T.C. ULUDAĞ ÜNİVERSİTESİ FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ ASİKLİK NİTRONLARIN BAZI DİPOLSEVENLERLE 1,3-DİPOLAR HALKAKATILMA REAKSİYONLARININ İNCELENMESİ Aylin ÖZTÜRK YÜKSEK LİSANS TEZİ KİMYA ANABİLİM DALI BURSA 2006 i ÖZET Bazı Asiklik Nitronların DMAD ve N-Arilmaleimidlerle 1,3-Dipolar Halkakatılma Reaksiyonlarının Araştırılması Asiklik nitronların DMAD ile reaksiyonu 2a,c,e olması durumunda kararlı 2,3- dihidroizoksazol-4,5-dikarboksilik asit dimetil esterlerini vermektedir. Fenil halkasının C-3 karbonunda elektron salıcı grup taşıyan 4-izoksazolinler parçalanmaya uğrayarak fenilin C-3 karbonuna bağlı olarak karşılık gelen aldehitleri ve birbirinden ayrılamayan içinde izokinolinin bulunduğu tespit edilen ürün karışımını vermektedir. 2a izoksazolininin oda sıcaklığında metoksit ile reaksiyonu oldukça fonksiyonel 4-hidroksi-1-(metoksi-fenil-metil)-5-okso-2-fenil- 2,5-dihidro-1H-pirol-3-karboksilik asit metil esterinin diastereoizomerik karışımını oluşturmaktadır. 2a-e bileşiklerinin propilamin ile regioselektif reaksiyonu izoksazolinlerden 2 daha kararlı olan 5-propilkarbamoil-2,3-dihidroizoksazol-4-karboksilik asit metil esterlerini 3a- e meydana getirmektedir. 1a nitronu elektron salıcı sübstitüent taşıyan arilmaleimidler ile endo seçicilik gösterir ve ana ürün olarak ekzo ürünü meydana getiren elektron çekici grup taşıyan maleimidlerden daha hızlı reaksiyon verir. N-Fenilmaleimid 13a olması durumunda herhangi bir seçicilik gözlenmez. 1a’nın ZnBr2 kompleksinin 12a N-arilmaleimidlerle reaktivitesinin serbest nitrona göre ters olduğu ve yöntemin ekzo seçicilikle ilerlediği kanıtlanmıştır. 4-Nitrofenilmaleimidlerin farklı sübstitüe nitronlar ile reaksiyonları yüksek verimle karşılık gelen ekzo 2-benzil-3,5- difenil-dihidro-2H-pirol[3,4-d]izoksazol-4,6(5H,6aH)-dionları meydana getirmektedir. Dipolar halkakatılmaların ekzo-endo seçiciliğinin konsantrasyona bağlı olduğu kanıtlanmıştır. Düşük konsantrasyonlarda reaksiyon ekzo seçicilikle ilerlerken daha yüksek konsantrasyonlarda reaksiyonun seçiciliği ortadan kalkmıştır. Reaksiyon karışımına aromatik maddelerin ilave edilmesi reaktanların aromatik halkalarıyla π-π stacking etkileşimi oluşturmaları nedeniyle halkakatılma reaksiyonlarının seçiciliğini ve hızını etkilemektedir. Endo ürün daha önce görülmemiş yapısal özellik göstermektedir. Kimyasal ve spektral kanıtlar hidrojenin bağlı olduğu beş üyeli heterohalka içinde kararlı bir diradikalin oluştuğunu kanıtlamaktadır. Halkakatılma ürünlerinin halkaaçılma reaksiyonları karşılık gelen nitronları oluşturmaktadır. Sekonder aminlerin bulunduğu ortamda halkaaçılma reaksiyonları beklenen amidleri meydana getirmiştir. Tersiyer aminler ise hiçbir şekilde etkili olmamıştır. ANAHTAR KELİMELER: Dipolar halkakatılma, asiklik nitronlar, 4-izoksazolinler, pirol türevleri, 1H-pirol-3-karboksilik asit metil esteri, 2-arilpirolidin, DMAD, seçici amidasyon, π-π stacking, aromatik etkileşimler, ekzo-endo seçicilik. ii ABSTRACT Search for the 1,3-Dipolar Cycloaddition Reactions of Acyclic Nitrones with DMAD and N-Arylmaleimides Acyclic nitrones 1 were reacted with DMAD to give stable 2,3-dihydroisoxazole-4,5- dicarboxylic acid dimethyl esters in the cases of 2a,c,e. The 4-isoxazolines having electron- donating groups on the phenyls at C-3 were shown to undergo unprecedented fragmentation to give the aldehyde corresponding to the phenyl at C-3 and an inseparable mixture containing isoquinoline. The reaction of isoxazoline 2a with methoxide at room temperature afforded a diastereomeric mixture of highly functionalised 4-hydroxy-1-(methoxy-phenyl-methyl)-5-oxo- 2-phenyl-2,5-dihydro-1H-pyrrole-3-carboxylic acid methyl ester. Regioselective reaction of compounds 2a-e with propylamine led to corresponding 5-propylcarbamoyl-2,3- dihydroisoxazole-4-carboxylic acid methyl esters 3a-e which were more stable than the parent isoxazoles 2. Nitrone 1a reacts with arylmaleimides 13 having electron-donating substituents endo selectively and faster than with maleimides with electron-withdrawing groups where the main products are the corresponding exo adducts. The process was unselective in the case of N- phenylmaleimide 13a. The reactivity of 1a ZnBr2 complex 12a with N-arylmaleimides was proved to be reverse of the free nitrone and the process was shown to proceeds exo selectively. The reaction of 4-nitrophenylmaleimide with a series of differently substituted nitrones 1a,b,e,i, led predominantly to the formation of corresponding exo 2-benzyl-3,5-diphenyl-dihydro-2H- pyrrolo[3,4-d]isoxazole-4,6(5H,6aH)-diones in good yields. The exo-endo selectivity of the dipolar cycloaddition was proved to be concentration dependent process . At low concentrations the reaction is exo selective while at higher concentrations the process is unselective. Aromatic substances added to the reaction mixtures affect rates and the selectivity of the cycloaddition reaction by π-π stacking interactions with the aromatic rings of the reactants. The endo adducts show unprecedented structural features. The spectral and chemical evidences clearly revealed the formation of exclusively stable diradical where the hydrojen is involved in a five membered heterocycle. Retrocycloaddition of the cycloadduct produce the corresponding nitrones. The ring-opening in the presence of secondary amines give expected amides. Tertiary amines did not induce any reaction. KEYWORDS: Dipolar cycloaddition, acyclic nitrones, 4-isoxazolines, pyrrole derivative, 1H- pyrrole-3-carboxylic acid methyl ester, 2-arylpyrrolidine, DMAD, selective amidation, π-π stacking, aromatic interactions, exo-endo selectivity. iii İÇİNDEKİLER Sayfa No ÖZET i ABSTRACT ii İÇİNDEKİLER iii ŞEKİLLER DİZİNİ vi ÇİZELGELER DİZİNİ xi KISALTMALAR DİZİNİ xii FORMÜLLER TABLOSU xiii 1. GİRİŞ 1 2. KAYNAK ARAŞTIRMASI 3 2.1. Nitronlar 3 2.1.1. Nitronların Tanımı 3 2.1.2. Nitronların Sentez Yöntemleri 4 2.1.2.1. Asiklik Nitronların Sentezi 4 2.1.2.2. Halkalı Nitronların Sentezleri 7 2.2. 1,3-Dipolar Halkakatılma Reaksiyonları 9 2.3. Nitronların 1,3-Dipolar Halkakatılma Reaksiyonları 11 2.3.1. Nitronların DMAD ile 1,3-Dipolar Halkakatılma Reaksiyonları 14 2.4. Aromatik Etkileşimler 17 2.4.1. Aromatik Etkileşimlere Polarizasyonun Etkisi 19 2.4.2. Aromatik Etkileşimlerin Organik Reaksiyonlar Üzerine Etkisi 24 2.5. Nitronların Spin Tuzak Reagenti Olarak Kullanımı 29 3. DENEYSEL ÇALIŞMALAR 31 3.1. Çalışmada Kullanılan Cihazlar 31 3.2. Çalışmada Kullanılan Kimyasallar 31 3.2.1. Analitik Saflıktaki Kimyasallar 31 iv 3.2.2. Sentezlenen Bileşikler ve Reaksiyonları 32 3.2.2.1. C-Aril-N-benzil Nitronların Sentezi 32 3.2.2.2. 2-Benzil-3-aril-2,3-dihidroizoksazol-4,5-dikarboksilik Asit 34 Dimetil Esterlerinin Sentezi 3.2.2.3. 2-Benzil-3-aril-5-propilkarbamoil-2,3-dihidro-izoksazol-4- 37 karboksilik Asit Metil Esterlerinin Sentezi 3.2.2.4. Zn(II) Nitron Komplekslerinin Sentezi 40 3.2.2.5. Endo ve Ekzo Dihidro-2H-pirol[3,4-d]izoksazol-4,6(5H,6aH)- 42 Dionlar’ın Sentezi 4-TARTIŞMA VE SONUÇ 49 4.1. 4-İzoksazolinler 2 ile Amidlerin 3 Sentezleri ve Çevrilme 50 Reaksiyonları 4.2. Asiklik Nitronların ve Komplekslerinin N-Arilmaleimidler ile Dipolar 55 Halkakatılma Reaksiyonlarının İncelenmesi 4.2.1. Nitronların Çinko Komplekslerinin Hazırlanması 56 4.2.2. Dihidro-2H-pirol[3,4-d]izoksazol-4,6(5H,6aH)-dionların Sentezi 57 4.2.3. 1a Nitronu ile N-Fenilmaleimidin Dipolar Halkakatılma 63 Reaksiyonundaki Ekzo-Endo Seçicilik Üzerine Konsantrasyonun Etkisi 4.2.4. 14 ve 15 Ürünlerinin Stereokimyaları 65 4.3. SONUÇ 69 KAYNAKLAR 70 EKLER EK AÇIKLAMALAR A 1a-j, 2a-g, 3a-e,g, 10,11, 12a,b,d,e,h,i,j, 14a,d-i, 15a,d-h, 17a Bileşiklerinin IR Spektrumlar 77 EK AÇIKLAMALAR B 1a-j, 2a-g, 3a-e,g, 10,11, 12a,b,d,e,h,i,j, 14a-i, 15a-h, 17a Bileşiklerinin 1H NMR Spektrumları 77 v EK AÇIKLAMALAR C 1a-j, 2a-g, 3a-e,g, 10,11, 12a,b,d,e,h,i,j, 14a-i, 77 15a-h, 17a Bileşiklerinin 13C NMR Spektrumları TEŞEKKÜR 119 ÖZGEÇMİŞ 120 vi ŞEKİLLER DİZİNİ Şekil 1.1. N-tert-butil-α-(2-piridil)nitronun (2-PyBN) ve 2,5,5-trimetil- 1-pirolin-N-oksitin (M3PO) Yapıları…….......………………………………….……….1 Şekil 2.1.1.1. Nitronların Kanonik Şekilleri (Lamchen 1968)…………………………..3 Şekil 2.1.1.2. Aldonitronların İzomerleri (Ali ve ark. 2000)…………………………….3 Şekil 2.1.1.3. N- İzopropil –X-benziliden N-Oksit Bileşiklerinin E ve Z İzomerleri (Ali ark.2000)…………………………………………………………….…..4 Şekil 2.1.2.1.1 Asiklik Nitronların Sentez Şeması ……………………………………...5 Şekil 2.1.2.1.2 Asiklik Nitronların H O 2-2 2-WO4 Sistemi Üzerinden Sentezi (Coşkun ve Parlar 2005)…………………………………………………………………5 Şekil 2.1.2.1.3 N-Alkil Hidroksilaminlerden Nitron sentezi Coşkun ve Parlar 2005)……………………………………………………………………………...6 Şekil 2.1.2.1.4. Dibenzil Aminin MTO/H2O2 Sistemiyle Nitrona Yükseltgenmesi (Murray ve Iyanar 1996)…………………………………………………………………6 Şekil 2.1.2.1.5. Hidroksilaminlerin Yükseltgenmesiyle Nitron Oluşumu (Ali ve ark 2000)…………………………………………………………………………6 Şekil 2.1.2.1.6. N-Metilbenzilaminin Sikloheksanon Monooksijenaz İle Yükseltgenme Reaksiyonu (Colonna ve ark. 2004)……………………………………..7 Şekil 2.1.2.1.7. Nitroalkanlardan Nitron Eldesi (Vallee ve ark 2001)…………………..7 Şekil 2.1.2.2.1. 3,4-Dihidroizokinolin N-Oksit Sentezi (Petrini ve ark. 1995)………….8 Şekil 2.1.2.2.2. 1,4-Diaril 1,2,4-Triaril İmidazolin 3-Oksit Sentezi (Coşkun ve Asutay 1999)………………………………………………………………………….8 Şekil 2.1.2.2.3. İndol 3- ve 2-İlmetil Sübstitüe 1-Pirolin-1-oksitlerin Sentezi (Black ve ark. 1979)……………………………………………………………………..8 Şekil 2.2.1. 1,3-Dipollerin Sınıflandırılması (Gothelf ve Jorgensen 1997)……………..9 Şekil 2.2.2. 1,3-Dipolar Halkakatılma Reaksiyonunun Mekanizması (Huisgen 1968)……………………………………………………………………………………10 Şekil 2.2.3. Fireston’un Önerdiği Mekanizma (Fireston 1972)………………………..10 Şekil 2.2.4. a Geçiş Halinin b’den Faklı Büyüklükteki Katsayılardan Dolayı Daha Büyük Bir Kararlılığa Sahip Olduğunun Şematik Gösterimi……………………11 vii Şekil 2.2.5. İntramoleküler 1,3-Dipolar Halkakatılma Reaksiyonu (Padwa ve ark. 1995)………………………………………………………………………………..12 Şekil 2.2.6. C-Aril –N-fenil Nitronların Butenolid ile Halkakatılma Reaksiyonları (Banerji ve ark. 2001)………………………………………………...….12 Şekil 2.2.7. ∆3-İmidazolin 3-Oksitlerin Stiren ile Regio- ve Diastereoselektif Katılma Reaksiyonu (Coşkun ve Ay 1998)…………………………………………….13 Şekil 2.2.8. Trifenil Nitronun Elektronca Eksik ve Elektronca Zengin Dipolarofillerle 1,3-Dipolar Halkakatılma Reaksiyonu (Gandolfi ve ark. 1989)………13 Şekil 2.3.1.1 3,4-Dihidroizokinolin 2-Oksitlerden İlidlerin Sentezi (Coşkun ve Tunçman 2006)…………………………………………………………………………14 Şekil 2.3.1.2. İmidazol N-Oksit Türü Nitronlardan Elde Edilen İzoksazolinlerin Çevrilme Mekanizması (Bakunova ve ark. 2001)…………………………………...…15 Şekil 2.3.1.3. ∆3-İmidazolin 3-Oksitlerin 1 DMAD 2 ile 1,3-Dipolar Halkakatılma Reaksiyonu (Coşkun ve ark. 2000)……………...………………………15 Şekil 2.3.1.4. İmidazoizoksazollerin Çevrilmesiyle 2,3,5,6-Tetrahidro-1H- pirol[1,2-a]imidazol-5,6-dionların 5 Oluşumu (Jones ve ark. 2000)……………….....16 Şekil 2.3.1.5. İzoksazolin Çevrilmesi Üzerinden Pirol Bileşiklerinin Oluşumu (Black ve ark.1975)…………………………………………………………………….16 Şekil 2.3.1.6. C-(1-Metilindol-2-il)-N-metil Nitronun DMAD ile Katılma Reaksiyonu……………………………………………………..………………………17 Şekil 2.4.1. Aromatik Etkileşimlerin Geometrileri a Edge-to-Face( T-Modeli) Geometrisi b Offset Stacked Geometri c Face-to-Face Stacked Geometrisi (Waters 2002)…………………………….…………………………………………….18 Şekil 2.4.1.1. R1 ve R2 Polarize Grup Taşıyan Aromatik Sistemlerin π-π Etkileşimlerinin Muhtemel Geometrileri (Hunter ve Sanders 1990)…………………..19 Şekil 2.4.1.2. Pentaflorfenil Halkasının Elektron Salıcı yada Elektron Çekici Sübstitüent Taşıyan Fenil Halkasıyla Etkileşimi (Hunter ve ark. 2005)…………...…..21 Şekil 2.4.1.3. İminin Yapısal Formülü ve Kristal Yapısı (Jennigs ve ark. 1990)……………………………………………………………………………………22 Şekil 2.4.1.4. Asiklik Nitronunun Yapısal Formülü ve Kristal Yapısı (Jennings ve ark. 1976)……………………………………………………………………………………22 viii Şekil 2.4.1.5. Karboksilik Asitin Yapısal Formülü ve 3a Karboksilik Asitinin Kristal Yapısı (Gellman ve ark. 1995)………………………………………...23 Şekil 2.4.1.6. Iverson ve ark. nın İnceledikleri Yapılar (Cubberly ve Iverson 2001)……………………………………………………………………………………23 Şekil 2.4.1.7. Porfirin-Porfirin Etkileşiminin Optimum Geometrisi…………………...24 Şekil 2.4.2.1. [3,3]Ortoantrasenofanın Yapısal Formülleri (Mataka ve ark.1997)…….25 Şekil 2.4.2.2. [3,3]Ortoantrasenofanın Maleimid ile Katılma Ürünleri………………..26 Şekil 2.4.2.3. Reagentler ve Reaksiyon Şartları i 4 eqv N-Arilmaleimid; Benzen, Reflüks ii Dietilamin, Reflüks, 23 h (Coşkun ve ark. 2006)…………...……..27 Şekil 2.4.2.4. Prostaglandin Öncüsünün Stereoselektif İndirgenmesi (Corey ve ark. 1972)…………………………………………………….…………………………27 Şekil 2.4.2.5. 2-Benzil-5-benziliden Siklopentanonun Fotodimerleşmesi (Nishio 2005)…………………………………………………………………………...28 Şekil 2.4.2.6. 1,3-Bis(brommetil)-7-t-butilpiren ile 1,3- Bis(merkaptometil)benzenin Reaksiyonu (Tashiro ve ark.1993)………………………28 Şekil 2.4.2.7. Cis-∆ [M(l-moba)3] Kompleksinde l-Mentiloksi Grubuyla Fenil Halkası Arasındaki CH-π Etkileşimi…………………………………………………...29 Şekil 2.5.1. DMPO ve DEPMPO Nitronlarının Yapıları ve Nitroksit Spin Ürününün Oluşum Mekanizması……………………………………………………….30 Şekil 4.1. Asiklik Azometin İlidlerin A Retrosentetik Analizi…………….…………..49 Şekil 4.1.1. 4-İzoksazolinlerin 2 ve Amidlerin 3 Sentezi………………………………50 Şekil 4.1.2. (-)-Codonopsinine ve (-)-Codonopsine’nin Yapıları……………………...52 Şekil 4.1.3. 10 ve 11 Bileşiklerinin Yapıları…………………………………………...53 Şekil 4.1.4. 4-İzoksazolinlerin 4-Hidroksi-1-(metoksi-fenil-metil)-5-okso-2- fenil-2,5-dihidro-1H-pirol-3-karboksilik Asit Metil Esterlerine Çevrilme Mekanizması……………………………………………………………………………53 Şekil 4.2.1.1. ZnBr2-Nitron Komplekslerinin Sentezi………………………………….56 Şekil .4.2.1.2. Dihidro-2H-pirol[3,4-d]izoksazol-4,6(5H,6aH)-dionların Sentezi………………………………………………………………………………….57 Şekil 4.2.1.3. Nitronların 1a-b MOPAC ile AM1’den Yararlanılarak Hesaplanan Elektrostatik Potansiyel Haritası…………………………………………………...…..59 ix Şekil 4.2.1.4. Endo ve Ekzo Ürünlerinin π-π Stacking Komplekslerinin Ön Geçiş Halleri……………………………………………………………….………………….59 Şekil 4.2.1.5. Metot A ve Metot B’ye Göre 14,15a-e Ürünlerinin 2.saatteki Toplam Verimlerinin Karşılaştırması………………………………………….……….60 Şekil 4.2.1.6. Nitronların 1 ZnBr2 ile Muhtemel Koordinasyonu……………………...61 Şekil 4.2.1.7. 1a ve 12a’nın 13a-e ile Reaksiyonlarındaki Ekzo-Endo Seçiciliğinin Karşılaştırılması…………………………………………………….…….62 Şekil 4.2.3.1. 1a ve 13a Bileşiklerinin Farklı Konsantrasyondaki Halkakatılma Reaksiyonlarına Ait Verimlerin Karşılaştırılması………………………...……………63 Şekil 4.2.3.2. 1a Nitronu ile 13a Maleimidinin Dipolar Halkakatılma Reaksiyonlarının Ekzo-Endo Seçiciliği Üzerine Konsantrasyonun Etkisi……………..64 Şekil 4.2.4.1. 14f’nin Bazı Seçilmiş Kimyasal Kayma Değerleri ve Minimize Enerji 3D Modeli……………………………………………………………………….66 Şekil 4.2.4.2. 15f’nin Bazı Seçilmiş Kimyasal Kayma Değerleri ve Minimize Enerji 3D Modeli……………………………………………………………………….66 Şekil 4.2.4.3. 17a Bileşiğinin Bazı Karakteristik NMR Verileri………………………68 Şekil A-1;B-1;C-1. 1d Bileşiğinin IR, 1H NMR, 13C NMR spektrumları......................78 Şekil A-2;B-2;C-2. 1h Bileşiğinin IR, 1H NMR, 13C NMR spektrumları...….…….….79 Şekil A-3;B-3;C-3. 1i Bileşiğinin IR, 1H NMR, 13C NMR spektrumları….…………..80 Şekil A-4;B-4;C-4. 1j Bileşiğinin IR, 1H NMR, 13C NMR spektrumları.……...……...81 Şekil A-5;B-5;C-5. 2a Bileşiğinin IR, 1H NMR, 13C NMR spektrumları..…...…….....82 Şekil A-6;B-6;C-6. 2b Bileşiğinin IR, 1H NMR, 13C NMR spektrumları.…………….83 Şekil A-7;B-7;C-7. 2c Bileşiğinin IR, 1H NMR, 13C NMR spektrumları.………..…...84 Şekil A-8;B-8;C-8. 2d Bileşiğinin IR, 1H NMR, 13C NMR spektrumları……………..85 Şekil A-9;B-9;C-9. 2e Bileşiğinin IR, 1H NMR, 13C NMR spektrumları…...………...86 Şekil A-10;B-10;C-10. 2f Bileşiğinin IR, 1H NMR, 13C NMR spektrumları...….…....87 Şekil A-11;B-11;C-11. 2g Bileşiğinin IR, 1H NMR, 13C NMR spektrumları.…...……88 Şekil A-12;B-12;C-12. 3a Bileşiğinin IR, 1H NMR, 13C NMR spektrumları...….…....89 Şekil A-13;B-13;C-13. 3b Bileşiğinin IR, 1H NMR, 13C NMR spektrumları.…...........90 Şekil A-14;B-14;C-14. 3c Bileşiğinin IR, 1H NMR, 13C NMR spektrumları.…….......91 Şekil A-15;B-15;C-15. 3d Bileşiğinin IR, 1H NMR, 13C NMR spektrumları ...…........92 Şekil A-16;B-16;C-16. 3e Bileşiğinin IR, 1H NMR, 13C NMR spektrumları….……...93 x Şekil A-17;B-17;C-17. 3g Bileşiğinin IR, 1H NMR, 13C NMR spektrumları..……..…94 Şekil A-18;B-18;C-18. 10 ve 11 Bileşiğinin IR, 1H NMR, 13C NMR spektrumları…..95 Şekil A-19;B-19;C-19. 12a Bileşiğinin IR, 1H NMR, 13C NMR spektrumlar.…..……96 Şekil A-20;B-20;C-20. 12b Bileşiğinin IR, 1H NMR, 13C NMR spektrumları.....…….97 Şekil A-21;B-21;C-21. 12d Bileşiğinin IR, 1H NMR, 13C NMR spektrumları….….....98 Şekil A-22;B-22;C-22. 12h Bileşiğinin IR, 1H NMR, 13C NMR spektrumları………..99 Şekil A-23;B-23;C-23. 12j Bileşiğinin IR, 1H NMR, 13C NMR spektrumları.……....100 Şekil A-24;B-24;C-24. 14a Bileşiğinin IR, 1H NMR, 13C NMR spektrumları….…...101 Şekil B-25;C-25. 14b Bileşiğinin 1H NMR, 13C NMR spektrumları...........................102 Şekil B-26;C-26. 14c Bileşiğinin 1H NMR, 13C NMR spektrumları...................….....103 Şekil A-27;B-27;C-27. 14d Bileşiğinin IR, 1H NMR, 13C NMR spektrumları..……..104 Şekil A-28;B-28;C-28. 14e Bileşiğinin IR, 1H NMR, 13C NMR spektrumları ...…....105 Şekil A-29;B-29;C-29. 14f Bileşiğinin IR, 1H NMR, 13C NMR spektrumları……….106 Şekil A-30;B-30;C-30. 14g Bileşiğinin IR, 1H NMR, 13C NMR spektrumları ...…....107 Şekil A-31;B-31;C-31. 14h Bileşiğinin IR, 1H NMR, 13C NMR spektrumları............108 Şekil A-32;B-32;C-32. 14i Bileşiğinin IR, 1H NMR, 13C NMR spektrumları...….….109 Şekil A-33;B-33;C-33. 15a Bileşiğinin IR, 1H NMR, 13C NMR spektrumları….…...110 Şekil B-34;C-34. 15b Bileşiğinin 1H NMR, 13C NMR spektrumları……..……….....111 Şekil B-35;C-35. 15c Bileşiğinin 1H NMR, 13C NMR spektrumları……...….……....112 Şekil A-36;B-36;C-36. 15d Bileşiğinin IR, 1H NMR, 13C NMR spektrumları.……...113 Şekil A-37;B-37;C-37. 15e Bileşiğinin IR, 1H NMR, 13C NMR spektrumları.…...…114 Şekil A-38;B-38;C-38. 15f Bileşiğinin IR, 1H NMR, 13C NMR spektrumları……….115 Şekil A-39;B-39;C-39. 15g Bileşiğinin IR, 1H NMR, 13C NMR spektrumları…........116 Şekil A-40;B-40;C-40. 15h Bileşiğinin IR, 1H NMR, 13C NMR spektrumları...….....117 Şekil A-41;B-41;C-41. 17a Bileşiğinin IR, 1H NMR, 13C NMR spektrumları.…...…118 xi ÇİZELGELER DİZİNİ Çizelge 2.1.1.1 E ve Z Nitronların CDCl3 İçinde -10 oC Sıcaklıkta Kimyasal Kayma Değerleri (Ali ve ark. 2000)………………………………………………….….4 Çizelge 2.4.1.1. Polarize Aromatik Sistemlerin π-π Stacking Etkileşimlerine Elektrostatik Katkısı (kj mol -1)………………………………………………….……..20 Çizelge 4.1. Nitronların 1 Verimleri, Erime Noktaları ve Karakteristik NMR Kaymaları………………………………………………………………………..50 Çizelge 4.1.1. 2,3-Dihidroizoksazol-4,5-dikarboksilik Asit Dimetil Esterleri 2 ve Amidlerin 3 Verimleri ve IR Verileri……………………………………………..51 Çizelge 4.1.2. 2 ve 3 Bileşiklerinin Karakteristik NMR Pikleri………………………..54 Çizelge 4.2.1.1. Nitronlar 1 ve Komplekslerinden 12 Ekzo ve Endo 2-Benzil- 3,5-difenil-dihidro-2H-pirol[3,4-d]izoksazol-4,6(5H,6aH)-dionların 14a-i ve 15a-i Sentezi…………………………………………………………...……………58 Çizelge 4.2.4.1. 14 ve 15 Bileşiklerinin Karakteristik NMR Pikleri…………………...65 xii KISALTMALAR DİZİNİ IR İnfrared Spektroskopisi NMR Nükleer Manyetik Rezonans THF Tetrahidrofuran DMAD Dimetilasetilendikarboksilat HOMO En Yüksek Enerjili Dolu Moleküler Orbital LUMO En Düşük Enerjili Boş Moleküler Orbital xiii FORMÜLLER TABLOSU O O N O N O 1a 1b O O2N O N N O O O O 1c 1d O2N O O N O O N O Me O 1e 1f xiv F0RMÜLLER TABLOSU (Devam ediyor) O O N O O N O O 1g 1h NO2 N N O O 1i 1j O O CO2Me CO2Me N N O CO2Me O CO2Me 2a 2b xv FORMÜLLER TABLOSU (devam ediyor) O NO2 O CO2Me CO2Me N O CO2Me O N O CO2Me O 2c 2d O O NO2 CO2Me CO2Me O N O CO2Me N Me O CO2Me O 2e 2f CO2Me O N O CO2Me O 2g xvi FORMÜLLER TABLOSU (Devam ediyor) O O CO2Me CO2Me H H N N N N O O O O 3a 3b O NO2 O CO2Me CO2Me H H N N O N N O O O O O 3c 3d NO2 CO2Me CO2Me H HN O N N O N O O O O O O 3e 3g xvii FORMÜLLER TABLOSU (Devam ediyor) H CO2Me H CO2Me H N HOH N OH O O O O 10 11 O O O O Br Br N Zn N N Zn N O O O O Br Br 12a 12b O O NO2 O2N O O Br Br N Zn N N Zn N O O O O O O Br O Br O 12c 12d xviii FORMÜLLER TABLOSU (Devam ediyor) NO2 O2N Br O Br O N Zn N O O N Zn NO O O O O O O Br O Br 12e 12h NO2 NO2 Br Br N Zn N N Zn N O O O O Br Br 12i 12j O O OCH3 N N N N O O O O 14a 14b xix FORMÜLLER TABLOSU (Devam ediyor) O CH O3 Cl N N N N O O O O 14c 14d O NO O2 NOO 2 N N N O N O O O O 14e 14f NO2 O O NO O O2 NO2 N N N N O O O O 14g 14h xx FORMÜLLER TABLOSU (Devam ediyor) NO2 O NO2 N O N O O O 14i O O OCH3 N N N N O O O O 15a 15b O CH O3 Cl N N N N O O O O 15c 15d xxi FORMÜLLER TABLOSU (Devam ediyor) O NO2 O NO O 2 N N N O N O O O O 15e 15f NO2 O O NO O O2 NO2 N N N N O O O O 15g 15h O NH H O N O H N 17a 1 1. GİRİŞ 1,3-Dipolar halkakatılma reaksiyonları yeni stereo merkezlere götürebilen önemli organik reaksiyonlardan biridir. Nitron tipik bir 1,3-dipolar halkakatılma reagentidir. Nitronların alken/alkinler ile dipolar halkakatılma reaksiyonları sadece stereoselektif değil aynı zamanda regioselektiftir. Bu reaksiyonlar heterohalka içinde azot atomu taşıyan bir çok doğal ürünün (alkaloidler, β-laktamlar, biotin, aminoşekerler ve aminoalkoller gibi) sentezinde oldukça kullanışlı ve verimlidir (Bian ve ark. 2004). Di- ve triarilimidazolin 3-oksitlerin (Coşkun ve Sümengen 1993), çeşitli dipolarofillerle (Coşkun 1997, Coşkun ve Ay 1998, Coşkun ve ark. 2000, Coşkun ve Tat 2003) ilginç potansiyel biyolojik aktivite gösteren bisiklik halka ürünlerini verdiği rapor edilmektedir. Nitronların asetilenlerle 1,3-dipolar halkakatılma reaksiyonları ile 4- izoksazolinler elde edilir. İzoksazolinler çoğunlukla kararsız bileşiklerdir ve çevrilme reaksiyonları ile önemli başka ürünleri meydana getirirler. Nitronlar nitroksit radikallerine dönüşebilmeleri nedeniyle spin tuzak reagenti olarak kullanılabilir. Bu kullanım alanlarında metaller radikal oluşturma ve katalizör olma özelliklerinden dolayı önemli rol oynamaktadır. Şaşırtıcı bir şekilde nitronların ligand olarak kullanıldığı birkaç metal kompleks örneği bilinmektedir. Bu komplekslerde α-aril- ve α-(2-hidroksi-1-naftil)nitronlar, salisilidenanilin- ve naftilidenanilin-N-oksitler, N-tert-butil-α-(2-piridil)nitronlar (2-PyBN) ve 2,5,5-trimetil- 1-pirolin-N-oksitler (M3PO) yaygın olarak kullanılmaktadır. Bunlardan son ikisi önemli spin tuzak reagentleridir. Cu(II), Mn(II), Ni(II), Fe(II) ve Fe(III) tercih edilen metaller arasındadır (Frederik ve ark. 1998). tBu N N O N O 2-PyBN M3PO Şekil 1.1. N-tert-butil-α-(2-piridil)nitronun (2-PyBN) ve 2,5,5-trimetil-1- pirolin-N-oksitin (M3PO) yapıları 2 Koordinasyon kimyası ve organometalik kimya seçici olarak muhtemel stereoizomerlerden birinin oluşumunu sağladığı için daima dikkat çekici olmuştur (Nishio 2005). Karbonilin konjuge olduğu nitronların allilik alkoller ile birçok katılma reaksiyonunda katalizör olarak Lewis asitlerinin kullanılması durumunda oldukça yüksek seçicilik gözlenmiştir (Merino ve ark. 2003). Aromatik sistemler arasında meydana gelen güçlü çekim etkileri yıllardır bilinen bir kavramdır ve kimya ve biyolojide pek çok değişik olayı kontrol ettiği için oldukça büyük öneme sahiptir. Bu tür etkileşimlerin dubleks DNA’nın kararlılığının sağlanmasında, poliaromatik makromoleküllerin stabilizasyonunda ve bağ özelliklerinin belirlenmesinde, Alzheimer hastalığında amiloid β’nın agregasyonunda rol aldıkları bilinmektedir (Hunter ve Sanders 1990). Polipeptit zincirindeki aminoasitlerin yan zincirleri arasında meydana gelen π-π etkileşimleri proteinlerin üçüncül yapılarını belirlemektedir. Aromatik etkileşimler asimetrik sentezlerde yaygın olarak kullanılırlar ve birçok katının moleküler düzenlenmesini kontrol ederler (Hunter ve Sanders 1990). Bu araştırma kapsamında öncelikle literatürde bilinen yönteme göre (Coşkun ve Parlar 2005) sentezlenen bir seri asiklik nitronun DMAD ile dipolar halkakatılma reaksiyonu planlanmıştır. Elde edilen ürünlerin termal şartlar altında ve metoksitin bulunduğu bazik ortamdaki çevrilme reaksiyonlarının incelenmesi hedeflenmiştir. İmidazoizoksazolinlerin alkilbromasetat-Zn aracılığı ile kemoselektif transesterifikasyonunun gerçekleştiği grubumuz tarafından rapor edilmiştir (Coşkun ve Er 2003). Bu çalışma kapsamında asiklik nitronların DMAD ile halkakatılma ürünlerinin propilamin ile verdikleri reaksiyonların regioseçiciliğinin incelenmesi amaç edinilmiştir. Nitronların 1,3-dipolar halkakatılmalarının stereokimyası ve potansiyel biyolojik aktiviteye sahip bisiklik izoksazolidinlerin sentezi üzerinde grubumuzun yapmış olduğu çalışmaların devamı olarak asiklik nitronların N-arilmaleimidlerle reaksiyonunun incelenmesi hedeflenmiştir. Reagentler üzerindeki aromatik grupların etkileşiminin reaksiyonun hızını, verimi ve stereokimyasını nasıl etkilediğini araştırmak için maleimidin N-aril grubu üzerindeki sübstitüentlerin değiştirilerek bir seri reaksiyonun oluşturulması planlanmıştır. Lewis asitlerinin nitronların dipolar halkakatılma reaksiyonlarının stereokimyasını nasıl değiştirdiğinin incelenmesi amaçlanmıştır. Halkakatılma ürünlerinin sekonder ve tersiyer aminler varlığındaki halkaaçılmalarının incelenmesi hedeflerimizden bir diğeri olmuştur. 3 2. KAYNAK ARAŞTIRMASI 2.1. Nitronlar 2.1.1. Nitronların Tanımı Nitronlar ilk kez 1890 yılında Beckmann tarafından hazırlanmıştır. 1916 yılında Pfeifer tarafından azot-ketonun kısaltması olarak adlandırılmış olup azometin N-oksit içeren bileşikleri ifade etmek için kullanılır. . . N O N O . . N O 2 1 3 Şekil 2.1.1.1. Nitronların kanonik şekilleri (Lamchen 1968) Nitronlar Şekil 2.1.1.1.’de verilen kanonik şekilleriyle gösterilebilir. 1,3-Dipolar yapı içerisinde pozitif yük azot atomu ile α-karbonu arasında delokalize olmaktadır (Sivasubramanion ve ark. 1998). 1 kanonik yapısında görüldüğü gibi C=N bağının düzlemsel olması nedeniyle nitronların E ve Z izomerlerinden bahsedilebilir (Bian ve ark. 2004). Siklik nitronlar E izomerinde bulunurken, asiklik nitronlar yüksek sıcaklıklarda E↔Z izomerizasyonu göstermektedir. Z izomeri daha kararlı iken E ise daha reaktif olan izomerdir (Ali ve ark. 2000). R1 R1 n(H2C) N + O N N R O R O E Z E Şekil 2.1.1.2. Aldonitronların izomerleri (Ali ve ark. 2000) 4 E ve Z izomerlerine ait protonların 1H-NMR spektrumunda farklı kimyasal kayma değerleri vardır. E izomerlerinin azometin protonları komşu N-O bağının anizotropik etkisi nedeniyle daha düşük alanda bulunmaktadır (Ali ve ark. 2000). X X He Ha He' Ha' CH(CH O3)2 Hf N Hz N O CH(CH3)2 E Z Şekil 2.1.1.3. N-İzopropil-X-benziliden-N-oksit bileşiklerinin E ve Z izomerleri (Ali ark. 2000) Çizelge 2.1.1.1 E ve Z nitronların CDCl3 içinde -10 oC sıcaklıkta kimyasal kayma değerleri (Ali ve ark. 2000) ____________________________________________________________________ Nitron E(ppm) Z(ppm) ______________ ______________________ __________________________ X Aromatik protonlar Hf Aromatik protonlar Hz ______________ _________________ ____ _________________ ____ a H 7.34(a,e) 7.87 8.26(a',e') 7.40 b p-NO2 7.51(a,e) 7.90 8.44(a',e') 7.67 c p-OMe 7.24(a,e) 7.84 8.24(a',e') 7.36 d m-NO2 - 7.90 8.64(a',e') 7.65 ____________________________________________________________________ 2.1.2. Nitronların Sentez Yöntemleri 2.1.2.1. Asiklik Nitronların Sentezi Nitronlar çeşitli yollardan sentezlenebilir. Asiklik nitronlar için en kullanışlı olanları hidroksilamin, imin veya aminlerin yükseltgenmesi; N-monosübstitüe 5 hidroksilaminlerin karbonil bileşikleriyle kondenzasyonu ve N,N-disübstitüe hidroksilaminlerin dehidrojenlenmesidir. R1 R1 R3NHOH R3 R2 O R2 NH R1 O R2 N R3 R1 R1 R R33 R2 N R2 N OH Şekil 2.1.2.1.1. Asiklik nitronların sentez şeması Marcantoni ve ark. sekonder aminlerin üre-hidrojen peroksit (UHP) kompleksi ve metal katalizli bir ortamda karşılık gelen nitronları verdiğini rapor etmiştir. Metal katalizör olarak Na2WO4, Na2Mo4, SeO2 kullanılmış ve bunlar arasında en aktif olanın Na2WO4 olduğu görülmüştür (Marcantoni ve ark. 1995). Sekonder aminlerin H O -WO 2-2 2 4 sistemi ile metanol içinde yükseltgenmesi üzerinden asimetrik asiklik nitronların sentezlendiği grubumuz tarafından rapor edilmiştir (Coşkun ve Parlar 2005). 1. R1CH2NH2 4 eqv H2O2 O 2. NaBH4 5 mol % NaWO4 R O MeOH, rt R NH MeOH, rt R N CH 1 12R CH2R H H H 1 2 3 Şekil 2.1.2.1.2. Asiklik nitronların H 2-2O2-WO4 sistemi üzerinden sentezi (Coşkun ve Parlar 2005) 6 Nitronların hidroksilaminolizi ile %83-98 verimle elde edilen N-alkil(benzil)- sübstitüe hidroksilaminlerin aromatik aldehitlerle reaksiyonu sonucu karşılık gelen nitronlar elde edilir (Coşkun ve Parlar 2005). HO R N CH2R1.HCl , THF R O O H N H H CH 12R rt R1 : H yada Ph Şekil 2.1.2.1.3 N-Alkil hidroksilaminlerden nitron sentezi (Coşkun ve Parlar 2005) Dibenzil aminin metiltriokserenyum/hidrojenperoksit sistemiyle yükseltgenmesi sonucu oldukça yüksek verimle dibenzil nitron elde edilmektedir (Murray ve Iyanar 1996). O H C6H5 N C6H5 MTO /H2O2 C6H5 N C6H5 Şekil 2.1.2.1.4. Dibenzil aminin MTO/H2O2 sistemiyle nitrona yükseltgenmesi (Murray ve Iyanar 1996) N,N-Dialkilhidroksilaminlerin HgO veya p-benzokinon (p-BQ) ile CDCl3 içinde reaksiyonu sonucu nitronlar elde edilebilir (Ali ve ark 2000). H R1 R N [O] C N R N R2 X OH CDCl O 3 X X O Şekil 2.1.2.1.5. Hidroksilaminlerin yükseltgenmesiyle nitron oluşumu (Ali ve ark 2000) 7 Sekonder ve tersiyer aminlerin Acinebacter Calcoaceticus’tan elde edilen sikloheksanon monooksijenaz (CHMO) ile enzimatik yükseltgenmesi sonucunda nitronlar meydana gelir (Colonna ve ark 2004). Ph N [ O ] Ph N [ O ] H Ph N O OH OH -H2O -H2O Ph N Ph N O O Şekil 2.1.2.1.6. N-Metilbenzilaminin sikloheksanon monooksijenaz ile yükseltgenme reaksiyonu (Colonna ve ark. 2004) Nitro bileşiklerinin aldehitin aşırısının bulunduğu ortamda çinko ile indirgenmesi sonucunda nitronların elde edildiği rapor edilmiştir (Vallee ve ark 2001). R1 H NO2 Zn, AcOHO R1 R2 EtOH N R2 O Şekil 2.1.2.1.7. Nitroalkanlardan nitron eldesi (Vallee ve ark 2001) 2.1.2.2. Halkalı Nitronların Sentezleri Halkalı nitronların sentezleri için en çok kullanılan yöntemler hidroksilamin yada sekonder aminlerin yükseltgenmesi ve oksimlerin alkillenmesidir. 1,2,3,4- Tedrahidroizokinolinin metal katalizli bir ortamda (Na2WO4), üre-hidrojenperoksit ile yükseltgenmesi sonucu karşılık gelen halkalı nitronlar meydana gelir (Petrini ve ark. 1995). 8 UHP/WO2-4 metanol,rt NH N O Şekil 2.1.2.2.1. 3,4-Dihidroizokinolin N-oksit sentezi (Petrini ve ark. 1995) 1,4-Diaril ve 1,2,4-triaril imidazolin 3-oksitlerin sentezi oksimler üzerinden gerçekleşmektedir. Anilin türevine α-bromasetofenonoksim katılması ve ardından benzaldehit yada formaldehit kondenzasyonu sonucu elde edilen iminyum iyonunun halkalaşması imidazolin 3-oksiti oluşturur (Coşkun ve Asutay 1999). 1) R R22C(NOH)CH2Br 2) R1CHO pRC H NH etanol pRC6H4N6 4 2 N O R1 Şekil 2.1.2.2.2. 1,4-Diaril 1,2,4-triaril imidazolin 3-oksit sentezi (Coşkun ve Asutay 1999) İndol 3- ve 2-ilmetil sübstitüe 1-pirolin-1-oksitlerin sentezleri nitroketonun Fe ve HCl ile indirgenerek halkalaşması üzerinden gerçekleşmektedir. Reaksiyon sonunda %40 verimle saf nitron elde edilmiştir (Black ve ark. 1979). Me Me ON Fe/HCl Me N NO2 refluks, 3h N Me H O Me H Me 1 2 + N Me N Me H Me 3 Şekil 2.1.2.2.3. İndol 3- ve 2-ilmetil sübstitüe 1-pirolin-1-oksitlerin sentezi (Black ve ark. 1979) 9 2.2. 1,3-Dipolar Halkakatılma Reaksiyonları 1,3-Dipoller 4π elektronunun üç atom üzerine dağıldığı sistemlerdir. Bu üç atom C, O ve N’un değişik kombinasyonlarından oluşabilir (Padwa 1976). Dipollerin halkakatılma gösterdiği ve dipolarofil olarak isimlendirilen bileşikler ise C≡C, C=C, C≡N, C=N, C=O ve C=S gibi fonksiyonel gruplar taşırlar. Temel olarak 1,3-dipoller iki farklı sınıfta toplanabilir. a) allil anyon tipinde olanlar b) propargil /allenil anyon tipinde olanlar (Gothelf ve Jorgensen 1998). allil anyon tipi (sp2 hibritleşmesi) azot ortada oksijen ortada C N O Nitronlar C O C Karbonil ilidler C N N Azometin iminler C O N Karbonil iminler C N C Azometin ilidler C O O Karbonil oksitler N N N Aziminler N O N Nitroziminler N N O Azoksi bilesikleri N O O Nitrozoksitler O N O Nitro bilesikleri O O O Ozon propargil/allenil anyon tipi (sp hibritleşmesi) nitrilyum türü diazonyum türü C N O Nitril oksitler N N C Diazoalkanlar C N N Nitril iminler N N N Azitler C N C Nitril ilidler N N O Nitroz oksitler Şekil 2.2.1. 1,3-Dipollerin sınıflandırılması (Gothelf ve Jorgensen 1998) 10 1,3-Dipolar halkakatılma reaksiyonları 1,3-dipollerin çoklu bağlara katılmasıyla beş üyeli heterohalkalı bileşiklerin oluştuğu reaksiyonlardır (Huisgen 1968). b b d e aa c c d e Şekil 2.2.2. 1,3-Dipolar halkakatılma reaksiyonunun mekanizması (Huisgen 1968) 1,3-Dipolar halkakatılma reaksiyonları ilk kez Huisgen tarafından incelenmiştir. Huisgen’ın önerdiği mekanizma tek basamaklı dört merkezli bir geçiş durumunu içermektedir. Burada oluşan iki yeni σ bağının aynı anda meydana gelme zorunluluğu yoktur. Alternatif olarak Fireston diradikalik geçiş durumu içeren bir mekanizma önermiş ama kabul edilmemiştir. b b b a c a c. a c . d e d e d e Şekil 2.2.3. Fireston’un önerdiği mekanizma (Fireston 1972) Hook ve ark. 1,3-dipolar halkakatılma reaksiyonlarında hız ve regioselektiviteyi açıklayabilmek için sınır orbital metodunu kullanmışlardır. Bu metoda göre reaksiyonun seçiciliğini dipol ve dipolarofilin sınır orbitallerinin birbirini etkilemesiyle oluşan geçiş durumunun kararlılığı belirler (Sustmann 1971, Houk ve ark. 1973). 1,3-Dipol ve dipolarofilin HOMO ve LUMO katsayılarının belirlenmesi ile regioselektivite önceden tahmin edilebilir (Padwa 1976). Tercih edilen regioizomerik geçiş hali birbirini etkileyen orbitallerin daha büyük katsayıya sahip uçlarının etkileşmesi sonucu oluşur (Tat 2001). 11 a b c a b c d e e d a b Şekil 2.2.4. a geçiş halinin b’den faklı büyüklükteki katsayılardan dolayı daha büyük bir kararlılığa sahip olduğunun şematik gösterimi Sustmann 1,3-dipolar halkakatılma reaksiyonlarını 1,3-dipol ve dipolarofilin sınır orbitallerinin göreceli düzenine göre 3 tipe ayırmıştır. 1) HOMO-kontrollü (dipolün HOMO’su ile dipolarofilin LUMO’su arasındaki etkileşim en büyük) 2) HOMO, LUMO-kontrollü (her iki sınır orbitalinin etkileşimi büyük) 3) LUMO kontrollü (dipolün LUMO’su ile dipolarofilin HOMO’su arasındaki etkileşim en büyük) (Sustmann 1971). 2.3. Nitronların 1,3-Dipolar Halkakatılma Reaksiyonları Nitronlar alkin, alken, izosiyanat, izotiyosiyanat, fosforan ve sülfen gibi grupları taşıyan bileşiklerle 1,3-dipolar halkakatılma reaksiyonu vermektedir. Oluşan beş üyeli heterohalkalı sistemler yapılarında azot atomu taşımaları nedeniyle pek çok alkaloid ve doğal bileşikler açısından nitronları oldukça çekici yapmaktadır. Bu reaksiyonların hepsi iki reagentin inert bir çözücü içinde ısıtılmasıyla gerçekleşir ve ürünler yüksek verimle izole edilebilir. Katılma ürünleri her zaman kararlı değildir (Black ve ark. 1975). Nitronların 1,3-dipolar halkakatılma reaksiyonları iki gruba ayrılır. Molekül içi halkakatılma reaksiyonlarında dipol ve dipolarofil aynı molekül içinde yer alırken moleküller arası halkakatılma reaksiyonlarında dipol ve dipolarofil farklı moleküllerde yer alır (Padwa 1976). 12 OCH C CH OCH C CH2 PhNHOH 2 CHO CH N O Ph CH2 O O N Ph Şekil 2.2.5. İntramoleküler 1,3-dipolar halkakatılma reaksiyonu (Padwa ve ark 1995) Nitron sisteminin iki yönde polarlanabilmesinden dolayı simetrik olmayan moleküllerde iki regioizomer meydana gelir. Fakat izomerlerden biri daha baskın durumdadır (Tat 2001). Banerji ve ark. C-aril-N-fenil nitronların 1,2-disübstitüe olefinlerle olan reaksiyonları sonucunda karşılık gelen lakton butenolidlerin oluştuğunu rapor etmiştir. Reaktanların toluen içinde 12 saat ısıtılması ile iki stereoizomer ve bir miktarda butenolidin halkaaçılma ürünü ele geçmiştir (Banerji ve ark. 2001). H R R O H H N toluen N N O O OO R H H H H O O O O R H HO N HO H H O O Şekil 2.2.6. C-Aril–N-fenil nitronların butenolid ile halkakatılma reaksiyonları (Banerji ve ark. 2001) 13 ∆3-İmidazolin 3-oksitlerin stiren ile halkakatılma reaksiyonu sonucu regio- ve diastereoselektif olarak imidazoizoksazolidinlerin sentezlendiği grubumuz tarafından rapor edilmiştir. İmidazolin sistemindeki bütün fenil grupları cis yönlenmiştir ve cis katılma ürünlerinin stirenin ekzo yaklaşması sonucunda meydana geldiği düşünülmektedir (Coşkun ve Ay 1998). Ph PhHC CH H2 R N N O R N N O R1 H R1 H Şekil 2.2.7. ∆3-İmidazolin 3-oksitlerin stiren ile regio- ve diastereoselektif katılma reaksiyonu (Coşkun ve Ay 1998) Trifenil nitronun 1,3-dipolar halkakatılma reaksiyonunda elektron çeken veya elektron salan sübstitüentlerin bulunması regioizomerlerin oranını değiştirir. Kinetik kontrollü şartlar altında elektron salan dipolarofiller ile sadece 5-sübstitüe izoksazolidin 4 meydana gelirken, elektron çeken grup taşıyan dipolarofiller ile baskın ürün olarak 4- sübstitüe izoksazolidin 3 oluşmaktadır (Gandolfi ve ark. 1989). Ph Ph Ph Z Ph N H2C CHZ Ph Ph N N Z Ph O Ph O Ph O 2 1 3 4 200C 1200C (3:4) (3:4) _______ ________ Z=Ph - : 100 - Z=NO2 100: - 56: 44 Şekil 2.2.8. Trifenil nitronun elektronca eksik ve elektronca zengin dipolarofillerle 1,3-dipolar halkakatılma reaksiyonu (Gandolfi ve ark. 1989) 14 2.3.1. Nitronların DMAD ile 1,3-Dipolar Halkakatılma Reaksiyonları Nitronların asetilenlerle 1,3-dipolar halkakatılma reaksiyonları sonucu 4- izoksazolinler (2,3-dihidro-1,2-oksazol) elde edilir (Black ve ark. 1975). İzoksazolin bileşikleri çoğunlukla kararsız bileşiklerdir ve çevrilme reaksiyonları ile ilginç yararlı bileşiklere dönüşürler. Grubumuz tarafından 3,4-dihidroizokinolin-2-oksitlerin toluen içinde DMAD ile muamele edilmesi sonucu karşılık gelen izoksazolo[3,2-a]izokinolinlerin elde edildiği rapor edilmiştir. Bu bileşiklerin toluen içinde ısıtılması ile karşılık gelen ilidler yüksek verimle oluşmaktadır. Muhtemel mekanizma C-C bağının heterolitik olarak ayrışması ve 1,3-sigmatropik çevrilmeyi içermektedir (Coşkun ve Tunçman 2006). O O O DMAD toluen,reflüks O N O O NO N OAr O O Ar Ar O MeO2C CO O O2Me Şekil 2.3.1.1 3,4-Dihidroizokinolin 2-oksitlerden ilidlerin sentezi (Coşkun ve Tunçman 2006) 2H-İmidazol 1-oksit ve 4H-imidazol 3-oksit türü siklik aldo- ve α-metoksi nitronlar dimetilasetilendikarboksilat ile halkakatılma reaksiyonu vererek izoksazolin türevlerini oluştururlar. Oluşan izoksazolinler çok kararsız olduğu için çevrilme reaksiyonu sonucu aziridin üzerinden ilidlere dönüşür. İlidlerin ikinci mol DMAD molekülü ile halkakatılma reaksiyonu ile bisiklik yapılı aromatik bileşikler oluşur (Bakunova ve ark. 2001). 15 Ph Ph PhN Me MeOOC MeOOCDMAD N N N Me MeOOC N MeO MeOOC HN Me O OMe Me Ph N Me HPh Me NN DMAD MeOOC N Me MeOOC COOMe O MeO COOMe Ph Ph MeOOC MeOOC Ph COOMe N N MeOOC N Me MeOOC N Me N COOMeN MeOOC Me OO MeCOOMe Me MeOOC O O Me COOMe Şekil 2.3.1.2. İmidazol N-oksit türü nitronlardan elde edilen izoksazolinlerin çevrilme mekanizması (Bakunova ve ark. 2001) ∆3-İmidazolin 3-oksitler 1 DMAD ile diastereoselektif olarak halkakatılma reaksiyonu vererek karşılık gelen imidazoizoksazolleri 3 oluşturur. Bu bileşiklerin termal yada bazik koşullarda imidazole 4 dönüştüğü grubumuz tarafından rapor edilmiştir (Coşkun ve ark. 2000). CO2Me DMAD 2 ya da baz R N R N N R N CO Me N O N 2 O R1 R R1 1 1 3 4 Şekil 2.3.1.3. ∆3-İmidazolin 3-oksitlerin 1 DMAD 2 ile 1,3-dipolar halkakatılma reaksiyonu (Coşkun ve ark. 2000) 16 Dihidroimidazol N-oksitlerin 1 dimetil yada dietil butin-1,4-dionlar 2 ile reaksiyonları sonucu imidazoizoksazoller 3 elde edilir. Bu bisiklik katılma ürünlerindeki N-O bağının parçalanmasıyla ele geçen endiamin 4 ara ürünleri yeniden halkalaşarak 2,3,5,6-tetrahidro-1H-pirol[1,2-a]imidazol-5,6-dionları 5 meydana getirir (Jones ve ark. 2000). CH2Ph CH2Ph N RO2CC CCO2R 2 N CO2R (R=Me,Et) Ph N Ph N O O CO2R 1 3 CH2Ph CH2Ph N N CO2R CO2R N Ph N OH O RO2C O 5 4 Şekil 2.3.1.4. İmidazoizoksazollerin çevrilmesiyle 2,3,5,6-tetrahidro-1H- pirol[1,2-a]imidazol-5,6-dionların 5 oluşumu (Jones ve ark 2000) 2-Metilpirolin 1-oksitlerden elde edilen 4-izoksazolinler kararlı olarak izole edilebilir; ama, 130°C de çevrilmeye uğrayarak pirol halkalı bileşikleri meydana getirirler (Black ve ark.1975). H H C CH3 3C H COOC C C COOCH 3CH 3 3 COOCH3 H C N 3 H C N3 3 O O COOCH3 H3C H C N3 H3COOC COOCH3 Şekil 2.3.1.5. İzoksazolin çevrilmesi üzerinden pirol bileşiklerinin oluşumu (Black ve ark.1975) 17 N-Metilhidroksilaminlerin 1-metilindol-2-karbaldehitlerle reaksiyonundan C-(1- metilindol-2-il)-N-metil nitronlar elde edilmiş ve bu nitronların DMAD ile 1,3-dipolar halkakatılması sonucu 3,4-dihidro izoksazoller sentezlenmiştir (Malamidau-Xenikaki ve ark. 1997). CHO MeNHOH Me N NN Me OMe DMAD MeO2C CO2Me N N O Me Me Şekil 2.3.1.6. C-(1-metilindol-2-il)-N-metil nitronun DMAD ile katılma reaksiyonu 2.4. Aromatik Etkileşimler Aromatik etkileşimler Van der Waals kuvvetleri, hidrofobik ve elektrostatik kuvvetlerden oluşmaktadır. Bu kuvvetlerin büyüklükleri ve bu etkileşime olan göreceli katkıları halen daha araştırma konusudur ve aromatik grupların farklı geometrilerde etkileşmeleri nedeniyle oldukça karmaşık bir konudur (Waters 2002). 1990 yılında Hunter ve Sanders aromatik sistemler için bir model önermiştir. Aromatik halka negatif yüklü π elektron yoğunluğu olan iki alan arasında pozitif yüklü σ iskeleti olarak tanımlanır (Hunter ve Sanders 1990). Benzen halkasının net bir dipolü olmamasına rağmen halka yüzeyinde artmış bir elektron yoğunluğu, halka kenarlarında ise azalmış bir elektron yoğunluğu şeklinde bir yük dağılımı göstermektedir. Bu durum kuadrupol momenti arttırır. Elektrostatik yapı aromatik halkaların kuadrupol momentlerinin değişiminden kaynaklanmaktadır (Waters 2002). 18 Aromatik sistemlerin etkileşme türleri üç farklı geometride incelenebilir. a) edge-to-face ( T-modeli) geometrisi b) offset stacked geometri ve c) face-to-face stacked geometrisi. a b c X F F H H θ F F H F F Şekil 2.4.1. Aromatik etkileşimlerin geometrileri a edge-to-face ( T-modeli) geometrisi b offset stacked geometri c face-to-face stacked geometrisi (Waters 2002) Edge-to-face geometrisi CH-π etkileşimi olarak ele alınabilir ve katı fazda benzende meydana gelir. Benzenin kristal yapısı ilk olarak 1958 yılında Cox ve ark. tarafından incelenmiştir. Burley ve Petsko peptit ve proteinlerin tersiyer ve kuaterner kristalin yapılarının belirlenmesinde aromatik halkalar arasındaki edge-to-face etkileşimlerinin önemini saptamıştır (Jennings ve ark. 2001). Offset stacked düzenlenme yaygın olarak proteinlerde bulunur ve DNA bazlarının istiflenmiş olduğu geometri türüdür. Bu geometride yüzeyin büyük bir kısmı örtülmüş olduğu için Van der Waals kuvvetleri ve hidrofobik etkileşimler önem kazanmıştır. Bu etkileşim türü aromatik iki halkadan birinin veya her ikisinin yüzeyindeki elektron yoğunluğu azaldığı zaman tercih edilir. Face-to-face stacked geometri türünde zıt kuadrupol momenti olan çiftler söz konusudur. Bu geometride halka yüzeyleri arasında aktif ve güçlü bir çekim vardır. Benzen–perflorobenzen arasındaki etkileşim bu türe verilebilecek en iyi örnektir. İki molekül arasındaki π-π stacking etkileşiminin molekülün kararlılığına 15,5 kj mol-1 kadar katkı sağladığı rapor edilmiştir (Waters 2002). 19 2.4.1. Aromatik Etkileşimlere Polarizasyonun Etkisi Aromatik sistemler üzerinde güçlü polarize edebilen grupların varlığı elektrostatik etkileşimleri etkileyecektir. Face-to-face stacked geometride iki molekülünde nötral olması durumunda moleküller birbirini itmektedir; ama, elektronca eksik olan bir grup itmeleri azaltacağı için etkileşimi kararlı hale getirecektir. Hunter ve Sanders farklı üç sistem arasındaki etkileşimleri dikkate alarak polarizasyonun π-π etkileşimi üzerindeki etkisini incelemiştir. Kullanılan sistemler polarize olmayan π-sistemi benzen; elektron salıcı p-fenilendiamin ve elektron çekici p- benzokinon sistemleridir. Bu sistemlerin muhtemel yönlenmeleri şekil 2.4.1.1.’de görülmektedir ve çizelge 2.4.1.1.’de ise bu yönlenmelere ait π-π etkileşim enerjilerinin tahmini büyüklüğü verilmektedir. Negatif değerler etkileşimin çekim şeklinde olduğunu gösterirken pozitif değerler ise itme şeklinde olduğunu gösterir. Genel olarak offset stacked geometride (3 ve 6 yönlenmeleri) moleküller arasında çekim söz konusu iken face-to-face stacked geometride (1ve 2 yönlenmesi) itme gözlenmektir. R RR1 11 R1 R2 R2 R2 RR R1 1 1 R R1 2 1 2 3 R2 R1 R2 R2 R R R12 R2 1 R2 R1 R1 R1 4 5 6 Şekil 2.4.1.1. R1 ve R2 polarize grup taşıyan aromatik sistemlerin π-π etkileşimlerinin muhtemel geometrileri (Hunter ve Sanders 1990) 20 Çizelge 2.4.1.1. Polarize aromatik sistemlerin π-stacking etkileşimlerine elektrostatik katkısı (kj mol -1) __________________________________________________________________ geometrilera ____________________________________________ -R b1 -R b2 1 2 3 4 5 6 __________________________________________________________________ -H -H 14.9 14.8 -2.0 -2.0 -1.9 -2.0 -H -NH2 17.8 17.6 -1.4 -1.1 -1.0 -1.4 -H =O -1.5 -1.7 -5.3 9.1 9.1 -5.3 =O =O 22.7 -13.6 -0.3 -1.4 0.6 -1.4 =O -NH2 3.3 -1.7 -7.6 -7.5 10.9 11.6 -NH2 -NH2 25.9 22.2 -0.3 -0.4 -.0.6 -0.4 __________________________________________________________________ a şekil 2.4.1.1.’de gösterilen yönlenmelerdir b-H, benzene; -NH2, p-fenilendiamin; =O, p-benzokinona karşılık gelmektedir DNA dubleksi üzerine yapılan aromatik stacking çalışmaları, bu etkileşimler üzerine hidrofobik etkilerin çok etkin olduğunu göstermektedir. Dubleks DNA’nın kararlılığında hidrofobik etkilerle birlikte polarlanabilirlikte önem taşımaktadır (Guckian ve ark. 2000). Hunter ve ark. aromatik etkileşimlerin ölçümlerine dayalı çalışmalar yapmak için model bir sistem dizayn etmişler ve kloroform içinde edge-to-face etkileşim modeli üzerine elektronik etkilerin olduğunu belirlemişlerdir. Pozitif yüzeye sahip pentaflorfenil grubu elektronca zengin aromatiklerle güçlü bir çekim etkisi içindedir. Bu nedenle X-sübstitüentinin elektron salıcı özelliği arttıkça stacking etkileşiminin büyüklüğüde artmaktadır. Pentaflorfenil grubu yerine fenil olması durumunda ise elektronca eksik aromatikler ile daha güçlü bir çekim oluşmaktadır (Hunter ve ark. 2005). 21 R N O O F N N F F F N H H O2N H F O O 5 A N H NH X X Şekil 2.4.1.2. Pentaflorfenil halkasının elektron salıcı yada elektron çekici sübstitüent taşıyan fenil halkasıyla etkileşimi (Hunter ve ark. 2005) X-ışını kristalografisi ve NMR denemeleri aromatik halkalar arasındaki zayıf edge-to-face etkileşiminin katı fazda ve çözücü içinde organik molekülün konformasyonunu belirlediğini göstermektedir. Deneysel tahminler bu etkileşim enerjisinin yaklaşık 1,5 kcal mol-1 olduğunu göstermektedir (Jennings ve ark. 2001). 1983 yılında Nishio ve ark. aromatik modeller arasındaki çekici intramoleküler etkileşimlerin esnek asiklik alkol, keton ve sülfoksitin tercihli konformasyonunun belirlenmesinde önemli bir faktör olabileceğini ortaya çıkarmıştır (Jennings ve ark. 2001). Ama önerilen etkileşimin yapısı ve geometrisi hakkında araştırma yapılmamıştır. Jennings ve ark. sentezlenen asiklik moleküllerin çözelti içinde ve katı fazda moleküller arası edge-to-face etkileşimlerini ilk olarak tanımlayan ve kantifiye eden kişiler olmuşlardır. Şekil 2.4.1.3.’te verilen 1 imininin 1H-NMR spektrumunda naftil protonunun yüksek alana beklenmeyen kayması böyle bir araştırmanın yapılmasına neden olmuştur. İminin X-ışını kristal yapısı naftil ve benzil halkalarının etkileşimi nedeniyle molekülün face-tilted-T geometrisinde olduğunu ve naftil ile benzil düzlemi arasında 48°’lik bir açı bulunduğunu göstermektedir. 1-Naftil halkasının Ho ile gösterilen hidrojen atomu benzilik halka yüzeyinden 2.68 A° uzaklığındadır (Jennigs ve ark. 1990). 22 H0 C N H3C 1 Şekil 2.4.1.3. İminin yapısal formülü ve kristal yapısı (Jennigs ve ark. 1990) Kristal yapısı şekil 2.4.1.4.’te verilen asimetrik nitronda 2 2-sübstitüe fenil halkasının Ho hidrojeni ile benzil halkasının yüzeyi arasındaki uzaklık 2.73 A° olarak bulunmuş ve halka merkezleri arasındaki kayma 0.48 A° olarak belirtilmiştir. Ho protonunun 1H-NMR spektrumundaki kimyasal kayması 5.73 ppm dir. (Jennings ve ark.1996). H0 H C N Ph MeO H3C O 2 Şekil 2.4.1.4. Asiklik nitronun yapısal formülü ve kristal yapısı (Jennings ve ark.1996) Gelmann ve ark. 3 karboksilik asitlerinin konformasyonlarının belirlenmesinde aril-aril etkileşimlerinin rolünü araştırmışlardır. Bu bileşiklerin kristal yapısı naftil halkalarının face-tilted-T düzenlenmesinde olduğunu ve iki peri hidrojeninin düzlem içi açısının iki bileşikte de 51° olduğunu göstermektedir (Gelmann ve ark. 1995). 23 X CO2Y 3a X=S, Y=H 3b X=S, Y=Na Şekil 2.4.1.5. Karboksilik asitin yapısal formülü ve 3a karboksilik asitinin kristal yapısı (Gellman ve ark. 1995) Iverson ve ark. 1,5-dialkoksi naftalen ve 1,4,5,8-naftalen tetrakarboksilik diimid bileşiklerinin aromatik etkileşimlerini ve bu etkileşimler üzerine çözücü etkisini incelemişlerdir. 1,5-Dialkoksinaftalenin elektronca zengin aromatik yüzeyi ile diimidin elektronca eksik aromatik yüzeyi arasındaki çekim nedeniyle kompleks face-to-face stacked geometrisine sahiptir. Eğer kompleks oluşumu öncelikle elektrostatik etkileşimlere bağlı olarak gerçekleşiyorsa, çözücü polaritesinin artışı, akseptör-donör çiftleri arasındaki etkileşimi azaltır; eğer kompleks oluşumu hidrofobik etkilere bağlı olarak gerçekleşiyorsa çözücü polaritesinin artışıyla assosiyasyon katsayısı artar (Cubberly ve Iverson 2001). Çözücü etkisi offset modeli için daha az gözlenirken edge- to-face modelinde neredeyse gözlenmemiştir. O O 3 H O O NO O4H O H O O4 N O O H O 3 Şekil 2.4.1.6. Iverson ve ark. nın inceledikleri yapılar (Cubberly ve Iverson 2001) 24 Hunter ve Sanders çözelti içinde porfirin-porfirin etkileşimini incelemiştir. Optimum etkileşimin porfirinlerden birindeki pirol halkasının diğerinin merkezindeki π boşluğuna yerleşmesi durumunda oluşan offset stacked geometride meydana geldiği saptanmıştır. Porfirinin metallenmesiyle molekül içi polarizasyon arttığı için π-π etkileşimi de daha kuvvetli olmaktadır, ama geometrisinde değişim olmaz. Metalin bir ligand ile koordine olması metalporfirindeki etkileşimin büyüklüğünü arttırır (Hunter ve Sanders 1990). N N N NN N N N Şekil 2.4.1.7. Porfirin-porfirin etkileşiminin optimum geometrisi 2.4.2. Aromatik Etkileşimlerin Organik Reaksiyonlar Üzerine Etkisi Aromatik etkileşimlerin organik reaksiyonlarda stereoselektiviteyi etkilediği bilinmektedir. Diels-Alder reaksiyonlarında tercihli olarak endo ürünün oluştuğu rapor edilmekte ve endo seçiciliğin üzerine farklı yorumlar yapılmaktadır (Nishio 2005). Öneriler arasında sterik etki, geçiş durumunun farklı polaritesi ve sekonder orbital etkileşimleri bulunmaktadır. Buna rağmen bilim toplulukları arasında reaksiyonların seçiciliğini belirleyen faktörler üzerinde tam bir anlaşmaya varılamamıştır. Garcia, Mayoral ve Salvatella Diels-Alder reaksiyonlarının mekanizmasını sekonder orbital etkileşimlerine dayandırarak açıklamışlar ve sterik etki, hidrojen bağı, elektrostatik etkileşimlerin endo seçicilikte oldukça önemli olduğu sonucuna varmışlardır. Mataka dienofil olarak [3,3]ortoantrasenofanı kullanarak Diels-Alder reaksiyonlarının stereoseçiciliğini incelemiştir. Dienofilin antrasen halkasına dıştan- endo, dıştan ekzo ve içten olmak üzere üç taraftan yaklaşması mümkündür (Mataka ve ark.1997). 25 outside-ekzo outside-endo O O inside O O 1a 1b Şekil 2.4.2.1. [3,3]Ortoantrasenofanın yapısal formülleri (Mataka ve ark.1997) Benzo- ve nafto-[3,3]ortoantrasenofanın 1a ve 1b N-(p-nitro, klor ve metoksi sübstitüe)maleimidler 2a-c ile muamele edilmesi sonucu içten katılma ürünü 3 ve dıştan katılma ürünü 4-5 miktarlarının yaklaşık olarak birbirine eşit olduğu gözlenmiştir. Fenil halkası üzerindeki elektron çekici sübstitüentler endo seçiciliği arttırmaktadır. Maleimidin fenil grubu ile ortofanın antrasen kısmı arasındaki etkileşim nedeniyle dıştan katılma reaksiyonunda sadece endo ürün 4 oluşmaktadır. Bu katılmayı favore eden ikinci bir etkileşim ise maleimid sübstitüenti ile asetal köprüsündeki oksijenin ortaklanmamış elektronlarından biri arasında meydana gelmektedir. Maleimidin hacimli bir grup taşıması durumunda sterik etkiler nedeniyle ekzo izomer baskın olarak oluşmaktadır (Mataka ve ark.1997). 26 O N O O O Ar X inside-adduct O 3 1a-b N X O X O X O N 2a-c N a: OX=NO O2 b: X=Cl c: X=OCH3 O O O Ar O Ar outside-endo-adduct outside-ekzo-adduct 4 5 Şekil 2.4.2.2. [3,3]Ortoantrasenofanın maleimid ile katılma ürünleri 1,4-Diarilimidazolin 3-oksitlerin N-arilmaleimidlerle benzen içinde reaksiyonu sonucu endo katılma ürünlerinin baskın olarak elde edildiği grubumuz tarafından rapor edilmiştir (Coşkun ve ark. 2006). Kiral imidazolin 3-oksitlerin diastereospesifik ve diastereoseçici olarak reaksiyona girmesiyle cis-endo katılma ürünleri meydana gelmektedir. Maleimidin aromatik halkası üzerindeki elektron çekici ve salıcı grupların ekzo ve endo diastereoizomer oranlarını etkilediği gözlenmiştir. Elektron salıcı gruplar endo seçiciliği arttırmaktadır. Benzen, asetonitril ve toluen gibi çözücülerde reaksiyon hızlı ilerlerken, diklorometanda oldukça yavaştır. THF ve asetonitril içinde gerçekleşen halkakatılma reaksiyonunda seçicilik gözlenmemektedir. Katılma ürünleri sekonder aminlerin varlığında ilginç ve beklenmeyen halkaaçılma reaksiyonları ile deoksijenlenerek 3-imidazolin 3-oksitleri vermektedir (Coşkun ve ark. 2006). 27 O Ar Ph N R N O Ph N O Ph R1 N N i iiR O N N O R R1 Ph ArN R1 R N N OO R1 Şekil 2.4.2.3. Reagentler ve reaksiyon şartları i 4 eqv N- arilmaleimid; benzen, reflüks ii dietilamin, reflüks, 23 h (Coşkun ve ark. 2006) Corey ve ark. prostaglandin öncüsünün borhidrür ile stereoselektif indirgenmesini rapor etmiştir. R grubu yerine aromatik sübstitüent taşıyan ester kullanıldığında (R=NHC6H4C6H5 (p) ), aromatik kısımların etkileşmesi sonucu oluşan sübstratın katlı konformasyonu, reagentin karbonilin iç tarafından yaklaşmasını engellediği için S-izomeri 92:8 oranında baskın olarak oluşmaktadır. R=CH3 olması durumunda ise diastereomerik bir seçicilik gözlenmemiştir (Corey ve ark. 1972). H OH C5H11 O R H O O (R) C5H11 O R HO H O C5H11 O R O (S) Şekil 2.4.2.4. Prostaglandin öncüsünün stereoselektif indirgenmesi (Corey ve ark. 1972) Honda 2-benzil-5-benziliden siklopentanonun 1 UV ışığıyla ışınlanması ile fotodimerleşmenin meydana geldiğini rapor etmiştir. 117 K’den 200 K’e kadar reaksiyon hızı artarken daha yüksek sıcaklıklarda hız sabiti azalmaktadır. 200 K’in 28 altında reaksiyon veren iki atomun moleküller arası uzaklığı 4.15 Ao iken 330 K’de 4.19 Ao a ulaşmıştır. Moleküllerden birinin metilen CH’ı ile diğer molekülün aromatik halkası arasında meydana gelen CH-π hidrojen bağı, halkakatılma ürününün geometrisini belirlemektedir (Nishio 2005). C hυ H2 d H2 C Şekil 2.4.2.5. 2-Benzil-5-benziliden siklopentanonun fotodimerleşmesi (Nishio 2005) Tashiro ve ark. 1,3-bis(brommetil)-7-t-butilpiren 1 ve 1,3- bis(merkaptometil)benzen serilerinin 2 katılma reaksiyonlarında syn yada anti 2,11- ditia[3]metasiklo(1,3)pirenofan türevlerinin oluştuğunu rapor etmiştir. 9-metil ve 9-etil bileşiklerinde CH3 yada CH2CH3 grupları ile piren aromatik halkası arasında CH-π etkileşimi nedeniyle tek ürün olarak syn izomer oluşmaktadır. R=OCH3 ve F olması durumunda ise syn izomer için tercih edilmeyen bir etkileşim ortaya çıkmakta ve anti ürün baskın hale gelmektedir (Tashiro ve ark.1993). t C4H9 S S R R= CH3 yada CH2CH3 BrH2C CH2Br syn R t C4H9 HSH2C CH2SH R t C4H9 t C S4H9 S R=F yada t C4H9 1 2 OCH3 t C4H anti 9 Şekil 2.4.2.6. 1,3-bis(brommetil)-7-t-butilpiren 1 ile 1,3- bis(merkaptometil)benzenin 2 reaksiyonu (Tashiro ve ark.1993) 29 Koordinasyon bileşiklerinin stereoselektif oluşumunda birbirine yakın ligandlar içindeki aromatik halka ve CH grupları arasında güçlü çekim etkisi gözlenmektedir (Nishio 2005). Okawa benzer bir sonucu [M(l-moba)3] kompleksinin cis-∆ izomerinin seçimli oluşumu için gözlemiştir. Üç tane l-mentiloksi grubunun fenil halkalarıyla aromatik etkileşimi kompleksin kararlılığını arttırmaktadır. Fenil grubunun yerine naftil grubunun bağlanması stereoselektiviteyi daha da arttırmaktadır. X’in CH3 olması durumunda seçicilik artarken, Br olması durumunda azalmaktadır (Nishio 2005). X Q O M=Co,Mn O O O O Q M X=H O O O X Q=l -mentil O Q X Şekil 2.4.2.7. cis-∆ [M(l-moba)3] kompleksinde l-mentiloksi grubuyla fenil halkası arasındaki CH-π etkileşimi 2.5. Nitronların Spin Tuzak Reagenti Olarak Kullanımı Nitronlar ve nitroksitler son yıllarda çeşitli uygulamalarda yaygın olarak kullanılan fonksiyonel gruplar olarak karşımıza çıkmaktadır. Nitronlar daha çok doğal ürünlerin sentezinde, 1,3-dipolar halkakatılma reaksiyonlarında, hücre içi ve hücre dışı uygulamalarda spin tuzak reagenti olarak kullanılırken; nitroksitler enantioselektif oksidasyon yöntemlerinde, kontrast madde olarak manyetik rezonans spektroskopisinde, radikal polimerizasyonunun oluşturulmasında ve spin etiketi olarak kullanılmaktadır (Zweier ve ark. 2004). Radikal içeren biyolojik mekanizmaları anlayabilmek için etkili radikal tuzakları ve bunların tam karakterizasyonu gerekmektedir. Biyolojik olaylarda oluşan radikallerin spesifik dedeksiyonu elektron paramanyetik rezonans (EPR) spin tuzak yöntemleriyle yapılmaktadır. Bu yöntemlerde reagent olarak 5,5-dimetil-1-pirolin-N-oksit (DMPO) ve 30 5-dietoksifosforil-5-metil-1-pirolin-N-oksit (DEPMPO) oldukça yaygın kullanılmaktadır (Zweier ve ark. 2004). O (OEt)2P N N O O DMPO DEPMPO Z Z OH N N H O O Nitron spin tuzagi Nitroksit spin ürünü Şekil 2.5.1. DMPO ve DEPMPO nitronlarının yapıları ve nitroksit spin ürününün oluşum mekanizması Spin tuzak tekniğinin bazı organik reaksiyonların kinetik ve mekanistik çalışmalarında, Fenton-tipi reaksiyonlarda, hücre içi ve hücre dışı enzimatik reaksiyonlarda uygulamaları bulunmaktadır. Bu teknikte ortama çok reaktif radikal ile birleşebilecek ve daha kararlı radikal üretebilecek bir bileşik ilave edilir. Oluşan yeni radikal ESR ile gözlenebilir. En önemli radikal tuzaklardan biri olan DMPO ilk kez Janzen ve Iwamura tarafından tespit edilmiştir. Daha sonra fenil-tert-butilnitron (PBN)- tipi nitronlar da incelemeye alınmıştır. Bu spin tuzak reagentlerinin biyolojik sistemlerde radikal oluşturması üzerine yapılan çalışmalar bazı sınırlamalar taşımaktadır. Örneğin belli tip radikallere tuzak oluşturmak için belli nitron türleri gerekmektedir. Spin ürünlerinin EPR spektrumlarına bakarak hangi radikale tuzak oluşturulduğu anlaşılamayabilir (O .- ve .2 OH yada .CH3 ve .CH2CH3). Spin ürünleri kararsızdır, saklanması ve saflaştırılması zordur (Zweier ve ark. 2004). 31 3-DENEYSEL ÇALIŞMALAR 3.1. Çalışmada Kullanılan Cihazlar Çalışmada sentezlenen katı bileşiklerin erime noktaları Electro Thermal Digital erime noktası cihazı ile ölçülmüştür. Sentezlenen bileşiklerin IR spektrumları Uludağ Üniversitesi Fen-Edebiyat Fakültesi Kimya Bölümünde, Mattson 1000 FTIR cihazında; NMR spektrumları Uludağ Üniversitesi Fen-Edebiyat Fakültesi Kimya Bölümünde, VARIAN AS 400 NMR cihazında alınmıştır. Elementel analizler Uludağ Üniversitesi Fen-Edebiyat Fakültesi Kimya Bölümünde, EuroEA 3000 cihazında yapılmıştır. 3.2. Çalışmada Kullanılan Kimyasallar 3.2.1. Analitik Saflıktaki Kimyasallar -Riedel De Haen 16212 THF -Carlo Erba Reagenti 447522 Dietil eter -Merck 1.02431 Kloroform -Riedel De Haen 24515 Benzen -Merck 1.01775 Petrol eteri -Merck 806765 3-Nitrobenzaldehit -Aldrich D13.020-6 2,3-Dimetoksibenzaldehit -Merck 808525 3,4-Dimetoksibenzaldehit -Aldrich 21.324-3 (1R)-(-) Mirtenal -Sigma F-4259 2-Furfuraldehit -Merck 802453 4-Klorbenzaldehit -Merck 1.06643 Sodyum Sülfat -Aldrich D18,985-5 2,3-Dimetoksibenzilamin -Merck 801812 Benzilamin -Merck 803010 Dietilamin -Merck 808352 Trietilamin -Merck S22682.723 Propilamin 32 -Aldrich D13,840-1 DMAD -Koch-Light Laboratories Ltd. Na2WO4.6H2O -Merck 1.08600 Hidrojen peroksit -Merck 1.07739 Silika jel -Merck 1.13351 Metanol -Merck 801756 Benzaldehit -Merck 801452 Anisol -General Purpose Reagenti B15632 ZnBr2 3.2.2. Sentezlenen Bileşikler ve Reaksiyonları 3.2.2.1. C-Aril-N-Benzil-Nitronların Sentezi Çalışmamızda kullandığımız C-aril-N-benzil-nitronlar 1 literatürde bilinen yöntemle sentezlendi (Coşkun ve Parlar 2005). Prosedür: Aldehid’in (10mmol) 15 mL metanol içindeki çözeltisine amin eklenir. Karışım oda sıcaklığında alkil aminler için 10 dk, benzil aminler için 1 saat karıştırılır. Ekimolar miktarda NaBH4 porsiyonlar halinde ilave edilerek 1 saatte indirgeme tamamlanır. Çözücü uçurularak kloroform ilave edilir ve ekstraksiyon yapılır (4x15mL). Ekstrakt susuz Na2SO4 ile kurutularak süzülür ve çözücüsü uçurulur. Elde edilen sekonder amin 15 ml metanolde çözülerek üzerine %5 mmol Na2WO4.6H2O ve yavaşça %35’lik H2O2 (40 mmol) eklenir. Karışım oda sıcaklığında 1 saat karıştırıldıktan sonra yaklaşık 25 mL su içine dökülerek kloroform ile ekstrakte edilir (4x15mL). Toplanan ekstraktlar susuz Na2SO4 ile kurutularak süzülür ve çözücüsü uçurulur. Nitronlar eterden kristallendirilerek saflaştırılır. (1a) Benzil-benziliden-amin oksit Bileşik prosedüre göre sentezlendi. Verim: %60; En. 82-83°C; Lit. (Coşkun ve Parlar 2005). En. 82-83°C 33 (1b) Benzil-(2,3-dimetoksi-benziliden)-amin oksit Bileşik prosedüre göre sentezlendi. Verim: %50; En. 128-130°C; Lit. (Coşkun ve Parlar 2005). En. 120-122°C (1c) Benzil-(2-nitro-benziliden)-amin oksit Bileşik prosedüre göre sentezlendi Verim: %65; En. 123-125°C; Lit. (Coşkun ve Parlar 2005). En. 120-121°C (1d) (2,3-Dimetoksi-benzil)-(2,3-dimetoksi-benziliden)-amin oksit Bileşik prosedüre göre sentezlendi. Verim: %75; En. 122-124°C; IR (KBr) νC=N 1586 cm-1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.81 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.88 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.93-6.98 (2H, m), 7.05-7.11 (3H, m). 7.91 (1H, s), 8.80 (1H, dd, J = 8.0, 1.2). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 56.09; 56.10; 61.17; 61.67; 66.54; 113.66; 114.92; 120.88; 123.18; 124.44; 125.04; 127.51; 129.61; 147.32; 147.97; 152.06; 152.89. (1e) (2,3-Dimetoksi-benzil)-(2-nitro-benziliden)-amin oksit Bileşik prosedüre göre sentezlendi. Verim: %64; En. 101-103°C; Lit. (Coşkun ve Parlar 2005). En. 95-97°C (1f) Metil-(3,4-dimetoksi-benziliden)-amin oksit Bileşik prosedüre göre sentezlendi. Verim: %60; En. 127-128°C; Lit. (Coşkun ve Parlar 2005). En. 126-127°C 34 (1h) Furfuril-furiliden-amin oksit Bileşik prosedüre göre sentezlendi. Verim: %55; En. 106-108°C; IR (KBr) νC=N 1595 cm-1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.03 (2H, s), 6.42-6.57 (3H, m), 7.44-7.47 (3H, m), 7.76 (1H, d, J = 3.6). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 61.79; 111.31; 112.59; 112.68; 115.83; 125.16; 144.06; 144,26; 146.20; 146.93. (1i) Benzil-(3-nitro-benziliden)-amin oksit Bileşik prosedüre göre sentezlendi. Verim: %50; En. 150-152°C; IR (KBr) ν 1531 cm-1C=N . 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.10 (2H, s), 7.42-7.58 (7H, m), 8.19-8.22 (1H, m), 8.62 (1H, d, J = 8), 8.98 (1H, s). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 72.01; 123.29; 124.77; 129.39; 129.61; 129.65; 129.77; 132.05; 132.13; 132.79; 133.77; 148.41. (1j) Benzil-mirteniliden-amin oksit Bileşik prosedüre göre sentezlendi. Verim: %12; En. 131-133°C; IR (KBr) νC=N 1585 cm-1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84 (3H, s), 1.23 (1H, d, J = 9.6), 1.29 (3H, s), 1.63 (1H, s), 2.12-2.23 (1H, m), 2.40-2.56 (3H, m), 4.90 (2H, s), 6.65 (1H, s), 7.27-7.44 (5H, m), 7.75 (1H, s). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 21.15; 26.08; 31.50; 32.65; 37.81; 40.28; 46.30; 70.36; 128.74; 128.88; 129.11; 131.79; 133.54; 137.37. 3.2.2.2. 2-Benzil-3-Aril-2,3-Dihidroizoksazol-4,5-Dikarboksilik Asit Dimetil Esterlerinin Sentezi Genel Prosedür: Nitronun 1 (1mmol) benzen (8mL) içindeki çözeltisine DMAD (1mmol) ilave edilir ve reaksiyon karışımı oda sıcaklığında 1a,b,d,f olması durumunda 22 saat, 1c,e olması durumunda 28 saat karıştırılır. Karışımın çözücüsü uçurulduktan sonra bileşik silika dolgulu kolonda petrol eteri/etil asetat eluent sistemi 35 ile izole edilir. Renksiz ve yağımsı olan bileşikler IR ve NMR spektroskopileri ile karakterize edilmiştir. (2a) 2-Benzil-3-fenil-2,3-dihidro-izoksazol-4,5-dikarboksilik asit dimetil esteri Bileşik genel prosedüre göre sentezlendi. Verim %80; yağımsı; IR (doğrudan) νC=O 1759;1713; νC=C1657 cm-1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.64 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.26 (2H, AB sistem, J = 13.2), 5.23 (1H, s), 7.12-7.35 (10H, m). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 52.14; 53.56; 63.67; 72.85; 109.51; 127.53; 128.30; 128.44; 128.79; 128.81; 129.73; 134.91; 139.64; 152.07; 159.73; 162.87. (2b) 2-Benzil-3-(2,3-dimetoksi-fenil)-2,3-dihidro-izoksazol-4,5-dikarboksilik asit dimetil esteri Bileşik genel prosedüre göre sentezlendi. Verim %73; yağımsı; IR (doğrudan) νC=O 1750;1710; ν -1C=C 1654 cm . 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.62 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.27 (2H, AB sistem, J = 13.6), 5.75 (1H, s), 6.84-6.88 (2H, m), 7.04(1H, t, J = 7.6), 7.27-7.39 (5H, m). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 52.07; 53.49; 55.97; 60.97; 63.00; 67.06; 108.93; 112.66; 120.08; 124.55; 128.08; 128.64; 129.77; 132.94; 135.43; 147.22; 152.70; 152.80; 159.82; 162,83. (2c) 2-Benzil-3-(2-nitro-fenil)-2,3-dihidro-izoksazol-4,5-dikarboksilik asit dimetil esteri Bileşik genel prosedüre göre sentezlendi. Verim %85; yağımsı; IR (doğrudan) νC=O 1753;1716; ν -1C=C 1658 cm . 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.62 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.35 (2H, AB sistem, J = 14.0), 6.21 (1H, s), 7.29-7.46 (6H, m), 7.55-7.69 (2H, m), 7.88 (1H, d, J = 8.4). 13C 36 NMR (100 MHz, CDCl3): δ 52.29; 53.69; 64.42; 67.58; 108.91; 124.74; 128.32; 128.73; 129.24; 129.72; 129.81; 133.79; 134.83; 134.90; 148.70; 153.28; 159.24; 162.20. (2d) 2-(2,3-Dimetoksi-benzil)-3-(2,3-dimetoksi-fenil)-2,3-dihidro-izoksazol- 4,5-dikarboksilik asit dimetil esteri Bileşik genel prosedüre göre sentezlendi. Verim %96; yağımsı; IR (doğrudan) νC=O 1755;1712; νC=C 1652 cm-1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.63 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.34 (2H, AB sistem, J = 13.6), 5.81 (1H, s), 6.83-6.87 (3H, m), 6.97-7.04 (3H, m). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 52.04; 53.43; 55.99; 58.31; 61.01; 61.06; 67.49; 109.16; 112.29; 112.62; 120.15; 123.09; 124.05; 124.44; 129.64; 133.13; 147.28; 148.02; 152.61; 152.78; 152.89; 159.89; 162.89. (2e) 2-(2,3-Dimetoksi-benzil)-3-(2-nitro-fenil)-2,3-dihidro-izoksazol-4,5- dikarboksilik asit dimetil esteri Bileşik genel prosedüre göre sentezlendi. Verim %70; yağımsı; IR (doğrudan) νC=O 1753;1717; ν -1C=C 1657 cm . 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.63 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.91 (3H, s) 4.42 (2H, AB sistem, J = 13.26), 6.27 (1H, s), 6.85-6.90 (1H, m), 7.01-7.07 (2H, m), 7.41-7.45 (1H, m), 7.57-7.87 (3H, m). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 52.27; 53.49; 56.02; 58.61; 61.07; 67.83; 109.28; 112.62; 122.90; 124.09; 124.68; 128,47; 128.97; 129.14; 129.82; 131.20; 133.58; 133.73; 134.96; 148.07; 152.95; 153.02; 159.28; 162.28. (2f) 3-(3,4-Dimetoksi-fenil)-2-metil-2,3-dihidro-izoksazol-4,5-dikarboksilik asit dimetil esteri Bileşik genel prosedüre göre sentezlendi. Verim %40; yağımsı; IR (doğrudan) νC=O 1752;1714; ν -1C=C 1652 cm . 37 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.00 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.77 (1H, s), 4.99 (1H, s), 6.83 (1H, d, J = 8.8), 6.90-6.93 (2H, m), 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 47.12; 51.89; 53.28; 55.89; 55.91; 75.98; 109.75; 110.20; 111.06; 119.71; 149.16; 149.20; 150.76; 159.45; 162.74. (2g) 2-(2,3-Dimetoksi-benzil)-3-fenil-2,3-dihidro-izoksazol-4,5-dikarboksilik asit dimetil esteri Bileşik genel prosedüre göre sentezlendi. Verim %85; yağımsı; IR (doğrudan) ν 1750;1706; ν 1654 cm-1C=O C=C . 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.64 (3H, s), 3.76 (3H,s), 3.86 (3H,s), 3.91 (3H,s), 4.34 (2H, AB sistem, J = 13.2), 5.29 (1H,s), 6.86-6.88 (1H, m), 7.00-7.04 (2H,m), 7.26-7.31 (5H,m). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 52.05; 53.46; 55.98; 57.86; 61.18; 73.24; 109.74; 112.47; 123.12; 124.17; 127.57; 128.30; 128.64; 128.71; 129.04; 129.76; 139.95; 148.08; 151.97; 152.98; 159.75; 162.86. 3.2.2.3. 2-Benzil-3-aril-5-propilkarbamoil-2,3-dihidro-izoksazol-4- karboksilik Asit Metil Esterlerinin Sentezi Genel Prosedür: İzoksazolinin 2 (0.5 mmol) 5 mL metanol içindeki çözeltisine propilamin (1.5 mmol) ilave edilerek oda sıcaklığında 3 saat karıştırılır. Çözücüsü uçurularak ürün TLC ile saflaştırılır. (3a) 2-Benzil-3-fenil-5-propilkarbamoil-2,3-dihidro-izoksazol-4-karboksilik asit metil esteri Bileşik genel prosedüre göre sentezlendi. Verim %42; yağımsı; IR (KBr) νC=O 1688;1669; νNH 3283cm-1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.99 (3H, t, J = 7.6), 1.64 (2H, heks., J = 7.6), 3.40 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.31 (2H, AB sistem, J = 13.26), 5.86 (1H, s), 6.75-6.84 (3H, m), 6.96-7.05 (3H, m), 9.61(1H, s). 13C NMR (100 MHz, 38 CDCl3): δ 11.75; 22.53; 41.79; 52.54; 62.98; 73.38; 107.10; 127.53; 128.26; 128.28; 128.69; 128.75; 129.91; 134.67; 140.43; 156.23; 156.63; 165.93. (3b) 2-Benzil-3-(2,3-dimetoksi-fenil)-5-propilkarbamoil-2,3-dihidro- izoksazol-4-karboksilik asit metil esteri Bileşik genel prosedüre göre sentezlendi. Verim %37; yağımsı; IR (KBr) νC=O 1688;1669; νNH 3283cm-1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.99 (3H, t, J = 7.6), 1.60 (2H, heks., J = 7.6), 3.34-3.48 (2H, m), 3.56 (3H, s), 3.59 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.27 (2H, AB sistem, J = 13.2), 5.80 (1H, s), 6.75-6.85 (2H, m), 7.00 (1H, t, J = 8.0), 7.27-7.40 (5H, m), 9.68 (1H, s). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 11.76; 22.56; 41.75; 52.56; 55.94; 60.76; 63.38; 67.51; 106.59; 112.40; 120.22; 124.44; 128.14; 128.66; 130.17; 133.74; 135.0; 146.99; 152.74; 156.69; 165.91. (3c) 2-Benzil-3-(2-nitro-fenil)-5-propilkarbamoil-2,3-dihidro-izoksazol-4- karboksilik asit metil esteri Bileşik genel prosedüre göre sentezlendi. Verim %33; yağımsı; IR (KBr) νC=O 1694;1678; νNH 3282cm-1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.98 (3H, t, J = 7.5), 1.63 (2H, heks., J = 7.5), 3.40 (2H, m), 3.56 (3H, s), 4.36 (2H, AB sistem, J = 13.26), 6.28 (1H, s), 7.22-7,75 (9H, m), 9.64 (1H, s). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 11.70; 22.47; 41.78; 52.81; 63.84; 67.64; 107.04; 124.11; 128.41; 128.74; 129.05; 130.05; 130.27; 133.70; 134.08; 135.66; 148.50; 156.09; 157.02; 165.04. (3d) 2-(2,3-Dimetoksi-benzil)-3-(2,3-dimetoksi-fenil)-5-propilkarbamoil-2,3- dihidro-izoksazol-4-karboksilik asit metil esteri Bileşik genel prosedüre göre sentezlendi. Verim %40; yağımsı; IR (KBr) νC=O 1691;1673; νNH 3287cm-1. 39 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.99 (3H, t, J = 7.2), 1.64 (2H, heks., J = 7.2), 3.40 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.31 (2H, AB sistem, J = 13.26), 5.86 (1H, s), 6.75-6.78 (1H, m), 6.82-6.84 (2H, m), 6.96-7.05 (3H, m), 9.61 (1H, s). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 11.74; 22.55; 41.74; 52.50; 55.96; 56.01; 57.48; 60.87; 61.17; 67.99; 106.68; 112.38; 120.25; 123.72; 124.23; 124.37; 129.19; 133.87; 147.05; 148.12; 152.75; 152.88; 156.66; 156.88; 165.88. (3e) 2-(2,3-Dimetoksi-benzil)-3-(2-nitro-fenil)-5-propilkarbamoil-2,3- dihidro-izoksazol-4-dikarboksilik asit metil esteri Bileşik genel prosedüre göre sentezlendi. Verim %30; yağımsı; IR (KBr) ν -1C=O 1694;1678; νNH 3280cm . 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.96 (3H, t, J = 7.41), 1.61 (2H, heks., J = 7.41), 3.34 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.39 (2H, AB sistem, J = 13.26), 6.31 (1H, s), 6.85 (1H, m), 6.86-7.02 (2H, m), 7.37-7.77 (4H, m), 9.40 (1H, s). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 11.69; 22.47; 41.78; 53.10; 55.96; 57.80; 61.16; 68.07; 107.00; 112.72; 123.47; 124.23; 124.34; 128.53; 129.01; 130.05; 135.58; 148.05; 148.59; 152.92; 156.40; 157.14; 164.93. (3g) 2-(2,3-Dimetoksi-benzil)-3-fenil-5-propilkarbamoil-2,3-dihidro- izoksazol-4-karboksilik asit metil esteri Bileşik genel prosedüre göre sentezlendi. Verim %42; yağımsı; IR (KBr) νC=O 1691;1672; ν 3280cm-1NH . 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.98 (3H, t, J = 7.5), 1.63 (2H, heks., J=7.5), 3.40 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.33 (2H, AB sistem, J = 12.87), 5.35 (1H, s), 6.86 (1H ,m), 7.00 (2H, m), 7.19-7.25 (5H, m), 9.69 (1H,s). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 11.75; 22.53; 41.77; 52.51; 55.98; 56.97; 61.26; 73.68; 107.26; 112.37; 123.48; 124.32; 127.55; 128.15; 128.61; 128.77, 140.82; 148.054; 152.93; 156.12; 156.75; 165.98. 40 (10) ve (11) 4-Hidroksi-1-(metoksi-fenil-metil)-5-okso-2-fenil-2,5-dihidro- 1H-pirol-3-karboksilik asit metil esteri Verim %55; En. 132°C; IR (KBr) νC=O 1694;1678; νNH 3282cm-1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.13 (3H, s, CHOMe), 3.45 (3H, s, CHOMe), 3.56 (3H, s, CO2Me), 3.62 (3H, s, CO2Me), 4.71 (1H, s, C-3H), 5.27 (1H, s, C-3H), 6.40 (2H, s, MeOCHN), 6.76-6.78 (2H, m), 6.87-6.94 (6H, m), 7.00-7.03 (3H, m), 7.22-7.29 (6H, m), 7.36-7.38 (3H, m), 9.0 (2H, brs, OH). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 52.19, MeO, eter; 52.22, MeO, eter; 56.09, MeO, ester; 56.99, MeO, ester; 57.77, C-3; 58.39, C-3, 84.28, NCO; 84.33, NCO; 114.10, C-4; 114.58, C-4; 126.23; 126.54; 127.70; 127.80; 127.87; 127.98; 128.36; 128.60; 128.75; 128.82; 134.89; 135.84; 136.34; 137.67; 156.51, C-5; 156.60, C-5; 165.63, C=O, 165.68, C=O; 165.83; C=O; 165.93, C=O. 3.2.2.4. Zn(II) Nitron Komplekslerinin Sentezi Genel Prosedür: ZnBr2’ün (0.5 mmol, 0.112g) THF (8mL) içindeki çözeltisine nitron (1mmol) ilave edilerek çok kısa bir süre oda sıcaklığında karıştırılır. Çözücü indirgenmiş basınç altında kurutularak eter ile muamele edilir ve toz haline getirilir. (12a) Benzil-benziliden-amin oksit- ZnBr2 kompleksi Bileşik genel prosedüre göre sentezlendi. Verim %75; Beyaz toz halinde; En. 165-168°C; IR (KBr) νC=N 1628 cm-1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.34 (2H, s), 7.38-7.54 (10H, m), 8.22 (2H, d, J = 7.6). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 70.1; 129.1; 129.6; 129.93; 130.59; 131.95; 133.54; 144.06. (12b) N-(2,3-Dimetoksibenziliden)(fenil)metanamin oksit ZnBr2 kompleksi Bileşik genel prosedüre göre sentezlendi. Verim %78; Beyaz toz halinde; En. 85-87°C; IR (KBr) ν -1C=N 1618 cm . 41 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.73 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.31 (2H, s), 7.04 (2H, d, J = 4.8), 7.42 (3H, d, J = 2.8), 7.53 (2H, s), 7.93 (1H, s), 8.63 (1H, t, J = 4.4). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 56.18; 62.24; 70.39; 117.78; 122.45; 123.35; 124.83; 129.43; 129.75; 130.51; 131.93; 139.78; 149.72; 152.17. (12d) N-(2,3-Dimetoksibenziliden)(2,3-dimetoksifenil)metanamin oksit ZnBr2 kompleksi Bileşik genel prosedüre göre sentezlendi. Verim %87; Beyaz toz halinde; En. 130-133°C; IR (KBr) ν -1C=N 1625 cm . 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.78 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.87 (3H, s), 5.35 (2H, s), 6.97-7.09 (4H, m), 7.27 (1H, s), 8.04 (1H, s), 8.63 (1H, dd, J = 6.4; 3.6). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 56.13; 56.15; 61.30; 62.33; 65.45; 114.38; 117.42; 122.69; 123.39; 124.38; 124.72; 124.81; 125.75; 139.39; 148.14; 149.60; 152.14; 152.82. (12h) Furan-2-il-N-(furan-2-ilmetilen)metanamin oksit ZnBr2 kompleksi Bileşik genel prosedüre göre sentezlendi. Verim %51; Beyaz toz halinde; En. 124-126°C; IR (KBr) νC=N 1632 cm-1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.34 (2H, s), 6.45 (1H, dd, J = 3.2; 1.6), 6.62- 6.63 (1H, m), 6.73 (1H, d, J = 2.4), 7.51 (1H, t, J = 0.8), 7.54 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 1.2), 8.14 (1H, d, J = 3.6). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 60.66; 111.61; 114.05; 114.53; 123.16; 133.18; 144.49; 144.82; 144.88; 147.37. (12j) N-((6,6-dimetilbisiklo[3.1.1]hept-2-en-2-il)metilen)(fenil)metanamin oksit ZnBr2 kompleksi Bileşik genel prosedüre göre sentezlendi. Verim %80; Beyaz toz halinde; En. 141-143°C; IR (KBr) ν 1602 cm-1C=N . 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.83 (3H, s), 1.21 (1H, d, J = 9.6), 1.27 (3H, s), 1.61 (1H, s), 2.07 (1H, s), 2.43 (1H, s), 2.49 (3H, d, J = 11.6), 5.08 (2H, s), 6.73 (1H, s), 42 7.38 (3H, s), 7.45 (2H, s), 7.63 (1H, s). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 21.59; 26.07; 31.69; 33.65; 38.01; 40.14; 45.67; 69.50; 129.34; 128.48; 130.24; 132.26; 137.82; 141.65. 3.2.2.5. Endo ve Ekzo Dihidro-2H-Pirol[3,4-d]izoksazol-4,6(5H,6aH)- Dionlar’ın Sentezi Genel Prosedür Metot A: Asiklik nitronun 1 (0.25 mmol) benzen (5mL) içindeki çözeltisine N-arilmaleimid 13 (0.25 mmol) ilave edilerek ısıtılır (Reaksiyon süreleri çizelge 4.2.1.1.de verilmektedir). Reaksiyon tamamlanınca çözücü uçurularak ürünler silika dolgulu kolonda petrol eteri/etil asetat eluent sistemi ile izole edilir. Endo bileşikleri eter, ekzo izomerleri ise eter-etanol çözücü sistemi içinde kristallendirilerek saflaştırılır. Metot B: Nitron komplekslerinin 12 (0.25 mmol) benzen (5mL) içindeki çözeltisine N-arilmaleimid 13 (0.5 mmol) ilave edilerek ısıtılır (Reaksiyon süreleri çizelge 4.2.1.1.de verilmektedir). Çözücü uçurularak ürünler silika dolgulu kolonda petrol eteri/etil asetat eluent sistemi ile izole edilir. Endo bileşikleri eter, ekzo izomerleri ise eter-etanol çözücü sistemi içinde kristallendirilerek saflaştırılır. (14a) Ekzo-2-Benzil-3,5-difenil-dihidro-2H-pirol[3,4-d]izoksazol- 4,6(5H,6aH)-dion Bileşik metot A’ya göre sentezlendi. Verim %43; Beyaz iğne; En. 154-155 °C; IR (KBr) νC=O 1719 cm-1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.84 (1H, dd, J = 9.2; 7.6, 3aH), 4.05 (2H, AB, J = 15.21, NCH2), 4.19 (1H, d, J = 8.97, C3H), 5.04 (1H, d, J = 7.41, 6aH), 7.23-7.47 (15H, m). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 54.1; 58.4; 72.4; 76.8; 126.2; 127.7; 128.0; 128.6; 128.7; 128.9; 129.2; 129.3; 129.4; 131.6; 133.8; 135.8; 172.2; 174.6. MS m/z 211 (M+) nitronun. (14b) Ekzo-2-Benzil-5-(4-metoksifenil)-3-fenil-dihidro-2H-pirol[3,4-d] izoksazol-4,6(5H,6aH)-dion 43 Bileşik metot A’ya göre sentezlendi. Verim %33; Beyaz iğne; En. 171-173°C; IR (KBr) ν -1C=O 1716 cm . 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.81 (3H,s), 3.82 (1H, t, J = 8.58, 3aH), 4.03 (2H, AB, J = 15.21, NCH2), 4.19 (1H, d, J = 8.8, C3H), 5.05 (1H, d, J = 7.2, 6aH), 6.95 (2H,d, J = 9.2), 7.16 (2H, d, J = 9.2), 7.23-7.38 (10H, m). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 53.8; 55.5; 58.0; 72.1; 76.8; 114.5; 127.2; 127.4; 127.8; 128.3; 128.5; 128.1; 129.1; 133.6; 135.6; 159.5; 172.2; 174.6. (14c) Ekzo-2-Benzil-3-fenil-5-p-tolil-dihidro-2H-pirol[3,4-d]izoksazol- 4,6(5H,6aH)-dion Bileşik metot A’ya göre sentezlendi. Verim %37; Beyaz iğne; En. 147-150°C; IR (KBr) νC=O 1716 cm-1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.36 (3H, s), 3.82 (1H, dd, J = 8.8; 7.2, 3aH), 4.03 (2H, AB, J = 16.0, NCH2), 4.19 (1H, d, J = 8.8, C3H), 5.05 (1H, d, J = 7.2, 6aH), 7.12 (2H, d , J = 8.8), 7.23-7.38 (12H, m). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 21.3; 53.9; 58.0; 72.1; 76.5; 125.7; 127.4; 127.8; 128.3; 128.5; 128.7; 129.0; 129.1; 129.8; 133.6; 135.6; 138.8; 172.1; 174.5. (14d) Ekzo-2-benzil-5-(4-klorfenil)-3-fenil-dihidro-2H-pirol[3,4- d]izoksazol-4,6(5H,6aH)-dion Bileşik metot A’ya göre sentezlendi. Verim %48; Beyaz iğne; En. 174-175°C; IR (KBr) νC=O 1720 cm-1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.82 (1H, dd, J = 8.8; 7.2, 3aH), 4.03 (2H, AB, J = 15.2, NCH2), 4.20 (1H, d, J = 8.8, C3H), 5.06 (1H, d, J = 7.2, 6aH), 7.20-7.42 (14H, m). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 53.8; 58.0; 72.0; 76.4; 127.1; 127.4; 127.7; 128.3; 128.5; 129.1; 129.2; 129.4; 129.7; 133.4; 134.4; 135.4; 171.7; 174.1. (14e) Ekzo-2-Benzil-5-(4-nitrofenil)-3-fenil-dihidro-2H-pirol[3,4- d]izoksazol-4,6(5H,6aH)-dion 44 Bileşik metot A’ya göre sentezlendi. Verim %50; Beyaz iğne; En. 166-168°C; IR (KBr) νC=O 1721 cm-1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.88 (1H, dd, J = 9.2; 7.6, 3aH), 4.05 (2H, AB, J = 15.21, NCH2), 4.23 (1H, d, J = 9.2, C3H), 5.09 (1H, d, J = 7.6, 6aH), 7.25-7.41 (10H, m). 7.51 (2H, d, J = 9.6), 8.30 (2H, d, J = 9.6). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 53.9; 58.1; 72.1; 76.4; 124.5; 126.4; 128.0; 127.6; 128.4; 128.6; 129.2; 129.4; 133.3; 135.2; 136.7; 146.9; 171.3; 173.7. MS m/z 211 (M+) nitronun. (14f) (3R,3aR,6aS)-3-(furan-2-il)-2-(furan-2-ilmetil)-5-(4-nitrofenil) dihidro-2H-pirol[3,4-d]izoksazol-4,6(5H,6aH)-dion Bileşik metot A’ya göre sentezlendi. Verim %20; Beyaz iğne; En. 161-163°C; IR (KBr) ν -1C=O 1727 cm . 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.83 (1H, t, J = 8.0, 3aH), 4.09 (2H, AB, J = 15.6, NCH2), 4.32 (1H, d, J = 8.0, C3H), 5.09 (1H, d, J = 8.0, 6aH), 6.30 (1H, d, J = 2.8). 6.35 (1H, d, J = 2.8) 6.40-6.42 (2H, m), 7.38 (1H, brs), 7.46 (1H, brs), 7.59 (2H, d, J = 9.2), 8.33 (2H, d, J = 9.2). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 50.0; 52.0; 64.8; 76.3; 110.5; 110.6; 110.8; 124.5; 126.7; 136.8; 142.7; 143.9; 145.6; 147.1; 148.8; 171.4; 173.4.(1eksik) MS m/z 191 (M+) nitronun. (14g) (3R,3aR,6aS)-2-Benzil-3-(3-nitrofenil)-5-(4-nitrofenil)-dihidro-2H pirol[3,4-d]izoksazol-4,6(5H,6aH)-dion Bileşik metot A’ya göre sentezlendi. Verim %60; Beyaz iğne; En. 115-117°C; IR (KBr) ν -1C=O 1726 cm . 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.94 (1H, t, J = 8.0, 3aH), 4.07 (2H, AB, J = 14.8, NCH2), 4.30 (1H, d, J = 8.0, C3H), 5.14 (1H, d, J = 8.0, 6aH), 7.20-7.33 (5H, m), 7.50- 7.65 (4H, m), 8.19-8.22 (2H, m), 8.32 (2H, d, J = 9.2). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 54.0; 58.4; 70.9; 76.2; 122.7; 124.3; 124.6; 126.6; 127.9; 128.5; 128.9; 130.2; 133.9; 134.1; 135.7; 136.3; 147.2; 148.5; 171.1; 173.2. MS m/z 256 (M+) nitronun. 45 (14h) (3R,3aR,6aS)-2-Benzil-3-(2,3-dimetoksifenil)-5-(4-nitrofenil)-dihidro 2H-pirol[3,4-d]izoksazol-4,6(5H,6aH)-dion Bileşik metot A’ya göre sentezlendi. Verim %53; Beyaz iğne; En. 90-92°C; IR (KBr) νC=O 1727 cm-1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.90 (3H, s), 3.95 (1H, dd, J = 8.8; 7.2, 3aH), 3.99 (3H, s), 4.06 (2H, AB, J = 15.6, NCH2), 4.60 (1H, d, J = 8.8, C3H), 5.09 (1H, d, J = 7.2, 6aH), 6.88-6.94 (2H, m), 7.02 (1H, t, J = 7.6), 7.28-7.33 (5H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.8), 8.27 (2H, d, J = 8.8). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 52.5; 55.7; 58.4; 60.9; 66.2; 76.4; 112.8; 117.5; 124.4; 124.5; 126.5; 127.3; 127.5; 128.4; 135.6; 136.7; 146.9; 147.5; 152.7; 171.3; 173.8. MS m/z 271 (M+); nitronun. (14i) (3R,3aR,6aS)-2-(2,3-Dimetoksibenzil)-3-(2-nitrofenil)-5-(4-nitrofenil) dihidro-2H-pirol[3,4-d]izoksazol-4,6(5H,6aH)-dion Bileşik metot A’ya göre sentezlendi. Verim %74; Beyaz iğne; En. 212-214°C; IR (KBr) νC=O 1723 cm-1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.60 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.02 (2H, AB, J = 15.6, NCH2), 4.42 (1H, dd, J = 8.4; 8.0, 3aH), 4.77 (1H, d, J = 8.4, C3H), 5.12 (1H, d, J = 8.0, 6aH), 6.82-6.86 (1H, m), 7.0-7.05 (2H, m), 7.43 (2H, d, J = 9.2), 7.55-7.57 (2H, m), 8.27 (2H, d, J = 9.2). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 53.0; 53.6; 55.9; 60.2; 68.4; 76.0; 112.5; 122.6; 124.0; 124.5; 125.7; 126.4; 127.9; 128.3; 129.5; 130.7; 133.8; 136.5; 147.0; 147.2; 149.1; 152.4; 171.4; 173.6. MS m/z 316 (M+-16) nitronun aynı kütle spektrumunda nitrobenzil ve veratil fragmentlerini gösteren iki pik bulunmaktadır. (15a) Endo-(3R,3aR,6aS)-2-benzil-3,5-difenil-dihidro-2H-pirol[3,4- d]izoksazol-4,6(5H,6aH)-dion Bileşik metot A’ya göre sentezlendi. Verim %43; Beyaz kristal; En. 164-165°C; IR (KBr) νC=O 1713 cm-1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.86 (2H, AB, J = 14.4, NCH2), 3.90 (1H, dd, J = 8.0; 3.6, 3aH), 4.48 (1H, brs, C3H), 5.13 (1H, d, J = 7.4, 6aH), 7.23-7.6 (15H, m). 13C 46 NMR (100 MHz, CDCl3): δ 75.90; 76.80; 125.00; 126.35; 127.53; 128.37; 128.47; 128.82; 128.93; 129.04; 129.34; 131.33; 136.01; 174.49. MS m/z 211 (M+) nitronun. (15b) Endo-2-Benzil-5-(4-metoksifenil)-3-fenil-dihidro-2H-pirol[3,4- d]izoksazol-4,6(5H,6aH)-dion Bileşik metot A’ya göre sentezlendi. Verim %54; Beyaz kristal; En. 159-161°C; IR (KBr) νC=O 1727 cm-1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.81 (2H, AB, J = 13.2, NCH2), 3.84 (3H, s), 3.86 (1H, dd, J = 7.2; 2.8, 3aH), 4.42 (1H, brs, C3H), 5.09 (1H, d, J = 7.2, 6aH), 7.01 (2H, d, J = 8.8), 7.21-7.45 (12H, m). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 55.55; 75.92; 76.76; 114.50; 114.61; 123.90; 127.49; 127.56; 128.36; 128.77; 128.91; 134.17; 136.07; 159.76. (15c) Endo-2-Benzil-3-fenil-5-p-tolil-dihidro-2H-pirol[3,4-d]isoksazol- 4,6(5H,6aH)-dion Bileşik metot A’ya göre sentezlendi. Verim %52; Beyaz kristal; En. 123-125°C; IR (KBr) νC=O 1727 cm-1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.41 (3H, s), 3.81 (2H, AB, J = 14.0, NCH2), 3.86 (1H, dd, J = 7.2; 3.2, 3aH), 4.43 (1H, brs, C3H), 5.09 (1H, d, J = 7.2, 6aH), 7.21- 7.45 (14H, m). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 21.28; 56.80; 75.98; 76.70; 126.12; 127.48; 128.34; 128.44; 128.69, 128.76; 128.90; 129.97; 136.10; 139.16; 174.61. (15d) Endo-2-Benzil-5-(4-klorfenil)-3-fenil-dihidro-2H-pirol[3,4-d]izoksazol -4,6(5H,6aH)-dion Bileşik metot A’ya göre sentezlendi. Verim %40; Beyaz kristal; En. 180-182°C; IR (KBr) νC=O 1715 cm-1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.81 (2H, AB, J = 13.2, NCH2), 3.86 (1H, dd, J = 7.2; 3.2, 3aH), 4.43 (1H, brs, C3H), 5.10 (1H, d, J = 7.2, 6aH), 7.17-7.50 (14H, m). 13C 47 NMR (100 MHz, CDCl3): δ 56.84; 75.85; 76.70; 127.55; 128.37; 128.88; 128.95; 129.53; 129.78; 134.83; 135.97. (15e) Endo-(3R,3aR,6aS)-2-benzil-5-(4-nitrofenil)-3-fenil-dihidro-2H- pirol[3,4-d]izoksazol-4,6(5H,6aH)-dion Bileşik metot A’ya göre sentezlendi. Verim %29; Beyaz kristal; En. 176-178°C; IR (KBr) νC=O 1718 cm-1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.80 (2H, AB, J = 14.0, NCH2), 3.90 (1H, dd, J = 7.6; 3.2 3aH), 4.47 (1H, brs, C3H), 5.14 (1H, d, J = 7.2, 6aH), 7.18-7.44 (10H, m). 7.65 (2H, d, J = 8.8), 8.35 (2H, d, J = 8.8). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 56.77; 75.75; 77.24; 124.57; 126.90; 127.62; 128.41; 129.05; 135.86; 136.76; 147.21. MS m/z 211 (M+) nitronun. (15f) Endo-(3R,3aR,6aS)-3-(furan-2-il)-2-(furan-2-ilmetil)-5-(4-nitrofenil)- dihidro-2H-pirol[3,4-d]izoksazol-4,6(5H,6aH)-dion Bileşik metot A’ya göre sentezlendi. Verim %41; Beyaz kristal; En. 128-130°C; IR (KBr) νC=O 1726 cm-1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.80 (2H, AB, J = 14.4, NCH2), 4.03 (1H, d, J = 7.2, 3aH), 4.77 (1H, brs, C3H), 5.15 (1H, d, J = 7.2, 6aH), 6.20 (1H, d, J = 2.8), 6.30- 6.32 (1H, m) 6.40-6.46 (2H, m), 7.34 (1H, brs), 7.50 (1H, brs), 7.61 (2H, d, J = 9.2), 8.34 (2H, d, J = 9.2). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 49.3; 53.5; 63.4; 75.5; 77.2; 109.0; 110.5; 110.6; 111.4; 124.5; 126.9; 136.8; 142.4; 143.6; 147.2; 148.0; 149.1; 173.5. MS m/z 191 (M+) nitronun. (15g) Endo-(3R,3aR,6aS)-2-benzil-3-(3-nitrofenil)-5-(4-nitrofenil)-dihidro- 2H-pirol[3,4-d]izoksazol-4,6(5H,6aH)-dion Bileşik metot A’ya göre sentezlendi. Verim %24; Beyaz kristal; En. 188-192°C; IR (KBr) νC=O 1729 cm-1. 48 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.86 (2H, AB, J = 13.6, NCH2), 3.91 (1H, dd, J = 7.6; 3.2, 3aH), 4.56 (1H, brs, C3H), 5.21 (1H, d, J = 7.6, 6aH), 7.14-7.18 (2H, m), 7.27- 7.32 (4H, m), 8.22-8.28 (2H, m), 8.39 (2H, d, J = 9.2). MS m/z 256 (M+) nitronun. (15h) Endo (3R,3aR,6aS)-2-benzil-3-(2,3-dimetoksifenil)-5-(4-nitrofenil)- dihidro-2H-pirol[3,4-d]izoksazol-4,6(5H,6aH)-dion Bileşik metot A’ya göre sentezlendi. Verim %30; Beyaz kristal; En. 176-177°C; IR (KBr) ν 1729 cm-1C=O . 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.82 (2H, AB, J = 14.4, NCH2), 3.87 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.99 (1H, dd, J = 7.2; 2.8 3aH), 5.01 (1H, brs, C3H), 5.12 (1H, d, J = 7.2, 6aH), 6.96-7.02 (2H, m), 7.12-7.30 (7H, m), 7.66 (2H, d, J = 9.2), 8.37 (2H, d, J = 9.2). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 55.8; 56.4; 61.3; 76.2; 77.2; 112.6; 120.46; 124.5; 126.9; 127.3; 128.07; 128.3; 129.5; 136.5; 136.9; 147.2; 147.5; 152.9; 174.0. MS m/z 271 (M+); nitronun. (17a) (3R,4S,5R)-2-Benzil-N5,N5-dietil-N4,3-difenilizoksazolidin-4,5- dikarboksamid Prosedür: 15a ürünü (0.156 mmol) üzerine 3 mL dietil amin ilave edilerek 3 saat ısıtılır. Reaksiyon karışımında çöken bileşik süzülerek saflaştırılır. Verim %66; Beyaz toz halinde; En. 193-195°C; IR (KBr) ν -1C=O 1689 cm . 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.93 (6H, t, J = 7.2), 2.43 (4H, q, J = 7.2), 3.64 (1H, t, dublet ile çakışık J = 8.0; 7.2), 3.97 (2H, AB, J = 15.2), 4.50 (1H, d, J = 7.2), 4.93 (1H, d, J = 8.0), 6.98 (1H, t, J = 7.6), 7.13-7.50 (15H, m), 8.43 (1H, s). 13C NMR .(100 MHz, CDCl3): δ 13.0; 41.9; 59.4; 61.3; 73.5; 79.9; 119.7; 123.8; 127.0; 127.9; 128.2; 128.6; 128.8; 137.9; 138.3; 138.8; 168.5; 173.2. 49 4. TARTIŞMA VE SONUÇ Nitronlar, 1,3-dipolar halkakatılma reaksiyonlarıyla oksijen ve azot bazlı fonksiyonel grup içeren halkakatılma ürünlerini oluşturmaktadır. Di- ve triarilimidazolin 3-oksitler (Coşkun ve Sümengen 1993, Coşkun ve Asutay 1997, Coşkun ve Asutay 1999) çeşitli dipolarofillerle (Coşkun 1997, Coşkun ve Ay 1998, Coşkun ve ark. 2000, Coşkun ve ark. 2001, Coşkun ve Yılmaz 2004) potansiyel ilginç biyolojik aktiviteye sahip halkalı bileşikleri vermektedir. İmidazolin 3-oksitlerin DMAD ile (Coşkun ve ark. 2000, Coşkun ve ark.2001) ve 3-fenil-propanoik asit alkil esterleri ile (Coşkun ve Yılmaz 2004) reaksiyonları kararlı katılma ürünlerini meydana getirmektedir. Grubumuz tarafından izoksazolo[3,2-a]izokinolinlerin toluen içinde ısıtılmasıyla yüksek verimle karşılık gelen ilidlerin oluştuğu rapor edilmiştir (Coşkun ve Tunçman 2006). Bu araştırma kapsamında şekil 4.1.’de gösterilen retrosentetik analiz şeması önerilmiş; N-benzil(metil)-C-aril nitronların 1 hazırlanması, bunların DMAD ile halkakatılmalarının incelenmesi ve kararlı azometin ilidlerin oluşturulması yaptığımız çalışmanın önemli amaçları arasında yer almıştır. Bilindiği gibi nitronlar alkinler ile reaksiyona girdiklerinde kararlı olmayan ürünleri oluştururlar yada ürünler termal şartlar altında çevrilmeye uğrayarak kararlı ürünlere dönüşürler. Ar O O O Ar Ar Ar N O O O Ar N O Ar O O O N O O O O O A B 2 Şekil 4.1. Asiklik azometin ilidlerin A retrosentetik analizi Nitronlar 1a-f daha önce yayınlamış olduğumuz metoda göre hazırlanmıştır (Coşkun ve Parlar 2005). Verimler, erime noktaları ve bazı karakteristik NMR verileri çizelge 4.1.’de verilmiştir. NOESY 1D deneyleriyle bileşiklerin geometrisinin (Z) 50 olduğu kanıtlanmaktadır. 1f olması durumunda benzilik metilen yada metilin ışınlanması ile imin hidrojeninin sinyalinde artış gözlenmektedir. Çizelge 4.1. Nitronların 1 verimleri, erime noktaları ve karakteristik NMR kaymaları ______________________________________________________________________ R R1 Verim E.N. 13C ve1H NMR (δ ppm) (%) (oC) NC(H2) N=C(H) ______________________________________________________________________ Ph Ph 60a 82-83 71.67 129.62 5.07 7.40 Ph 2,3-(MeO)2C6H3 50a(90)b 128-130 72.00 129.30 5.04 7.76 Ph 2-NO2C6H4 65a 123-125 72.81 129.79 5.02 8.00 2,3-(MeO)2C6H3 2,3-(MeO) a2C6H3 75 122-124 66.54 129.61 5.13 7.91 2,3-(MeO)2C a6H3 2-NO2C6H4 64 101-103 67.26 129.75 5.08 8.05 H 3,4-(MeO) a2C6H3 60 127-128 54.41 127.21 3.81 8.26 ______________________________________________________________________ aSekonder aminlerin H 2-2O2/WO4 sistemiyle yükseltgenmesi üzerinden sentezlenenler; bbenzil hidroksilamin hidroklorürlerin aldehit ile kondenzasyonundan elde edilenler 4.1. 4-İzoksazolinler 2 ile Amidlerin 3 Sentezleri ve Çevrilme Reaksiyonları Nitronların 1a-e DMAD ile benzen içinde oda sıcaklığındaki reaksiyonları yüksek verimle karşılık gelen izoksazolinleri oluşturmaktadır (şekil 4.1.1., çizelge 4.1.1. ve çizelge 4.1.2.). Bileşikler kolon kromatografisiyle saflaştırıldığı gibi beklenmeden karakterize edilmiştir. R1 R1 CO2Me R1 CO MeDMAD n-PrNH 2 2 benzen,rt R N R MeOH,rt R O N NO CO2Me O CONHC3H7 1 2 3 Şekil 4.1.1. 4-İzoksazolinlerin 2 ve amidlerin 3 sentezi 51 Çizelge 4.1.1. 2,3-Dihidroizoksazol-4,5-dikarboksilik asit dimetil esterleri 2 ve amidlerin 3 verimleri ve IR verileri ______________________________________________________________________ R R1 Verim RT. VC=O VC=C Verim VC=O VNH 1-3 (2) (%) cm-1 (3) (%) cm-1 ______________________________________________________________________ a Ph Ph 80 22 1759;1713 42 1688;1669 1657 3283 b Ph 2,3-(MeO)2C6H3 73 22 1750;1710 37 1688;1669 1654 3283 c Ph 2-NO2C6H4 85 28 1753;1716 33 1694;1678 1658 3282 d 2,3-(MeO)2C6H3 2,3-(MeO)2C6H3 96 22 1755;1712 40 1691;1673 1652 3287 e 2,3-(MeO)2C6H3 2-NO2C6H4 70 28 1753;1717 30 1694;1678 1657 3280 f H 3,4-(MeO)2C6H3 55 22 1752;1714 1652 g 2,3-(MeO)2C6H3 Ph 85 22 1750;1706 42 1691;1672 1654 3280 ______________________________________________________________________ 2 bileşiklerinin IR spektrumlarında karbonil ve karbon-karbon çift bağının profili imidazolin 3-oksit yada 3,4-dihidroizokinolin 2-oksitin DMAD ile katılma ürünlerininki ile aynıdır. 1750 cm-1 deki absorbsiyon C5 teki ester karboniline aittir. 4- İzoksazolinlerin C4 ve C5 çift bağ karbonlarının karakteristik 13C NMR değerleri sırasıyla 107 ve 156 ppm dir. C3 karbonunun sinyali ise 70 ppm de gözlenmektedir. 4-İzoksazolinler kloroform içerisinde bırakıldığında 2 hafta sonraki NMR spektrumlarında 2a’nın %50, 2b’nin %75 ve 2d’nin tamamen parçalandığı 2c,e’nin ise bu süre içinde değişmeden kaldığı gözlenmiştir. Parçalanma ürünlerinden birinin C3 karbonundaki aril grubuna karşılık gelen aromatik aldehit olduğu kanıtlanmıştır. Kütle spektrumlarından yararlanılarak diğer parçalanma ürünleri arasında aziridin, 4-oksazolin ve izokinolin bulunduğu tespit edilmiştir. 52 2 bileşiklerinin metanol içinde oda sıcaklığında metoksit ile 22 saat muamele edilmesi kompleks karışım vermektedir. Sadece, 2a olması durumunda birbirinden ayrılamayan 10 ve 11 bileşikleri 1:1 oranında izole edilebilmiştir (şekil 4.1.3.). Oldukça fazla sübstitüe 4-hidroksi-1-(metoksi-fenil-metil)-5-okso-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirol- 3-karboksilik asit metil esterleri bazı biyolojik aktif pirollere dönüştürülebilen önemli pirol türevlerindendir. 2-Fenil pirolidinler nikotin analoglarındandır (Mesnard ve ark. 2001). İyi bilinen 1β-metilkarbapenem antibiyotikleri C-2 yan zinciri olarak (3S,5S)- cis-disübstitüe pirolidin halkası taşımaktadır, meropenemlerde olduğu gibi, S-4661 Pseudomonas aeruginosa içeren gram-pozitif ve gram-negatif bakterilerini kapsayan geniş bir antibakteriyel spektruma sahiptir (Iso ve ark. 1996). J-114, 870, yine önemli antibakteriyel özelliğe sahip yeni bulunmuş bir karbapenemdir ve (3S,5R)-trans- disübstitüe pirolidin halkalı C-2 yan zinciri taşımaktadır (Imamura ve ark. 2000). (-)- Codonopsinine ve (-)-codonopsine (yapıları şekil 4.1.2. de görülmektedir) Codonopsis clematidea’dan 1969 yılında izole edilen 2-arilpirolidin alkoloidleridir. Penta-sübstitüe pirolidin çekirdeği taşımaları ve merkezi sinir sistemini etkilemeksizin antihipertensif ve antibiyotik olarak biyolojik aktivite göstermeleri nedeniyle sentetik ve ilaç kimyasında oldukça ilgi çekici olmuştur (Chandrasekhar ve ark. 2005). 4- İzoksazolinlerin bazik ortamda çevrilmesiyle oluşan 10 ve 11 bileşiklerinin yapıları elementel analiz ve NMR analizlerinden yararlanılarak aydınlatılmıştır (deneysel kısımda karakteristik proton ve karbon değerleri görülmektedir). HO OH N Me MeO Me R R=H (-)-codonopsinine R=OMe (-)-codonopsine Şekil 4.1.2. (-)-Codonopsinine ve (-)-codonopsine’nin yapıları 53 H HCO2Me CO2Me i 2a H N HOH N OH O O O O 10 11 Şekil 4.1.3. 10 ve 11 bileşiklerinin yapıları Reagentler; i) MeO-, MeOH, rt, 22 saat, H+ 2a’nın metoksit ile eliminasyonu, rezonans ile kararlı hale gelen imin enolatı 4 vermektedir. İmin enolatın kendisi yada protonlanmış şekli 5 metoksit ile katılmaya uğrayarak 6 ve 7 rasematlarını meydana getirir. 6 ve 7 amino enolatlarının molekül içi halkalaşmaları 2-okso-5-fenil-2,5-dihidro-1H-pirolo-3-olatları 8, 9 ve bunların protonlanması 10 ve 11 rasematlarını oluşturur. O O O Ph O Ph O Ph MeO -MeOH O H ON O O O H N H N H O O O Ph Ph O Ph O 2a 4 O O OO O O Ph O Ph H O Ph H O MeOH O H NH OH N O H NH O O O H Ph PhO O MeO Ph 5 6 7 H CO Me H CO Me -MeOH 2 2 H 10 11 H N HO N O O O O O 8 9 Şekil 4.1.4. 4-İzoksazolinlerin 4-hidroksi-1-(metoksi-fenil-metil)-5-okso-2- fenil-2,5-dihidro-1H-pirol-3-karboksilik asit metil esterlerine çevrilme mekanizması 54 Bazı 4-izoksazolinlerin oda sıcaklığında metanol içinde propilamin gibi bir primer amin ile muamele edilmesi seçici olarak amidlerin oluşumunu 3 sağlamaktadır (şekil 4.1.1. ve çizelge 4.1.1.). Verimler ve karakteristik IR spektral verileri çizelge 4.1.1.’de görülmektedir. 2 ve 3 bileşiklerinin karakteristik NMR verilerinin karşılaştırması çizelge 4.1.2.’de yapılmıştır. IR spektral karşılaştırmalarında görüldüğü gibi 2 bileşiğinin spektrumundaki 1750 cm-1’de gözlenen C-5’te bulunan ester karboniline ait pik kaybolmuştur. 5-Regioizomerine ait diğer bir delil ise 3.91 ppm de gözlenen metil singletinin yok olmasıdır. C-5 karbonilinin reaktifliğinin arttığı imidazoizoksazolinlerin alkil bromasetat–Zn aracılığı ile kemoselektif transesterifikasyonu (Coşkun ve Er 2003) ve alkoksiçinko tuzlarının katalizörlüğünde kemoselektif transesterifikasyon (Coşkun ve Er 2005) gibi çalışmalarda da gözlenmiştir. Çizelge 4.1.2. 2 ve 3 bileşiklerinin karakteristik NMR pikleri ______________________________________________________________________ 2 3 2-3 NC(H2) C3(H) C4 NC(H2) C3(H) C4 4-CO2(Me) ______________________________________________________________________ a 63.67 72.85 109.51 159.73 62.98 73.38 107.10 156.63 4.42 5.23 3.64 4.28 5.27 3.64 b 61.18 67.06 108.93 159.82 60.76 67.51 106.60 156.70 4.27 5.75 3.64 4.27 5.80 3.59 c 64.42 67.58 108.91 159.24 63.84 67.64 107.04 157.02 4.35 6.21 3.62 4.36 6.28 3.56 d 61.06 67.49 109.16 159.89 61.17 67.99 106.68 156.88 4.34 5.81 3.63 4.31 5.86 3.64 e 61.07 67.83 109.28 159.28 61.16 68.07 107.00 157.14 4.42 6.27 3.63 4.39 6.31 3.61 f 75.99 109.75 159.45 4.77 3.66 g 61.18 73.24 109.74 159.75 61.26 73.68 107.26 156.75 4.34 5.29 3.64 4.33 5.35 3.63 ______________________________________________________________________ 55 Şaşırtıcı olan bir durum 3 bileşiklerinin kendi öncülerinden daha kararlı olmasıdır. Amidler önemli bir parçalanma göstermeden oda sıcaklığında aylarca saklanabilir. Metoksi grubunun propilamino grubuyla yer değiştirmesi C5 teki ester karbonilinin rezonansı nedeniyle elektron çekme kapasitesini azaltmaktadır. 3b bileşiği oda sıcaklığında kararlı ise de THF içinde 17 saat ısıtıldığında 2,3-dimetoksibenzaldehit oluşturmaktadır. 4.2. Asiklik Nitronların ve Komplekslerinin N-Arilmaleimidler ile Dipolar Halkakatılma Reaksiyonlarının İncelenmesi İmidazolin 3-oksitlerin, 1,3-dipolar halkakatılmalarının regio- ve diastereoselektif olarak ilerlediği ve bu ürünlerin çeşitli şartlar altında ilginç reaksiyonlar verdiği, özellikle dialkilaminler ile duble cis eliminasyona uğradığı grubumuz tarafından rapor edilmiştir (Coşkun ve ark. 2000, Coşkun ve ark. 2001, Coşkun 2001, Coşkun ve Tat 2004). Benzil-benziliden-amin oksitlerin 1,3-dipolar halkakatılma reaksiyonlarıyla 1,2,4-oksadiazolidinonların sentezi ve halkaaçılmaları üzerine yaptığımız çalışmalar (Coşkun ve Parlar 2006) literatürde bilinen asiklik nitronların katılma ürünlerinin halkaaçılma reaksiyonlarına önemli bir katkı sağlamıştır. İmidazolin 3-oksitlerin N-arilmaleimidlerle benzen ve toluen içindeki reaksiyonları seçici bir şekilde ilerlemekte ve endo ürün baskın olarak oluşmaktadır. Ekzo-endo oranı maleimidin aromatik halkası üzerinde bulunan elektron salıcı gruplarla azalmakta ve elektron çekici gruplarla artmaktadır (Coşkun ve ark. 2006). Son ürün dietilaminle reaksiyona sokulduğunda beklenen duble cis eliminasyon ürünleri yerine karşılık gelen di- ve triaril-3-oksitler oluşmuştur. Nitronların 1 dipolar halkakatılmalarının stereokimyası ve potansiyel biyolojik aktiviteye sahip bisiklik izoksazolidinlerin sentezi üzerindeki araştırmalarımızın devamı olarak N-arilmaleimid 13 serisiyle asiklik nitronların 1 ve bunların ZnBr2 komplekslerinin 12 reaksiyonlarını, oluşan ürünlerin sekonder ve tersiyer aminlerin varlığında halkaaçılmalarının incelenmesini planladık. Yine bu araştırma kapsamında maleimidin N-aril grubu üzerindeki sübstitüentlerin reaksiyon hızı, verimi ve ekzo-endo seçicilik üzerindeki etkisini araştırdık. 56 4.2.1. Nitronların Çinko Komplekslerinin Hazırlanması Zn ile etil 2-bromasetatın reaksiyonundan hazırlanan Reformatsky reagenti ile nitronların THF içinde ısıtılması şaşırtıcı bir şekilde nitron-çinko komplekslerinin oluşumunu sağlamıştır. Bu durum bizi bu komplekslerin oda sıcaklığında THF içinde nitronlar 1 ile ekimolar miktardaki ZnBr2’ün karıştırılmasıyla daha kısa sürede ve daha kolay sentezlendiği yolu geliştirmeye teşvik etti (şekil 4.2.1.1.). Çözücünün uzaklaştırılması ve eter ilave edilerek kalan kısmın toz haline getirilmesiyle karşılık gelen kompleksler elde edilmektedir. C-aromatik halkası üzerinde elektron çekici nitro grubu taşıyan nitronların kompleks oluşturabildiği 1H NMR spektrumundaki benzilik protonların kimyasal kaymalarından belirlenmektedir. Ama eter ile muamele edildiğinde tekrar ayrılma gözlenmiştir ve eter içinde kristallenen ürünlerin karşılık gelen nitronlar olduğu tespit edilmiştir. Buda C-aril halkasında elektron çekici grup taşıyan daha düşük bazik özelliğe sahip nitronların eter içinde daha kararsız kompleksler oluşturduğu anlamına gelmektedir. Bu kompleksler benzen içinde ZnBr2 ve 2 ekivalent nitronun karıştırılmasıyla elde edilmiştir. C-sübstitüenti olarak alkenil yada elektron salıcı grup taşıyan aromatik halka olması durumunda kompleksler yüksek verimle izole edilmektedir. Komplekslerdeki imin karbonunun rezonansı serbest nitronlardakine göre yaklaşık 15 ppm daha düşük alandadır ve N-metilen hidrojeninin kayması 0.2 ppm düşük alanda gözlenmektedir. NOESY 1D deneyleri nitronun Z konfigürasyonda olduğunu göstermektedir. R1 R1 R N ZnBr2 ,THF O R N rt,10 dakika Br Zn O OBr 1 N R R 1 12 Şekil 4.2.1.1. ZnBr2-nitron komplekslerinin sentezi 57 Reagentler 1,12a, R = R1 = Ph; 1,12b, R = Ph, R1 = 2,3(MeO)2C6H3; 1,12c, R = Ph, R1 = 2-NO2C6H4; 1,12d, R = 2,3(MeO)2C6H3, R1 = 2,3(MeO)2C6H3; 1,12e, R = 2,3(MeO)2C6H3, R1 = 2-NO C H ; 1,12f, R = H, R12 6 4 = 3,4(MeO)2C6H3; 1,12g, R = 2,3(MeO)2C 16H3, R = Ph; 1,12h, R = furfuril, R1 = 2-furil; 1,12i, R = Ph, R1 = 3-NO2C6H4; 1,12j, R = Ph, R1 = 6,6-dimetilbisiklo[3.1.1]hept-2-en- 2il 4.2.2. Dihidro-2H-Pirolo[3,4-d]İzoksazol-4,6(5H,6aH)-Dionların Sentezi Grubumuz tarafından yapılan çalışmanın devamı olarak (Coşkun ve ark. 2006) asiklik nitronlar ile imidazolin 3-oksitlerin maleimidlerle olan reaktivitelerini karşılaştırmak için 1a nitronu 4 ekivalent N-fenilmaleimid ile daha önce belirtilen şartlarda reaksiyona sokulmuştur. 1,4-Diaril ve 1,2,4-triarilimidazolin 3-oksitlerde reaksiyon süresi 10 ve 51 saat arasında değişirken asiklik nitronlar ile reaksiyon 3 saatte tamamlanmaktadır. Maleimidin N-aril grubundaki sübstitüentlerin reaksiyon hızı, verim ve ekzo-endo seçicilik üzerindeki etkisini açıklamak için de eşit miktardaki nitron 1a ve maleimidler 3a-e benzen içinde ısıtılmıştır (şekil 4.2.1.2., çizelge 4.2.1.1.). O Metod A O O2 2 1 equiv 1 R R 2 benzen, 1 R N R1 N N R Metod B 0.5 equiv 12 R N O N O O benzen, O R O 13 14 15 Şekil .4.2.1.2. Dihidro-2H-pirolo[3,4-d]izoksazol-4,6(5H,6aH)-dionların sentezi Reagentler 13a, R2 = Ph; 13b, R2 = 4-MeOC6H4; 13c, R2 = 4- MeC 2 26H4; 13d, R = 4-ClC6H4; 13e, R = 4-NO2C6H4 58 Çizelge 4.2.1.1. Nitronlar 1 ve komplekslerinden 12 ekzo ve endo 2-benzil-3,5- difenil-dihidro-2H-pirolo[3,4-d]izoksazol-4,6(5H,6aH)-dionların 14a-i ve 15a-i sentezi ______________________________________________________________________ Metod A Metod B toplam 14 15 ekzob- toplam ekzoc- 14-15 verim (%)(saat) verim(%) endob verim(%) endoc ______________________________________________________________________ a R=R1=R2=Ph 86a 5.5 (71) 43 43 1:1 15c1 1.3:1 b R=R1=Ph, R2= 4-MeOC6H4 87 2 (87) 33 54 1:1.6 11c2 1.4:1 c R=R1=Ph, R2= 4-MeC6H4 88 5.5 (76) 37 52 1:1.4a1 22 1.5:1c3 R=R1=Ph, R2= 4-MeC6H4 44a2 2 1.1:1a2 anizol varlığında R=R1=Ph, R2= 4-MeC6H4 2 0c4 ZnBr2 varlığında R=R1=Ph, R2= 4-MeC6H4 53a3 2 1:1.2 nitrobenzen varlığında R=R1=Ph, R2= 4-MeC6H4 2 9a4 1.2:1 anizol varlığında (kompleks) d R=R1=Ph, R2= 4-ClC6H4 88 5.5a5 (78) 48 40 1.2:1 27 2.1:1c5 e R=R1=Ph, R2= 4-NO2C6H4 79 5.5a6 (57) 50 29 1.7:1 60 4.6:1 f R=R1=2-furil R2= 4-NO2C6H4 61 7.5 20 41 1:2 0 g R=Ph, R1= 3-NO2C6H4 R2= 4-NO2C6H4 84 14 60 24 2.5:1 42 2:1c6 h R=Ph, R1=2,3(MeO)2C6H3 R2= 4-NO2C6H4 83 5.5 53 30 1.77:1 46 1.8:1 i R=2,3(MeO)2C6H3, R1=2-NO2C 26H4, R = 4-NO2C6H4 88 13 74 14 5.2:1 45 5.5:1c7 ______________________________________________________________________ aNitron ve maleimidin oranı 1:4, reaksiyon süresi 3 saat, verim kantitatif ve ekzo-endo oranı 1:1; 2. saatte toplam verim %71, ekzo-endo oranı 0.9:1; bizole edilmiş ve bazı durumlarda NMR ile tespit edilmiş ürünlerin oranı; cverim ve ekzo-endo oranları 1H NMR ile belirlenmiştir a bileşiği olması durumunda ürün izole edilmiştir; a12 saat sonraki verim %76, ekzo-endo oranı 1:1.2; a21 ekivalent anizolün olması durumunda reaksiyon verimi 4.5 saat sonra %57, ekzo-endo oranı 1:1.2; a3reaksiyon 1 ekivalent nitrobenzen varlığında gerçekleştirildi, 1. saatte verim %49, ekzo- endo oranı 1.2:1; 5.5 saat sonra verim %74, ekzo-endo oranı1:1; a41. saatte verim %5, ekzo-endo oranı 1.1:1; 5.5 saatte verim %23, ekzo-endo 1.3:1; a52 saat sonraki verim %78; a6ikinci saatteki verim %57, ekzo-endo oranı 1.9:1; 5.5 saat sonraki verim %79, ekzo-endo 1.7:1; 8.5 saatte verim %84, ekzo-endo 1.7:1; a72. saatte verim %64, ekzo-endo 4.3:1; 5.5 saatte verim %82, ekzo-endo 4.6:1; 13. saatte verim %88, ekzo-endo oranı 5.22:1; c12.saatteki verim %11 ve ekzo- endo oranı 1.6:1; 8.5 saat sonra verim %20, ekzo-endo 1.5:1; c25.5 saatte verim %17, ekzo-endo oranı 1.2:1; 8.5 saat sonra verim %25, ekzo-endo 1.3:1; c35.5 ve 8.5 saatlerdeki verimler %26- %29 ve oran 1.3:1; c41 ekivalent ZnBr2’nin bulunduğu ortamda reaksiyon verimi 4 saat sonra 0 dır; c52. saatteki verim %17, ekzo-endo oranı 2.9.1; 6.5 ve 8.5 saatlerindeki verim %28-29, oran 2.1; c63 saat sonraki verim %16, ekzo-endo 2:1; 8 saat sonra %34, ekzo-endo oranı 2:1; 28 saat sonra verim %49, ekzo-endo oranı 2.5:1; 52 saat sonra %50, ekzo-endo 3.6:1; c73 saat sonra %29, ekzo-endo 11:1; 8. saatteki verim %43, ekzo-endo oranı 8:1; 28. saatteki verim %50, ekzo-endo oranı 3.9:1; 52 saat sonra verim %60, ekzo-endo 3.2:1. 59 Şekil 4.2.1.3. Nitronların 1a-b MOPAC ile AM1’den yararlanılarak hesaplanan elektrostatik potansiyel haritası 1a nitronu elektron salıcı grup taşıyan arilmaleimidler 13b,c ile endo seçicilikle reaksiyon vermektedir ve reaksiyon ekzo ürünü favore eden elektron çekici grup taşıyan maleimidlere 13d-e göre daha hızlı ilerlemektedir. Metod N-fenilmaleimid 13a olması durumunda seçicilik göstermemekte ve ekzo-endo oranı 1:1 olmaktadır (çizelge 4.2.1.1.). N N O O O O 2 R2 N N R O O endo geçiş durumuna götüren ekzo geçiş durumuna götüren π-π stacking etkileşimi π-π stacking etkileşimi Şekil 4.2.1.4. Endo ve ekzo ürünlerinin π-π stacking komplekslerinin ön geçiş halleri 1a nitronunun 13a-e ile halkakatılma reaksiyonundaki seçicilik bizi şekil 4.2.1.4.’te gösterilen etkileşimleri düşünmeye yöneltti. Elektronca zengin maleimidler elektronca eksik benzilik fenille etkileşerek endo ürünü oluştururken, elektronca eksik maleimidler nitronun elektronca zengin C-aromatik halkasıyla etkileşir ve karşılık gelen ekzo ürünü meydana getirir. Bu tür katılma reaksiyonlarında π-π stacking etkileşiminin rolünü incelemek için 1a nitronunun 13c maleimidiyle halkakatılma reaksiyonunu ekimolar miktarda anisol varlığında denedik (çizelge 4.2.1.1.). Şaşırtıcı bir şekilde anisolün reaksiyon hızını neredeyse yarı yarıya düşürdüğünü gözledik. Üstelik ekzo- endo oranı anisolsüz ortamdakine göre tam tersi bir durum göstererek 2.saatte iken 1.1:1 olmuştur. Anisol elektronca zengin bir aromatik halka olduğu için nitronun aromatik 60 halkasıyla π-π stacking etkileşimi meydana getirebilir. Bu nedenle ekzo ve endo geçiş durumlarına götüren ön geçiş halinde maleimidle yarış haline girmektedir. Anisolün benzilik halka ile etkileşimi tercih etmesi oldukça doğaldır. Ayrıca 4.5 saat sonra ekzo- endo oranı 1:1.2’ ye ulaşmaktadır. Bu olay anisolün reaksiyon karışımında oluşan ürünlerin aromatik halkalarıyla da etkileşime girerek yeni bir denge oluşturmasıyla açıklanabilir. Benzer şekilde 1a nitronunun 13a maleimidiyle olan reaksiyonuna anisol ilave edildiğinde ilk 30.dakikada ekzo-endo oranı 1.2:1 olurken 5.5 saat sonra bu oran 1:1.1’e ulaşmaktadır. 1a ve 13c’nin reaksiyon karışımına ekimolar miktarda nitrobenzen ilave edilmesi reaksiyon hızını yavaşlatmaktadır ve 2.saatte ekzo-endo oranı 1:1.2 olmaktadır. Bu durum dipolarofilin endo yaklaşmasını favore eden elektronca eksik aromatik halkaların elektronca zengin C-aril halkalarıyla daha iyi etkileştiği yaklaşımına uyum sağlamaktadır. Ekzo-endo seçicilik reaksiyon sırasında değişmektedir. 1.saatteki verim %49 ve ekzo-endo oranı 1.2:1 iken 5.5 saat sonra verim %74’e ulaşmış, oranda 1:1’e düşmüştür. Buradaki nedende anisolde olduğu gibi nitrobenzenin yeni oluşan ürünler ile etkileşimi ve ekzo ürünün oluşumunu favore eden yeni bir dengenin meydana gelmesidir. 12a kompleksinin N-arilmaleimidler ile reaksiyonu serbest nitrona göre ters bir şekilde ekzo seçicilikle ilerlemektedir. Serbest halde ve kompleks halindeki nitronların 1a,12a maleimidlerle 13a-e vermiş oldukları katılma reaksiyonlarına ait verimlerinin karşılaştırması şekil 4.2.1.5.’teki grafikte yapılmaktadır. 100 80 60 metod A 40 Metod B 20 0 0 2 4 6 1=MeO; 2=Me; 3=H; 4=Cl; 5=NO2 Şekil 4.2.1.5. Metot A ve Metot B’ye göre 14,15a-e ürünlerinin 2.saatteki toplam verimlerinin karşılaştırması Toplam Verim % 61 Şekil 4.2.1.5.’teki grafikten elektron çekici grupların halkakatılma reaksiyonunu yavaşlatırken elektron salıcı grupların hızlandırdığı görülmektedir. Komplekslerin reaksiyonlarında ise bunun tersi durumu geçerlidir. Nitron komplekslerinin halkakatılma reaksiyonları serbest nitronlarınkinden daha yavaş ilerlemektedir. Komplekslerin 12 sadece nitron oksijeninin koordinasyonuyla oluşan tetrahedral yapısı dipolarofilin yaklaşması için sterik açıdan tercihli bir yan oluşturmamaktadır. Ama deneysel sonuçlar ekzo tarafının tercihli olduğunu göstermektedir. Buradaki tek neden elektronik etkilerle açıklanamaz; çünkü, nitronun metal iyonu çevresindeki koordinasyonu C-aromatik halkasını daha da elektronca eksik yapmaktadır ve ekzo ürüne götüren π-π stacking etkileşimini favore etmeyecek bir faktör oluşturmaktadır. Ama böyle olmamış ekzo saldırı tercih edilir hale gelmiştir. Bu durum benzilik aromatik halkasıyla metal merkezi arasındaki muhtemel bir koordinasyon (şekil 4.2.1.6.) ile açıklanabilir. N Br O Zn O Br N Şekil 4.2.1.6. Nitronların 1 ZnBr2 ile muhtemel koordinasyonu Şekil 4.2.1.6.’da görülen koordinasyonu etkilemeyi ve böylece halkakatılmanın ekzo-endo seçiciliğini değiştirmeyi düşünerek 12a kompleksiyle 13c maleimidini ekimolar miktarda (maleimidin miktarında) anisol ile reaksiyona soktuk. Reaksiyon hızı anisolsüz ortamdakine göre daha da yavaşladı ve ekzo-endo oranında azalma gözlendi. Anisol, kompleksleşmemiş haline göre daha elektronca eksik olan C-fenil halkasıyla ekzo saldırıyı engelleyecek bir etkileşim içine girmektedir. Ekzo-endo oranının azalmasını açıklayan diğer bir olasılık; metal merkezindeki benzilik fenilin yerine anisolün koordine olmasıdır. Ama bu olasılık reaksiyon hızının artmasına neden olacağından dolayı daha az önem taşımaktadır. Maleimid halkasındaki elektron salıcı grupların halkakatılmayı yavaşlattığı açıkça görülmektedir. Elektron çekici gruplar da hızı azaltmaktadır; ama, elektron salıcılara göre daha düşük derecededir. Görünüşe göre dipolarofil ve kompleksler 12 arasında bir denge etkileşimi oluşmaktadır. Muhtemelen dipolarofil karşılık gelen karışık ligand kompleksini vermek üzere benzilik aromatik 62 halkasıyla yarışa girmektedir. Maleimidte elektron salıcı grupların olması durumunda kompleks, elektron çekici grup taşıyanlara göre daha kararlı olacaktır ve böylece daha düşük değişim hızına sahip olacaktır. Bu varsayımı kanıtlamak için 12a kompleksi ile 13c arasında 0.5 ekivalent (nitron kompleks miktarı kadar) ZnBr2’nin bulunduğu ortamda halkakatılma reaksiyonunu denedik. Benzen içinde uzun süre ısıtmadan sonra herhangi bir ürün oluşumu gözlenmemiştir. Bu durum dipolarofilin ve/veya nitronun aromatik halkalarının Zn(II) ile güçlü koordinasyonuna yeterli bir kanıt oluşturmaktadır. Başka bir koordinasyon tipinin HOMO-LUMO kontrollü halkakatılmaları hızlandırması beklenmektedir. 5 4 3 Metot A 2 Metot B 1 0 0 2 4 6 1=MeO; 2=Me; 3=H; 4=Cl; 5=NO2 Şekil 4.2.1.7. 1a ve 12a’nın 13a-e ile reaksiyonlarındaki ekzo-endo seçiciliğinin karşılaştırılması 1h nitronunun 4-nitrofenil maleimid ile reaksiyonu 2:1 oranında endo seçicilikle ilerlemektedir; ama, kompleksi 12h ile oluşturulan reaksiyonda uzun süre ısıtmaya rağmen herhangi bir ürün oluşumu gözlenmemiştir. Muhtemelen C-2-furil halkası oksijeninin metal merkezine tutunması dipolün dipolarofil üzerine saldırısını engellemektedir. C-aril üzerinde elektron çekici nitro grubu taşıyan nitronlar elektron salıcı metoksi grubu taşıyanlara göre daha yavaş reaksiyon vermektedir (çizelge 4.2.1.1.). Ama her iki durumda da reaksiyonun ekzo seçiciliği sübstitüentten bağımsız olarak ilerlemektedir. Elektron çekici grupların olması durumunda reaksiyon hızındaki azalma elektron salıcı gruplara göre daha düşük değerdedir. 1e nitronu ile 12e komplekslerinin katılma reaksiyonlarında biraz daha karmaşık bir durum ortaya çıkmaktadır ve bu durum elektronca eksik-elektronca zengin aromatik halkaların etkileşimiyle açıklanamamaktadır. O-nitrosübstitüe aromatik halkasının maleimidin ekzo-endo oranı 63 elektronca daha eksik 4-nitrosübstitüe aromatik halkasıyla etkileşmesinin 2,3- dimetoksisübstitüe aromatik halkasıyla etkileşmesine göre daha çok tercih edildiği görülmektedir. Aromatik halkalar arasında daha yaygın olarak düşünülen face-to-face ve face-to-edge (CH-π) geometrilerinden başka çok sayıda aromatik etkileşim türü bulunabilir. Sübstitüentlerin heteroatomlarıyla aromatik halkalar arasında nadir olarak görülen etkileşimler stereokontrolü sağlayan faktörlerden başka biri olabilir. 4.2.3. 1a Nitronu ile N-fenilmaleimidin Dipolar Halkakatılma Reaksiyonundaki Ekzo-Endo Seçicilik Üzerine Konsantrasyonun Etkisi Nitronların 1 dipolarofiller 13 ile dipolar halkakatılma reaksiyonlarının stereoseçiciliği üzerinde moleküller arası etkileşimlerin rolünü açıklamak için reaksiyonları farklı konsantrasyonlarda denedik ve belirli bir zaman içinde ekzo-endo oranı ile toplam değişimi inceledik. Reaksiyonlar benzenin kaynama sıcaklığında oluşturuldu ve karışım içinden alınan örneklerin CDCl3 içinde NMR ölçümleri yapıldı. Sonuçlar şekil 4.2.3.1. ve şekil 4.2.3.2.’deki grafiklerde görülmektedir. 100 80 0.063mmol 0.125mmol 60 0.25mmol 40 0.375mmol 20 0.5mmol 0 0 2 4 6 zaman (saat) Şekil 4.2.3.1. 1a ve 13a bileşiklerinin farklı konsantrasyondaki halkakatılma reaksiyonlarına ait verimlerin karşılaştırılması verim (%) 64 1.4 1.2 0.063mmol 1 0.125mmol 0.8 0.25mmol 0.6 0.4 0.375mmol 0.2 0.5mmol 0 0 2 4 6 zaman (saat) Şekil 4.2.3.2. 1a nitronu ile 13a maleimidinin dipolar halkakatılma reaksiyonlarının ekzo-endo seçiciliği üzerine konsantrasyonun etkisi Grafiklerde görüldüğü gibi halkakatılma reaksiyonunun 30. dakikasında seyreltik çözeltiler ile daha fazla ekzo seçicilik oluşmaktadır. Konsantrasyonun 0.125 mmol olması durumunda ekzo seçicilik maksimumdur ve konsantrasyonun artmasıyla seçicilik azalmaktadır. Muhtemelen reaksiyonun ilk dakikalarında derişik çözeltilerde de ekzo ürün baskın olarak oluşmaktadır; ama, seyreltik çözeltilere göre daha çabuk dengeye gelmektedir. Her iki durumda da reaksiyon ilerledikçe ve ürünlerin miktarı arttıkça ekzo-endo oranı 1’e yaklaşmaktadır. Bu durum nitronun dipolarofille olduğu kadar halkakatılma ürünüylede etkileşiminden kaynaklanmaktadır. Reaksiyon sırasındaki ekzo-endo değişiminin halkakatılmaların tersinirliği nedeniyle oluşmadığını kanıtlamak için izole edilmiş ekzo ve endo ürünlerini benzen içinde ayrı ayrı ısıttık ve birbirine dönüşümünün olmadığını gözledik. Aynı ürünlerin nitron ve maleimid varlığında da ısıtılması yine ürün oluşumuna neden olmamıştır. 0.06 mmol konsantrasyondaki ortama ekimolar miktarda ekzo ürününün 14a katılmasıyla reaksiyon şaşırtıcı bir şekilde sonuçlanmaktadır. Reaksiyon hızı yarıya düşerken yarım saat sonraki verim %19.8, ekzo-endo oranı orijinal durumuna göre tamamen ters olup 1:2.29’a ulaşmaktadır. 1 saat sonraki toplam verim %35 ve ekzo-endo oranı 1:1.5 olmaktadır. Bu sonuç kesinlikle ürünün elektronca eksik üç aromatik halkasıyla nitronun elektronca zengin C-halkası arasında güçlü bir etkileşimin olduğunu ve maleimidin benzilik halkaya saldırdığını doğrulamaktadır. ekzo-endo oranı 65 Reaksiyon karışımının konsantrasyonunun artması yada azalması hızı etkilemektedir; ama, ekzo-endo seçiciliği değiştirmemektedir. Yani verilen sıcaklıkta kompleks oluşum denge sabiti ve ürün dağılımı sabit kalmaktadır. 1a’nın 5 kat aşırısı 13a ile 0.06 mmol konsantrasyondaki reaksiyonu yarım saat sonra %47 verim ve 1.15:1 oranı ile ekzo-endo karışımını vermektedir. 1 saat sonundaki verim %77 ve oran 1:1 iken, 2.5 saat sonra verim kantitatif miktarda ve oran 0.83:1 olmuştur. 4.2.4. 14 ve 15 Ürünlerinin Stereokimyaları 14 ve 15 ürünlerinin 1D ve 2D NMR deneyleriyle tespit edilen bazı karakteristik değerleri çizelge 4.2.4.1.’de görülmektedir. Çizelge 4.2.4.1. 14 ve 15 bileşiklerinin karakteristik NMR pikleri ______________________________________________________________________ 14 ekzo 15 endo 14-15 NCH2 C3H C3aH C6aH C4 C6 NCH2 C3H C3aH C6aH C6 ______________________________________________________________________ a 4.05 4.19 3.82 5.04 172.2 174.6 3.86 4.48 3.90 5.13 174.5 b 4.03 4.19 3.82 5.05 172.2 174.6 3.81 4.42 3.86 5.09 174.5 c 4.03 4.19 3.82 5.05 172.1 174.5 3.81 4.43 3.86 5.09 174.6 d 4.03 4.20 3.82 5.06 171.7 174.1 3.81 4.43 3.86 5.10 174.6 e 4.05 4.23 3.88 5.09 171.3 173.7 3.80 4.47 3.90 5.14 173.8 f 4.09 4.32 3.83 5.09 171.4 173.4 3.80 4.77 4.03 5.15 173.5 g 4.07 4.30 3..94 5.14 171.1 173.2 3.86 4.56 3.91 5.21 173.2 h 4.06 4.60 3.95 5.09 171.3 173.8 3.82 5.01 3.99 5.12 174.0 i 4.02 4.77 4.42 5.12 171.4 173.6 ______________________________________________________________________ Asiklik nitronların termal şartlar altında E, Z dönüşümüne uğradığına inanılsa da yaptığımız çalışmalarda bu izomerizasyon ile ilgili herhangi bir değişim tespit etmedik. Reaksiyon karışımında E izomerine ait iminin CH protonunun ihmal edilebilir miktarda olduğu görülmektedir. Nitron 1 ve maleimidlerin 13 reaksiyonlarında ekzo-endo seçiciliği üzerine yapılan bütün tartışmalarda nitronun Z konfigürasyonuyla halkakatılmaya uğradığı ispatlanmıştır. Ekzo ürünlerinin 14a-i stereokimyaları NOESY 1D deneyleriyle tespit edilmiştir ve 14f’nin yapısı şekil 4.2.4.1’de görüldüğü gibidir. 66 171.4 3.83 NO2 O4.32 H O 3a N H 173.43 N O4.09 O H 5.091 O Şekil 4.2.4.1. 14f’nin bazı seçilmiş kimyasal kayma değerleri ve minimize enerji 3D modeli 6aH’ın ışınlanmasıyla 3aH’ın sinyalinde sadece %1.3’lük bir artış meydana gelmektedir. 3aH’ın ışınlanmasıyla ise 6H ve C-3H’ın sinyali %3.8 ve %4.4 artmaktadır. Yani bu protonlar izoksazolidin halkası ile aynı taraftadır ve ürün Z konfigürasyonlu nitronun ekzo saldırısıyla oluşmaktadır. 14f ve 15f bileşiklerinin minimize enerji konformasyonları (şekil 4.2.4.1. ve şekil 4.2.4.2.) NOESY 1D deneyleriyle desteklenmektedir. 63.4 77.2 4.77 6.44 NO2 H O 53.5 HN 4.03 49.3 O 3.80 N H OO 173.5 75.5 O 5.15 Şekil 4.2.4.2. 15f’nin bazı seçilmiş kimyasal kayma değerleri ve minimize enerji 3D modeli 15 bileşiklerinin 1D ve 2D NMR sonuçları karşılık gelen 14’ün izomeri olduğunu göstermektedir. Burada ilk şaşırtıcı nokta IR spektrumunda 3400 cm-1 67 civarında gözlenen geniş piktir. Bileşiklerin 1H NMR spektrumlarında 3.80 ppm civarında yaklaşık 0.3 ppm kadar yüksek alana kaymış benzilik hidrojenler için bir AB sistem gözlenmektedir. C-3 protonu 14’teki analoğu olan protona göre 0.4 ppm daha düşük alanda geniş singlet olarak çıkmaktadır. Şaşırtıcı bir şekilde bileşiğin CDCl3 yada DMSOd-6 çözeltilerinde D2O ile muamele edildiğinde sinyal ortadan kaybolmamaktadır. Üstelik 15f bileşiğinin HMQC spektrumunda bu protonun C-3’e ait olduğu görülmektedir. C6aH ve C3aH’ın 7Hz’lik dubletleri sırasıyla 5.15 ppm ve 4.00 ppm’de çıkmaktadır. 15 bileşiklerinin 13C NMR spektrumlarında yalnızca bir tane karbonil pikinin görülmesi endo ürün içinde molekül içi sıkışma nedeniyle C-4 karbonilinin π- bağının homolitik bölünmeye uğrayarak rezonansla kararlı hale gelen bir diradikali meydana getirdiğine ciddi bir kanıt oluşturmaktadır. Diradikalin oksil kısmı C-3 hidrojeniyle etkileşerek kararlı hale gelmektedir ve muhtemelen aynı protonun daha düşük alanda görülmesine neden olmaktadır. Böyle bir etkileşim komşu azot tarafından da favore edilebilir. Radikalin diğer nitrokarbonil kısmı pirolidinon ve N-aromatik halkaları üzerinde delokalize olabilir. HMBC spektrumları C3aH ve C6aH protonlarının C6-karbonil karbonuyla ilişkili olduğunu göstermektedir. Sonuç olarak NOESY 1D deneyleri şekil 4.2.4.2.’de önerilen yapıyı doğrulamaktadır. C6aH’ın ışınlanması C3aH sinyalinde %3.2’lik artış meydana getirirken, C3aH’ın ışınlanması C6aH ve C3’teki furil halkasının C3’ protonunun sinyallerini sırasıyla %11 ve %4 arttırmaktadır. C3H’taki geniş singletin ışınlanması aynı 2-furil halkası protonunun sinyalinin %2’lik bir artış göstermesine neden olur. 15g için yapılan TOCSY 1D deneyleri C3, C3a ve C6a protonlarının aynı spin sistemi içinde olduğunu göstermektedir. C3H’ın geniş singletinin ışınlanmasını içeren HOMODEC deneyleri C3aH’ın dd pikinin bir dublete dönüşümünü sağlamıştır (C6aH dubletinde olduğu gibi yarılma 7.2 Hz). 14 ve 15 bileşiklerinin kloroform, benzen, toluen ve ksilen gibi bir çözücü içinde ısıtılması herhangi bir ürün oluşumuna neden olmamıştır. 15f ürünü THF içinde 10 saat ısıtılmış ama herhangi bir değişim gözlenmemiştir. 15a ürününün dietilamin içinde 3 saat ısıtılması yüksek verimle karşılık gelen (3R,4S,5R)-2-benzil-N5,N5-dietil-N4,3- difenilizoksazolidin-4,5-dikarboksamid bileşiğinin 17a oluşmasını sağlamıştır. Son ürünün regio- ve stereokimyası IR ve NMR spektral verileriyle kolaylıkla açıklanabilmektedir ve benzer bir halkaaçılma ürünüyle 16 olan karşılaştırması şekil 4.2.4.3.’te verilmektedir. NOESY 1D deneyleri ürünün regio- ve stereokimyasını 68 doğrulamaktadır; 8.54 ppm’deki amid hidrojeninin ışınlanması 3.64 ppm’deki protonun sinyalinde %1.40 ve 7.45 ppm’deki orto protonun sinyalinde %4.3’lük artış meydana getirmektedir. 3.64 ppm’deki protonun ışınlanması 4.93 ve 8.54 ppm’deki protonların sinyallerinin sırasıyla %3.5 ve %1.8 artmasına neden olmaktadır. 4.50 ppm’deki C3H’ın ışınlanması sadece C3-aromatik halkası protonlarının ve benzilik protonların sinyallerinde %5.3 ve %3.4 artış sağlamaktadır. Son olarak C5-H’ın ışınlanmasının C4- H’ın sinyalinde %4.4’lük bir artış meydana getirdiği tespit edilmiştir. Bu sonuçlar şüphesiz endo ürünün C-6 karbonil karbonundan halkaaçılmasıyla oluşan ürünün 17a yapısını kanıtlamaktadır. 3.64 3.79 172.4 173.2 8.89 8.43 Ph O O168.6 HbPh H NH H NH Ha O 4.50 O 168.5 H O N N O H N N O H NEt2 HbHa 4.93 4.72 16 17a Şekil 4.2.4.3. 17a bileşiğinin bazı karakteristik NMR verileri 17a bileşiğinin yapısında geniş singlet artık 4.50 ppm’de görülen bir dublet olarak ortaya çıkmaktadır ve ikinci karbonilin karbon piki tekrar ortaya çıkmaktadır. 15 bileşiklerinin dietilamin ile halkaaçılma reaksiyonlarındaki regioseçiciliğin imidazolin 3-oksit ve maleimidten oluşan ürününki 16 ile aynı olduğu görülmektedir. Tersiyer aminler ile herhangi bir reaksiyon gözlenmemiştir. 14a ekzo ürününün dietilamin ile 3 saat sonundaki reaksiyon karışımı incelendiğinde iki regioizomerik halkaaçılma ürünü ve reaksiyona girmeden kalmış 14a ürünü tespit edilmiştir. 69 4.3. SONUÇ Çalışmamızda asiklik nitronların DMAD ile halkakatılma reaksiyonları incelenmiş ve oluşan 4-izoksazolinlerin 2 bazı özellikleri araştırılmıştır. İzoksazolinler oldukça kararsız bileşiklerdir ve termal şartlar altında çevrilmeye uğramaktadırlar. Sentezlediğimiz 2 bileşiklerinin +4oC’de saklanması durumunda uzun süre korunabildiği tespit edilmiştir. Oda sıcaklığında kloroform içinde bekletildiklerinde ise azirin, oksazolin ve henüz parçalanmamış izoksazolinden oluşan bir karışım elde edilmiştir. 4-izoksazolinlerin propilaminler ile C5-ester karbonilinden seçici bir şekilde reaksiyona girerek öncülerinden daha kararlı olan amidlerin sentezlendiği görülmüştür. 2a bileşiğinin metanol içinde metoksit ile reaksiyonu karşılık gelen pirolin 5-on’u oluşturmaktadır. Elde edilen 4-hidroksi-1-(metoksi-fenil-metil)-5-okso-2-fenil-2,5- dihidro-1H-pirol-3-karboksilik asit metil esterleri bazı biyolojik aktif pirollere dönüştürülebilen önemli pirol türevlerindendir. Yine çalışmamızda asiklik nitronların çinko komplekslerinin 12 sentezi için pratik bir yol geliştirilmiştir. Hem nitronların hem de komplekslerinin N-arilmaleimidlerle reaksiyonundan yüksek verimle elde edilen ve ekzo yada endo 2-benzil-3,5-difenil-dihidro-2H-pirolo[3,4-d]izoksazol-4,6(5H,6aH)- dion olarak isimlendirilen yeni bir bileşik sınıfının sentezi ve halkaaçılma reaksiyonu rapor edilmiştir. Katalizör olarak Lewis asidinin bulunduğu ve bulunmadığı ortamlardaki halkakatılma reaksiyonlarının ekzo-endo seçiciliği üzerine sübstitüent ve konsantrasyonun etkisi araştırılmıştır. Elektron salıcı grupların endo ürünü favore ederken elektron çekici grupların ağırlıklı olarak ekzo ürünü meydana getirdiği tespit edilmiştir. Nitronların aromatik halkaları ve N-arilmaleimidlerin aromatik halkalarının π-π stacking yarışı gözlenen seçiciliğin nedeni olarak tartışılmıştır. Bu çalışmada ilk kez olarak aromatik bileşikler halkakatılma reaksiyonlarının stereokontrolü için araç olarak gösterilmektedir ve bu amaca yönelik pek çok reaksiyon denenmiştir. Endo halkakatılma ürünlerinin daha önce görülmemiş diradikalik yapısı karakterize edilmiştir. 70 KAYNAKLAR ALI, SK. A.; HASSAN, A.; WAZEER, M.I.M.; SAEED, M.T.; SIDDIQUI, M.N. 2000. Regio and Mechanism of Oxidation of N-Benzil-N-Alkil Hydroxylamines to Nitrone. J. Phys. Org. Chem., 13, p. 443-451. BAKUNOVA, M. S.; KIRILYUK, A. I. and GRIGOR´EV, A. I., 2001. 1,3-Dipolar Cycloadditions of Cyclic α-Methoxynitrones, Derivatives of 2H-Imidazole 1-Okside and 4H-Imidazole 3-Oxides. Russian Chemical Bulletin, International Edition, 50, No. 5, pp. 882-889. BANERJI, A. and SENGUPTA, P. 2001. Recent Studies on the 1,3-Dipolar Cycloadditions of Nitrones. J Indian Inst. Sci., 81, pp. 313-323. BIAN, W.; WANG, M.; LIU, P.; SUN, X.; FENG, D.; CAI, Z. 2004. The Density Functional Theory Study on the 1,3-Dipolar Cycloaddition of Carbon-Methyl Nitrone with Acrlonitrile. Journal of Molecular Structure (Thechem), 679, p. 73-87. BLACK, C. D.; CROZIER, F.R. and DAVIS, C. V. 1975. 1,3-Dipolar Cycloaddition Reactions of Nitrones. Synthesis, pp. 205-221. CHANDRASEKHAR, S.; JAGADESHWAR, V. and PRAKASH, S. J. 2005. Total Synthesis of the Alkaloid (-)-Codonopsinine From L-Xylose. Tedrahedron Lett., 46, pp. 3127-3129. COREY, E. J.; BECKER, K. B.; VARMA, R. K. 1972. Efficient Generation of the 15S Configuration in Prostaglandin Synthesis. Attractive Interactions in Stereochemical Control of Carbonyl Reduction. J. Am. Chem. Soc., 94, pp. 8616-8618. COLLONA, S.; PIRONTI, V.; CARREA, G.; PASTA, P. and ZAMBIANCHI, F. 2004. Oxidation of Secondary Amines by Molecular Oxygen and Cyclohexanone Monooxygenase. Tetrahedron, 60, pp. 569-575. 71 COŞKUN, N. and SÜMENGEN, D. 1993. New Methods For the Synthesis of Imidazoline N-Oxides. Synthetic Communications, 23, p.1699-1706. COŞKUN, N. 1997. Regio and Diastereoselective Addition of Imidazoline 3-Oxides to Aryl Isocyanates. Tedrahedron, 53, p. 13873-13882. COŞKUN, N. and AY, M. 1998. Regio and Diastereoselective 1,3-Dipolar Cycloaddition of Imidazoline 3-Oxides to Styrene. Heterocycles, 48, p. 537-544. COŞKUN, N.; TAT, F. T.; GÜVEN Ö. Ö.; ÜLKÜ, D.; ARICI, C. 2000. The First Examples of Di- and Triaryl-3a,4,5,6-Tetrahydroimidazo[1,5-b]isoxazoles and Their Ring-Opening Reactions. Tedrahedron Lett.,41, p. 5407-5409. COŞKUN, N.; TAT, F. T.; GÜVEN Ö. Ö. 2000. Synthesis of Di- and Cis-Triaryl- 3a,4,5,6-Tetrahydroimidazo[1,5-β]isoxazoles and Their Ring-Opening Reaction. Tedrahedron, 57, p. 3413-3417. COŞKUN, N. and TAT, F. T. 2003. Synthesis and Ring-Opening Reactions of Tetrahydroimidazo[1,5-b] [12,4]oxadiazole-2(1H)-tiones. Phosphorus, 178, p. 881-886. COŞKUN, N. and PARLAR, A. 2005. One-Pot Synthesis and Hydroxylaminolysis of Asymmetrical Acyclic Nitrones. Synthetic Communications, 35, p. 2445-2451. COŞKUN, N. and ER, M. 2003. Efficient and Chemoselective Alkyl Bromoacetate Zn Mediated Transesterification Method. Tedrahedron, 59, p. 3481-3485. COŞKUN, N. and ER, M. 2005. New Alkoxyzinc Salts Mediated Chemoselective Transesterification Reactions. Turk. J. Chem., p. 455-461. COŞKUN, N. and ASUTAY; O. 1999. A Convenient Synthesis of 1,4-Diaryl- and 1,2,4-Triaryl-∆3-Imidazoline 3-Oxides. Chim. Acta Turc.,27, p. 17-23. 72 COŞKUN, N.; MERT, H. and ARIKAN, N. 2006. Dipolar Cycloaddition of Imidazoline 3-Oxides with N-Arylmaleimides. Tedrahedron, 62, p. 1351-1359. COŞKUN, N. and ASUTAY; O. 1997. A Novel Synthesis of 1,4-Diaryl- and 1,2,4- Triaryl-∆3-Imidazoline 3-Oxides. Chim. Acta Turc, 25, p. 69-72. COŞKUN, N. and TUNÇMAN, S. 2006. Synthesis of Stable Azomethine Ylides by the Rearrangement of 1,3-Dipolar Cycloadducts of 3,4-Dihydroisoquinoline-2-Oxides with DMAD. Tedrahedron, 62, p. 1345-1350. COŞKUN, N.; TAT, F. T.; GÜVEN Ö. Ö. 2001. The First Regio- and Diastereoselective Synthesis of Homochiral Perhydroimidazoisoxazoles Via the 1,3- Dipolar Cycloaddition of Imidazoline 3-Oxides with (1S)-(-)-β-Pinene. Tedrahedron Asymmetry, 12, p. 1463-1467. COŞKUN, N. and YILMAZ, B. 2004. Synthesis of 4-Oxo-3a,4,5,6- Tetrahydroimidazo[1,5-b]Isoxazole-3-Carboxylic Acid Esters. . Synthetic Communications, Vol. 34, No. 9, p. 1-7. COŞKUN, N. 2001. Secondary Amine Mediated Ring-Opening of Tetrahydroimidazo[1,5-b] [12,4]oxadiazole-2(1H)-ones. Turk J. Chem.,25, p. 267-272. CUBBERLY, S. M. and IVERSON, L. B. 2001. 1H NMR Investigation of Solvent Effect in Aromatic Stacking Interaction. J. Am. Chem. Soc. 123, p. 7560-7563. FREDERICK, A. V.; DICKMAN, H. M. and CRIST, R. D. 1998. Nitrones as Ligand in Complexes of Cu(II), Mn(II), Co(II), Ni(II), Fe(II) and Fe(III) with N-tert Butyl-α-(2-Pyridyl)Nitrone and 2,5,5-Trimethyl-1-Pyrroline-N-Oxide. Inorg. Chem., 37, p. 1446-1453. FIRESTON, R. A. 1972. Aplication of Linnet Electronic Theory to Organic Chemistry. Org. Chem., 37, p. 2181-2191. 73 GELMANN, S. H.; NEWCOMB, L. F.; HAQUE, T. 1995. Searching for Minimum Increments of Hydrophobic Collapse:Flevible Dinaphtyl Carboxylates. J. Am. Chem. Soc., 117, 6509-6519. GANDOLFI, R.;BURDISSO, M. and GRÜNANGER, P. 1989. Control of Regiochemistry in Nitrone Cycloadditions. Regioselectivity of the Reactions of Trisubstituted Nitrones with Electron-Deficient and Conjugated Dipolarophiles. Tedrahedron, Vol. 45, No. 17, p. 5579-5594. GUCKIAN, K. M.; SCHWEITZER, B. A.; REN, R. X. F.; SHEILS, C. J.; TAHMASSEBI, D. C.; KOOL, E. T. 2000. Factors Contrubuting to Aromatic Stacking in Water. Evaluation in the Context of DNA. J. Am. Chem. Soc., 122, 2213- 2222. GOTHELF, V. K. and JORGENSEN, A. K. 1998. Asymmetric 1,3-Dipolar Cycloaddition Reactions. Chem. Rev., 98, p. 863-909. HOOK, K. N.; SIMS, J.; WATTS, C. R. and LUSKUS, L. J. 1973. Frontier Molecular Orbitals of 1,3-Dipoles and Dipolarophiles. J. Am. Chem. Soc., 95, p. 7301- 7315. HUISGEN, R. 1968. Mechanism of 1,3-Dipolar Cycloadditions. J. Org. Chem., 33, p. 2291-2297. HUNTER, A. C. and SANDERS, M. K. J. 1990. The Nature of π-π Interactions. J. Am. Chem. Soc., 112, p. 5525-5534. HUNTER, A. C.; COCKROFT, L. S.; LAWSON, R. K.; PERKINS, J. and URCH, J. C. 2005. Electrostatic Control of Aromatic Stacking Interactions. J. Am. Chem. Soc.,127, p. 8594-8595. 74 IMAMURA, H.; SHIMIZU, A.; SATO, H.; SUGIMOTO, Y.; SAKURABA, S.; MAKAJIMA, S.; ABE, S.; MIURA, K.; NISHIMURA, I.; YAMADA, K.; MORISHIMA, H. 2000. Tetrahedron, 56, p. 7705-7713. ISO, Y.; IRIE, T.; NISHIO, Y.; MOTOKAWA, K.; NISHITANI, Y. 1996. J. Antibiotics, 49, p. 199-209. JENNING, B. W.; BOYD, D. R.; EVANS, T. A.; MALONE, J. F.; O´SULLIVAN, W. O.; SMITH, A. 1996. Edge-to-Face Aromatic Interactions in Alkenes, Nitrones and Imines. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 2269-2270. JENNING, B. W.; FARRELL, M. B. and MALONE, J. F. 2001. Attractive Intramolecular Edge-to-Face Aromatic Interactions in Flexible Organic Molecules. Acc. Chem. Res., 34, p. 885-894. JONES, F. C. R.; MARTIN, N. J.; SMITH, P.; GELBRICH, T.; LIGHT, E. M. and HURSTHOUSE, B. M. 2000. Synthesis of Ene-1,1-Diamines and Pyrrolo[1,2- α]Imidazolediones by 4,5-Dihydroimidazole N-Oxide Cycloaddition and Isoxazoline Ring Opening. Chem. Commun., 1949-1950. LAMCHEN, M. 1968. Mechanism of Molecular Migration, Vol. 1, Ed., B. S. Thyagorajan, p. 54. MALAMIDOU-XENIKAKI, E.; STAMPELOS, X. N.; COUNTOULI- ARGYROPOULOU, E.; CARDIN, C. J.; TEIXEIRA, S. and KAVOUNIS, C. A., 1997. Formation and Reduction Reactions of 3-Indo-3-yl Isoxazolidines. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, p. 949-957. MARCANTONI, E., M. PETRINI, O. POLIMANTI. 1995. Oxidation of Secondary Amines to Nitrones Using Urea-Hydrogen Peroxide Complex (UHP) and Metal Catalysts. Tetrahedron Letters, 36, 3561-3562. 75 MATAKA, S.; MA, J.; THIEMANN, T.; MIMURA, T.; SAWADA, T. and TASHIRO, M. 1997. Substituent Effect on the Selectivity of [3,3]Orthoanthracenophanes in the Diels-Alder Reaction with N-(p-Substituted phenyl)Maleimides. Tedrahedron, Vol. 53, No. 20, p. 6817-6824. MATAKA, S.; MA, J.; THIEMANN, T.; RUDZINSKI, M. J.; TSUZUKI, N.; SAWADA, T. and TASHIRO, M. 1997. Diels-Alder Reaction of Anthraceno[3,3]Ortho-Benzophane and –Naphthophane. Tedrahedron, Vol. 53, No. 3. p. 885-902. MERINO, P.; TESERO, T.; LAGUNA, M.; CERRADA, E.; MORENO, A. and LOPEZ, A. J. 2003. An Investigation of the Lewis Acid Mediated 1,3-Dipolar Cycloaddition Between N-Benzyl-C-(2-Pyridyl)Nitrone and Allylic Alcohol. Org. Biomol. Chem., 1, p. 2336-2342. MESNARD, F.; GIRARD, D.; FLINIAUX, O.; BHOGAL, R. K.; GILLET, F.; LEBRETON, J.; MARC-ANDRE FLINIAUX, M. A.; ROBINS, J. R. 2001. Plant Science, 161, p. 1011-1018. MURRAY, W. R. and IYANAR, K. 1996. Synthesis of Nitrones Using the Methyltrioxorhenium/Hydrogen Peroxide System. J. Org. Chem., 61, p. 8099-8102. NISHIO, M. 2005. CH/π Hydrogen Bonds in Organic Reactions. Tedrahedron, 61, p. 6923-6950. PADWA, A. 1976. Intra Molecular 1,3-Dipolar Cycloadditions Reactions. Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 15, p. 123-180. PADWA, A.; FISERA, L.; KOEHLER, F. K.; RODRUGIEZ, A. and WONG, G. S. K. 1984. Regioselectivity Associated with the 1,3-Dipolar Cycloaddition of Nitrones with Electron-deficient Dipolarophiles. J. Org. Chem., 49, p. 276-281. 76 PADWA, A.; MESKE, M. and NI, Z. 1995. Synthesis of Novel Bicyclic Nitrogen Heterocycles by the Intramolecular Dipolar Cycloaddition Reaction of Nitrones with Allenes and Alkynes. Tetrahedron, 51, 89-106. SIVASUBRAMANIAN, S.; MOHAN, P.; THIRUMALAIKUMAR, M.; MUTHUSUBRAMANIAN, S. 1994. Synthesis and Separation of the E and Z Izomers of Simple Aldonitrones. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, p. 3353-3354. SUSTMANN, R. 1971. Simple Model for Substituent Effect in Cycloaddition Reactions, 1,3-Dipolar Cycloaddions. Tedrahedron Lett., 29, p. 2717-2730. TASHIRO, M.; YAMATO, T. and MIYAZAWA, A. 1993. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, p. 3127-3137. TAT, F. 2001. İmidazolin-3-Oksitlerin Bazı Dipolarofillerle 1,3-Dipolar Halkakatılma Reaksiyonlarının Araştırılması. Doktora Tezi, Z. Karaelmas Üniversitesi, Zonguldak, 2- 20. WATERS, L. M. 2002. Aromatic Interactions in Model Systems. Current Opinion in Chemical Biology, 6, p. 736-741. VALLEE, Y.; GAUTHERONCHAPOULAN, V.; PAYDA, S. U.; CIVIDINO, P.; MASON, G. 2001. One-Pot Synthesis of Functionalized Nitrones From Nitro Compounds. Synlett, 8, p. 1281-1283. ZWEIER, L. J.; VILLAMENA, A. F.; HADAD, M. C. 2004. Theoretical Study of the Spin Trapping of Hydroxyl Radical by Cyclic Nitrones: A Density Functional Theory Approach. J. Am. Chem. Soc., 126, p. 1816-1829. 77 EK AÇIKLAMALAR A 1a-j, 2a-g, 3a-e,g, 10,11, 12a,b,d,e,h,i,j, 14a,d-i, 15a,d-h, 17a BİLEŞİKLERİNİN IR SPEKTRUMLARI EK AÇIKLAMALAR B 1a-j, 2a-g, 3a-e,g, 10,11, 12a,b,d,e,h,i,j, 14a-i, 15a-h, 17a BİLEŞİKLERİNİN 1H NMR SPEKTRUMLARI EK AÇIKLAMALAR C 1a-j, 2a-g, 3a-e,g, 10,11, 12a,b,d,e,h,i,j, 14a-i, 15a-h, 17a BİLEŞİKLERİNİN 13C NMR SPEKTRUMLARI 78 C:\FIRST\BIN\tmp4 100 O O O % 80 NT ra n O O s60m it t a40n ce 20 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 Wavenumbers Şekil A.1. 1d Bileşiğinin IR Spektrumu Şekil B.1. 1d Bileşiğinin 1H NMR Spektrumu Şekil C.1. 1d Bileşiğinin 13C NMR Spektrumu 79 C:\FIRST\BIN\tmp18 60 O % NT50 r O Oa n sm40 i t t an30 ce 20 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 Wavenumbers Şekil A.2. 1h Bileşiğinin IR Spektrumu Şekil B.2. 1h Bileşiğinin 1H NMR Spektrumu Şekil C.2. 1h Bileşiğinin 13C NMR Spektrumu 80 C:\FIRST\BIN\tmp12 90 % O2N 80T O ra n N s70m it t60 an ce 50 40 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 Wavenumbers Şekil A.3. 1i Bileşiğinin IR Spektrumu Şekil B.3. 1i Bileşiğinin 1H NMR Spektrumu Şekil C.3. 1i Bileşiğinin 13C NMR Spektrumu 81 C:\FIRST\BIN\tmp7 O 70 % N T60 ra n s50m it t40 an c30e 20 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 Wavenumbers Şekil A.4. 1j Bileşiğinin IR Spektrumu Şekil B.4. 1j Bileşiğinin 1H NMR Spektrumu Şekil C.4. 1j Bileşiğinin 13C NMR Spektrumu 82 C:\FIRST\BIN\tmp 80 70 % T r60a n sm50 i O t t O a40n ce O30 N O O20 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 Wavenumbers Şekil A.5. 2a Bileşiğinin IR Spektrumu Şekil B.5. 2a Bileşiğinin 1H NMR Spektrumu Şekil C.5. 2a Bileşiğinin 13C NMR Spektrumu 83 C:\FIRST\BIN\tmp80 %70 T ra n60 sm it O O t50 a O On ce40 N O O O 30 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 Wavenumbers Şekil A.6. 2b Bileşiğinin IR Spektrumu Şekil B.6. 2b Bileşiğinin 1H NMR Spektrumu Şekil C.6. 2b Bileşiğinin 13C NMR Spektrumu 84 C:\FIRST\BIN\tmp 80 % T ra60 n sm it O t40 a On O2N ce N O 20 O O 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 Wavenumbers Şekil A.7. 2c Bileşiğinin IR Spektrumu Şekil B.7. 2c Bileşiğinin 1H NMR Spektrumu Şekil C.7. 2c Bileşiğinin 13C NMR Spektrumu 85 C:\FIRST\BIN\tmp3 O O 100 OO % OT N r O 80 a O n O O sm it60 t an ce40 20 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 Wavenumbers Şekil A.8. 2d Bileşiğinin IR Spektrumu Şekil B.8. 2d Bileşiğinin 1H NMR Spektrumu Şekil C.8. 2d Bileşiğinin 13C NMR Spektrumu 86 C:\FIRST\BIN\tmp10 140 O 120 O N O% 2 T N O 1r00a O n O sm80 O O it t a60n ce40 20 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 Wavenumbers Şekil A.9. 2e Bileşiğinin IR Spektrumu Şekil B.9. 2e Bileşiğinin 1H NMR Spektrumu Şekil C.9. 2e Bileşiğinin 13C NMR Spektrumu 87 C:\FIRST\BIN\tmp4120 O O1%00 T O ra n80 O sm i N O t60 t Me O a On ce40 20 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 Wavenumbers Şekil A.10. 2f Bileşiğinin IR Spektrumu Şekil B.10. 2f Bileşiğinin 1H NMR Spektrumu Şekil C.10. 2f Bileşiğinin 13C NMR Spektrumu 88 C:\FIRST\BIN\tmp4 120 O O % 1T00 N O ra O n O s80m O O it t a60n ce40 20 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 Wavenumbers Şekil A.11. 2g Bileşiğinin IR Spektrumu Şekil B.11. 2g Bileşiğinin 1H NMR Spektrumu Şekil C.11. 2g Bileşiğinin 13C NMR Spektrumu 89 C:\FIRST\BIN\tmp7 75 O O %70 HT N N ra65 O n O sm i60 t t a55n ce 50 45 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 Wavenumbers Şekil A.12. 3a Bileşiğinin IR Spektrumu Şekil B.12. 3a Bileşiğinin 1H NMR Spektrumu Şekil C.12. 3a Bileşiğinin 13C NMR Spektrumu 90 C:\FIRST\BIN\tmp10 70 %65 T ra60 n sm55 it t a50 On O ce O O45 HN N 40 O O 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 Wavenumbers Şekil A.13. 3b Bileşiğinin IR Spektrumu Şekil B.13. 3b Bileşiğinin 1H NMR Spektrumu Şekil C.13. 3b Bileşiğinin 13C NMR Spektrumu 91 C:\FIRST\BIN\tmp10 80 O % O O2N 70 HT N N ra O n O s60m it t a50n ce 40 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 Wavenumbers Şekil A.14. 3c Bileşiğinin IR Spektrumu Şekil B.14. 3c Bileşiğinin 1H NMR Spektrumu Şekil C.14. 3c Bileşiğinin 13C NMR Spektrumu 92 C:\FIRST\BIN\tmp10 O O O %75 O HT N N ra O n O s70m O O it t an65 ce 60 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 Wavenumbers Şekil A.15. 3d Bileşiğinin IR Spektrumu Şekil B.15. 3d Bileşiğinin 1H NMR Spektrumu Şekil C.15. 3d Bileşiğinin 13C NMR Spektrumu 93 C:\FIRST\BIN\tmp13 85 O O %80 O2N HT N N ra O n75 O sm O O it70 t an c65e 60 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 Wavenumbers Şekil A.16. 3e Bileşiğinin IR Spektrumu Şekil B.16. 3e Bileşiğinin 1H NMR Spektrumu Şekil C.16. 3e Bileşiğinin 13C NMR Spektrumu 94 C:\FIRST\BIN\tmp10 70 %65 T ra60 n sm55 O it t O a50 Hn c N N e 45 O O 40 O O 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 Wavenumbers Şekil A.17. 3g Bileşiğinin IR Spektrumu Şekil B.17. 3g Bileşiğinin 1H NMR Spektrumu Şekil C.17. 3g Bileşiğinin 13C NMR Spektrumu 95 C:\FIRST\BIN\tmp3 80 % T70 ra n s60m it t50 CO2Me an c H 40 N e OH O30 O 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 Wavenumbers Şekil A.18. 10 ve 11 Bileşiklerinin IR Spektrumu Şekil B.18. 10 ve 11 Bileşiklerinin 1H NMR Spektrumu Şekil C.18. 10 ve 11 Bileşiklerinin 13C NMR Spektrumu 96 C:\FIRST\BIN\tmp12 80 % Br T70 N Zn N ra O O n Br sm60 it t an c 50 e 40 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 Wavenumbers Şekil A.19. 12a Bileşiğinin IR Spektrumu Şekil B.19. 12a Bileşiğinin 1H NMR Spektrumu Şekil C.19. 12a Bileşiğinin 13C NMR Spektrumu 97 C:\FIRST\BIN\tmp1380 %70 T ra60 n sm it50 O O t a On O ce40 Br N Zn N O O30 Br 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 Wavenumbers Şekil A.20. 12b Bileşiğinin IR Spektrumu Şekil B.20. 12b Bileşiğinin 1H NMR Spektrumu Şekil C.20. 12b Bileşiğinin 13C NMR Spektrumu 98 C:\FIRST\BIN\tmp16200 % 1T50 ra n O O s Om O i1t00 t Br an N Zn N ce O OBr 50 O O O O 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 Wavenumbers Şekil A.21. 12d Bileşiğinin IR Spektrumu Şekil B.21. 12d Bileşiğinin 1H NMR Spektrumu Şekil C.21. 12d Bileşiğinin 13C NMR Spektrumu 99 C:\FIRST\BIN\tmp18 80 %70 O Br O T N Zn N r O O a60 O Br O n sm50 it t40 an ce30 20 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 Wavenumbers Şekil A.22. 12h Bileşiğinin IR Spektrumu Şekil B.22. 12h Bileşiğinin 1H NMR Spektrumu Şekil C.22. 12h Bileşiğinin 13C NMR Spektrumu 100 C:\FIRST\BIN\tmp19 90 %80 BrT r N Zn N a O O n70 Br sm it60 t an c 50 e 40 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 Wavenumbers Şekil A.23. 12j Bileşiğinin IR Spektrumu Şekil B.23. 12j Bileşiğinin 1H NMR Spektrumu Şekil C.23. 12j Bileşiğinin 13C NMR Spektrumu 101 O NN O O Şekil A.24. 14a Bileşiğinin IR Spektrumu Şekil B.24. 14a Bileşiğinin 1H NMR Spektrumu Şekil C.24. 14a Bileşiğinin 13C NMR Spektrumu 102 O OCH3 N N O O Şekil B.25. 14b Bileşiğinin 1H NMR Spektrumu Şekil C.25. 14b Bileşiğinin 13C NMR Spektrumu 103 O CH3 N N O O Şekil B.26. 14c Bileşiğinin 1H NMR Spektrumu Şekil C.26. 14c Bileşiğinin 13C NMR Spektrumu 104 O Cl N N O O Şekil A.27. 14d Bileşiğinin IR Spektrumu Şekil B.27. 14d Bileşiğinin 1H NMR Spektrumu Şekil C.27. 14d Bileşiğinin 13C NMR Spektrumu 105 O NO2 N N O O Şekil A.28. 14e Bileşiğinin IR Spektrumu Şekil B.28. 14e Bileşiğinin 1H NMR Spektrumu Şekil C.28. 14e Bileşiğinin 13C NMR Spektrumu 106 O NO O 2 N N O O O Şekil A.29. 14f Bileşiğinin IR Spektrumu Şekil B.29. 14f Bileşiğinin 1H NMR Spektrumu Şekil C.29. 14f Bileşiğinin 13C NMR Spektrumu 107 NO2 O NO 2 N N O O Şekil A.30. 14g Bileşiğinin IR Spektrumu Şekil B.30. 14g Bileşiğinin 1H NMR Spektrumu Şekil C.30. 14g Bileşiğinin 13C NMR Spektrumu 108 O O NO2 O N N O O Şekil A.31. 14h Bileşiğinin IR Spektrumu Şekil B.31. 14h Bileşiğinin 1H NMR Spektrumu Şekil C.31. 14h Bileşiğinin 13C NMR Spektrumu 109 NO2 O NO2 N N O O O O Şekil A.32. 14i Bileşiğinin IR Spektrumu Şekil B.32. 14i Bileşiğinin 1H NMR Spektrumu Şekil C.32. 14i Bileşiğinin 13C NMR Spektrumu 110 O N N O O Şekil A.33. 15a Bileşiğinin IR Spektrumu Şekil B.33. 15a Bileşiğinin 1H NMR Spektrumu Şekil C.33. 15a Bileşiğinin 13C NMR Spektrumu 111 O OCH 3 N N O O Şekil B.34. 15b Bileşiğinin 1H NMR Spektrumu Şekil C.34. 15b Bileşiğinin 13C NMR Spektrumu 112 O CH 3 N N O O Şekil B.35. 15c Bileşiğinin 1H NMR Spektrumu Şekil C.35. 15c Bileşiğinin 13C NMR Spektrumu 113 O Cl N N O O Şekil A.36. 15d Bileşiğinin IR Spektrumu Şekil B.36. 15d Bileşiğinin 1H NMR Spektrumu Şekil C.36. 15d Bileşiğinin 13C NMR Spektrumu 114 O NO2 N N O O Şekil A.37. 15e Bileşiğinin IR Spektrumu Şekil B.37. 15e Bileşiğinin 1H NMR Spektrumu Şekil C.37. 15e Bileşiğinin 13C NMR Spektrumu 115 O NO O 2 N N O O O Şekil A.38. 15f Bileşiğinin IR Spektrumu Şekil B.38. 15f Bileşiğinin 1H NMR Spektrumu Şekil C.38. 15f Bileşiğinin 13C NMR Spektrumu 116 NO2 O NO2 N N O O Şekil A.39. 15g Bileşiğinin IR Spektrumu Şekil B.39. 15g Bileşiğinin 1H NMR Spektrumu Şekil C.39. 15g Bileşiğinin 13C NMR Spektrumu 117 O O NO2 O N N O O Şekil A.40. 15h Bileşiğinin IR Spektrumu Şekil B.40. 15h Bileşiğinin 1H NMR Spektrumu Şekil C.40. 15h Bileşiğinin 13C NMR Spektrumu 118 C:\FIRST\BIN\tmp10 70 % 6 0T r an50 s m 4i 0t O t NH a Hn30 O ce N O H N 20 10 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 Wavenumbers Şekil A.41. 17a Bileşiğinin IR Spektrumu Şekil B.41. 17a Bileşiğinin 1H NMR Spektrumu Şekil C.41. 17a Bileşiğinin 13C NMR Spektrumu 119 TEŞEKKÜR Bu tezin danışmanlığını üstlenen ve araştırma boyunca yardımlarından ve yorumlarından yararlandığım değerli hocam Prof. Dr. Necdet Coşkun’a; çalışmalarım sırasında desteğini esirgemeyen Yrd. Doç. Dr. Nevin Arıkan’a; başta Arş. Gör. Mustafa Er olmak üzere, Arş. Gör. Meliha Çetin’e, birlikte çalıştığım tüm laboratuvar arkadaşlarıma; maddi ve manevi desteğini hiçbir zaman esirgemeyen anlayışlı ve sabırlı biricik aileme; sıkıntılarımı ve sevinçlerimi paylaştığım arkadaşlarım Habibe Mert, Arş. Gör. Mürşide Şafak ve Arş. Gör. Ümran Seven’e ve bu çalışmanın tamamlanabilmesi için gerekli maddi desteği sağlayan Uludağ Üniversitesi Araştırma Fonu Yönetim Kurulu’na teşekkür ederim. 120 ÖZGEÇMİŞ 1981 yılında Ayvalık’ta doğdu. Sakarya İlköğretim Okulu’nu bitirdikten sonra liseyi Ayvalık Süper Lisesi’nde okudu. 1999 yılında Uludağ Üniversitesi Fen-Edebiyat Fakültesi Kimya bölümünde lisans öğrenimine başladı ve 2003 yılında mezun oldu. Aynı yıl Uludağ Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü Kimya Anabilim Dalı Organik Kimya Bilim Dalında Yüksek Lisans öğrenimine başladı ve 2003 yılından beri bu tez kapsamındaki araştırmalarına devam etti.