Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 47 (3) 323-326, 2021 DOI: https://doi.org/10.32708/uutfd.983701 ÖZGÜN ARAŞTIRMA Vasküler Behçet Hastalığı Tanısı Olan Hastalarımızın Klinik Özellikleri, Tedavi Protokolleri ve Relaps Oranları: Tek Merkez Deneyimi Belkıs Nihan COŞKUN1, Burcu YAĞIZ2, Zeliha Kübra ÇAKAN3, Yavuz PEHLİVAN1, Ediz DALKILIÇ1 1 Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı, Bursa. 2 Afyonkarahisar Devlet Hastanesi, Romatoloji Kliniği, Afyonkarahisar. 3 İstanbul Eyüp Sultan Devlet Hastanesi, İç Hastalıkları Kliniği, İstanbul. ÖZET Bu çalışmada, vasküler Behçet Hastalığı (BH) tanısı ile izlediğimiz hastaların klinik, demografik verilerinin değerlendirilmesi, relaps sıklığı ve kullanılan tedavilerle olan ilişkisinin irdelenmesi amaçlanmıştır. BH tanılı 512 hastanın dosyası geriye dönük incelenerek 68 vasküler tutulumlu Behçet hastası tespit edildi. Demografik özellikler, birinci vasküler olay ve varsa nüksü, tedavi protokolleri kaydedildi. Vasküler tutulum sıklığı %13,28’idi. Hastaların %85’i erkekti. En sık alt ekstremitelerde venöz tutulum görüldü (%77,9). İlk vasküler relaps, hastala- rın %29,4’inde, ikinci vasküler relaps ise %8,8’inde gelişti. Vasküler tutulumlu Behçet hastalarında vasküler tutulumun tespit edilmesini takiben hastaların %73,5’i sistemik immünsüpresif (İS) tedavi, %45,5’i antikoagülan tedavi almıştı. İS tedavi almayan grupta relaps riski anlamlı olarak yüksek bulundu. (p=0.001) Antikoagülan tedavi alan grupta relaps oranı daha fazla olmakla birlikte istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadı (p=0.61). Vasküler tutulum sıklıkla erkeklerde görülmektedir. Tedavide İS'ler ve antikoagülanlar kullanılmaktadır. İmmünsupresif tedavi kullanımı vasküler relaps riskini azaltabilir, ancak antikoagülan tedavinin ek faydası gösterilememiştir. Bu konuda daha fazla sayıda hasta ile yapılacak çok merkezli çalışmalara ihtiyaç vardır. Anahtar Kelimeler: Antikoagülan tedavi. Behçet Hastalığı. İmmünsupresif tedavi. Tromboz. Vasküler tutulum. Clinical Characteristics, Treatment Protocols and Relapse Rates of Patients with Vascular Behçet's Disease: A Single Center Experience ABSTRACT In this study, we aimed to evaluate the clinical and demographic data of the patients followed up with the diagnosis of Vascular Behçet's Disease (BD), and to examine the frequency of relapse and its relationship with the treatments used. The data of 512 patients diagnosed with BD were reviewed retrospectively, and 68 BD with vascular involvement were detected. Demographic characteristics, first vascular event, and recurrence, if any, and treatment protocols were recorded. The frequency of vascular involvement was 13.28%. 85% of the patients were man. Venous involvement was most common in the lower extremities. (77.9%) The first vascular relapse occurred in 29.4% of the patients, and the second vascular relapse occurred in 8.8%. After the first vascular event, 73.5% of the patients received systemic immunosuppressive therapy and 45.5% received anticoagulant therapy. The risk of relapse was found to be significantly higher in the group that did not receive immunosuppressive therapy. (p=0.001) Although the relapse rate was higher in the group receiving anticoagulant treatment, no statistically significant difference was found. (p=0.61) Vascular involvement often occurs in male patients. Immunosuppressive therapies and anticoagu- lants are used in the treatment. The use of immunosuppressive therapy can reduce the risk of vascular relapse. No additional benefit of anticoagulant therapy was observed. Multicenter studies with larger numbers of patients are needed for a better understanding in this issue. Key Words: Anticoagulant therapy. Behçet's Disease. Immunosuppressive therapy. Thrombosis. Vascular involvement. Geliş Tarihi: 17.Ağustos.2021 Kabul Tarihi: 21.Eylül.2021 Dr. Belkıs Nihan COŞKUN Yazarların ORCID Bilgileri Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Belkıs Nihan COŞKUN: 0000-0003-0298-4157 İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Burcu YAĞIZ: 0000-0002-0624-1986 Romatoloji Bilim Dalı, Zeliha Kübra ÇAKAN: 0000-0003-2271-0209 Bursa Yavuz PEHLİVAN: 0000-0002-7054-5351 Tel: 0 533 225 55 13 Ediz DALKILIÇ: 0000-0001-8645-2670 E-posta: bnihancoskun@uludag.edu.tr 323 B.N. Coşkun, ark. Behçet hastalığı (BH) ilk kez 1937 yılında Ord. Prof. Demografik veriler, hastalık başlangıç yaşı, klinik Dr. Hulusi Behçet tarafından, tekrarlayan oral aft, bulguları, paterji testi, HLA-B51 pozitifliği, aile öykü- genital ülser ve hipopiyonlu iridosiklit üçlü kompleksi sü, sigara içiciliği ile birinci vasküler olayın klinik olarak tanımlanmıştır1. Gastrointestinal sistem, kas- özellikleri ve nüksetmeler, tedavi protokolleri hakkın- iskelet sistemi, nörolojik tutulum ve vasküler tutulu- daki veriler hasta dosyalarından retrospektif olarak mun da görülebildiği multisistemik bir hastalıktır2. alındı. BH tarihi “İpek Yolu” üzerindeki ülkelerde daha sık İstatistiksel analiz Statistical Package for the Social olmakla birlikte hemen hemen tüm dünyada görül- Sciences 23.0 (SPSS, Chicago, IL) programı ile yapıl- mektedir. Türkiye, BH prevelansının en yüksek olarak dı. Sonuçlar, verilerin dağılımına göre, ortalama ve bildirildiği ülkedir3. Türk hekimlerinin bu hastalığın standart sapma veya ortanca (minimum-maksimum) takip ve tedavisini iyi bilmeleri önemlidir. olarak ifade edildi. Kategorik veriler ki-kare testi ile BH’de, vaskülit ana patolojik bulgudur. Her boyutta karşılaştırıldı. p < 0.05 değeri anlamlı olarak kabul arter ve ven tutulabilir; venöz ve arteriyel tıkanıklıklar edildi. ve arteriyel anevrizmalarla birlikte olabilir4. Vasküler Etik kurulu onayı, Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi tutulum %40’a varan oranlarda bildirilmektedir. Özel- Klinik Araştırmalar Etik Kurulu’ndan 2019-8/17 nu- likle genç erkeklerde önemli bir morbidite ve mortalite maralı karar ile alındı. nedenidir5. Venöz tutulum, arteriyel tutuluma göre daha fazla gözlenmekte olup en sık alt ekstremitelerde görülür. Alt ekstremitelerden daha az oranda olmakla Bulgular birlikte vena kava superior ve inferior, pulmoner arter, suprahepatik damarlar ve kardiyak boşluklar dahil Vasküler BH tüm hastaların %13,28’inde gelişti. Vas- olmak üzere birçok bölgede tutulum olabilir6. küler BH’lerin çoğu erkekti (%85,3, n=58). Hastaların Venöz tromboza yol açan primer patoloji, damar du- klinik özellikleri Tablo I’de gösterilmiştir. Ortalama varının inflamasyonudur. İnflamasyonu baskılamak hastalık süresi 72 (8-240) aydı. için sistemik immünsupresifler (İS'ler) kullanılır. Antikoagülanların (AK’ler) kullanımı tartışmalıdır. Tablo I. Vasküler Behçet Hastalığının Klinik Özellik- Venöz tromboz sıklığı yüksek olmasına rağmen pul- leri (n=68) moner emboli nadirdir ve eşlik eden bir pulmoner anevrizma kanama ve ölümle sonuçlanabilir. Bu se- Cinsiyet %85,3 beple anevrizma varlığında AK’ler, antiplatelet veya Erkek (n=58) antifibrinolitik ajanlar tedavide önerilmemektedir7,8. Yaş 40,32±9,13 Vasküler tutulumlu BH’de, vasküler olaylarda relaps Hastalık başlangıç yaşı 29,42±7,97 gelişme riski de oldukça yüksektir8,9. Öğrenim durumu Bu çalışmada, mortalite ve morbidite sebebi olan İlköğretim %29,4 vasküler tutulumlu BH tanılı hastalarımızın sıklığını Lise %61,8 değerlendirmeyi, kullanılan tedavileri ve relaps sıklı- Üniversite %8,8 ğını irdelemeyi amaçladık. Memleket Marmara %45,6 Karadeniz %20,6 Gereç ve Yöntem Doğu&Güneydoğu %19,1 2010-2018 yılları arasında, Uluslararası Çalışma İç Anadolu %10,3 Grupları Tanı Kriterlerine (International Study Group) Ege %4,4 (ISG) göre BH tanısı alan 512 hastanın dosyası ince- Sigara içiciliği %42,6 lenerek 68 vasküler tutulumlu Behçet hastası (ka- Ailede BH tanısı olan akraba %16,2 dın/erkek: 10/58) tespit edildi. Paterji pozitifliği %27,9 ISG' ye göre (1990) BH tanısı için: Tekrarlayan Oral HLA B51 pozitifliği %67,6 aftöz ülserlere ek olarak (Bir yıl içerisinde en az 3 Arteriyel tutulum (n=8) %11,7 defa tekrarlayan ve bir hekim tarafından tespit edilen Emboli (n=2) %2,9 herhangi bir şekil, boyut ve sayıda) aşağıdaki 4 majör Anevrizma (n=6) %8,8 belirtiden en az 2 tanesi: 1. Tekrarlayan genital ülser- Venöz tutulum (n=61) %89,7 ler 2. Cilt lezyonları (Papülo-püstüller, folikülit, eri- Yüzeyel (n=11) %16,2 tema nodozum, kortikosteroidlere bağlı olmayan ve ergenlik sonrası dönemdeki akneiform nodüller) 3. Derin (n=50) %73,5 Göz lezyonları (İritis, üveit, retinal vaskülit, vitrit) 4. Yalnızca iki vasküler olay (n= 14) %20,58 Paterji testi pozitifliği bulunmalıdır10. Üçüncü vasküler olay (n= 6) %8,8 324 Vasküler Behçet Hastalığı Deneyimi Hastaların %95,6’sında oral aft, %70,6’sında genital aft, %72,1’inde folikülit/eritema nodo- zum, %38,2’sinde göz tutulumu, %25’inde eklem tutulumu, %7,4’ünde nörolojik tutulum ve bir hastada (%1,5) da gastrointestinal tutulum vardı. En sık venöz tutulumunun görüldüğü yer %77,9 ile alt ekstremitelerdi. Bunu %8,8 ile serebral ven tutulumu izledi. Bir hastada Budd-Chiari sendromu ve bir diğer hastada da vena cava inferior tutulumu vardı. Trombofili paneli 25 (%36,8) hastada bakılmıştı. Pozi- tiflik saptanan 20 (%29,4) hastanın 19’unda (%27,9) metilentetrahidrofolat redüktaz (MTHFR), 16’sında Şekil 2: (%23,5) plazminojen aktivatör-1 (PAI-1) ve 7’sinde Antikoagülan tedavi kullanan ve kullanmayan hasta- (%10,3) de Faktör 5 Leiden mutasyonu pozitif bulun- larda vasküler relaps oranları du. Son vizitte hastaların %76,5’i azatioprin, %64,7’si kolşisin, %54,4’ü steroid tedavisi kullanmaktaydı. İlk Tartışma ve Sonuç vasküler olay meydana geldiğinde, hastaların %23,5‘i diğer majör organ tutulumları nedeniyle İS tedavi Çalışmamızda tüm BH’lerin %13,28’inde vasküler alıyordu. tutulum olduğunu gözlemledik. Hastaların çoğunluğu İlk vasküler relaps, vasküler BH’nin %29,4’inde, da beklenildiği üzere erkeklerdi. Literatürde BH’de ikinci vasküler relaps vasküler BH’nin %8,8’inde vasküler tutulumun sıklığı %8-40 olarak bildirilmek- gelişti. Vasküler tutulumlu Behçet hastalarında vaskü- tedir ve erkeklerde daha fazla görülmektedir5,11. Vas- ler tutulumun tespit edilmesini takiben hasta- küler tutulumun en sık alt ekstremitelerde derin ven ların %73,5’i sistemik İS tedavi almıştı. İS alan grupta trombozu şeklinde olduğu görüldü. Hastaların üçte relaps oranı %18 görülürken, İS tedavi almayan grupta birinde vasküler relaps gerçekleşti. Vasküler olay bu oran %61,1 olarak görülmüştür. İS almayan grupta geçiren hastalarda İS kullanma oranı %73,5’iken, relaps riski anlamlı olarak yüksek bulunmuştur antikoagülan kullanım oranı %45,5’tu. İS kullanımı- (p=0.001) (Şekil 1). nın vasküler relaps riskini azalttığı görüldü. Klinik bulgular değerlendirildiğinde; oral aft %95,6 oranla en sık gözlemlenen klinik bulguydu; oral aftı papülopüstüler deri lezyonları (%72,1) ve genital aft (%70,6) izlemekteydi. Göz tutulumu %38 idi. Ülke- mizde yapılan 2319 BH dahil edildiği bir çalışmada, 332 vasküler BH tespit edilmiş olup en sık bulgular oral aft ve genital ülserdi. Benzer şekilde göz tutulu- mu %34,6 idi12. Aynı çalışmada %53,3 yüzeyel trom- boflebit, %29,8 derin ven trombozu ve %3,6 da arteri- yel lezyon vardı. BH’de vasküler tutulum mortalite ve morbidite açısın- dan çok önemlidir. Tek merkezli 817 BH’nin dahil edildiği bir çalışmada, hastalar 7,7 yıl takip edilmiş ve Şekil 1: ölüm oranı %5 bulunmuştur ve hastalarının yarısının İmmünsupresif tedavi kullanan ve kullanmayan hasta- ölüm nedeninin vasküler tutulum olduğu gösterilmiş- larda vasküler relaps oranları tir13. Bizim çalışmamıza dahil edilen tüm hastalarımız hayatını sürdürmekteydi. Sadece posttrombotik send- rom nedeniyle malulen emekli olan 2 hastamız vardı. Vasküler tutulumlu Behçet hastalarında vasküler tutu- lumun tespit edilmesini takiben hastaların %45,5’i BH’de venöz tromboza yol açan en önemli patoloji antikoagülan tedavi almıştı. Antikoagülan tedavi alan damar duvarındaki inflamasyondur. BH' ye bağlı akut grupta relaps oranı %41,9 bulunurken, almayanlar- derin ven trombozu tedavisinde, İS’ler: kortikosteroid- da %18,9 bulundu. Antikoagülan tedavi alan grupta ler, azatioprin, siklofosfamid veya siklosporin A öne- relaps oranı daha fazla olmakla birlikte istatistiksel rilir. Pulmoner ve periferik arter anevrizmaları tedavi- olarak anlamlı bir fark saptanmadı (p=0.61) (Şekil 2). sinde siklofosfamid ve yüksek doz kortikosteroidler önerilir. Refrakter vakalarda monoklonal anti-TNF ajanlar tedavi seçeneği olarak düşünülebilir. Majör kanama riski yüksek olan hastalar için, açık cerrahi yerine embolizasyon tercih edilmelidir7. 325 B.N. Coşkun, ark. Fransa’da yapılan 807 hastalık retrospektif kohortta, derin ven trombozu olan 296 hastanın tümü AK tedavi Kaynaklar almıştı. Hastaların İS tedavi kullanım oranı %46,8’di. Aynı çalışmada İS tedavi kullanımının venöz tromboz 1. Behçet H. Uber rezidivierende, aphthose, durchein Virus ve- relapslarını azalttığı bildirildi14. Ülkemizden Alibaz ve rusachte Gaschwure am Mund, am Auge und an den Genitalien. ark. yaptığı çalışmada, vasküler tutulumlu BH’lerde Dermat Wochsch. 1937;105:1152–7. İS’lerle kombinasyon halinde kullanılan AK tedavisi- 2. Hatemi G, Seyahi E, Fresko I, Talarico R, Hamuryudan V. One year in review 2020: Behçet’s syndrome. Clin Exp Rheumatol. nin herhangi bir ek olumlu etkisi tespit edilemedi ve 2020; 38 Suppl 127(5):3–10. AK tedavisine bağlı ciddi komplikasyonlar da sap- 3. Hatemi G, Yazici Y, Yazici H. Behçet’s syndrome. Rheum Dis tanmadı8. Biz de benzer şekilde İS alan hastalarımızda Clin North Am. 2013; 39(2):245-61. daha az relaps olduğunu gözlemledik. 4. Calamia KT, Schirmer M, Melikoğlu M. Major vessel in- Çalışmamızın başlıca kısıtlılığı, hastaların geriye dö- volvement in Behçet’s disease: an update. Curr Opin Rheu-matol. 2011;23(1):24– 31. nük incelenmesidir. Vasküler BH takibinde, relapsları 5. Kural-Seyahi E, Fresko I, Seyahi N et al. The long-term mortal- öngörmede tanımlanmış bir belirteç yoktur. Tedavi ity and morbidity of Behcet syndrome: a 2-decade outcome planlamasında ve klinik uygulamada farklılıklar görü- survey of 387 patients followed at a dedicated center. Med lebilmektedir. Ayrıca tek merkez verileri olması sebe- (Baltimore). 2003; 82:60–76. biyle, hasta sayısının göreceli olarak kısıtlılığından, 6. Yazici H, Seyahi E, Hatemi G YY. Behcet syndrome: a con-temporary view. Nat Rev Rheumatol. 2018; 14(2):107-119. genelleme yapmak güçtür. 7. Hatemi G, Christensen R, Bang D et al. 2018 update of the Sonuç olarak, vasküler tutulum sıklıkla erkek hasta- EULAR recommendations for the management of Behçet’s larda görülen bir klinik durumdur. Vasküler tutulumu syndrome. Ann Rheum Dis. 2018;77(6):808–18. olan BH tedavisinde İS'lerle kombinasyon halinde 8. Alibaz-Oner F, Karadeniz A, Yılmaz S et al. Behcet Disease kullanılan AK tedavisinin herhangi bir olumlu etkisini With Vascular Involvement Effects of Different Therapeutic Regimens on the Incidence of New Relapses. Med (Baltimore). bulamadık. İS tedavi vasküler tutulumun tedavisinde 2015; 94(6):e494. ve nükslerin önlenmesinde önemlidir. Vasküler tutu- 9. Tascilar K, Melikoglu M, Ugurlu S, Sut N, Caglar E, Yazıcı H. lumlu BH tedavisinde AK tedavinin yeri için rando- Vascular involvement in Behcet’s syndrome: a retrospective mize, kontrollü, prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır. analysis of associations and the time course. Rheumatol (Ox- ford). 2014; 53(11):2018-22. 10. Criteria for diagnosis of Behçet’s disease. International Study Etik Kurul Onay Bilgisi: Group for Behçet’s Disease. Lancet. 1990; 335(8697):1078-80. Onaylayan Kurul: Uludağ Üniversitesi Klinik Araştırmalar Etik 11. Chen Y, Cai JF, Lin CH GJ. Demography of vascular Behcet’s Kurulu disease with different gender and age: an investigation with 166 Onay Tarihi: 07.05.2019 Chinese patients. Orphanet J Rare Dis. 2019; 14(1):88. Karar No: 2019-8/17 12. Sarica-Kucukoglu R, Akdag-Kose A, KayabalI M et al. Vascu- lar involvement in Behçet’s disease: a retrospective analysis of Araştırmacı Katkı Beyanı: Fikir ve tasarım: B.N.C., E.D., Y.P.; 2319 cases. Int J Dermatol. 2006; 45(8):919-21. Veri toplama ve işleme: B.N.C., Z.Ç.; Analiz ve verilerin yorum- lanması: B.N.C., B.Y., Y.P.; Makalenin önemli bölümlerinin yazıl- 13. Saadoun D, Wechsler B, Desseaux K et al. Mortality in ması: B.N.C., B.Y. Behcet’s disease. Arthritis Rheum. 2010 Sep; 62(9):2806-12. Destek ve Teşekkür Beyanı: Makalemiz çalışmalarına finansal 14. Desbois AC, Wechsler B, Resche-Rigon M et al. Immunosup- destek sağlayan yoktur. pressants reduce venous thrombosis relapse in Behçet’s disease. Çıkar Çatışması Beyanı: Makale yazarının çıkar çatışması beyanı Arthritis Rheum 2012 Aug; 64 (8):2753-60. yoktur. 326