşmuştur. Kiral imidazolin 3-oksitler, cis- endo ürünleri vermek üzere diastereo-spesifik olarak (tetrahidroimidazol halkasının cis konfigürasyonu) ve diastereoseçicilik olarak reaksiyona girmiş. Maleimid’in aromatik halkasında bulunan Sübstitüentlerin reaksiyon üzerindeki etkileri araştırılmıştır (Coşkun ve ark. 2006). 5 Şekil 2.3. Ekzo ve endo hekzahidro-7-oksa-2,5,6a-triaza-siklopenta [a] pentalene-1,3- dionları Amiloid b (Ab) proteininin toplanması ve nörotoksisitesi Alzheimer hastalığının karakteristik bir özelliğidir (Ab). Das ve Scott ın yeni bir çalışmasında imidazolidin bileşiklerine Ab agregasyonunun gerçekleştiği ve bu durumun Alzheimer hastalığınıa karşı etkisi olduğu ortaya konmuştur (Das ve Scott 2017). 6 Şekil 2.4. 2-D Seçilen beş bileşiğin kimyasal isimleri ve yapısı Tip 2 diyabet, insan organizmasının insülin direncinden kaynaklanan çeşitli vasküle kompilikasyonlar ile ilişkilidir. 300 milyondan fazla kişi tip 2 diyabetten mustarip durumda ve çare aramaktadır. Bu nedenle, spesifik insülin hassaslaştırıcı ilaçların geliştirilmesi devam etmektedir (Wang ve ark. 2015). Maiyan ve arkadaşların çalışmasında, bir seri yeni imidazolidin-2,4-dion türevi tasarlanmış, sentezlenmiş ve PTP1B inhibitör aktiviteleri için denenmiştir. 7 Şekil 2.5. Reaktifler ve koşullar: (a) piperidine; (b) K2CO3, acetone, etil bromoacetat veya NaH, DMF, Organoklorür bileşkileri Yeni bir çalışmada, güçlü, güvenli ve oral yoldan aktif anti-inflamatuar ajanlar geliştirmek için imidazolidin heterohalkalı halkalı farmasötik ajanlar tasarlanmış ve sentezlenmiştir. Bir takım substitüe imidazolidin türevleri (3a-k) etilen diamin ve aromatik aldehitlerden başlayarak sentezlenmiştir. İmidazolidin türevleri (3a-k), Wistar albino sıçanlarında ve Swiss albino farelerinde beklenen anti-inflamatuar ve analjezik etkinlik açısından sırasıyla araştırılmıştır (Husain ve ark. 2016). Şekil 2.6. İmidazolidin türevlerinin sentezi 2.1. Asimetrik Organokataliz Yaşadığımız bu yüzyıl asimetrik organokatalizörlerin tasarımı ve geliştirilmesi üzerine yoğun bir araştırma rüzgarına tanıklık etmektedir. Aldehit ve ketonlardan türeyen iminyum iyonları ya da enamin ara ürünlerinin oluşumuna dayanan asimetrik prosesler, çeşitli karbon-karbon ve karbon-heteroatom bağ oluşum reaksiyonlarında da yaygın olarak kullanılmaktadır. Ayrıca bu reaksiyonlar yüksek derecede stereokontrol ile ilerlemektedir (Hanessian ve ark. 2011). 8 Bitki ve hayvan yaşamında önemli rol oynayan kiralite aynı zamanda tarım, ilaç ve kimya endüstrilerinde hayati bir öneme sahiptir. Enantiyomerik olarak saf bileşiklerin hazırlanması, enantiyomerlerin farklı aktivite gösterebilme yeteneğinden dolayı bu sektörler açısından oldukça talep gören bir vazife haline gelmiştir (Sanchez ve ark. 2011). Kiralitenin ilaca kazandırdığı biyolojik ve farmakolojik özellikler, kiral ilaçların global farmasötik pazarda önemli bir güç olarak varlığını devam ettirmesine imkan sağlamaktadır. 2010 yılında dünya genelinde en çok satan 10 ilaçtan 7’si enantiyosaf yapı olarak üretilmiştir (Murai ve ark. 2011). Organik kimya gelişim gösterdikçe birçok doğal ürün kaynaklarından izole edilip kimyasal yapıları aydınlatılmış ve bu süreçte asimetrik terapötik ajanlar sentezlenmiş ve tanımlanmıştır. Şekil 2.1.1. Esomeprazole, Clopidogrel Atorvastatin, ilaçların yapısı Bunlar arasında; ilk üçü 15 milyar dolar fatura ile Nexium® (Esomeprazole), Lipitor® (Atorvastatin,) ve Plavix® (Clopidogrel,) ilaçlarıdır (Arroniz ve Escolano 2012). Bileşiklerin enantiyoseçimli olarak sentezlenmesini mümkün kılan yöntemlerin geliştirilmesi organik senteze yeni bir perspektif getirmiştir. Saf enantiyomerik formda elde edilen bileşiklerin sunduğu avantajlar ve kullanım alanları asimetrik sentezi güncel bir araştırma alanı haline getirmiştir. Yakın zamana dek en etkili asimetrik katalizörler geçiş metali kompleksleri ve enzimlerden oluşmaktayken günümüzde bunların yerini organokatalizörler almıştır (Moyano ve ark. 2011). Organokataliz, kimyasal reaksiyonların substokiyometrik miktarda kullanılan küçük organik bileşikler ile hızlandırılmasıdır. Organokatalizörlerin bilinen katalizör 9 sistemlerine göre birçok üstünlüğü bulunmaktadır. En önemli avantajları, kolay hazırlanabilmeleri, kararlı bileşikler olmaları, havaya açık ve sulu ortamda kullanılabilmeleri ve reaksiyon sonunda metal kirliliğinin olmamasıdır. 2.2. İmidazolin Tipi Kiral Organokatalizörler: İmidazol içeren alkaloidler, biyoaktivitesi olan ve organik sentezler açısından oldukça önemli geniş bir bileşik sınıfıdır. 4,5-dihidro-1H-imidazolinler (2-İmidazolinler) doğada daha az bulunurlar ancak medikal kimyada oldukça yaygın kullanıma sahiptirler. Optikçe aktif imidazolinler, kiral template, katalizör öncüleri ve asimetrik sentezler için ligand olarak önem taşırlar. Enantiyomerik saflıktaki imidazolinler genel olarak 1,2- diaminlerden amidoalkollerden ve diğer başlangıç maddelerinden Lewis asitleri kullanılarak, imidoil halojenürlerden veya esterlerden oluşan ara ürünlerden veya molekül içi yer değiştirmelerden hazırlanabilirler. Aza-Wittig halka kapanması da, hassas öncülerle bile, oksazolinlere ve tiazolidinlere götüren, oldukça güçlü bir yöntem olarak önem kazanmıştır (Hyodo ve ark. 2012). Genelde imidazolin homologlarına götüren dönüşümlerde oldukça zorlu reaksiyon kuşullarına veya özel substratlara gereksinim duyulmaktadır. Daha ılıman koşullarda gerçekleştirilebilecek sentez yöntemleri giderek önem kazanmıştır. Literatürde imidazolin türevlerinin sentezlerine ve organokatalitik uygulamalarına yönelik çeşitli çalışmalar yer almaktadır (Loos ve ark. 2009). İmidazolinlerin ve imidazollerin sentezleri, N-açillenmiş azido sulfonamidlerin özellikle nötral koşullarda, aza-Wittig yöntemi ile regiokontrollü olarak gerçekleştirilmiştir 10 Şekil 2.2.1. İmidazolinlerin aza-Wittig ile regioseçici eldeleri Kiral diaminopropionik asit türevleri olan azido-sülfonamidler (Şekil 2.2.2.), peptit-bazlı tiazolinlerin ve oksazolinlerin oluşturulmasında (Şekil 2.2.3.) kullanılabilen önemli yapılardır. Şekil 2.2.2. Azido-sulfonamidlerin sentezi Şekil 2.2.3. Sulfonamidlerin açillenmesi ve aza-Wittig halkakapanması ile 2- imidazolinlerin sentezi Moleküler simetri, genellikle geçiş halini basitleştiren, olası diastereomerik reaksiyonları azaltan ve enantiyoseçiciliği arttıran, dolayısıyla yeni katalizörler tasarlanırken en çok önemsenen unsurlardan biridir. C3-simetrik yapılar, metal katalizli reaksiyonlarda ve asimetrik organokatalizörlerde oldukça yaygındırlar. C3-simetrik 11 moleküllerle ilgili çalışmalar daha az olmakla birlikte kiral ligand olarak sentezlenmiş bazı C3-simetrik moleküllerin metal katalizli reaksiyonlarda etkin oldukları bilinmektedir (Murai ve ark. 2011). Şekil 2.2.4. ta yer alan monoimidazolinler I, bisimidazolinler II ve trisimidazolinler III’ ün, α-sübstitüe β-keto esterlerin nitroolefinlere enantiyoseçici konjuge katılmalarında katalitik aktiviteleri araştırılmıştır. Şekil 2.2.4. Nitroolefinlerin Michael reaksiyonunda katalizör olarak kullanılan imidazolin türü katalizörler C3-simetrik trisimidazolinlerin en etkili ligandlar oldukları belirlenmiştir (% 97 verim, %90 ee, Şekil 2.2.5.). Şekil 2.2.5. C3-simetrik trisimidazolin (III) ligandı ile katalizlenen Michael reaksiyonu Şekil 2.2.6. da, kiral 1,1’-binaftalen yapısı taşıyan bazı kiral imidazolin-fosfin türü ligandların sentezi yer almaktadır. Sentezlenen bu katalizörler, Pd-katalizli allilik substitüsyon reaksiyonlarında kullanılmışlardır (Mei ve yuan, 2011). (R)-BINDPCA’ dan ((R)-(−)-2-(difenilfosfino)-1,1′-binaftil-2′-asit) sentezlenen ligandların asimetrik allilik alkillemede ılıman koşullarda oldukça etkin oldukları (%98’ e varan ee) rapor edilmiştir. 12 Şekil 2.2.6. Kiral 1,1’-binaftalen yapısı taşıyan bazı kiral imidazolin-fosfin türü ligandların sentezi Şekil 2.2.7. Asimetrik allilik alkilasyon reaksiyonunda ligand’ın katalitik davranışı 2.3. İmidazolidin Tipi Kiral Katalizörler: Optikçe aktif imidazolidinler, organik sentezlerde oldukça geniş kullanım alanı olan önemli yapı taşlarıdır. Azometin ilidlerin iminlerle 1,3-dipolar halkakatılma reaksiyonları, imidazolidinlerin stereomerkez içerecek şekilde sentezlerinde en etkili ve atom-ekonomik yöntemdir (Liu ve ark. 2008). Azometin ilidlerin elektronca eksik olefinlerle, metal-bazlı veya organik katalizörler beraberinde, enantiyoseçici 1,3-dipolar halkakatılma reaksiyon örnekleri oldukça fazladır. Kiral imidazolidinler, literatürde en başarılı organokatalizörler arasında yer alan L-prolin ve imidazolidinonların etkinlik gösteremediği bazı asimetrik reaksiyonlarda son derece etkindirler. Fenilalaninden yola çıkılarak hazırlanmış olan imidazolin katalizörleri ile gerçekleştirilen asiklik ve siklik nitroalkanların çeşitli α,β-doymamış enonlara katılmaları, yüksek verimlerle ve %86’ ya varan ee ile gerçekleştirilmiştir. 2-Nitropropanın benzilidenaseton ile reaksiyonunda katalizör olarak çeşitli kiral aminler kullanılmıştır. Literatürde oldukça geniş kullanıma sahip oldukları bilinen L-prolin ve 13 imidazolidinonların (kat-a ve kat-b) bu reaksiyonda etkili olmadıkları tespit edilmiştir (%5 ee). Bu sonuç literatürde yer alan prolin-katalizli Michael katılmalarındaki sonuçlarla paralellik göstermiştir. Mac Millan katalizörü olarak bilinen kat-b katalizörü de Michael reaksiyonunda etkili olamamıştır (Halland ve ark. 2002). Şekil 2.3.1. 2-Nitropropanın benzilidenaseton ile reaksiyonu ve kullanılan katalizörler Fenilalaninin önce metanolde tiyonil klorür ile muamele edilmesi, devamında karbonil grubunun indirgenmesi ve glioksalik asit ile halka kapanması sonucu kolayca oluşturulabilen kat-c katalizörünün (Şekil 2.3.2.) 2-nitropropanın benzilidenaseton ile reaksiyonunda en etkili katalizör olduğu rapor edilmiştir (%100 verim ve %79 ee). Şekil 2.3.2. Kat-c’ nin hazırlanması Kiral imidazolidinonlar, Diels-Alder katılmalarında, ketonların α-klorlanmasında, Michael katılmalarında, enonlara konjuge hidrür katılmalarında ve aldol reaksiyonlarında oldukça yüksek enantiyoseçicilik sağlarlar. 14 Şekil 2.3.3. Kiral imidazolidinon ve aminal örnekleri Aminaller, asimetrik α-aminasyonda, ketonların bromlanmasında ve enonlara nükleofilik katılmalarda kullanılırlar (Gosiewska ve ark. 2010). Şekil 2.3.4. ta sentezi verilen kararlı aminal, asimetrik C-C ve C-N bağı oluşumu reaksiyonlarında katalizör olarak kullanılmış ve %98 ee’ ye varan sonuçlara ulaşılabileceği rapor edilmiştir. Sentezlenmiş olan bu kararlı aminal yapısının hem kendisinin hem de HCl tuzunun siklohekzadien ve akrolein arasındaki Diels-Alder reaksiyonundaki katalitik etkileri de araştırılmış ve %72 ee’ ye varan sonuçlarla endo ürünün baskın olarak oluştuğu rapor edilmiştir. Şekil 2.3.4. Halkalı yapıdaki kiral aminal katalizörün sentezi 2. 4. Kiralite: Kirallık doğanın temel oluşum ve yasalarının bir sonucudur. Kiral moleküller insanı etkileyen yollar dahil, pek çok farklı özellik gösterirler. Örneğin biyolojik aktif iki enantiyomer farklı çevrelerde farklı davranışlar gösterebilir. Doğada birçok optikçe aktif bileşik, enzimleri taklit ederek kiralite meydana getirir. Optikçe aktif molekülün iki formu arasında fiziksel farklılıklar küçük görünmesine rağmen, tek bir fonksiyonel grubun uzaydaki yönelimi molekülün özelliklerini oldukça değiştirmektedir. Bir terpen olan Carvonun iki enantiyomeri farklı davranışlar göstermektedir. Örneğin (+)-carvon kimyon tohumu yağının ana bileşeği olup yağın karakteristik kokusundan sorumluyken; onun enantiyomeri olan (-)-carvon, nane yağının ana bileşeğidir ve bunun karakteristik kokusunu verir. Carvon enantiyomerlerin aynı şekilde kokmaması gerçeği bu bileşikleri algılayan burundaki algılayıcı kısımların kiral olduğunu, uygun bir enantiyomerin 15 kendine uygun bir kısma uyacağını göstermektedir (Itsuno ve ark. 1987, Cho ve ark. 1990, Hong ve ark. 1994). Şekil 2.4.1. Carvon türevi İlaç etkileşimlerinin çoğunda; kiral biyolojik maddelerle olan etkileşimlerinden dolayı, her bir enantiyomer; aktivite, nüfuz, toksisite, taşıma mekanizması ve metabolik rota yönünden farklı özelliklere sahip olabilir. Bu yüzden enantiyomerik olarak saf bileşiklerin sentezine giderek artan yoğun bir talep bulunmaktadır. Onlar arasında, prokiral ketonların sekonder alkollere indirgenmesi birçok biyolojik dönüşümde ara ürün olarak önemli bir rol alır. Doğada birçok optikçe aktif bileşik, enzimleri taklit ederek kiralite meydana getirir. Lösin, fenilalanin, trosin ve triptofan vb. amino asitlerin bazı enantiyomerleri farklı tat ve koku sergilerler. L-Form acımsı bir tat verirken D-form tatlı olabiliyor (Csuk ve Glanzer 1991). Farmakoloji, zirai ilaç, vitamin vb. alanlarda kiral malzemelerin enantiyosaf kullanılmasının avantajlı olduğu uzun zamandan beri bilinmektedir (Wainer ve Drayer 1988). Bugün artık sıvı kristallar ve geri dönüşümlü polimerler (biodegradable) gibi yeni materyallerin bir bileşiği olarak kullanılmaktadırlar. Ticari ilaçların yaklaşık %50’si kiral olmasına rağmen, Piyasada mevcut ilaçların yarısından daha azı enantiyomerikçe saf halde bulunmaktadır. İki enantiyomerin farklı fizyolojik etki gösterdiği bilinmektedir. Diabetes mellitus, ülkelerdeki yaklaşık 300 milyon insanı etkileyen önemli bir sağlık sorunu olarak ortaya çıkmıştır. Diyabetik hastaların önemli bir kısmı nöropati, nefropati, retinopati ve katarakt gibi uzun vadeli ikincil komplikasyonlardan muzdariptir. Diyabetik hastalarda çeşitli yollar ve düzenleyici şebekeler önerilmiştir, bunlar özellikle de ilginçtir; ilk keşfedilen poliol yolu, diyabetik komplikasyon ve patogenezde asal öneme sahip mekanizma olarak kabul edilmektedir. Gudipudi. G ve arkadaşlarının calışmasında Aldoz 16 redüktaz (ALR2) inhibitörleri, diyabetik komplikasyonlara karşı mücadele için uygulanabilir bir mod sağlar. ALR2 aktif bölge yakınlıklarında esneklik ve yakındaki iki alfa sarmalında muhtemel kaymalar sergilemektedir. Bu nedenle, kromen-3- imidazollerin amino asit konjügatlarının yeni bir serisi tasarlanmış ve doğal izoflavonoidlere dayalı olarak sentezlenmiştir (Gudipudi ve ark. 2016). Şekil 2.4.2. Aldoz redüktaz inhibitörleri olarak kiral 2H-kromen-N-imidazolo-amino asit konjügatlarının tasarımı ve sentezi 2-İmidazolinler, beş üyeli heterosikliklerin oldukça değerli bir sınıfını temsil eder ve analjezik ve anti-inflamatuar aktivite, kardiyovasküler aktivite, anti-neoplastik aktivite, Anti-fungal aktivite, vb aktivitelere sahiptirler. Ayrıca, bu ayrıcalıklı iskeletin stereokimyası, NF-KB önleyici iskelet I ve p53 aktivatör çerçevesi II ile temsil edilen çeşitli biyolojik özelliklerini göstermek için sentezlenmiştir (Qiao ve ark. 2017). Şekil 2.4.3. Anti-2-imidazolin NF-kB inhibitor ve syn-2-imidazolinler p53-katalizör Şekil 2.4.4. ta görünülen İmidazolidinlere karşı yeni bir protokol, metal içermeyen reaksiyon koşullarında substratlar olarak tosil hidrazonlar ve hekzahidro-1,3,5-triazinler kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Önemlisi, LiOtBu'nun rolü sadece diazo'yu serbest bırakmakla kalmayıp aynı zamanda halkalaşmayı da desteklemek olduğu rapor edilmiştir (Pei ve ark. 2017). 17 Şekil 2.4.4. İmidazolidin sentezi Amino esterlerden türifluorometil aldiminler, başlıktaki bileşikleri elde etmek için çok iyi başlangıç malzemeleri olduğu kanıtlanmıştır. Çok güncel bir çalışmada; amino asit esterlerinden elde edilen trifluorometil aldiminler, kiral 2-imidazolinlerin sentezinde başarılı bir şekilde kullanılmıştır (Trulli ve ark. 2017) Şekil 2.4.5. Triflorometil aldimin ile 2-imidazolin sentezi 18 3. MATERYAL VE YÖNTEM 3.1. MATERYAL 3.1.1. Nükleer Magnetik Rezonans Spektrometresi Çalışmada sentezlenen bileşiklerin 1H NMR, 13C NMR ve bazı iki boyutlu NMR spektrumları GFER A. Ş’ de Bruker 600MHz NMR cihazında kaydedilmiştir. 3.1.2. İnfrared Spektrometresi Çalışmada sentezlenen bileşiklerin Infrared spektrumları GFER A. Ş’ de (FTIR) Jasko, FT-IR 6800 spektrofotometreleriyle alınmıştır. 3.1.3. Elementel Analiz Cihazı Çalışmada sentezlenen bileşiklerin elementel analizleri GFER A. Ş’ de Leco TrupSpec cihazında gerçekleştirilmiştir. 3.1.4. CombiFlaş Chromatografi CombiFlaş Chromatografisi cihazı ile maddeler saflaştırılmıştır. 3.1.5. Erime Noktası Cihazı Katı bileşiklerin erime noktaları OptiMelt erime noktası cihazı ile belirlenmiştir. 3.2. Çalışmada Kullanılan Kimyasallar MADDE ADI FİRMA ADI KATALOG NO 2-Bromoasetofenon Sigma-Aldrich 349887 Hidroksilamin Sülfat Acros 10039-54-0 (S)-(-)-∝-Metilbenzilamin Sigma-Aldrich 115568 (S)-(+)-Sec-Bütilamin Sigma-Aldrich 296651 L-Alanin metil ester hidroklorür Sigma-Aldrich 330639 L-Fenilalanin metil ester hidroklorür Sigma-Aldrich P17202 L-Valin metil ester hidroklorür Sigma-Aldrich 860271 19 L-Lösin metil ester hidroklorür Sigma-Aldrich L1002 L-İsolösin metil ester hidrokorür Sigma-Aldrich 58920 L-Metiyonin metil ester hidroklorür Sigma-Aldrich 860409 L-Aspartik asit dimetil ester hidroklorür Sigma-Aldrich 456233 L-Triptofan metil ester hidroklorür Sigma-Aldrich 364517 Formaldehit%37 Sigma-Aldrich 252549 Sodyum karbonat Sigma-Aldrich 223530 Sodyum sülfat Sigma-Aldrich 238597 Metanol Merck 82283.2500 THF Merck 108114.2500 Kloroform Merck 822265.2500 Etil asetat Merck 100864-2500 Benzen Merck 101782.2500 Petrol eteri Merck Çinko Riedel de Haen 31653-250 Çinko klorür Sigma-Aldrich 208086 Diklorometan Merck 822271.2500 Sodyum borohidrür Sigma-Aldrich 213462 lityum alüminyum hidrür Sigma-Aldrich 593702 Bakır II klorür Sigma-Aldrich 220011 Alüminym klorür Sigma-Aldrich 7446-70-0 20 (S)-(-)-∝,∝-Difenil-2-pirolidinmetanol Sigma-Aldrich 368199 Etanol Merck 818670.2500 CDCL3-d6 Sigma-Aldrich 865-49-6 Azodikarbonamid Merck S6100284 Potasyum hidroksit Sigma-Aldrich 1310-58-3 Hekzan Tekim 110-54-3 Silikajel Merck 1.07739.1000 21 3.3. YÖNTEM 3.3.1. 4-Fenil-2,5-dihidro-1H-İmidazol-3-oksitlerin sentezi: 3.3.1.1. (S)-4-Fenil-1-(1-feniletil)-2,5-dihidro-1H-imidazol-3-oksit (1a) (S)-(-)-∝-Metilbenzilaminin (5 mmol, 1.21 g) 8 mL metanoldeki çözeltisi üzerine sodyum karbonat (2.5 mmol, 0.265 g) ve %36’lık sulu formaldehit çözeltisi (5 mmol, 0.5 ml) eklenerek oda sıcaklığında 25 dk karıştırıldı. Reaksiyon balonu alüminyum folyo ile kapatılıp fenasil bromür oksim (5 mmol, 1.07 g) eklendi ve 3 saat oda sıcaklığında karıştırıldı. İTK kontrolu ile fenasil bromür oksimin tükendiği gözlenince reaksiyon sonlandırıldı. Metanol uçuruldu ve 10 mL saf su eklenerek kloroform ile (3 x 10 mL) ekstraksiyon yapıldı. Birleştirilmiş organik faz susuz sodyum sülfat ile (8 g) kurutuldu. Süzme işleminden sonra düşük basınç altında döner buharlaştırıcı ile çözücü uçuruldu. Ürün flaş kromatografisi ile saflaştırıldı (% 75/25, EtAc/Hekzan), ele geçen ürün vakum etüvünde kurutuldu. Verim 0.890 g, %73, Beyaz kristal, En. 149-152 ˚C. IR (ATR) VC=N-O 1572; VC=N-O 1233 cm-1; 1H NMR (600 MHz DMSO-d6): δ (ppm) 8.28 – 8.19 (m, 2H), 7.57 – 7.43 (m, 3H), 7.43 –7.34 (m, 4H), 7.35 – 7.26 (m, 1H), 4.69 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 4.58 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 4.31–4.12 (m, 1H), 4.16 – 4.00 (m, 1H), 3.81 (q, 1H, J = 6.5 Hz), 1.35 (t, 3H, J = 13 19.8 Hz). C NMR (150 MHz, DMSO-d6); δ (ppm) 136.5; 131.3; 129.6; 128.6; 127.9; 127.2; 126.3; 83.5; 82.4; 62.5; 55.9; 23.1; 22.2. C17H18N2O (266.34) için hesaplanan C, 76.66; H, 6.81; N, 10.52; O, 6.01; Bulunan C, 76.69; H, 6.76; N, 10.52; O, 6.01. 3.3.1.2. (S)-1-(Sek-bütil)-4-fenil-2,5-dihidro-1H-imidazol-3-oksit (1b) (S)-(+)-Sec-bütilaminin (5 mmol, 0.365 g) 8 mL. metanoldaki çözeltisi üzerine sodyum karbonat (2.5 mmol, 0.265 g) ve %36 lık sulu formaldehit çözeltisi (5 mmol, 0.5 mL.) eklenerek oda sıcaklığında 25 dk karıştırıldı. Reaksiyon balonu alüminyum folyo ile kapatılıp fenasil bromür oksim (5 mmol, 1.07 g) eklendi ve 3 saat oda sıcaklığında karıştırıldı. İTK kontrolu ile fenasil bromür oksimin tükendiği gözlenince reaksiyon sonlandırıldı. 22 Metanol uçurulur ve 10 mL. saf su eklenerek kloroform ile (3 x 10 mL.) ekstraksiyon yapıldı. Birleştirilmiş organik faz susuz sodyum sülfat ile (8 g) kurutuldu. Süzme işleminden sonra düşük basınç altında döner buharlaştırıcı ile çözücü uçuruldu. Ürün flaş kromatografisi ile saflaştırıldı (% 75/25, EtAc/Hekzan) ve vakum etüvünde kurutuldu. Verim 0.328 g, %45, Beyaz kristal, En. 142˚C. IR (ATR) V -C=N-O 1577; VC=N-O 1232 cm 1; 1H NMR (600 MHz CDCl3-d6): δ (ppm) 8.25 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.59 – 7.39 (m, 2H), 4.84 (d, 2H, J = 9.5 Hz), 4.29 – 4.13 (m, 2H), 2.67 (q, 1H, J = 6.5 Hz), 1.67 – 1.54 (m, 1H), 1.49 – 1.39 (m, 1H), 1.12 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 0.97 (t, 3H, J = 7.4 Hz). 13C NMR (150 MHz, CDCl3-d6); δ (ppm) 137.7; 130.6; 128.6; 127.4; 126.7; 81.5; 58.9; 55.1; 27.29; 16; 9.8. C13H18N2O (218.3) için hesaplanan C, 71.55; H, 7.81; N, 13.52; O, 7.09; Bulunan C, 71.69; H, 8.25; N, 12.84; O, 7.33. 3.3.1.3. (R)-1-(1-Metoksi-1-oksopropan-2-il)-4-fenil-2,5-dihidro-1H-imidazol-3- oksit (1c) L-Alanin metil ester hidroklorürün (5 mmol, 0.697 g) 8 mL. metanoldaki çözeltisi üzerine sodyum karbonat (2.5 mmol, 0.265 g) ilave edildi. L-Alanin metil ester hidroklorür tükenene dek oluşan beyaz süspansiyon oda sıcaklığında 30 dk karıştırıldı. Reaksiyonda %36 lık sulu formaldehit çözeltisi (5 mmol, 0.5 mL.) ilave edildi ve geri soğutucu ile reaksiyon ısıtılarak 1 saat karıştırıldı ve 1 saat sonra ısıtma işlemi durduruldu ve reaksiyon karıştırılması devam ederken, oda sıcaklığına kadar soğumaya bırakıldı. Reaksiyon balonu alüminyum folyo ile kapatılıp fenasil bromür oksim (5 mmol, 1.07 g) ve sodyum karbonat (2.5 mmol, 0.265 g) eklenerek 1 saat oda sıcaklığında karıştırıldı. İTK kontrolu ile fenasil bromür oksimin tükendiği gözlenince reaksiyon sonlandırıldı. Reaksiyon süzülüp soğuk metanol (3 x 10 mL.) ile yıkandı sıvı kısmı ürün olarak alındı ve düşük basınç altında döner buharlaştırıcı ile çözücü uçuruldu. Ürün flaş kromatografisi ile saflaştırıldı (% 75/25, EtAc/Hekzan) ve vakum etüvünde kurutuldu. Verim 0.151 g, %22, Sıvı. IR (ATR) VC=N-O 1580; VC=N-O 1285; VC=O 1729 cm-1; 1H NMR (600 MHz CDCl3-d6): δ (ppm) 8.29 – 8.19 (m, 2H), 7.57 – 7.42 (m, 3H), 5.06 – 4.94 (m, 2H), 4.46 – 4.37 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.69 – 3.61 (m, 1H), 1.45 (t, J = 6.1 Hz, 23 3H). 13C NMR (150 MHz, CDCl3-d6); δ (ppm) 172.8; 137.2; 130.7; 128.6; 127.2; 126.7; 80.6; 58.6; 55; 52.1; 16.12. C13H16N2O3 (248.282) için hesaplanan C, 62.22; H, 6.94; N, 12.06; O, 19.58; Bulunan C, 62.69; H, 6.76; N, 11.52; O, 19.01. 3.3.1.4. (R)-(Metoksi-1-okso-3-fenilpropan-2-il)-4-fenil-2,5-dihidro-1H-imidazol-3- oksit (1d) L-Fenilalanin metil ester hidroklorürün (5 mmol, 1.07 g) 8 mL. metanoldaki çözeltisi üzerine sodyum karbonat (2.5 mmol, 0.265 g) eklendi ve l-alanin metil ester hidroklorür tükenene dek oluşan beyaz süspansiyon oda sıcaklığında 30 dk karıştırıldı. Reaksiyonda %36 lık sulu formaldehit çözeltisi (5 mmol, 0.5 mL.) eklenerek geri soğutucu ile reaksiyon ısıtılarak 1 saat karıştırıldı ve 1 saat sonra reaksiyon ısıtma işlemi durduruldu. Reaksiyon karıştırması devam ederken, oda sıcaklığına kadar soğumaya bırakıldı. Reaksiyon balonu alüminyum folyo ile kapatılıp fenasil bromür oksim (5 mmol, 1.07 g) ve sodyum karbonat (2.5 mmol, 0.265 g) eklenerek 1 saat oda sıcaklığında karıştırıldı. İTK kontrolu ile fenasil bromür oksimin tükendiği gözlenince reaksiyon sonlandırıldı. Reaksiyon süzüldü ve soğuk metanol ile yıkandı, sıvı kısmı ürün olarak alındı, sonra düşük basınç altında döner buharlaştırıcı ile metanol uçuruldu. Ürün flaş kromatografisi ile saflaştırıldı (% 75/25, EtAc/Hekzan) ve vakum etüvünde kurutuldu. Verim 0.218 g, %20, En. 104-105˚C, Beyaz katı. IR (ATR) VC=O 1730; VC=N-O 1575; VC=N-O 1233 cm-1; 1H NMR (600 MHz CDCl3-d6): δ (ppm) 8.33 – 8.01 (m, 2H), 7.54 – 7.37 (m, 3H), 7.33 – 7.30 (m, 5H), 5.10 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 5.02 – 4.90 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 4.41 (d, 2H, J = 14.5 Hz), 3.79 (t, 1H, J = 12.2 Hz), 3.63 (s, 3H), 3.17 (dd, 1H, J = 14.1, 7.0 Hz), 2.97 (dd, 1H, J = 14.1, 8.2 Hz), 1.53 – 1.35 (m, 1H), 1.34 – 1.17 (m, 1H). 13C NMR (150 MHz, CDCl3-d6); δ (ppm) 171.7; 136.9; 130.6; 128.8; 128.6; 128.6; 126.9; 80.3; 64.5; 54.9; 51.9; 36.6; 30.3; 29.6; 29.3; 29.7. C19H20N2O3 (324.381) için hesaplanan C, 70.50; H, 5.81; N, 8.52; O, 14.99; Bulunan C, 70.37; H, 6.16; N, 8.64; O, 14.81. 24 3.3.1.5. (R)-1-(1-metoksi-3-metil-1-oksobutan-2-il)-4-fenil-2,5-dihidro-1H-imidazol- 3-oksit (1e) L-Valin metil ester hidroklorür (5 mmol, 0.838 g) 8 mL. metanoldaki çözeltisi üzerine sodyum karbonat (2.5 mmol, 0.265 g) eklenerek l-alanin metil ester hidroklorür tükenene dek oluşan beyaz süspansiyon oda sıcaklığında 30 dk karıştırıldı. Reaksiyonda %36 lık sulu formaldehit çözeltisi (5 mmol, 0.5 mL.) ekledikten sonra geri soğutucu ile reaksiyon ısıtılarak 1 saat karıştırıldı ve 1 saat sonra reaksiyon ısıtma işlemi durduruldu. Reaksiyon karıştırması devam ederken, oda sıcaklığına kadar soğumaya bırakıldı. Reaksiyon balonu alüminyum folyo ile kapatılıp fenasil bromür oksim (5 mmol, 1.07 g) ve sodyum karbonat (2.5 mmol, 0.265 g) eklenerek 3 saat oda sıcaklığında karıştırıldı. İTK kontrolu ile fenasil bromür oksimin tükendiği gözlenince reaksiyon sonlandırıldı. Reaksiyon süzülüp soğuk metanol ile yıkandı sıvı kısmı ürün olarak alındı ve düşük basınç altında döner buharlaştırıcı ile çözücü uçuruldu. Ürün flaş kromatografisi ile saflaştırıldı (% 75/25, EtAc/Hekzan) ve vakum etüvünde kurutuldu. Verim 0.172 g, %21, Sıvı. IR (ATR) VC=O 1725; VC=N-O 1579; VC=N-O 1229 cm -1; 1H NMR (600 MHz CDCl3-d6): δ (ppm) 8.13 (dd, 2H, J = 3.4, 2.2 Hz), 7.41 – 7.32 (m, 3H), 5.10 – 5.04 (m, 1H), 4.81 – 4.76 (m, 1H), 4.44 (d, 1H, J = 14.5 Hz), 4.16 (d, 1H, J = 14.5 Hz), 3.64 – 3.58 (m, 3H), 3.55 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 3.01 (dd, 1H, J = 9.7, 2.5 Hz), 1.02 – 0.97 (m, 3H), 0.90 – 0.83 (m, 3H). 13C NMR (150 MHz, CDCl3-d6); δ (ppm) 172; 130; 128; 127.7; 127.2; 126.8; 80; 69.9; 54.6; 51.6; 29.2; 19.6; 19.4. C15H20N2O3 (276.336) için hesaplanan C, 65.20; H, 7.30; N, 10.14; O, 17.37; Bulunan C, 65.37; H, 6.76; N, 10.64; O, 17.81. 3.3.1.6. (R)-1-(1-Metoksi-4-metil-1-oksopentan-2-il)-4-fenil-2,5-dihidro-1H- imidazol-3-oksit (1f) L-Lösin metil ester hidroklorürün (5 mmol, 0.908 g) 8 mL. metanoldaki çözeltisi üzerine sodyum karbonat (2.5 mmol, 0.265 g) eklenip ve l-alanin metil ester hidroklorür tükenene dek oluşan beyaz süspansiyon oda sıcaklığında 30 dk karıştırıldı. Reaksiyonda %36 lık sulu formaldehit çözeltisi (5 mmol, 0.5 mL.) eklendi ve geri 25 soğutucu ile reaksiyon ısıtılarak 1 saat karıştırıldı ve 1 saat sonra reaksiyon ısıtma işlemi durduruldu. Reaksiyon karıştırması devam ederken, oda sıcaklığına kadar soğumaya bırakıldı. Reaksiyon balonu alüminyum folyo ile kapatılıp fenasil bromür oksim (5 mmol, 1.07 g) ve sodyum karbonat (2.5 mmol, 0.265 g) eklenerek 3 saat oda sıcaklığında karıştırıldı. İTK kontrolu ile fenasil bromür oksimin tükendiği gözlenince reaksiyon tamamlandı. Reaksiyon süzülüp soğuk metanol ile yıkandı sıvı kısmı ürün olarak alındı sonra, düşük basınç altında döner buharlaştırıcı ile çözücü uçuruldu. Ürün flaş kromatografisi ile saflaştırıldı (% 75/25, EtAc/Hekzan) ve vakum etüvünde kurutuldu. Verim 0.157 g, %21, Sıvı. IR (ATR) V -1 1C=O 1724; VC=N-O 1573; VC=N-O 1226 cm ; H NMR (600 MHz CDCl3-d6): δ (ppm) 8.15 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 7.47 – 7.33 (m, 3H), 5.16 – 5.08 (m, 1H), 4.86 – 4.78 (m, 1H), 4.47 (d, 1H, J = 14.5 Hz), 4.19 (d, 1H, J = 14.5 Hz), 3.65 – 3.61 (m, 3H), 3.04 (t, 1H, J = 9.3 Hz), 1.98 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 1.25 – 1.15 (m, 1H), 1.00 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.89 (d, 3H, J = 7.2 Hz). 13C NMR (150 MHz, CDCl3-d6); δ (ppm) 172.8; 137.2; 130.6; 128.6; 127.3; 126.7; 80.1; 60.7; 54.5; 51.8; 39.4; 24.7; 22.8; 21.9 C16H22N2O3 (290.363) için hesaplanan C, 65.90; H, 7.81; N, 9.52; O, 15.99; Bulunan C, 66.20; H, 7.58; N, 9.65; O, 16.35. 3.3.1.7. 1-((2R, 3S)-1-Metoksi-3-metil-1-oksopentan-2-il)-4-fenil-2,5-dihidro-1H- imidazol-3-oksit (1g) L-İsolösin metil ester hidroklorürün (5 mmol, 0.908 g) 8 mL. metanoldaki çözeltisi üzerine sodyum karbonat (2.5 mmol, 0.265 g) eklenerek l-alanin metil ester hidroklorür tükenene dek oluşan beyaz süspansiyon oda sıcaklığında 30 dk karıştırıldı. Reaksiyonda %36 lık sulu formaldehit çözeltisi (5 mmol, 0.5 mL.) eklenip ve geri soğutucu ile reaksiyon ısıtılarak 1 saat karıştırıldı ve 1 saat sonra reaksiyon ısıtma işlemi durduruldu. Reaksiyon karıştırması devam ederken, oda sıcaklığına kadar soğumaya bırakıldı. Reaksiyon balonu alüminyum folyo ile kapatılıp fenasil bromür oksim (5 mmol, 1.07 g) ve sodyum karbonat (2.5 mmol, 0.265 g) eklenir ve 1.5 saat oda sıcaklığında karıştırıldı. İTK kontrolu ile fenasil bromür oksimin tükendiği gözlenince reaksiyon sonlandırıldı. Reaksiyon süzüldü ve soğuk metanol ile yıkanıp sıvı kısmı ürün 26 olarak alındı ve düşük basınç altında döner buharlaştırıcı ile çözücü uçuruldu. Ürün flaş kromatografisi ile saflaştırıldı (% 75/25, EtAc/Hekzan) ve vakum etüvünde kurutuldu. Verim 0.225 g, %25, Sıvı. IR (ATR) VC=O 1730; V -1 1C=N-O 1579; VC=N-O 1232 cm ; H NMR (600 MHz CDCl3-d6): δ (ppm) 8.15 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 7.45 – 7.35 (m, 3H), 5.12 – 5.05 (m, 1H), 4.83 – 4.76 (m, 1H), 4.45 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 4.18 (d, 1H, J = 14.5 Hz), 3.67 – 3.57 (m, 3H), 3.26 – 3.08 (m, 1H), 1.98 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 1.80 – 1.75 (m, 1H), 1.70 – 1.66 (m, 1H), 1.26 – 1.13 (m, 3H), 0.91 – 0.84 (m, 3H). 13C NMR (150 MHz, CDCl3-d6); δ (ppm) 172; 137.2; 130.7; 128.6; 127.2; 126.7; 80; 67.9 54.6; 51.6; 35.3; 25.6; 15.6; 10.7. C16H22N2O3 (290.363) için hesaplanan C, 66.18; H, 7.64; N, 9.56; O, 16.53; Bulunan C, 66.20; H, 7.58; N, 9.65; O, 16.55. 3.3.1.8. (R)-1-[1-Metoksi-4-(metiltio)-1-oksobutan-2-il]-4-fenil-2,5-dihidro-1H- imidazol-3-oksit (1h) L-Metiyonin metil ester hidroklorürün (5 mmol, 0.998 g) 8 mL. metanoldaki çözeltisi üzerine sodyum karbonat (2.5 mmol, 0.265 g) eklenerek l-alanin metil ester hidroklorür tükenene dek oluşan beyaz süspansiyon oda sıcaklığına 30 dk karıştırıldı. Reaksiyonda %36 lık sulu formaldehit çözeltisi (5 mmol, 0.5 mL.) eklenip ve geri soğutucu ile reaksiyon ısıtılarak 1 saat karıştırıldı ve 1 saat sonra reaksiyon ısıtma işlemi durduruldu. Reaksiyon karıştırması devam ederken, oda sıcaklığına kadar soğumaya bırakıldı. Reaksiyon balonu alüminyum folyo ile kapatılıp fenasil bromür oksim (5 mmol, 1.07 g) ve sodyum karbonat (2.5 mmol, 0.265 g) eklenip ve 2 saat oda sıcaklığında karıştırıldı. İTK kontrolu ile fenasil bromür oksimin tükendiği gözlenince reaksiyon sonlandırıldı. Reaksiyon süzülüp soğuk metanol ile yıkandı sıvı kısmı ürün olarak alındı düşük basınç altında döner buharlaştırıcı ile çözücü uçuruldu. Ürün flaş kromatografisi ile saflaştırıldı (% 75/25, EtAc/Hekzan) ve vakum etüvünde kurutuldu. Verim 0.266 g, %27, Sıvı. IR (ATR) VC=O 1727; VC=N-O 1579; VC=N-O 1223 cm -1; 1H NMR (600 MHz CDCl3-d6): δ (ppm) 8.22 – 8.10 (m, 2H), 7.46 – 7.34 (m, 3H), 5.01 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 4.89 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 4.40 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 4.29 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 3.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.63 – 2.54 (m, 2H), 2.10 – 2.02 (m, 2H), 1.94 27 – 1.84 (m, 3H). 13C NMR (150 MHz, CDCl3-d6); δ (ppm) 172.2; 137.2; 130.7; 128.6; 127.2; 126.8; 80.2; 60.9; 54.6; 52.1; 30.5; 29.7; 29.6; 15.4. C15H20N2O3S (308.4) için hesaplanan C, 58.42; H, 6.54; N, 9.08; O, 15.56; Bulunan C, 58.60; H, 6.58; N, 9.65; O, 15.55. 3.3.1.9. (R)-1-(1,4-Dimetoksi-1,4-dioksobutan-2-il)-4-fenil-2,5-dihidro-1H-imidazol- 3-oksit (1i) L-Aspartik asit dimetil ester hidroklorürün (5 mmol, 0.998 g) 8 mL. metanoldaki çözeltisi üzerine sodyum karbonat (2.5 mmol, 0.265 g) eklenip l-alanin metil ester hidroklorür tükenene dek oluşan beyaz süspansiyon oda sıcaklığında 30 dk karıştırıldı. Reaksiyonda %36 lık sulu formaldehit çözeltisi (5 mmol, 0.5 mL.) eklenip ve geri soğutucu ile reaksiyon ısıtarak 1 saat karıştırıldı ve 1 saat sonra reaksiyon ısıtma işlemi durduruldu. Reaksiyon karıştırması devam ederken, oda sıcaklığına kadar soğumaya bırakıldı. Reaksiyon balonu alüminyum folyo ile kapatılıp fenasil bromür oksim (5 mmol, 1.07 g) ve sodyum karbonat (2.5 mmol, 0.265 g) eklenerek 1 saat oda sıcaklığında karıştırıldı. İTK kontrolu ile fenasil bromür oksimin tükendiği gözlenince reaksiyon sonlandırıldı. Reaksiyon süzüldü ve soğuk metanol ile yıkanıp sıvı kısmı ürün olarak alındı, düşük basınç altında döner buharlaştırıcı ile çözücü uçuruldu. Ürün flaş kromatografisi ile saflaştırıldı (% 75/25, EtAc/Hekzan) ve vakum etüvünde kurutuldu. Verim 0.443 g, %45, Sıvı. IR (ATR) VC=O 1727; VC=N-O 1578; VC=N-O 1233 cm -1; 1H NMR (600 MHz CDCl3-d6): δ (ppm) 8.15 (s, 2H), 7.49 – 7.31 (m, 3H), 4.94 (d, 1H, J = 18.7 Hz), 4.42 – 4.30 (m, 1H), 3.98 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 3.81 – 3.73 (m, 1H), 3.70 – 3.65 (m, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.48 – 3.35 (m, 1H), 2.89 – 2.59 (m, 2H). 13C NMR (150 MHz, CDCl3- d6): δ (ppm) 171.5; 170.7; 130.8; 128.6; 126.7; 80.4; 68.7; 59.4; 54.8; 52.4; 35.5; 34.6. C14H18N2O5 (292.291) için hesaplanan C, 57.53; H, 5.52; N, 9.58; O, 26.66; Bulunan C, 57.20; H, 5.58; N, 9.65; O, 26.55. 28 3.3.1.10. 1-(1-(1H-indol-3-il)etil)-4-fenil-2,5-dihidro-1H-imidazole 3-oksit (1j) L-Triptofan metil ester hidroklorürün (5 mmol, 1.27 g) 8 mL. metanoldaki çözeltisi üzerine sodyum karbonat (2.5 mmol, 0.265 g) eklenerek l-alanin metil ester hidroklorür tükenene dek oluşan beyaz süspansiyon oda sıcaklığında 30 dk karıştırıldı. Reaksiyonda %36 lık sulu formaldehit çözeltisi (5 mmol, 0.5 mL.) eklenip ve geri soğutucu ile reaksiyon ısıtılarak 1 saat karıştırıldı ve 1 saat sonra reaksiyon ısıtma işlemi durduruldu. Reaksiyon karıştırması devam ederken, oda sıcaklığına kadar soğumaya bırakıldı. Reaksiyon balonu alüminyum folyo ile kapatılıp fenasil bromür oksim (5 mmol, 1.07 g) ve sodyum karbonat (2.5 mmol, 0.265 g) eklenerek 2 saat oda sıcaklığında karıştırıldı. İTK kontrolu ile fenasil bromür oksimin tükendiği gözlenince reaksiyon sonlandırıldu. Reaksiyon süzülüp ve soğuk metanol ile yıkandı sıvı kısmı ürün olarak alındı ve düşük basınç altında döner buharlaştırıcı ile çözücü uçuruldu. Ürün flaş kromatografisi ile saflaştırıldı (% 75/25, EtAc/Hekzan) ve vakum etüvünde kurutuldu. Verim 245 g, %19, En. 94˚C, Katı sarı. C21H21N3O3 (363.418). (1j) ürün izole edilmedi. 3.3.2. 4-Fenil-2,5-dihidro-1H-İmidazol-3-oksitlerin Deoksijenasyonları: Genel prosedür:- 4-Fenil-2,5-dihidro-1H-İmidazol-3-oksit (0.5 mmol), THF (8 mL.) içerisinde çinko tozu (1.5 mmol, 0.098 g) ve trimetilsilil klorür (1.5 mmol, 0.162 g) beraberinde 3 saat boyunca geri soğutucu altında azot atmosferinde oda sıcaklığında karıştırıldı. Reaksiyon sonunda THF uçurulup, 10 mL. saf su eklenerek etil asetat ile (3 x 10 mL.) ekstraksiyon yapıldı. Birleştirilmiş organik faz susuz sodyum sülfat (5 g) ile kurutuldu. Süzme işleminden sonra düşük basınç altında döner buharlaştırıcı ile çözücü uçuruldu. Ürün flaş kromatografisi ile saflaştırıldı (%, 25/75, EtAc/Hekzan), ele geçen ürün vakum etüvünde kurutuldu. 3.3.2.1. (S)-4-Fenil-1-(1-feniletil)-2,5-dihidro-1H-imidazol (2a) Verim 0.135 g, %58, Sarı sıvı. IR (ATR) V -1 1C=N 1605 cm . H NMR (600 MHz CDCl3): δ (ppm) 7.78 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 1.1 Hz), 7.48 – 7.43 (m, 1H), 7.40 – 29 7.32 (m, 6H), 5.39 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 5.32 (s, 1H), 4.84 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 4.77 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 4.12 (dd, 1H, J = 6.1, 3.0 Hz), 1.93 (d, 3H, J = 7.1 Hz). 13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ (ppm) 170.7; 130.9; 128.6; 128.5; 127.3; 127; 124.7; 82.1; 63.8; 59; 58.4; 23.65; 18.4. C17H18N2 (250.345) için hesaplanan C, 81.60; H, 7.20; N, 11.20; Bulunan C, 81.20; H, 7.58; N, 11.65. 3.3.2.2. (S)-1-(Sek-bütil)-4-fenil-2,5-dihidro-1H-imidazol (2b) Verim 0.073 g, %34, Sarı sıvı. IR (ATR) V -1 1 C=N 1602 cm . H NMR (600 MHz CDCl3-d6): δ (ppm) 7.56 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.40 – 7.37 (m, 1H), 7.21 – 7.09 (m, 1H), 7.01 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 5.84 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 5.32 (s, 1H), 5.06 – 4.91 (m, 2H), 4.10 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 2.87 (t, 1H, J = 8.9 Hz), 2.62 (t, 1H, J = 8.9 Hz), 1.70 – 1.53 (m, 6H). 13C NMR (150 MHz, CDCl3- d6): δ (ppm) 139.3; 135.8; 124.7; 114; 64.6; 31.9; 31.4; 30.3; 29.7; 27.7; 14.1. C13H18N2 (202.301) için hesaplanan C, 77.18; H, 8.97; N, 13.85; Bulunan C, 77.55; H, 8.58; N, 13.65. 3.3.2.3. Metil (R)-2-(4-fenil-2,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)propanoate (2c) Verim 0.016 g, %21, Sarı sıvı. IR (ATR) VC=O 1745; VC=N 1628 cm - 1. 1H NMR (600 MHz CDCl3-d6): δ (ppm) 7.81 – 7.77 (m, 1H), 7.65 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 7.50 – 7.42 (m, 1H), 7.42 – 7.37 (m, 1H), 7.33 (t, 1H, J = 2.3 Hz). 5.07 – 4.94 (m, 1H), 4.91 (q, 1H, J = 7.3 Hz), 4.23 – 4.14 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.65 – 3.59 (m, 1H) 1.46 - 1.29 (m, 3H). 13C NMR (150 MHz, CDCl3-d6): δ (ppm) 170.4; 136.7; 128.6; 127; 124.8; 113.6; 80.1; 55.2; 33; 29.7; 18.5. C13H16N2O2 (232.283) için hesaplanan C, 67.22; H, 6.94; N, 12.06; O, 13.78; Bulunan C, 67.20; H, 7.18; N, 12.65; O, 13.55. 30 3.3.2.4. Metil (R)-3-fenil-2-(4-fenil-2,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)propanoate (2d) Verim 0.022 g, %73, Sarı sıvı. IR (ATR) VC=O 1741; V -C=N 1604 cm 1. 1H NMR (600 MHz CDCl3-d6): δ (ppm) 7.73 – 7.66 (m, 3H), 7.34 (m, 6H), 6.96 (d, J = 9.8 Hz, 1H) 5.07 – 4.88 (m, 1H), 4.84 – 4.78 (m, 1H), 4.27 – 4.19 (m, 1H), 4.12 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.79 – 3.67 (m, 3H), 3.45 – 3.37 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.98 –2.91 (m, 1H). 13C NMR (150 MHz, CDCl3- d6): δ (ppm) 172.4; 137.5; 131; 128.6; 127.4; 126.8; 124.9; 80.9; 65; 56.8; 51.4; 37.8; 29.7; 14.3. C19H20N2O2 (308,801) için hesaplanan C, 74; H, 6.54; N, 9.02; O, 10.38; Bulunan C, 74.20; H, 6.58; N, 9.65; O, 10.55. 3.3.2.5. Metil (R)-3-metil-2-(4-fenil-2,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)butanoate (2e) Verim 0.017 g, %11, Sarı sıvı. IR (ATR) VC=O 1727; VC=N 1625 cm -1. 1H NMR (600 MHz CDCl3-d6): δ (ppm) 7.70 (d, 2H, J = 9.5 Hz), 7.42 – 7.31 (m, 3H), 5.04 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 4.80 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 4.30 – 4.20 (m, 1H), 4.03 – 3.96 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.08 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 2.04 – 1.93 (m, 1H), 1.04 – 0.96 (m, 3H), 0.90 (d, 3H, J = 13.1 Hz). 13C NMR (150 MHz, CDCl3-d6): δ (ppm) 172.7; 170; 132.6; 130.9; 128.5; 127.4; 80.5; 69.3; 55.9; 51.2; 29.8; 19.8; 19.3. C16H20N2O2 (260.337) için hesaplanan C, 69.20; H, 7.74; N, 10.76; O, 12.29; Bulunan C, 69.20; H, 7.58; N, 9.95; O, 12.55. 3.3.2.6. Metil (R)-4-metil-2-(4-fenil-2,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)pentanoate (2f) Verim 0.023 g, %19, Sarı sıvı. IR (ATR) V 1731; V 1626 cm-1C=O C=N . 1H NMR (600 MHz CDCl3-d6): δ (ppm) 7.70 (d, 2H, J = 11.8 Hz), 7.47 – 7.34 (m, 3H), 5.02 (d, 1H, J = 13.1 Hz), 4.85 (d, 1H, J = 13.1 Hz), 4.21 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 4.05 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 3.66 (d, 3H, J = 1.4 Hz), 3.53 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 1.73 – 1.60 (m, 2H), 1.53 (t, 1H, J = 6.7 Hz), 1.32 – 1.13 (m, 3H), 0.89 (t, 3H, J = 3.5 Hz). 13C NMR (150 MHz, CDCl3-d6): δ (ppm) 173.6; 169.9; 132.6; 130.9; 128.5; 127.3; 80.7; 60.7; 56.2; 51.5; 40.3; 25.1; 22.7; 22.3. C16H22N2O2 (274.364) için hesaplanan C, 70.04; H, 8.08; N, 10.21; O, 11.66; Bulunan C, 70.20; H, 8.58; N, 10.65; O, 11.55. 31 3.3.2.7. Metil (2R,3S)-3-metil-2-(4-fenil-2,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)pentanoate (2g) Verim 0.010 g, %6, Sarı sıvı. IR (ATR) VC=O 1727; VC=N 1625 cm -1. 1H NMR (600 MHz CDCl3-d6): δ (ppm) 7.71 (d, 2H, J = 16.1 Hz), 7.44 – 7.30 (m, 3H), 5.01 (d, 1H, J = 13.1 Hz), 4.78 (d, 1H, J = 13.1 Hz), 4.22 (d, 1H, J = 14.5 Hz), 3.96 (d, 1H, J = 14.5 Hz), 3.61 (s, 3H), 3.20 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 1.79 (d,1H, J = 6.5 Hz), 1.69 – 1.62 (m, 1H), 1.25 (d, 1H, J = 15.1 Hz), 0.88 (dd, 6H, J = 13.5, 6.2 Hz). 13C NMR (150 MHz, CDCl3-d6): δ (ppm) 172.7; 170; 132.6; 130.9; 128.5; 127.3; 80.6; 67.7; 56; 51.2; 35.9; 25.8; 15.6; 10.9. C16H22N2O2 (274.364) için hesaplanan C, 70.04; H, 8.08; N, 10.21; O, 11.66; Bulunan C, 70.20; H, 7.98; N, 10.65; O, 11.55. 3.3.2.8. Metil (R)-4-(metiltio)-2-(4-fenil-2,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)butanoate (2h) Verim 0.032 g, %16, Sarı sıvı. IR (ATR) VC=O 1735; VC=N 1605 cm-1. 1H NMR (600 MHz CDCl3-d6): δ (ppm) 7.70 (t, 2H, J = 9.3 Hz), 7.56 (s, 1H), 7.42 – 7.30 (m, 3H), 5.00 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 4.94 – 4.86 (m, 1H), 4.18 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 4.09 (d, 1H, J = 4.3 Hz), 3.72 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 3.68 – 3.58 (m, 3H), 2.56 (d, 2H, J = 14.7 Hz), 2.50 – 2.45 (m, 1H), 2.36 – 2.15 (m, 1H), 2.10 – 2.01 (m, 3H). 13C NMR (150 MHz, CDCl3-d6): δ (ppm) 172.9; 169.8; 131; 128.6; 127.3; 124.8; 80.7; 61.1; 56.4; 53; 51.7; 30.7; 29.6; 15.5. C15H20N2O2S (292.4) için hesaplanan C, 61.62; H, 6.89; N, 9.58; O, 10.94; Bulunan C, 61.20; H, 6.58; N, 9.65; O, 10.55. 3.3.2.9. Dimetil (R)-2-(4-fenil-2,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)propanedioate (2i) Verim 0.019 g, %6, Sarı sıvı. IR (ATR) VC=O 1732; VC=N 1628 cm - 1. 1H NMR (600 MHz CDCl3-d6): δ(ppm) 7.86 – 7.75 (m, 1H), 7.63 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.51 – 7.40 (m, 3H), 5.15 – 5.08 (m, 1H), 5.05 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 4.29 – 4.18 (m, 2H), 4.17 – 4.07 (m, 1H), 3.86 – 3.79 (m, 3H), 3.63 – 3.56 (m, 3H), 2.94 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 2.77 – 2.66 (m, 1H).13C NMR (150 MHz, CDCl3-d6): δ(ppm) 171.3; 169.7; 131.1; 128.6; 128.5; 127.4; 127; 80.8; 32 74.6; 59.2; 56.6; 52.1; 29.7. C14H18N2O4 (276.292) için hesaplanan C, 62.06; H, 5.84; N, 09.14; O, 22.16; Bulunan C, 62.20; H, 5.58; N, 09.65; O, 22.55. 3.3.3. (S)-4-Fenil-1-(1-feniletil)-2,3-dihidro-1H-imidazol sentezi (4a) enamin İmidazolin 1a ‘nın (0.32 mmol, 0.018 g), THF (3 mL.) içerisinde lityum alüminyum hidrür (0.8 mmol, 0.5 mL.) beraberinde 1 saat azot atmosferinde oda sıcaklığında karıştırıldı. Reaksiyon bitince buz banyosunda karışmaya devam ederken damla-damla kloroform/su eklendiğinde beyaz süspensiyon oluştu, reaksiyonu sonlandırıp ekstraksiyonu yapıldı ve bileştirilen organik fazlar susuz sodyum sülfat (5 g) ile kurutup çözücü uçuruldu ve vakum etüvünde kurutuldu. Verim 0.008 g, %45, Sarı sıvı. IR (ATR) -1V 1C=N 1516 cm . H NMR (600 MHz CDCl3- d6): δ (ppm) 7.78 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.67 (s, 1H), 7.37 (t, 4H, J = 6.9 Hz), 7.28 (s, 2H), 5.39 (dd, 1H, J = 14.0, 7.0 Hz), 5.05 (s, 1H), 2.31 (s, 1H), 1.93 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 1.45 (d, J = 7.8 Hz, 3H). 13C NMR (150 MHz, CDCl3-d6): δ (ppm) 170.7; 130.9; 128.6; 128.5; 127.3; 127; 124.7; 82.1; 63.8; 59; 58.4; 23.65; 18.4. C17H18N2 (250.345) için hesaplanan C, 81.56; H, 7.25; N, 11.19; Bulunan C, 81.20; H, 7.58; N, 11.65. 33 4. SONUÇLAR VE TARTIŞMALAR 4.1. Kiral nitronların sentezi Kiral nitron sentezleri, daha önce laburatuvarımızda geliştirilen ve son yıllarda üzerinde bazı iyileştirilmeler yapılan bir prosedür kullanılarak gerçekleştirildi (Coskun ve Çetin, 2010). Şekil 4.1.2. (S)-1-feniletilamin kullanılarak gerçekleştirilen nitron sentezi Nitronlar hazırlanan iminlerin halo oksimlerle bazik koşullardaki reaksiyonlarından elde edilir. Çeşitli amino asitlerin ester türevleri ile fenasil bromür oksimin reaksiyonları denenmiştir. Şekil 4.1.2. de (S)-1-feniletilamin kullanarak gerçekleştirilen nitronun sentez şeması örnek olarak görülebilir. Daha sonra gerçekleştirilen denemelerde, kiral amin gövdesinin, en uygun kiral merkez kaynağı olan amino asitlerden sağlanması planlandı. Bu amaçla, aynı yöntem L-alanin ve L-valine kullanılarak tekrarlandı. Fakat bu reaksiyonlar sonucunda hedeflenen kiral nitronlar izole edilemedi. L-alanin L-valine Reaksiyon karışımlarının 1HNMR analizleri amino asitlerin esterleri ile kiral nitronların sentezlenebileceğini fakat özellikle amino asit türevleri için reaksiyon koşullarının optimize edilmesi gerektiği gösterilmiştir. 34 Tezin bu aşamasında amino asit esterleri alternatif olarak denendi. L-Alanin, L- fenilalanin, L-valin, L-lösin, L-isolösin, L-metiyonin, L-aspartik asit metil esterleri kullanılarak reaksiyonlar başarılı bir şekilde gerçekleştirildi. Şekil 4.1.4. L-Triptofan metil ester hidroklorür ile yapılan çalışma Alternatif olarak L-triptofan metil ester hidroklorür ilk adamda formaldehit Schiff bazlarının izole edilip sonraki adamda nitronın sentezlenmesi planlanmış fakat bu yaklaşım ile hedeflenen nitronlar elde edilememiştir. Çizelge 4.1.1. (1a-i) Bileşiklerin formüller tablosu 35 Çizelge 4.1.2. ‘de sentezlenen yeni kiral nitronların erime noktaları ve verimleri yer almaktadır. Sıra Bileşik E. N. (℃) Verim % 1 1a (149-152) 73 2 1b (142) 45 3 1c yağımsı 22 4 1d (104-105) 20 5 1e yağımsı 21 6 1f yağımsı 21 7 1g yağımsı 25 8 1h yağımsı 27 9 1i yağımsı 45 4.2. Kiral nitronların deoksijenasyonu ile imidazolinlerin sentezi Nitron (1a-i) deoksijenasyonu için öncelikle literatürde yer alan yöntemler denenmiş (Kumar ve ark. 2012, Dutta ve Konwar, 1998, Sivasubramanian ve ark. 1995), ancak bu yöntemlerin hiçbiri kiral nitronlar (1a-i)’ ın deoksijenasyonunda başarılı olamamıştır. Şekil 4.2.1. Nitronun mevcut yöntemler ile deoksijenasyonu Deoksijenasyon adımında literatürde mevcut yöntemler başarılı olamayınca, laburatuvarımızda gerçekleştirilmiş olan benzer bazı deneylerden yola çıkılarak literatürde henüz yer almayan TMSCl/Zn sistemi kullanılarak imidazolinler (2a-i) elde edilmiştir. 36 Şekil 4.2.2. Nitronun Me3SiCl/Zn sistem ile deoksijenasyonu Çizelge 4.2.1. (2a-i) Bileşiklerin formüller tablosu 37 Çizelge 4.2.2. ‘de sentezlenen yeni imidazolinlerin erime noktaları ve verimleri yer almaktadır. Sıra Bileşik E. N. (℃) Verim% 1 2a Sıvı 58 2 2b Sıvı 34 3 2c Sıvı 21 4 2d Sıvı 73 5 2e Sıvı 11 6 2f Sıvı 19 7 2g Sıvı 6 8 2h Sıvı 16 9 1i Sıvı 6 4.3. İmidazolinlerin indirgenmesi ile kiral imidazolidinlerin sentezi İmidazolin uygun çözücüler içerside hidrürler idirgenmeleri beklenen imidazolidin ürünü yerine imin-enamin tautomerik karışımını vermiştir. Reaksiyon karışımının 1HNMR analizi ile karışımın enamin içerdiği belirlenmiştir. Şekil 4.3.1. Imidazolin indirgenmesi 38 Sonuç olarak, araştırmanın ilk aşamasında kiral nitronlar (1a-i), ikinci aşamasında imidazolin (2a-i) yapıları sentezlenmiş, fakat L-triptofan metil ester kullanarak yapılan reaksiyonda planlanan nitron elde edilememiştir. Son adım olan indirgenme basamağında imin-enamin tuatomerik karışımı ele geçmiştir. Çizelge 4.3.1. (4a) Bileşiğin formüla tablosu Çizelge 4.3.1. ‘de sentezlenen yeni imin-enamin bileşiğin erime noktası ve verimi yer almaktadır. Sıra Bileşik E. N. (℃) Verim% 1 4a yağımsı 45 Sonuç olarak bu tez projesi kapsamında; • Amino asit esterleri kullanılarak 9 adet yeni, kiral nitron bileşiği sentezlendi. • Kendi geliştirdiğimiz yöntem kullanılarak kiral nitronların deoksijenasyonu gerçekleştirildi. • Böylece 9 adet yeni, kiral imidazolin bileşiği elde edildi. • NMR, IR ve elementel analiz yöntemleri kullanılarak tüm bileşiklerin yapı tayini gerçekleştirildi. • İmidazolinlerin, hidrür indirgenmeleri ile imidazolidinlere dönüştürülemediği ve bu aşamada katalitik hidrojenasyon gibi farklı yaklaşımlara gereksinim duyulduğu belirlendi. • Hidrür indirgeme ortamında imin-enamin tautomerik dengesinin yer aldığı belirlendi. 39 5. ÖNERİLER Laboratuvarımızda geliştirilen yöntemler kullanılarak, 19 adet kiral yeni bileşik ile tamamlanan projenin ilk aşaması gelecek proje planlarına da yön vermektedir. • Bu proje sayesinde kiral organokatalizör havuzuna yeni üyeler eklendi. Sentezlenen bileşiklerin, özellikle C-C bağ oluşum reaksiyonlarındaki katalitik aktiviteleri ve stereo seçimlilikleri incelenecektir. • İmidazolinlerin indirgenmesi aşamasında farklı katalitik yaklaşımlar denenerek imidazolidin türevleri elde edilecektir. • Sentezlenen bileşiklerin her biri ileri biyolojik aktivite çalışmaları için kullanılacaktır. • İlk aşamada sentezlenen kiral nitronların siklo katılma reaksiyonlarından elde edilecek ürünler biyolojik aktivite açısından ilgi çekici bulunmaktadır. 40 6. REFERANSLAR Hart H., Hart D. J., Craine L. E. 1998. Organik Kimya, (Çev. T.Uyar), Ankara. Oskay E. 1975. Organik Kimya, Hacettepe Üniv. Yay., Ankara Yugen Zhang., Lan Zhao., Su Seong Lee and Jackie Y. Ying. 2006. Enantioselective Catalysis over Chiral Imidazolidin-4-one Immo- bilized on Siliceous and Polymer Coated Mesocellular Foams. Adv. Synth. Catal, 348: 2027 – 2032. Rahul Badru and Baldev Singh. 2014. Synthesis of imidazolidin-2-ones employing dialkyl carbonates as an ecofriendly carbonylation source. RCS. Ad, 4: 38978 . E. D. Bergmann., E. Meeron., Y. Hirshberg., S. Pinchas. 1952. Reaction products of primary β-hydroxy-amines with carbonyl compounds. IV. Infrared and ultraviolet absorption spectra of ethylenediamine derivative. Rec. Trav. Chim, 71(2): 200–212. Wei-Jun Liu, Xiao-Hua Chen, and Liu-Zhu Gong. 2008. Direct Assembly of Aldehydes, Amino Esters, and Anilines into Chiral Imidazolidines via Brønsted Acid Catalyzed Asymmetric 1,3-Dipolar Cycloadditions. Org. Lett., Vol. 10, No. 23. Necdet Coşkun., Habibe Mert., Nevin Arıkan. 2006. Dipolar cycloadditions of imidazoline 3-oxides with N-arylmaleimides. Synthesis and diethylamine induced ring- opening of exo and endo hexahydro-7-oxa-2,5,6a-triaza-cyclopenta[a]pentalene-1,3- diones. Tetrahydron letters,1351–1359. Takayoshi Arai., Naota Yokoyama and Akira Yanagisawa. 2008. A Library of Chiral Imidazoline–Aminophenol Ligands: Discovery of an Efficient Reaction Sphere. Chem. Eur. J, 14: 2052 – 2059. Sukanya Das., Scott D. Smid. 2017. Identification of dibenzyl imidazolidine and triazole acetamide derivatives through virtual screening targeting amyloid beta aggregation and neurotoxicity in PC12 cells. European Journal of Medicinal Chemistry, 130: 354-364. Mei-Yan Wang, Yuan-Yuan Jin, Hui-Yu We, Li-Song Zhang, Su-Xia Sun, Xiu-Bo Chen, Wei-Li Dong, Wei-Ren Xu, Xian-Chao Cheng, Run-Ling Wang. 2015. Synthesis, biological evaluation and 3D-QSAR studies of imidazolidine-2,4-dione derivatives as novel protein tyrosine phosphatase 1B inhibitors. European Journal of Medicinal Chemistry, 103: 91-104. Asif Husain., Aftab Ahmad., Shah Alam Khan., Mohd Asif., Rubina., Bhutani., Fahad A., Al-Abbasi. 2016. Synthesis, molecular properties, toxicity and biological evaluation of some new substituted imidazolidine derivatives in search of potent anti- inflammatory agents. Saudi Pharmaceutical Journal, 24: 104–114. Hanessian, S., Stoffman, E., Mi, X. ve Renton, P. 2011. “Applications of Organocatalytic Asymmetric Synthesis to Drug Prototypes-Dual Action and Selective Inhibitors of n-Nitric Oxide Synthase with Activity Against the 5- HT1D/1B Subreceptors”. Organic Letters, 13(5): 840-843. 41 Sanchez, J.M., Busto, E., Fernandez, V.G., Malpartida, F. and Gotor, V. 2011. “Asymmetric Chemoenzymatic Synthesis of Miconazole and Econazole Enantiomers. The Importance of Chirality in Their Biological Evaluation”. The Journal of Organic Chemistry, 76: 2115-2122. Mei, L-Y., Yuan, Z-L., Shi, M. 2011. Chiral Imidazoline−Phosphine Ligands for Palladium Catalyzed Asymmetric Allylic Substitutions. Organometallics, 30, 6466 – 6475. Murai, K., Fukushima, S., Nakamura, A., Shimura, M., Fujioka, H. 2011. C3- Symmetric Chiral Trisimidazoline: The Role of a Third Imidazoline and Its Application to the Nitro Michael Reaction and the a-Amination of b-Ketoesters. Tetrahedron, 67: 4862-4868. Arroniz, C and Escolano, C. 2012. “Strategies for the Synthesis of Enantiopure Compounds Focused on Organocatalysis”. Recent Advances in Pharmaceutical Sciences, II, 115-134. Moyano, A., Rios, R. 2011. Asymmetric Organocatalytic Cyclization and Cycloaddition Reactions. Chem. Rev, 111, 8, 4703-4832. Ahrendt, K. A., Borths, C. J., MacMillan, D. W. C. 2000. New Strategies for Organic Catalysis: The First Highly Enantiyoselective Organocatalytic Diels-Alder Reaction. J. Am. Chem. Soc, 122, 4243. Brandau, S., Landa, A., Franz en, J., Marigo, M., Jørgensen, K. A. 2006. Organocatalytic Conjugate Addition of Malonates to α, β-Unsaturated Aldehydes: Asymmetric formal Synthesis of (-)-Paroxetine, Chiral Lactams and Lactons, Angew. Chem., Int. Ed. 45, 4305. M. C. Caterina, I. A. Perillo, L. Boiani, H. Pezaroglo, H. Cerecetto, M. Gonza ĺ ez, A. Salerno, 2008. Bioorganic & Medicinal Chemistry,16, 2226-2234. Hyodo, K., Nakamura, S., Shibata, N. 2012. Enantiyoselective Aza-Morita–Baylis Hillman Reactions of Acrylonitrile Catalyzed by Palladium(II) Pincer Complexes having C2 Symmetric Chiral Bis(imidazoline) Ligands. Angew. Chem. Int. Ed. 51, 10337-10341. Loos, P., Riedrich, M., Arndt, H-D. 2009. Aza-Wittig Access to Chiral Imidazol(in)es. Chem. Commun, 14: 1900-1902. Russo, A., Fusco, C. D., Lattanzi, A. 2012. Enantiyoselective Organocatalytic α- Heterofunctionalization of Active Methines. RSC Advances, 2, 385-397. Liu, W-J., Chen, X-H., Gong, L-Z. 2008. Direct Assembly of Aldehydes, Amino Esters, and Anilines into Chiral Imidazolidines via Brønsted Acid Catalyzed Asymmetric 1,3- Dipolar Cycloadditions. Org. Lett, 10, 23. Halland, N., Hazell, R. G., Jørgensen, K. A. 2002. Organocatalytic Asymmetric Conjugate Addition of Nitroalkanes to α, β-Unsaturated Enones Using Novel Imidazoline Catalysts. J. Org. Chem, 67: 8331-8338. 42 Gosiewska, S., Soni, R., Clarkson, G. J., Wills, M. 2010. Synthesis and Use of a Stable Aminal Derived from TsDPEN in Asymmetric Organocatalysis. Tetrahedron Letters, 51: 4214-4217. Itsuno, S., Sakurai, Y., Ito, K., Hirao, A., Nakahama, S. 1987. Catalytic Behavior of Optically Active Amino Alcohol–Borane Complex in the Enantioselective Reduction of Acetophenone Oxime O-Alkyl Ethers. Bull. Chem. Soc. Jpn, 60, 395-396. Cho, B.T., Chun, Y.S., 1990. Asymmetric reduction of N-substituted ketimines with the reagent prepared from borane and (S)-(–)-2-amino-3-methyl-1,1-diphenylbutan-1-ol (itsuno's reagent): enantioselective synthesis of optically active secondary amines. J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1. 3200-3201. Hong, Y., Gao, Y., Nie, X., Zepp, C.M. 1994. Asymmetric reduction of α-ketoimines with oxazaborolidine catalysts: A novel, practical approach to chiral arylethanolamines. Tetrahedron Let, 35, 5551-5554. Csuk, R., Glanzer, B.I., 1991. Baker's yeast mediated transformations in organic chemistry. Chem. Rev, 91, 49-97. Wainer, I. W., Drayer, D. E (Eds). 1988. The Industrial Synthesis of Pure Enantiomers. Drug Stereochemistry Dekker, N. Y. Gudipudi, G. Venu, S. Shaym, P. Malini, D. Alaparthi, Srinivas Bandaru, Vijay K. Pasala, Prasad Rao Chittineni, G.L.David Krupadanam, Someswar R. Sagurthi. 2016. Design and synthesis of chiral 2H-chromene-N-imidazolo-amino acid conjugates as aldose reductase inhibitors. European Journal of Medicinal Chemistry, 124: 750-762. Shuo Qiao, Cody B. Wilcox, Daniel K. Unruh, Bo Jiang and Guigen Li. 2017. Asymmetric [3+2] Cycloaddition of Chiral N‐ Phosphonyl Imines with Methyl Isocyanoacetate for Accessing 2‐ Imidazolines with Switchable Stereoselectivity. J. Org. Chem, 82: 2992−2999. Laura Trulli, Fabio Sciubba, Stefania Fioravanti. 2017. Chiral trans-carboxylic trifluoromethyl 2-imidazolines by a Ag O-catalyzed Mannich-type reaction. 2 Tetrahedron, S0040-4020(17)31291-7. Necdet Coskun, Meliha Çetin. 2010. Thermal rearrangements of tetrahydroimidazo[1,5-b]isoxazole-2,3- dicarboxylates. Synthesis of 3H-imidazol-1-ium ylides and their silver derivatives. Tetrahedron, 66: 2053–2060. Kumar, Muniappan Thirumalai; Jegannathan, Sundararajan; Dharaniya, Sakthivel. 2012. Deoxygenation of nitrones using NaBH4 silicagel system. International Journal of Chemical Sciences, 10(4), 2027-2032. Dutta, Dilip K.; Konwar, Dilip. 1998. Efficient Deoxygenation of Nitrones and Heteroarene N-Oxides. Journal of Chemical Research, Synopses, (5), 266-267. 43 Sivasubramanian, S.; Ramamoorthy, V.; Balasubramanian, G. 1995. Synthesis of aldimines by deoxygenation of nitrones. Organic Preparations and Procedures International, 27(2), 221-4. 44 EKLER DİZİNİ 45 EKLER Sayfa 1 1 Ek 1. Bileşik 1a’nın IR, H NMR, CNMR spektrumu…………………………….….47 1 1 Ek 2. Bileşik 1b’nin IR, H NMR, CNMR spektrumu…………………………….….48 1 1 Ek 3. Bileşik 1c’nin IR, H NMR, CNMR spektrumu………………………………..49 1 1 Ek 4. Bileşik 1d’nin IR, H NMR, CNMR spektrumu………………………………..50 1 1 Ek 5. Bileşik 1e’nin IR, H NMR, CNMR spektrumu………………………………..51 1 1 Ek 6. Bileşik 1f’nin IR, H NMR, CNMR spektrumu………………………………..52 1 1 Ek 7. Bileşik 1g’nin IR, H NMR, CNMR spektrumu………………………………..53 1 1 Ek 8. Bileşik 1h’in IR, H NMR, CNMR spektrumu…………..……..…..…………..54 1 1 Ek 9. Bileşik 1i’nin IR, H NMR, CNMR spektrumu………………...……..………..55 1 1 Ek 10. Bileşik 2a’nın IR, H NMR, CNMR spektrumu………………..……………..56 1 1 Ek 11. Bileşik 2b’nin IR, H NMR, CNMR spektrumu………………..……………..57 1 1 Ek 12. Bileşik 2c’nin IR, H NMR, CNMR spektrumu…………………..…………..58 1 1 Ek 13. Bileşik 2d’nin IR, H NMR, CNMR spektrumu…………………..…………..59 1 1 Ek 14. Bileşik 2e’nin IR, H NMR, CNMR spektrumu……………………..………..60 1 1 Ek 15. Bileşik 2f’nin IR, H NMR, CNMR spektrumu………………………..……..61 1 1 Ek 16. Bileşik 2g’nin IR, H NMR, CNMR spektrumu………………………………62 1 1 Ek 17. Bileşik 2h’in IR, H NMR, CNMR spektrumu…..……..……………………..63 1 1 Ek 18. Bileşik 2i’nin IR, H NMR, CNMR spektrumu……………………………….64 1 1 Ek 19. Bileşik 4a’nin IR, H NMR, CNMR spektrumu……..………………………..65 46 Ek 1. Bileşik 1a’nın IR spektrumu 1 Ek 1.1. Bileşik 1a’nin H NMR spektrumu 1 Ek 1. 2. Bileşik 1a’nin CNMR spektrumu 47 Ek 2. Bileşik 1b’nin IR spektrumu 1 Ek 2.1. Bileşik 1b’nin H NMR spektrumu 1 Ek 2.2. Bileşik 1b’nin CNMR spektrumu 48 Ek 3. Bileşik 1c’nin IR spektrumu 1 Ek 3.1. Bileşik 1c’nin H NMR spektrumu 1 Ek 3.2. Bileşik 1c’nin CNMR spektrumu 49 Ek 4. Bileşik 1d’nin IR spektrum 1 Ek 4.1. Bileşik 1d’nin H NMR spektrumu 1 Ek 4.2. Bileşik 1d’nin CNMR spektrumu 50 Ek 5. Bileşik 1e’nin IR spektrumu 1 Ek 5.1. Bileşik 1e’nin H NMR spektrumu Ek 6. Bileşik 1e’nin IR spektrumu 51 Ek 6.1. Bileşik 1f’nin IR spektrumu 1 Ek 6. Bileşik 1f’nin H NMR spektrumu 1 Ek 6.2. Bileşik 1f’nin CNMR spektrumu 52 Ek 7. Bileşik 1g’nin IR spektrumu 1 Ek 7.1. Bileşik 1g’nin H NMR spektrumu 1 Ek 7.2. Bileşik 1g’nin CNMR spektrumu 53 Ek 8. Bileşik 1h’in IR spektrumu 1 Ek 8.1. Bileşik 1h’in H NMR spektrumu 1 Ek 8.2. Bileşik 1h’in CNMR spektrumu 54 Ek 9. Bileşik 1i’in IR spektrumu 1 Ek 9.1. Bileşik 1i’in H NMR spektrumu 1 Ek 9.2. Bileşik 1i’in CNMR spektrumu 55 Ek 10. Bileşik 2a’nin IR spektrumu 1 Ek 10.1. Bileşik 2a’nin H NMR spektrumu 1 Ek 10.2. Bileşik 2a’nin CNMR spektrumu 56 Ek 11. Bileşik 2b’nin IR spektrumu 1 Ek 11.1. Bileşik 2b’nin H NMR spektrumu 1 Ek 11.2. Bileşik 2b’nin CNMR spektrumu 57 Ek 12. Bileşik 2c’nin IR spektrumu 1 Ek 12.1. Bileşik 2c’nin H NMR spektrumu 1 Ek 12.2. Bileşik 2c’nin CNMR spektrumu 58 Ek 13. Bileşik 2d’nin IR spektrumu 1 Ek 13.1. Bileşik 2d’nin H NMR spektrumu 1 Ek 13.2. Bileşik 2d’nin CNMR spektrumu 59 Ek 14. Bileşik 2e’nin IR spektrumu 1 Ek 14.1. Bileşik 2e’nin H NMR spektrumu 1 Ek 14.2. Bileşik 2e’nin CNMR spektrumu 60 Ek 15. Bileşik 2f’nin IR spektrumu 1 Ek 15.1. Bileşik 2f’nin H NMR spektrumu 1 Ek 15.2. Bileşik 2f’nin CNMR spektrumu 61 Ek 16. Bileşik 2g’nin IR spektrumu 1 Ek 16.1. Bileşik 2g’nin H NMR spektrumu 1 Ek 16.2. Bileşik 2g’nin CNMR spektrumu 62 Ek 17. Bileşik 2h’in IR spektrumu 1 Ek 17.1. Bileşik 2h’in H NMR spektrumu 1 Ek 17.2. Bileşik 2h’in CNMR spektrumu 63 Ek 18. Bileşik 2i’nin IR spektrumu 1 Ek 18.1. Bileşik 2i’nin H NMR spektrumu 1 Ek 18.2. Bileşik 2i’nin CNMR spektrumu 64 Ek 19. Bileşik 4a’nin IR spektrumu 1 Ek 19.1. Bileşik 4a’nin H NMR spektrumu 1 Ek 19.2. Bileşik 4a’nin CNMR spektrumu 65 ÖZGEÇMİŞ Adı Soyadı : Arya KARGAR Doğum Yeri : Afganistan Doğum Yılı : 1991 Eğitim Durumu (Kurum ve Yıl) Lise : Genel Khadeja lisesi Afganistan 2009 Lisans : Kimya Mühendisi Jawzjan Üni. Afganistan 2013 Y. Lisans : Organik Kimya Uludağ Üniversitesi 2018 Çalıştığı Kurum/Kurumlar ve Yıl: İletişim (e-posta) : arya.kargar1@gmail.com Yayınları : 66 67 68 69