T.C. ULUDAĞ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ İÇ HASTALIKLARI ANA BİLİM DALI HODGKİN VE AGRESİF B HÜCRELİ HODGKİN DIŞI LENFOMALARIN YÖNETİMİNDE FDG-PET/BT’NİN ROLÜ Dr. Celal ACAR UZMANLIK TEZİ BURSA- 2012 T.C. ULUDAĞ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ İÇ HASTALIKLARI ANA BİLİM DALI HODGKİN VE AGRESİF B HÜCRELİ HODGKİN DIŞI LENFOMALARIN YÖNETİMİNDE FDG-PET/BT’NİN ROLÜ Dr. Celal ACAR UZMANLIK TEZİ Danışman: Doç. Dr. Vildan ÖZKOCAMAN BURSA- 2012 İÇİNDEKİLER İçindekiler........................................................................................................iii Türkçe Özet.....................................................................................................iv İngilizce Özet (Summary)................................................................................vi Giriş.................................................................................................................1 Genel Bilgiler...............................................................................................1 Hodgkin Lenfoma........................................................................................6 Hodgkin Dışı Lenfomalar...........................................................................21 Pozitron Emisyon Tomografisi...................................................................37 Lenfomalarda FDG-PET ve FDG-PET/BT Kullanımı.................................39 Gereç ve Yöntemler.......................................................................................53 Bulgular..........................................................................................................61 FDG-PET/BT’nin Nicel (kantitatif) Olarak Değerlendirilmesi.....................61 Evrelemede ve Tedavi Yanıtını Değerlendirmede FDG-PET/BT’nin Yeri............................................................................................................71 Tartışma ve Sonuç.......................................................................................104 Lenfomalarda FDG-PET’deki SUV Tutulumu..........................................105 Lenfomaların Evrelendirilmesinde FDG-PET ve FDG-PET/BT...............108 Lenfomaların Tedavi Yanıtını Değerlendirmede FDG-PET ve FDG- PET/BT....................................................................................................111 Lenfomaların Takibinde FDG-PET ve FDG-PET/BT...............................121 Kaynaklar.....................................................................................................123 Kısaltmalar...................................................................................................148 Tablo Listesi.................................................................................................151 Şekil Listesi..................................................................................................155 Teşekkür......................................................................................................156 Özgeçmiş.....................................................................................................157 iii ÖZET Lenfomalar, immun sistem hücrelerinin çeşitli farklılaşma aşamalarından köken alan malignitelerdir. Tüm kanserlerin % 3-4’ünü oluştururlar. Yüksek tedavi başarısına rağmen önemli oranda tedavi direnci veya nüks görülmesi nedeniyle lenfomalarda tedavi ve takip planı önemlidir. Bu yüzden 3 boyutlu, invazif olmayan, fonksiyonel bir görüntüleme yöntemi olan FDG-PET ile FDG-PET/BT kullanımı, lenfomanın yaklaşımında ve yönetiminde önemli role sahiptir. Çalışmamızda, lenfomaların tanısı, tedavisi ve takibinde özellikle FDG-PET/BT olmak üzere görüntülemenin etkinliği geriye dönük olarak değerlendirildi. Bu amaçla; U.Ü.T.F İç Hastalıkları A.D. Hematoloji polikliniğinde Ocak 2004-Mayıs 2012 tarihleri arasında takip edilen 96 lenfoma tanılı (agresif Hodgkin dışı ve Hodgkin) hastanın verileri incelendi. Hastaların demografik bilgileri, biyokimyasal testleri, biyopsileri ile tedavi öncesi ve sonrası görüntülemeleri, takipte görülen olayları kaydedildi. Takip amaçlı 282 FDG-PET/BT patolojik olarak değerlendirildiğinde, %5,7 gerçek pozitiflik ve gerçek negatiflik ile %7,5 yanlış pozitiflik görüldü. FDG- PET/BT takibinin duyarlılığı %100, özgünlüğü %92,1 doğruluğu %93, olumlu öngörüsü %43,2, olumsuz öngörüsü %100 saptandı. Takipte ortalama SUVmax değerleri; gerçek pozitif lezyonlarda 13±7, yanlış pozitif lezyonlarda ise 5,3±4,2 hesaplandı. Takip FDG-PET/BT’lerde en uygun SUVmax sınır değeri %87,5 duyarlılık ve %71,4 özgüllükle 6,1 olarak bulundu. Patolojik değerlendirme ile klinik değerlendirme birleştirildiği zaman 125 lezyonda %69 duyarlılık ve %83 özgüllükle en uygun SUVmax değeri 5 olarak bulundu. Klinik değerlendirme yapılan 88 hastada tam ve yetersiz yanıtlı hastalar BT ile değerlendirildiğinde duyarlılık, özgüllük, doğruluk, olumlu ve olumsuz öngörü sırasıyla %69, %57, %60, %40, %81; FDG-PET/BT ile değerlendirildiğinde %62, %90, %82, %73, %85 olarak hesaplandı. Çalışmamızın sonucunda literatürle uyumlu olarak; FDG-PET/BT’in özellikle nüksün öngörülmesinde diğer konvansiyonel yöntemlere göre daha üstün olduğu görülmüştür. iv Anahtar kelimeler: Hodgkin ve Agresif Hodgkin dışı lenfoma, FDG- PET/BT, etkinlik, SUVmax, geriye dönük v SUMMARY The Role of FDG-PET/CT in the Management of Hodgkin and Aggressive B cell Non-Hodgkin Lymphoma Lymphomas are malignancy of the immune system cells that originate from various stages of differentiation, and account for about 4% of cancers in the worldwide. Despite the high treatment success rates, therapy management and the follow-up plan are important due to significant refractory nature of the disease or recurrence rate in lymphomas. Therefore, FDG-PET or FDG-PET/CT scans that are noninvasive, three-dimensional functional visualizations techniques have an important role in the evaluation and management of malignant lymphoma. In this study, efficiency of imaging modalities was evaluated retrospectively, in diagnosis, treatment and follow- up of lymphoma, particularly for FDG-PET/BT. For this purpose; data from 96 patients with aggressive non-Hodgkin's and Hodgkin's lymphoma who admitted to Department of U.Ü.T.F Internal Medicine Hematology outpatient clinic between January 2004-May 2012 was analyzed. Patient’s demographic data, biochemical test results, biopsy results, imaging scans before and after treatment and events in the follow-up stage were recorded. From the pathologic evaluation of 282 surveillance FDG-PET/CT’s, metrics for true positivity with negativity and false positivity were found 5.7% and 7.5% respectively. Sensitivity, specificity, accuracy, positive and negative predictive values of routine FDG-PET/CT surveillance were found 100%, 92.1%, 93%, 43.2% and 100%, respectively. The mean SUVmax values were 13±7 and 5.3±4.2 in true positive and false positive lesions. Appropriate SUVmax cutoff value was found 6.1 with 87.5% sensitivity and 71.4% specificity in surveillance FDG-PET/CT’s. When combined with clinical and pathological evaluation in surveillance FDG-PET/CT’s, appropriate SUVmax cutoff value was found five with 69% sensitivity and 83% specificity in 125 lesions. When 88 patients were assessed as complete response and poor vi response by CT and FDG-PET/CT in clinical evaluation; sensitivity, specificity, accuracy, positive and negative predictive value of CT were %69, %57, %60, %40, %81 and sensitivity, specificity, accuracy, positive and negative predictive value of FDG-PET/CT were %62, %90, %82, %73, %85. As a result of this study, FDG-PET/CT was found to be superior to the other conventional methods such as CT, particularly in accurate prediction, which is consistent with the findings of the literature survey. Key words: Hodgkin and aggressive non Hodgkin lymphoma, FDG- PET/CT, efficiency, SUVmax, retrospective vii GİRİŞ 1. Genel Bilgiler Lenfomalar; lenfositlerin çeşitli farklılaşma aşamalarından kaynaklanan, farklı immünolojik ve klinik tabloların görüldüğü, heterojen bir gruba sahip hematolojik malignitelerdir. Dünya çapında görülen tüm kanserlerin % 3-4’ünü oluşturmaktadırlar (1). Hematopoetik progenitör hücreler önce lenfoid ve myeloid öncüllere ayrılır. Lenfoid kök hücre ise son olarak B ve T lenfositleri oluşturur. Lenfomaların %90’ı B hücre kökenlidir. Klonal artmış neoplastik lenfoid hücreler, lenf nodlarında çoğalarak solid kitlelere neden olurlar. Bazı olgularda ise kemik iliği, intestinal sistem, akciğer, cilt, sinir sistemi gibi ekstranodal tutulum olabileceği gibi periferik kanda malign hücreler görülebilir. Neoplastik hücreler; öncelikle kemik iliği ve periferik kanı tutmuş ise lösemi, immun sistemin solid tümörleri olarak karşımıza çıkmış ise lenfoma olarak adlandırılırlar. Lenfoma zaman içinde kemik iliği tutulumu ile lösemik faza geçebilir. 1.A. Lenfatik Sistem Lenfositlerin büyük kısmı, tüm vücutta bulunan fasulye şeklindeki lenf nodlarında, deri, kemik iliği, dalak, timüs, gastrointestinal doku gibi lenfatik sistemin diğer parçalarında bulunur. Lenfatik sistemde T, B ve doğal öldürücü hücreler bulunur. Lenf damarlarındaki lenfositler, bir enfeksiyon durumunda kana ve dokuya geçerler. T ve B lenfositler birlikte çalışarak antikor üretirler. Antikorlar sayesinde enfeksiyöz ajanlar nötrofil ve monositlerin hedefi haline gelir. Doğal öldürücü hücreler ise antikor bağımsız olarak enfeksiyöz ajanlara saldırırlar. İmmun sistemin temel organlarından olan lenf nodunun korteksinde B hücrelerin yapıldığı lenfoid foliküller bulunur. Bu foliküllerin dış kısmında yeni üretilen B lenfositleri içeren mantle (kabuk) bölgesi vardır. Foliküller arasındaki boşluk T lenfositlerden zengindir. İç bölgedeki medullada ise lenf damarlarına aktarılacak olan B ve T lenfositler bulunur. 1 1.B. Sınıflama Lenfomalar, öncelikle tümörün ve malign lenfositlerin morfolojik özelliklerine göre Hodgkin ve Hodgkin dışı olarak 2 grupta sınıflandırılmışlardır (2, 3). 1966 yılında Rapaport, 1974’de Lukes/Collins, 1982’de Working formulation, 1994’de REAL ve 2001 yılında DSÖ (Dünya Sağlık Örgütü) sınıflamaları kullanılmıştır. DSÖ sınıflaması, hematopatoloji ve klinik onkoloji konusunda deneyimli otörlerin morfolojik, klinik, immünolojik ve genetik verileri dikkate alarak oluşturdukları fikir birliği sonucunda ortaya konmuştur. DSÖ sınıflaması 2008 yılında tekrar gözden geçirilmiştir (4). DSÖ sınıflaması tablo-1a ve 1b’de belirtilmiştir. Tablo-1b: Hodgkin Lenfomalarda DSÖ 2008 Sınıflaması Hodgkin Lenfoma Nodüler lenfosit predominant Hodgkin lenfoma(NLPHL) Klasik Hodgkin lenfoma (KHL) Nodüler sklerozan Hodgkin lenfoma (NSHL) Lenfositten zengin Hodgkin lenfoma (LZHL) Mikst sellüler Hodgkin lenfoma (MSHL) Lenfositten fakir Hodgkin lenfoma (LFHL) 2 Tablo-1b: Hodgkin Dışı Lenfomalarda DSÖ 2008 Sınıflaması Prekürsör Lenfoid Neoplaziler B lenfoblastik lösemi / lenfoma B lenfoblastik lösemi / lenfomanın çeşitli genetik anomalilerle olan formları (BCR/ABL, MLL, TEL/AML1, hiperdiploidi, hipodiploidi, IL3-IGH, TCF3/PBX1) T lenfoblastik lösemi / lenfoma Matür B Hücre Neoplazileri Kronik lenfositik lösemi / küçük lenfositik lenfoma B hücreli prolenfositik lösemi Splenik marjinal zon lenfoma Saçlı hücreli lösemi Sınıflandırılamayan splenik lenfoma Küçük B hücreli splenik diffüz kırmızı pulpa lenfoması Varyant saçlı hücreli lösemi Lenfoplazmositik lenfoma Waldenström makroglobulinemisi Ağır zincir hastalıkları (alfa, gama, mü ağır zincir hastalıkları) Plazma hücre neoplazmaları Ekstranodal mukoza ilişkili marjinal zon lenfoma Nodal marjinal zon lenfoma (MZL) Pediatrik tip nodal MZL Foliküler lenfoma (FL) Pediatrik tip foliküler lenfoma Primer kutanöz folikül merkezli lenfoma Mantle hücreli lenfoma (MHL) Diffüz büyük B hücreli lenfoma (DBBHL) T hücre / histiyositten zengin DBBHL Kronik enflamasyon ilişkili DBBHL EBV pozitif ileri yaş DBBHL Lenfomatoid granülomatozis Primer mediastinal (timik) büyük B hücreli lenfoma (PMBHL) İntravasküler büyük B hücreli lenfoma Primer kutanöz bacak tipi DBBHL ALK pozitif DBBHL Plazmoblastik lenfoma Primer effüzyon lenfoması HHV-8 ilişkili multisentrik castleman hastalığından oluşan DBBHL Burkit lenfoma (BL) Burkit ve DBBHL ayırımı yapılamayan B hücreli lenfoma DBBHL ve klasik Hodgkin lenfoma ayırımı yapılamayan lenfoma Matür T ve DÖ (doğal öldürücü) Hücre Neoplazileri T hücreli prolenfositik lösemi T hücreli büyük granüler lenfositik lösemi Agresif DÖ hücreli lösemi Sistemik EBV ilişkili çocukluk çağı T hücreli lenfoproliferatif hastalık Hydroa vaccineforme dermatozu benzeri lenfoma Erişkin T hücreli lösemi / lenfoma Ekstranodal nazal tip DÖ/T hücreli lenfoma Enteropati ilişkili T hücreli lenfoma Hepatosplenik T hücreli lenfoma Subkutan pannikülit benzeri T hücreli lenfoma Mikozis fungoides Sezary sendromu Primer kutanöz anaplastik büyük hücreli lenfoma Primer kutanöz agresif epidermotrofik CD-8 pozitif sitotoksik T hücreli lenfoma Primer kutanöz gama-delta T hücreli lenfoma Primer kütanöz küçük/orta CD-4 pozitif T hücreli lenfoma Periferal T hücreli lenfoma Anjiyoimmünoblastik T hücreli lenfoma ALK pozitif anaplastik büyük hücreli lenfoma (ABHL) ALK negatif anaplastik büyük hücreli lenfoma 3 1.C. Tanı Lenfoma tanısı için doku biyopsisi yapılmalıdır. Tanı amaçlı girişim öncesi ulaşılamayan bir lezyonunun biyopsisinin kolaylaştırılmasında görüntüleme yöntemleri yararlı olmaktadır. Sağ kalım ile ilişkili olan sedimentasyon ve laktat dehidrogenaz (LDH) düzeyleri tanıda yapılması gereken tetkiklerdendir (5, 6). Yeni tanı lenfomada tanısal değerlendirme tablo-2’de özetlenmiştir. Tablo-2: Yeni Tanı Almış Lenfomada Değerlendirme Öykü: Ateş, gece terlemesi, kilo kaybı, kaşıntı, alkol sonrası ağrı, HIV durumu, kardiyak hastalık, pulmoner hastalık, renal hastalık, hepatit B ve C varlığı Fizik muayene: Periferik lenf nodu alanı, karaciğer ve dalağın değerlendirilmesi Laboratuvar: Tam kan sayımı, LDH, karaciğer testleri, sedimantasyon Görüntüleme: Baş ve boyun, toraks, abdominopelvik BT ve/veya PET/BT Kemik iliği biyopsisi: Özellikle, B semptomu varlığında, kan sayımı bozukluklarında ve evre III-IV hastalıkta yapılmalıdır. 1.D. Evreleme Lenfoma tanısı doku biyopsisi ile koyulduktan sonra, prognozun ve uygun tedavinin belirlenmesi amacı ile hastalığın yaygınlığı yani evresi belirlenmelidir. Günümüzde lenfomaların evrelendirilmesi, önceleri Hodgkin hastalığı için kullanılan modifiye Ann Arbor sistemi ile yapılmaktadır (7, 8). Hodgkin lenfomada yakın dokulara yayılım, Hodgkin dışı lenfomalarda dissemine yayılım görülmesi sebebi ile Ann Arbor sisteminin Hodgkin dışı lenfomada kullanılması bazı eksiklere yol açabilmektedir. Bu evreleme sisteminde; lenf nodu tutulumunun sayı ve yeri, ekstranodal hastalık, bulky kitle ve B semptomu (ateş, gece terlemesi, kilo kaybı) varlığına göre hastalar evrelendirilir (Tablo-3). 4 Tablo-3: Ann Arbor / Cotswolds Evrelemesi Evre Açıklama Tek lenf nodu bölgesinin veya lenfoid yapının (dalak, timus, waldeyer halkası) Evre I veya tek bir ekstralenfatik bölgenin tutulumu (IE) Diyaframın aynı tarafındaki iki veya daha fazla lenf nodu bölgesinin tutulumu (hiler Evre II nodlar her iki tarafında ise evre iki olarak kabul edilir.); buna ek olarak sadece bir ekstranodal organda lokal tutulum (IIE) Diyaframın iki tarafında da lenf nodu bölgelerinin tutulumu; lokal ekstralenfatik Evre III yayılım eşlik ediyorsa (IIIE) Evre IV Bir ya da daha fazla ekstralenfatik organın yaygın tutulumu A: Sistemik semptom yok B: Son 6 ay içinde bazal vücut ağırlığının %10’undan daha fazlasının kaybı, yineleyen ve açıklanamayan 38 °C’nin üzerindeki ateş, yineleyen gece terlemeleri X: Kitlesel (bulky) hastalık varlığı (En büyük çapı 10 cm’nin üzerinde olan kitle ya da ön -arka akciğer grafisinde torakal 5-6 intervertebral disk düzeyinde hesaplanan en uzun transvers transtorasik çapın 1/3’ünü aşan mediastinal kitle) Tanı anında prognozun tahmin edilmesi amacı ile klinik ve laboratuvar ışığında diffüz büyük lenfoma için İPİ (international prognostic index), foliküler lenfoma için FLİPİ (foliküler international prognostic index), Hodgkin lenfoma için İPS (international prognostic score) gibi skorlama sistemleri kullanılmaktadır (9, 10, 11). İPİ skorunda; 60 yaş üstünde olmak, evre III-IV hastalık, LDH yüksekliği, ECOG (12) performans puanının 2 ve üzerinde olması ve 2 veya daha fazla ekstranodal tutulumu gibi faktörlerin varlığı kötü özellikli faktörler olarak tanımlanmaktadır. 1.E. Tedavi HL (Hodgkin lenfoma) ve agresif HDL (Hodgkin dışı lenfoma) , sitotoksik kemoterapiler ve monoklonal antikorlar ile tedavi edilirler. Kemoterapotikler, hücre bölünmesini ve DNA (deoksiribonükleik asit) sentezini engelleyerek malign ya da malign olmayan bölünen hücrelerde ölüme neden olurlar. Sınırlı hastalık veya rezidü kitlenin tedavisinde ise radyoterapi (RT) kullanılabilir (13). Ritüksimab gibi antikorlar ise antijenlere bağlanarak; apopitozis, kompleman ilişkili lizis, antikor bağımlı hücresel sitotoksisite yoluyla malign hücrelere etkirler (14). Bazı yavaş seyirli lenfomalarda radyoimmünoterapi kullanılabilir. Radyoimmünoterapide, monoklonal antikora bağlı radyasyon yayan radyoaktif bir madde kullanılır (15). Rekürren veya birincil tedaviye dirençli lenfomalar, kurtarma kemoterapisini takiben otolog kök hücre nakli (OKHN) ile tedavi edilebilir (16). 5 Lenfomada, monoklonal antikorlar, histodeasetilaz inhibitörleri, immünomodüler ilaçlar, tirozin kinaz inhibitörleri gibi yeni tedaviler araştırma sürecindedir (17, 18). Lenfomalarda radyoterapi uygulama alanları şekil-1’de, lenfomada kullanılan kemoterapotiklerin genel özellikleri tablo-4’de gösterilmiştir. Şekil-1: Lenfomalarda Radyoterapi Uygulama Alanları Tablo-4: Lenfomada Kullanılan Kemoterapotiklerin Genel Özellikleri İlaç Kategori Etki mekanizması Topoizomeraz II inhibisyonu ve yerleşimsel (sterik) obstruksiyon ile DNA ve RNA bazlarının interkalasyonunu sağlayarak DNA ve RNA sentezini Doksorubisin Antrasiklin baskılar. Demir ile bağlarak direk olarak DNA ve hücre zarı hasarına neden olur Bleomisin Antibiyotik DNA’ya bağlanarak kırılması yolu ile DNA sentezini baskılar Tubuline bağlarak mikrotübül oluşumunu engeller. Metafazda Vinblastin Vinka alkaloidi duraksamaya neden olur. Ayrıca glutamik asit metabolizmasını bloke ederek nükleik asit ve protein sentezini baskılar. Tubuline bağlarak mikrotübül oluşumunu engeller. Metafazda Vinkristin Vinka alkaloidi duraksamaya neden olur. Ayrıca glutamik asit metabolizmasını bloke ederek nükleik asit ve protein sentezini baskılar. DNA ve RNA’ya bağlanarak kırıklara, hatalı kodlamaya, replikasyonun Mekloretamin Alkilleyici inhibisyonuna sebep olur. Dakarbazine Alkilleyici DNA’ya bağlanarak DNA, RNA ve protein sentezini inhibe eder. Nükleik asitleri metilleyerek DNA, RNA, protein sentezini inhibe eder. Prokarbazin Alkilleyici DNA’ya direk hasar vererek mitozu baskılar. Siklofosfamid Alkilleyici DNA’ya bağlanarak hücre bölünmesi ve DNA sentezini bozar. Glukoz transportunun, fosforilasyonun inhibisyonu ile veya immatür Prednizon Steroid lenfositlerde apopitozu tetikleyerek anti tümör etki gösterir. Etoposit Podofilotoksin Topoizomeraz II inhibisyonu yaparak DNA hasarına neden olur. (VP-16) türevi 2. Hodgkin Lenfoma Hodgkin lenfoma, kendine ait moleküler, histolojik, immünfenotipik ve klinik özelliklere sahip olan primer B hücre kökenli olduğu düşünülen lenfoid bir neoplazidir. Son yıllarda tedavilerdeki gelişmeler sonucunda Hodgkin lenfomada sağ kalım ve kür oranı artmaktadır (19). 6 Hastalığı ilk olarak, dalak ve lenf bezi büyümeleri ile 1832 yılında İngiliz hekim Thomas Hodgkin tanımlamıştır (20). Sir Samuel Wilks tarafından 1865 yılında hastalık anemi, kilo kaybı, ateş ile ilişkilendirmiş ve Hodgkin olarak adlandırmış (21). Greenfield, 1878 yılında patognomonik olan dev hücreleri farketmiştir. Alman patolog Carl Sternberg ve Amerikalı patolog Dorothy Reed birbirinden bağımsız olarak 1898 ve 1902 yıllarında Hodgkin hastalığının karakteristik hücresi olan “Reed-Sternberg” dev hücresini saptamışlardır (Şekil-2) (22, 23). Şekil-2: Reed- Stenberg Hücresi İmmünohistokimyasal incelemeler Hodgkin lenfomanın tanısında faydalıdırlar. Hemen hemen tüm klasik Hodgkin lenfomalarda, aktive B ve T lenfositlerin belirteci olan CD30 ekspresyonu ve yaklaşık %87’sinde karbonhidrat hapteni olan CD15 ekspresyonu saptanır. CD15 boyamasının yokluğunun net olmasa da kötü prognostik faktör olduğuna dair analizler mevcuttur. Genel bir lökosit antijeni olan CD45, klasik Hodgkin lenfomada nadiren eksprese edilirken neredeyse tüm Hodgkin dışı lenfomalarda eksprese edilmesi nedeni ile ayırıcı tanıda faydalı olabilir. CD20 ile boyanma klasik Hodgkin lenfomada değişken olarak %5-%25 arasında görülür. Ancak bu boyanma Hodgkin dışı lenfoma ve nodüler lenfosit predominant Hodgkin lenfomadaki gibi düzenli ve güçlü olarak olmayıp Reed-Sternberg hücreleri ile sınırlı ve heterojendir. CD20 pozitifliğinin prognostik önemi üzerine tartışmalı yayınlar mevcuttur. 7 2.A. Hodgkin Lenfomada Epidemiyoloji ve Etyoloji Hodgkin lenfomanın, Amerika Birleşik Devletleri’nde (A.B.D), yıllık insidans 28/106 olup yılda ortalama 75000 yeni hasta tanı alır ve 22000 hasta lenfoma nedeni ile kaybedilmektedir. Hodgkin lenfomalar, genç hastalarda daha sık görülür ve lenfomaların %10’unu kapsar (24). Hodgkin lenfoma erkeklerde kadınlara göre yaklaşık 1,2 kat daha fazla görülür. 2004-2008 yılları arasında A.B.D’deki ortanca tanı yaşı 38 ve ortanca mortalite yaşı 63’dür (25). Tanı ve mortalite yaş dağılımı şekil-3’de belirtilmiştir. Şekil-3: Hodgkin Lenfomada Tanı ve Mortalite Yaş Dağılımı Genç erişkinler arasında nodüler sklerozan Hodgkin lenfoma alt tipi daha sık görülür. Mikst sellüler alt tipinin sıklığı ise yaş ile artmaktadır. Dünya Sağlık Örgütüne göre batı toplumlarında, lenfositten zengin ve lenfositten fakir klasik tip Hodgkin lenfoma ile nodüler lenfosit predominant Hodgkin lenfoma sıklığı %3, %5, %<1 olarak belirtilmiştir (26). Hodgkin lenfomanın nodüler sklerozan alt tipinin genç erişkinlerdeki insidansının sosyoekonomik durum ile ilişkili olduğuna dair birçok yayın mevcuttur (27). Bu yayınların istatistiksel metotlarının çok titiz olmaması nedeni ile hastalığın taşınması konusunda inandırıcı kanıtları yoktur. Ancak, birçok bilgi, genç erişkinlerdeki Hodgkin lenfomanın bir patojenin geç başlangıçlı enfeksiyonu ile ilişkili 8 olduğu hipotezini desteklemektedir. 1990’lardan sonra yapılan çalışmalarda ise kiralık dairede yaşamak, yatak odasını paylaşmak, kreşe gitmek gibi durumların patojen ile geç karşılaşma hipotezini (hijyen hipotezi) desteklercesine Hodgkin lenfoma riskinde azalma ile ilişkili olduğunu göstermektedir. Çocukluk çağı Hodgkin lenfomada, erkek sıklığının belirgin artışı, az gelişmiş ülkelerde ve düşük sosyoekonomik durum ile ilişkilidir. İnsidans ile sosyoekonomik durum arasında ilişki 55 yaşının üzerindeki hastalarda görülmemektedir. 2.A.1. Etyolojide Sorgulanan Enfeksiyöz Ajanlar Hodgkin hastalığının etyolojisinde B hücrelerini uyarıcı etkileri olan Epstein-Barr herpesvirüs (EBV) suçlanmaktadır. Enfeksiyöz mononükleoz öyküsü Hodgkin hastalığı riskinde 3 kat artışa sebep olmaktadır (28). EBV pozitif Hodgkin lenfomaya çocuklarda ve yaşlılarda daha sık rastlanır ve mikst sellüler histoloji EBV pozitif olgular daha ön plandadır (29). Monoklonal EBV genomu in situ hibridizasyonu ile Reed-Sternberg hücrelerinin (RSH) %40’ın da gösterilmiştir (30). Bu virüsün germinal merkezde bulunan BCR (breakpoint cluster) geni eksik B lenfositleri apopitozisten koruyarak patogenezde rol oynadığı düşünülmektedir (31). Tüm vakalarda EBV saptanmaması başka patojenlerin olabileceğini düşündürmektedir. Bu düşünceden yola çıkarak kızamık ve SV40 (simian virüs) virüsü ile ilgili yapılan çalışmalar mevcuttur (32, 33). 2.A.2. Etyolojide Sorgulanan Genetik Faktörler Hodgkin lenfomanın etyolojisinde genetik katkının etkisine dair birçok kanıt vardır. Aile öyküsünün varlığı Hodgkin lenfoma riskinde 2 kat artışa neden olmaktadır (34). Kardeşlerde Hodgkin lenfoma riskinde 7 kat artış olmaktadır. Kardeş çiftlerde cinsiyet uyumu olduğu da çalışmalarda gösterilmiştir. Kronik lenfositer lösemi, Behçet hastalığı, multipl skleroz, sarkoidoz gibi hastalıklarında da benzer bulguların saptanması ortak genetik ve çevresel etkenlerin olabileceğini düşündürmektedir. İsveç kanser kayıtları ile yapılan bir çalışmada 8766 Hodgkin lenfoma vakasının 52’sinde birinci derece akraba öyküsü saptanmıştır (35). Mack ve arkadaşlarının 179 monozigotik ikiz çift ile yaptığı çalışmada 10 ikiz çiftte Hodgkin lenfoma 9 gelişmiştir. Dizigotik ikizler ile kıyaslandığında monozigot ikizlerin 100 kat daha fazla risk taşıdığı tespit edilmiştir. Hodgkin hastalığı ve insan lökosit antijenleri arasındaki ilişki net olarak belli değildir. EBV pozitif Hodgkin lenfomada HLA*A02’nın varlığı azalmış risk, HLA*A01’nın varlığı ise artmış risk ile ilişkilendirilmiştir (36). Bu bulgular çevresel patojenlere karşı yanıttaki genetik farklılığın Hodgkin lenfoma etyolojisinde yeri olduğu hipotezini güçlendirmektedir. 2.B. Hodgkin Lenfomada Klinik Başından beri Hodgkin lenfomanın bir lenf nodu alanından diğer lenf nodu alanına komşuluk yolu ile yayıldığı varsayılmaktadır. Bu bilgi ışığında Peters, Kaplan, Tubiana, Musshoff gibi araştırmacılar tedavi stratejileri geliştirmişler (37). HL’nin tek bir lenf nodu grubunda başladığına ve lenfatik yol ile yayıldığına dair güçlü kanıtlar olmasına rağmen, daha agresif tümöral hücrelerinin hematojen yol ile yayıldığı öngörülmektedir. Tutulum bölgelerinin sıklığı tablo-5’de gösterilmiştir. Tablo-5: Hodgkin Lenfomada Tutulum Bölgelerinin Sıklığı (38) Anatomik bölge Tutulum (%) Waldeyer halkası 1-2 Servikal nodlar 60-70 Aksiller nodlar 30-35 Mediasten 50-60 Hiler nodlar 15-35 Paraaortik nodlar 30-40 İliak nodlar 15-20 Mezenterik nodlar 1-4 İnguinal nodlar 8-15 Dalak 30-35 Karaciğer 2-6 Kemik iliği 1-4 Ekstranodüler 10-15 Hodgkin lenfoma’da en sık başvuru nedeni genellikle boyun bölgesinde gelişen ağrısız lenf nodudur. Akciğer, perikart, plevra ve göğüs duvarı invazyonu NSHL’de daha sık olmak üzere Hodgkin lenfomada görülebilir. Lenf nodu basısına bağlı bölgesel komplikasyonlar, vücut boşluklarında efüzyonlar, öksürük, nefes darlığı, vena kava superior sendromu gelişebilir. 10 Hodgkin lenfomada, lenf tutulumunun yerleri alt tiplere göre farklılıklar gösterebilir. Klasik Hodgkin lenfomalarda, primer lenfadenopati %70-%80 oranında sol servikal, supraklaviküler veya mediastende görülür. NSHL ve MSHL merkezi lenf nodlarını (servikal, mediastinal, paraaortik) daha sıklıkla tutarlar. NSHL, sıklıkla supradiyagrafmatik alandan başlarken MSHL ise daha küçük lenf nodları ve dissemine şeklinde sıklıkla subdiyafragmatik alandan başlar. NLPHL, ilk olarak hemen her zaman servikal, submandibuler, aksiler, inguinal bölge gibi periferik lenf nodları ile prezente olur. Yeni tanı almış Hodgkin lenfoma hastalarının 2/3’ünde intratorasik tutulum radyolojik olarak saptanır. Ön - arka akciğer grafisinde en uzun transvers transtorasik çapının 1/3’ünü aşan mediastinal kitle “büyük mediastinal kitle” veya “bulky” olarak adlandırılabilir (39). Tanı anında %30- %35 hastada dalak tutulumu mevcut olup sıklıkla subkliniktir ve tanı koyması zor olabilir. Küçük bir dalakta bile diffüz tutulum saptanabilmektedir. Subdiyagrafmatik lenf nodu tutulumu, sistemik semptomu olanlarda ve mikst sellüler histolojide dalak tutulumu daha sık görülür. Karaciğer tutulumu nadir olup sıklıkla eş zamanlı dalak tutulumu ile birliktedir. Kemik iliği tutulumu, sık olmamakla beraber genellikle odaksaldır ve hemen her zaman ileri evre hastalık, sistemik semptomlar ve olumsuz histoloji ile ilişkilidir. Önemli miktarda sayılabilecek bir grup hasta ise Hodgkin lenfoma tanısı almadan sistemik semptomlar ile başvurabilir. Tipik semptomlar; ateş, ciddi gece terlemeleri, kilo kaybıdır. Ateş genellikle periyodik ve birkaç günden birkaç haftaya kadar değişebilecek aralıklarda yineleyen şekildedir. Sistemik semptomlar ilk başvuruda %25 hasta grubunda görülebilir. İleri evre hastalıkta bu oran %50’ye kadar artabilir. Kaşıntı, yorgunluk, alkol alımı sonrasında lenf nodu ağrısı diğer sistemik semptomlardır. Hastaların %20’den azında görülen kaşıntı, B semptomları arasında tanımlanmamakla beraber eskiden kötü prognostik özellik kabul edilen önemli bir semptomdur. Kaşıntı, tanıdan aylar hatta yıllar önce başlayabilir ve patofizyolojisi tam olarak bilinmemektedir. Patofizyolojide; Reed-Sternberg hücrelerinden salgılanan büyüme faktörleri gibi sitokinlerin etkisi ve tümör yıkımın sonucu 11 salınan bir grup sitokinin neden olduğu bir otoimmün reaksiyon üzerinde durulmaktadır (40). 2.B.1. Hodgkin Lenfomada Prognostik Gruplama Genel olarak uygun ve kabul edilebilir prognostik faktörleri açıklamak için yapılan birçok çalışma olmasına rağmen, halen prognoz ve tedavi yönetimini belirleyen en önemli özellik hastalığın evresi ve sistemik semptomların varlığıdır. Bu özelliklerin arasına çapı 10 cm’den büyük kitle yani bulky hastalık varlığı dahil edilebilir (41). Çeşitli gruplar tarafından Hodgkin lenfoma iyi, orta, kötü prognostik grup olarak ayrılmıştır. Hodgkin lenfomada EORTC, GELA ve GHSG, NCIC gruplarınca önerilen prognostik sınıflama özellikleri tablo-6’da gösterilmiştir. Tablo-6: Hodgkin Lenfomada EORTC, GELA ve GHSG, NCIC Gruplarınca Önerilen Prognostik Sınıflama Prognostik Grup EORTC/GELA GHSG NCIC/ECOG Erken evre iyi Evre I-II, Standart risk grubu: Evre I-II, Risk faktörü yok, Evre I-II + olumlu özellikler, risk prognostik grup Risk faktörü yok Diyafram üstü hastalık faktörü yok Erken evre, kötü Evre I-IIA + ≥1 risk Evre I-II, Standart risk grubu: faktörü prognostik grup Diyafram üstü hastalık, Evre I-II + olumsuz özellikler + ≥1 Evre IIB + C veya (orta dereceli) ≥1 risk faktörü risk faktörü D risk faktörü Yüksek risk grubu: Evre IIB + A veya Evre I-II + bulky hastalık, İleri evre hastalık Evre III-IV B risk faktörü İntraabdominal hastalık Evre III-IV Evre III-IV A: Büyük mediastinal A: Büyük mediastinal kitle kitle A: Yaş ≥40 B: Yaş ≥50 B: Ekstranodal hastalık B: NS veya NLPHL olmama Risk faktörleri C: Yüksek C: Yüksek C: Sedimantasyon ≥50 mm/saat sedimantasyon* sedimantasyon* D: ≥4 alan tutulumu D: ≥4 alan tutulumu D: ≥3 alan tutulumu *sedimantasyon: >50 mm/saat veya B semptomu + sedimantasyon: >30 mm/saat ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; EORTC: European Organization for Research and treatment of Cancer; GELA: Groupe d’Etude des Lymphomes del’Adulte; GHSG: German Hodgkin Study Group; NCIC: National Cancer Institute of Canada İleri evre Hodgkin lenfomada, uluslararası prognostik faktörler projesi tarafından tam olarak kapsamlı olmayan ancak geniş kitlelerce kabul gören “Uluslararası Prognostik Skorlama” (İnternational Prognostic Score; İPS) geliştirilmiştir. İPS skorlamasında; erken evre hastalık içinde risk faktörü olan albümin, hemoglobin düzeyleri, erkek cinsiyet, ≥45 yaş gibi faktörlerle beraber göreceli risk oranları 1,26 ve 1,49 arasında olan toplam yedi faktör mevcuttur. Her bir faktöre 1 puan verilerek hastalara 0 ile 7 arasında 12 skorlama yapılır. Diğer prognostik faktörler arasında NSHL’deki patolojik grade, dokudaki eozinofili miktarı, inguinal tutulum, serum LDH ve beta2 mikroglobulin düzeyleri bulunur. Ancak bu faktörler ileri evre hastalıkta prognoz ile uyumlu olmakla beraber çelişkili sonuçlar veya doğrulama eksikleri olması nedeni ile önemleri kanıtlanamamıştır. Proctor (42) ve Federico gibi araştırmacılar tarafından farklı risk skorlamaları oluşturulmuş olup FDG-PET gibi görüntüleme yöntemleri, kişisel ilaç metabolizması, tümörün gen ekspresyon ve serum sitokin profilleri hakkında yapılan güncel çalışmalar risk sınıflamaları konusunda umut vericidir (43, 44). İleri evre Hodgkin lenfomada uluslararası prognostik skorlamada kullanılan değişkenler ve göreceli risk değerleri tablo-7’de gösterilmiştir. Tablo-7: İleri Evre Hodgkin Lenfomada Uluslararası Prognostik Skorlama (9). Prognostik Faktör Göreceli risk P değeri Serum albümin <4 g/dl 1,49 <0,001 Hemoglobin <10,5 g/dl 1,35 0,006 Erkek cinsiyet 1,35 0,001 Evre IV hastalık 1,26 0,011 Yaş ≥45 1,39 0,001 Lökosit ≥15000/mm3 1,41 0,001 Lenfosit <600/mm3 veya total lökositin <%8’i 1,38 0,002 2.C. Hodgkin Lenfomada Tedavi Yakın zamana kadar, Hodgkin lenfomada erken evre ve olumlu özelliklere sahip iyi prognostik gruptaki hastalar sadece genişletilmiş alan radyoterapisi (GART), erken evre ve olumsuz özelliklere sahip orta dereceli prognostik gruptaki hastalar sıklıkla 4 olan ılımlı sayıda kemoterapi siklusu ve radyoterapi, ileri evre hastalar ise sıklıkla 8 siklus olan uzatılmış kemoterapi ve/veya lokal konsolidasyon radyoterapisi ile tedavi edilmekte idiler. Günümüzde ise birçok merkez, erken evre ve olumlu prognostik özelliklere sahip hastalarda bile kemoterapi ile beraber azalmış dozda radyoterapiyi içeren kombinasyon tedavilerinin uygulanmasını destekleme eğilimindedirler. Hatta yakın zamanda erken evre hastalıkta sadece kemoterapi ile tedavi hakkında çalışmalar yapılmıştır. Hodgkin lenfomada sık kullanılan kemoterapi rejimleri aşağıdaki tablo-8’de özetlenmiştir. 13 Tablo-8: Hodgkin Lenfomada Sık Kullanılan Kemoterapi Rejimleri 2 Siklus Kombinasyon-ilaç-doz ve uygulama yolu mg/m Günler süresi ABVD Adriyamisin (Doksorubisin)-25-IV 1, 15 Bleomisin-10-IV 1, 15 28 gün Vinblastin-6-IV 1, 15 Dakarbazine-375-IV 1, 15 MOPP Mekloretamin-6-IV 1,8 Onkovin (Vinkristin)-1,4-IV 1,8 28 gün Prokarbazin-100-PO 1-14 Prednizon-40-PO 1-14 COPP Siklofosfamid-650-IV 1,8 Onkovin (Vinkristin)-1,4-IV 1,8 28 gün Prokarbazin-100-PO 1-14 Prednizon-40-PO 1-14 BEACOPP (bazal/arttırılmış) Bleomisin-10-IV 8 Etoposit-100/200-IV 1-3 Adriyamisin (Doksorubisin)-25/35-IV 1 Siklofosfamid-650/1250-IV 1 21 gün Onkovin (Vinkristin)-1,4-IV 8 Prokarbazin-100-PO 1-7 Prednizon-40-PO 1-7 GCSF -SK +8 BEACOPP-14 Bleomisin-10-IV 8 Etoposit-100-IV 1-3 Adriyamisin (Doksorubisin)-25-IV 1 Siklofosfamid-650-IV 1 14 gün Onkovin (Vinkristin)-1,4-IV 8 Prokarbazin-100-PO 1-7 Prednizon-40-PO 1-7 GCSF-xx-SK 9-13 Stanford V Mekloretamin-6-IV 1.5.9.hafta Adriyamisin (Doksorubisin)-25-IV 1.3.5.7.9.11.hafta Vinblastin-6-IV 1.3.5.7.9.11.hafta 12 hafta Etoposit-60x2-IV 3.7.11.hafta Onkovin (Vinkristin)-1,4-IV 2.4.6.8.10.hafta Bleomisin-5-IV 2.4.6.8.10.hafta Prednizon-40-PO 1-10. haftalar Vinkristin maksimum doz: 2 mg, GCSF: granülosit koloni stimülan faktör, IV: intravenöz, PO: per oral 2.C.1. Erken Evre İyi Prognostik Özelikli Hodgkin Lenfomada Tedavi Erken evre iyi prognostik hastalıkta sadece genişletilmiş alan radyoterapisi ile %90-%98 oranında tam yanıt sağlanır (45, 46). Ancak %30- %40 hastada nüks gelişmektedir. İyi bir özellik olarak, sadece radyoterapi sonrası nüks olan bu grup hastalara kurtarma kemoterapisi veya kombine tedavi verildiğinde çoğu olguda tam yanıt elde edilebilmektedir. Özetle; ilk basamak tedavisinde sadece genişletilmiş alan radyoterapisi alan erken evre iyi prognostik hastalık grubunda 10 yıllık sağ kalım %75-%85’lere 14 varmaktadır (47, 48). Erken evre iyi prognostik özelliklere sahip Hodgkin lenfomada tedavi ile ilgili çalışmalar aşağıdaki tablo-9’de özetlenmiştir. Tablo-9: Evre I-II İyi Prognostik Grupta Radyoterapi ve Kemoterapi Uygulamaları ile İlgili Çalışmalar Hasta Çalışma adı ve tedavi kolları Sonuçlar sayısı GHSG HD7 (49) TB (p<0,0001) 7 yıllık SK A: GART (30 Gy), TART (40 Gy) 311 %67 %92 B: 2 ABVD + GART(30 Gy), TART (40 Gy) 316 %88 %94 SWOG 9133 (50) TB (p<0,001) 3 yıllık SK A: 3 (Doksorubisin + Vinblastin) + subtotal 165 %94 %98 lenfoid ve dalak RT (36-40 Gy) B: subtotal lenfoid ve dalak RT (36-40Gy) 161 %81 %96 EORTC/GELA H7F (51) OSK (p=0,0113) 10 yıllık SK A: 6 EBVP + TART (36Gy) 168 %88 %92 B: subtotal lenfoid ve dalak RT 165 %78 %92 EORTC/GELA H8F (52) RSK (p<0,001) 10 yıllık SK A: 3 MOPP/ABV + TART (36Gy) 271 %98 %97 B: subtotal lenfoid ve dalak RT 272 %74 %92 Stanford V (iyi prognostik Evre IA-IIA) (53) TB 3 yıllık SK 8 hafta Stanford V + modifiye TART (30Gy) 65 %95 %97 EORTC H9F (52) OSK (p<0,001) 4 yıllık SK (p<0,241) A: 6 EBVP + TART (36Gy) 239 %88 %98 B: 6 EBVP + TART (20 Gy) 209 %85 %100 C: 6 EBVP 130 %69 %98 2 ve 4 siklus sonrası 2 ve 4 siklus sonrası GHSG HD10 (54) TB SK A: 2 ABVD + TART (30Gy) B: 2 ABVD + TART (20Gy) 1370 %91 ve %92 %96 ve %97 C: 4 ABVD + TART (30Gy) D: 4 ABVD + TART (20Gy) ABVD, Doksorubisin, Vinblastin, Bleomisin, Dakarbazine; EBVP, Epirubisin, Bleomisin, Vinblastin, Prednizon; MOPP, Mekloretamin, Vinkristin, Prokarbazin, Prednizon; Stanford V, Mekloretamin, Doksorubisin, Vinblastin, Prednizon, Vinkristin, Bleomisin, Etoposit; GART, genişletilmiş alan radyoterapi; TART, tutulmuş alan radyoterapisi; EORTC, European Organization for Research and Treatment of Cancer; GELA, Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte; GHSG, German Hodgkin’s Lymphoma Study Group; SWOG, Southwestern Oncology Group; SK, sağ kalım; TB, tedavi başarısı; OSK, olaysız sağ kalım; RSK, relapssız sağ kalım 2.C.2. Erken Evre Kötü Prognostik Özelikli Hodgkin Lenfomada Tedavi Erken evre olmasına rağmen kötü prognostik özelliklere sahip Hodgkin lenfomada tedavi sonuçları son 30 yıl içinde olumlu gelişmeler göstermiştir. Çalışmalar sadece radyoterapi veya kemoterapinin yetersiz sonuçlar verdiği ve kombine tedavi yaklaşımının uygun olduğunu göstermektedir. Dört siklus ABVD ve tutulmuş alana 30 Gy radyoterapinin standart yaklaşım olduğu görülmektedir. Yine de, %5 ilerleyici ve %15 5 yıllık 15 nüks oranları bu standart tedavide BEACOPP veya STANFORD V gibi daha yoğun rejimlerin kullanımını akla getirmektedir. Erken evre kötü prognostik özelliklere sahip Hodgkin lenfomada tedavi ile ilgili çalışmalar aşağıdaki tablo-10’da özetlenmiştir. Tablo-10: Evre I-II Kötü Prognostik Grupta Radyoterapi ve Kemoterapi Uygulamaları ile İlgili Çalışmalar Hasta Çalışma adı ve tedavi kolları Sonuçlar sayısı INTM (1974-1982) (55) HSK (p=0,2) A: 3 MOPP+STLRT/TLRT+3 MOPP 33 %66 B: 3 ABVD+STLRT/TLRT+3 ABVD 36 %72 EORTC H6U (1982-1988) (43) TB (p<0,0001) 10 yıllık SK (p=0,52) A: 3 MOPP+mantle RT+3 MOPP 165 %68 %87 B: 3 ABVD+mantle RT+3 ABVD 151 %90 %87 EORTC H7U (1988-1992) (51) OSK (p<0,001) 6 yıllık SK (p=0,0175) A: 6 EBVP+TART (36 Gy) 183 %68 %79 B: 6 MOPP/ABV+TART 182 %88 %87 GATLA (1986-1992) (45) OSK (p=0,009) 5 yıllık SK (p=0,16) A: 3 CVPP+TART (30 Gy)+3 CVPP 92 %85 %95 B: 3 AOPE+TART (30Gy)+3 AOPE 84 %66 %87 French Cooperation (1976-1981) (56) HSK (p>0,05) 6 yıllık SK (p>0,05) A: 3 MOPP+GART (30 Gy)+3 MOPP 82 %87 %92 B: 3 MOPP+TART (30 Gy)+3 MOPP 91 %93 %91 INTM (1990-1997) (57) HSK (p>0,05) 12 yıllık SK (p>0,05) A: 4 ABVD+ STLRT 65 %93 %96 B: 4 ABVD+ TART 68 %94 %94 GHSG HD8 (1993-1998) (58) TB (p>0,05) 5 yıllık SK (p>0,05) A: 4 COPP/ABVD+GART (30Gy)+bulk (10Gy) 532 %86 %91 B: 4 COPP/ABVD+TART (30Gy)+bulk (10Gy) 532 %84 %92 EORTC/GELA H8U (1993-1998) (52) OSK (p>0,05) 10 yıllık SK (p>0,05) A: 6 MOPP/ABV+TART (36 Gy) 335 %84 %88 B: 4 MOPP/ABV+TART (36 Gy) 333 %88 %85 C: 4 MOPP/ABV+STLRT 327 %87 %84 GHSG HD11 (1998-2002) (59) TB (p>0,05) 3 yıllık SK (p>0,05) A: 4 ABVD+TART (30 Gy) 327 %87 ABVD → %96 B: 4 ABVD+TART (20 Gy) 325 %88 BEACOPP → %96 C: 4 BEACOPP+TART (30 Gy) 319 %87 20 Gy → %97 D: 4 BEACOPP+TART (20 Gy) 329 %90 30 Gy → %97 EORTC H9U (1998-2002) (60) TB (p>0,05) 4 yıllık SK (p>0,05) A: 6 ABVD+TART (30 Gy) 277 %94 %96 B: 4 ABVD+TART 276 %89 %95 C: 4 BEACOPP+TART 255 %91 %93 ABVD, Doksorubisin, Vinblastin, Bleomisin, Dakarbazine; AOPE, Doksorubisin, Vinkristin, Prednizon, Etoposit; BEACOPP, Bleomisin, Etoposit, Doksorubisin, Siklofosfamid, Vinkristin, Prokarbazin, Prednizon; COPP, Siklofofamid, Vinkristin, Prokarbazin, Prednizon; CVPP, Siklofosfamid, Vinblastin, Prokarbazin, Prednizon; EBVD, Epirubisin, Bleomisin, Vinblastin, Prednizon; MOPP, Mekloretamin, Vinkristin, Prokarbazin, Prednizon; STLRT, subtotal lenfoid radyoterapi; GART, genişletilmiş alan radyoterapi; TART, tutulmuş alan radyoterapisi; TLRT, tüm lenfoid radyoterapi; EORTC, European Organization for Research and Treatment of Cancer; GATLA, Gropo Argentino de Trataniento de la Leucemia; GELA, Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte; GHSG, German Hodgkin’s Lymphoma Study Group; INTM, Istituto Nazionale Tumori Milan; TB, Tedavi başarısı; SK, Sağ kalım; OSK, Olaysız sağ kalım; HSK, Hastalıksız sağ kalım; 16 2.C.3. İleri Evre Hodgkin Lenfomada Tedavi MOPP rejiminin kullanımı ileri evre Hodgkin lenfoma tedavisinde öncü olmuştur. Bu rejim ile tam yanıt oranları %73-%81, uzun dönem hastalıksız sağ kalım oranları %36-%52, toplam sağ kalım oranları %50-%64 arasında bulunmuştur (61). Ancak, MOPP ve MOPP benzeri tedavilerle %15- %30 hastada tam yanıt alınamaması ve %50 hastada tedavi başarısızlığı görülmesi, beraberinde alkilleyici ajana bağlı sterilite ve akut lösemi riskinin yüksekliği gibi olumsuz özellikler araştırmacıları başka tedavi arayışlarına yöneltmiştir. Bonadonna ve ark. (62) 1975 yılında MOPP sonrası yanıt alınamayan hastalarda ABVD rejimini (Doksorubisin, Bleomisin, Vinblastin, Dakarbazine) kullanmışlardır. ABVD ve MOPP tedavisinin karşılaştırıldığı MİLAN grubunun çalışmasında ABVD rejimi MOPP’a göre hastalıksız sağ kalım oranlarında %81 ve %63 oranlarında üstün bulunmuştur (63). Ayrıca, daha az germ ve hematopoetik hücre toksisitesi gelişmesi ABVD rejiminin olumlu özelliklerindendir (64). Goldie-Coldman hipotezine göre (65), dirençli hücrelerin tümör dokusunda oluşma riski aktif bölünen hücre sayısı ile doğru orantılı olarak artmaktadır. Bu hipoteze dayanarak, tümör dokusundaki hücre sayısının en az olduğu dönemde etkili ve farklı mekanizmaları olan birçok ajanın birlikte karışık olarak kullanılması ile ilaç direncinin önlenebileceği ileri sürülmektedir. Ancak, birçok ajanın birlikte ve karışık kullanılması ile artan toksisite nedeni ile daha çok verilen rejimlerin dönüşümlü veya ardışık olarak kullanılması tercih edilmektedir. CALGB (Cancer and Leukemia Group B) grubunun çalışmasında MOPP ve ABVD, dönüşümlü MOPP/ABVD ile karşılaştırılmış ABVD ve dönüşümlü MOPP/ABVD gruplarında benzer tedavi yanıtları elde edilmiş iken ve her iki rejimde, MOPP rejiminden üstün bulunmuştur (66). ABVD ve MOPP/ABVD alan grup 15 yıldan uzun takip edildiğinde hastalıksız sağ kalım oranları %50 ve toplam sağ kalım %65 bulunmuştur (67). ABVD rejimine MOPP eklenmesinin fayda yerine sadece ek toksisite getirip getirmediğini sorgulayan Duggan ve arkadaşlarının 856 hastalık çalışmasında ortanca 5 yıllık takipte sağ kalım ve hastalıksız sağ kalım ABVD kolunda %63 ve %82, 17 karışık MOPP/ABV kolunda ise %66 ve %81 saptanmış ve her iki kolda anlamlı farklılık görülmemiştir. Ancak MOPP/ABV kolunda hematolojik, pulmoner toksisite gibi objektif toksisiteler veya halsizlik, anoreksi, hipotansiyon gibi sübjektif yakınmalar daha sık görülmüş ve ortanca 6 yıllık takipte ABVD kolunda kurtarma tedavisi olarak alkilleyici ajan kullanan 2 hastada lösemi olmak üzere 18 ikincil malignite, MOPP/ABV kolunda 11’i akut lösemi veya miyelodisplastik sendrom olmak üzere 28 ikincil malignite saptanmıştır (68). Tedavi süresi ile ilgili birçok çalışma mevcut olup, genellikle en az 6, en fazla 8 siklus antrasiklin içeren tedavinin yeterli olduğu kabul edilir. Yüksek riskli hastalara ilk seçim tedavisi olarak kök hücre destekli yüksek doz kemoterapi verilmesinin faydası ise gösterilememiştir (55, 69, 70). İleri evre Hodgkin lenfomada radyoterapinin yeri tartışmalıdır. Loeffler ve ekibinin 14 çalışmadaki 1700’den fazla hasta ile yaptığı bir analizde radyoterapinin sadece mediastinal tutulumu olan ileri evre hastalarda faydalı olabileceği belirtilmiş ancak sağ kalım üzerine etkisi saptanmamıştır (71). 2.C.4. Nüks veya Dirençli Hodgkin Lenfomada Tedavi İlk tedavi olarak daha önce tedavi alan hastalarda nüks sonrası uygun tedavi yöntemi belirsizdir. Kurtarma radyoterapisi, konvansiyonel kemoterapi, 2. basamak kemoterapi, YDKT ile OKHT, AKHN (allojenik kök hücre nakli) tedavi yöntemlerini oluşturmaktadır. Kurtarma kemoterapiler ile yapılan çalışmalarda kısmi ve tam yanıt toplam oranları %60-%87 arasında değişmektedir. Bu çalışmaların çoğu tek kollu ve faz 2 çalışmalar olup farklı hasta grupları üzerinde denenmişlerdir. Bu nedenle birbirlerine üstünlük göstermeleri için yeterli kanıtları yoktur. Kurtarma kemoterapisinde uygun tedavi siklus sayısı hakkında kesin bir veri yoktur. Genelde 2-3 siklus olarak verilmektedir. Özellikle kök hücre toplanma olasılığı olan hastalarda toksisite ve yarar dengesinin iyi kurulması önemlidir (72). Primer dirençli Hodgkin lenfomada nüks hastalara göre 2. basamak kemoterapiye daha az yanıt (%51’e %83) görülür (73). YDKT ve OKHT tedavisi alan hastalarda uzun dönem hastalıksız sağ kalım oranlarının %30 ve %65 saptanması ve nakil ilişkili mortalite oranlarının %25’lerden %5’lere 18 düşmesi kök hücre bazlı yüksek doz tedavileri ön plana getirmiştir (74, 75, 76). Bu konu ile ilgili BNLI (British National Lymphoma Institute), GHSG ve EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation) beraber yaptığı çalışmalar ilgi çekmektedir. BNLI çalışmasında, nüks veya dirençli Hodgkin lenfomalı toplam 40 hastaya konvansiyonel dozda mini-BEAM (karmustin (BCNU), etoposit, sitarabin, melphalan) rejimi veya yüksek doz BEAM ile OKHT yapılmış. Üç yıllık hastalıksız sağ kalım oranları mini-BEAM alan gruba göre anlamlı olarak yüksek saptanmıştır (%53’e %10) (77). GHSG/EBMT çalışmasında ise; ilk tedavide konvansiyonel KT almış nüks Hodgkin lenfomalı 161 hasta; iki kola ayrılıp bir kola 4 siklus Dexa- BEAM (deksamatazon, karmustin, etoposit, sitarabin, melphalan), diğer kola 2 siklus Dexa-BEAM sonrası BEAM verilerek periferal kök hücre veya otolog kemik iliği nakli yapılmıştır. Kemosensitif olan 144 hasta çalışmada değerlendirilmiş ve bu hastaların 117 sinde 2 siklus KT sonrası kısmi ya da tam yanıt alınmıştır. 3 yıllık hastalıksız sağ kalım oranları ek 2 siklus standart tedavi alan grupta %34 saptanırken, kök hücre destekli tedavi kolunda %55 saptanmıştır (P: 0.02) . Toplam sağ kalım oranlarında ise anlamlı fark saptanmamıştır (78). Yüksek doz rejimlerde doz artırımlarının başarısı sınırlıdır. Bu nedenle mobilizasyon amaçlı hazırlık rejimlerinin yoğunlaştırılması gündeme gelmiştir. Doz artımlarının yararının az olası Goldie-Coldman ve Norton- Simon hipotezi ile açıklanabilir. Norton-Simon hipotezine göre tümör içerisindeki hızlı bölünen hücreler tedaviye daha iyi yanıt verirken yavaş bölünen hücreler daha dirençli olmaktadır (79). Bu hipotez doğrultusunda çapraz dirence sebep olmayacak tedavi seçeneklerinin ardışık olarak verilebileceği düşüncesi doğmuştur. Josting ve ark.'nın bu konuda yaptığı çok merkezli bir çalışmaya, yaşları 18 ile 65 arasında (ortanca yaş 34) olan daha önce COPP/ABVD veya BEACOPP gibi konvansiyonel tedavi sonrasında biyopsi ile nüks veya dirençli Hodgkin lenfoma tanısı koyulmuş hastalar alınmıştır. Tümör kitlesini azaltmak amacı ile tüm hastalara öncelikle 2 siklus DHAP (deksametazon, yüksek doz sitarabin, sisplatin) verilmiş sonrasında kısmi veya tam yanıt 19 alınan hastalara yüksek doz KT ( 4 gr/m2 siklofosfamid, 8 gr/m2 metotreksat, 1,4mg/m2 vinkristin, 2 gr/m2 etoposit) ardından BEAM rejimi ile OKHT yapılmıştır. 102 hastanın sonuçları değerlendirildiğinde, 2 siklus DHAP sonrasında %67 kısmi yanıt, %21 tam yanıt elde edilmiştir. Ortanca takip süresi 30 ay olan 3-36 aylık takiplerde toplam yanıt %80 (%8 kısmi yanıt, %72 tam yanıt) iken toplam sağ kalım %78, hastalıksız sağ kalım %59 saptanmıştır. İki hasta nötropenik sepsis, 23 hasta hastalık ilerlemesi nedeni ile eksitus olmuştur. Çalışmada; nüksün evresi, DHAP sonrası yanıt, ilk remisyon süresinin uzunluğu ve nüks dönemde aneminin varlığı toplam sağ kalımı etkileyen anlamlı prognostik faktörler olarak saptanmıştır (80). Allojenik kök hücre nakli (AKHN), nüks veya dirençli Hodgkin lenfomaların tedavisinde bir diğer seçenektir. Ancak miyeloablatif AKHN’nin tedavi ilişkili mortalitesinin %50’nin üzerinde olması ve yüksek nüks oranları nedeni ile çok tercih edilmemektedir (81, 82). Güncel çalışmalarda; donör lenfosit infüzyonu kullanımının anti tümör etkilerine ek olarak daha güvenli olabilecek azaltılmış dozda AKHN (AD-AKHN) uygulamasının daha uygun olarak kullanılabileceğini göstermektedir (83). Erken dönemde görülen olumlu sonuçlara rağmen; çalışmalarda AD-AKHN’nin en az 2 yıllık olan hastalıksız sağ kalım oranları %25-%30 arasında, toplam sağ kalım oranları %35-%60 arasında saptanmıştır (84). AKHN sonrası tekrar nüks olan olgularda 2. defa AKHN hakkında bilgiler sınırlı olup, IBMTR (International Blood and Marrow Transplant Research) tarafından 2. defa AKHN uygulanan 21 hastalık bir çalışmada 100 günlük tedavi ilişkili mortalite %11, 5 yıllık hastalıksız sağ kalım ve genel sağ kalım Hodgkin dışı lenfoma ile benzer olarak %30 oranında bulunmuştur. İlk yıl içinde tekrar AKHN gereksinimi olan hastalar içinse 5 yıllık oran %0 saptanmıştır (85). Tedavi edilemeyen olgularda hastalığın kontrolü için çeşitli konvansiyonel ajanlar kullanılabilir. En sık kullanılan ajanlar arasında gemsitabin ve vinblastin yer almaktadır (86, 87). Refrakter ve nüks Hodgkin lenfomada yeni tedavi arayışları devam etmekte olup anti-CD 30 antikorları, bortezomib, talidomid ile yapılan çalışmalarda tek ajan olarak etkisiz oldukları ancak standart tedaviler ile 20 birlikte kullanıldıklarında olumlu etkilerinin olduğu gösterilmiştir (88, 89). Anti- CD 20 antikoru olan rituksimab ile yapılan bir çalışmada %22 yanıt ve B semptomlarında gerileme saptanmıştır (90). Anti-CD 30 antikorları, histon deasetilaz inhibitörleri, M-TOR (mammalian target of Rapamycin) inhibitörleri, immün modülatör ajanlara yönelik birçok ajan ile ilgili çalışmalar devam etmektedir (91). 3. Hodgkin Dışı Lenfomalar Hodgkin dışı lenfomalar (HDL) akut lenfoblastik lenfoma ile sonuçlanan öncül hücreler ile multiple myeloma sebep olan plazma hücreleri dışındaki lenfoid hücrelerin monoklonal proliferasyonu ile karakterize olan lenfoid neoplazilerdir. HDL'de neoplastik hücreler genellikle germinal merkezlerden köken alan olgun B lenfositlerden kaynaklanırlar. Klinik bulgular yaş, histolojik özellikler, immüniteye göre değişmekle birlikte genel olarak ilk bulgu ağrısız lenfadenopatidir. İnflamatuar moleküller, kemokinler ve sitokinlere bağlı hastalar, B semptomu, halsizlik, iştahsızlık gibi sistemik yakınmalar ile başvurabilir. Burkitt lenfomadaki ilioçekal tutulum veya mantle hücreli lenfomadaki lenfomatoid papülozis gibi bazı histolojik alt tiplerde kendilerine özgün klinik bulgular görülebilir. Tedavi almayan HDL hastalarında ölüm sıklıkla kaçınılmazdır. Klinik seyir ve prognozdaki heterojenite nedeni ile Hodgkin dışı lenfomalar indolen (yavaş seyirli), agresif ya da çok agresif olarak 3 gruba ayrılırlar (92). Moleküler biyolojideki gelişmeler sonucunda, lenfomada genetik özelliklerinin daha iyi anlaşılması sınıflamaların değişmesine neden olmuştur. Gen ekspresyonlarının ölçülmesi moleküler profil olarak tanımlanmıştır. Hodgkin dışı lenfomaların klinik olarak sınıflandırması tablo- 11’de gösterilmiştir. 21 Tablo-11: Hodgkin Dışı Lenfomaların Klinik Sınıflaması Hodgkin Dışı Lenfomalar Yavaş Seyirli Agresif Çok Agresif Foliküler Diffüz büyük B hücreli Burkitt Marjinal zon Periferal T hücreli Lenfoblastik Küçük lenfositik Mantle hücreli, Transforme yavaş seyirli 3.A. Hodgkin Dışı Lenfomada Epidemiyoloji ve Etyoloji Amerika Birleşik Devletleri’nde 2012 yılında 70000 yeni tanı Hodgkin dışı lenfoma ve 19000 HDL’ye bağlı ölüm beklenmektedir. 2005-2006 yılları arasında ortanca tanı yaşı 66 olup, ortanca mortalite yaşı 75’dir. HDL, A.B.D’de 5.sırada yer alır. Görülme sıklığı giderek artmaktadır (93). Bu artışın nedeni tam olarak belli olmamakla beraber HIV enfeksiyonu gibi birçok etyolojik neden sorgulanmaktadır. Tanı ve mortalite yaş dağılımı şekil 4’de belirtilmiştir. Şekil-4: Hodgkin Dışı Lenfomada Tanı ve Mortalite Yaş Dağılımları 22 İmmün baskılanma veya uyarılma HDL gelişimini kolaylaştıran sebeplerdir. Virüsler genoma bağlanıp, gen ekspresyonlarını değiştirerek hücre proliferasyonunu etkileyebilirler. EBV (Epstein-Barr virüs) enfeksiyonu veya Sjögren sendromu ile romatoid artrit gibi kronik immün uyarıların etyolojide önemli rolleri vardır (94). Ancak bu rolün hastalık ilişkili veya tedavi ilişkili olup olmadığını ayırt etmek zordur (95, 96). HTLV-1(Human T cell leukemia/lymphoma virus-1), HHV-8 (Human Herpes virus-8) gibi virüsler özellikle etyolojide suçlanmaktadır (97, 98). Gastrik mukoza ilişkili lenfoma (MALT) gelişiminde ise kronik Helicobacter pylori enfeksiyonu suçlanmaktadır (99, 100). Kutanöz lenfoma ile Borrelia enfeksiyonunu, hepatit C enfeksiyonu ile splenik lenfoma ilişkisi ile ilgili çalışmalar mevcuttur (101, 102). Mesleksel ve çevresel faktörleri irdeleyen epidemiyolojik çalışmalarda, tarım işleri ile lenfoma arasında ilişki saptanmış olup bu ilişkinin organik klor bazlı ilaçlarla, organik çözücülerle ve ahşap ürünleri ile temasa bağlı olduğu düşünülmüştür (103, 104). Uluslararası kanser araştırma ajansı verilerine göre ülkemiz ile A.B.D, Dünya, gelişmiş ülkeler ve az gelişmiş ülkelerdeki, yaş dağılımı standardize edilmiş mortalite, insidans oranları şekil-5’de görselleştirilmiştir. Şekil-5: Uluslararası Kanser Araştırma Ajansı Verileri Işığında Lenfomaların Ülkelere Göre Yaş Dağılımları ve Standardize Edilmiş Mortalite, İnsidans Oranları (105) 23 3.B. Hodgkin Dışı Lenfomada Klinik HDL hastalarında; sistemik semptomlar, genel performans, otoimmün hastalıklar, HIV, HTLV-1, hepatit C, radyoterapi veya kemoterapi öyküsü sorgulanmalıdır. Tanı için biyopsi şart olup ve laboratuvar testlerinde tam kan sayımı, LDH dahil biyokimya, anti-HIV, hepatit serolojisi araştırılmalıdır. Hodgkin dışı lenfomalar, önceleri Hodgkin lenfoma için kullanılan Ann-Arbor sistemi ile evrelendirilirler. Ancak; HDL'da Hodgkin lenfomada görülen bölgesel yayılımın aksine daha çok hematojen disseminasyon görülmesi ve hastalığın heterojenitesi nedeni ile evrelemenin değeri daha sınırlıdır. Ann-Arbor sisteminin yeniden gözden geçirilmesi ile oluşturulan Cotswolds sistemi HDL’ya daha uygun gözükmektedir (39). Evrelemek için hastalara kemik iliği biyopsisi, akciğer grafisi, boyun-toraks- abdomen-pelvik BT yapılmalıdır. Klinik prezentasyonuna göre PET-BT çekilebilir. Burkitt lenfoma veya ekstranodal tutulumlu DBBHL gibi santral sinir sistemi tutulum olasılığı olan hastalarda magnetik rezonans görüntüleme, beyin omurilik sitolojisi ve akım sitometrisi bakılması önerilmektedir (106). HDL’nin majör alt tiplerinin klinik özellikleri tablo-12’de gösterilmiştir. Tablo-12: HDL’nin Majör Alt Tiplerinin Klinik Özellikleri (107) HDL’nin Majör Alt Tiplerinin Klinik Özellikleri (107) Dünya 22 7 8 2 6 31 2 4 2 7 2 Sıklık K.Amerika 32 4 7 - 7 29 1 - - 2 3 Avrupa 18 9 9 - 9 29 3 - - 5 2 Ortanca yaş 59 65 60 58 63 64 37 31 28 61 34 Erkek cinsiyet 42 53 48 42 74 55 34 89 64 55 69 I 16 4 0 13 10 12 10 25 0 1 16 IE 2 0 39 0 3 13 0 12 0 7 3 II 11 2 0 13 6 13 34 13 11 6 22 Evre IIE 4 3 28 0 1 16 22 12 0 6 10 III 16 8 2 34 9 13 3 0 14 15 10 IV 51 83 31 40 71 33 31 38 75 65 39 B semptomu 28 33 19 37 28 33 38 22 21 50 53 LDH artışı 30 41 27 40 40 53 81 75 70 64 45 Karnofski ≤70 9 11 15 7 21 24 22 44 29 32 26 Tümör boyut >10 cm 28 13 8 0 25 30 52 22 32 12 17 Ekstranodal tutulum 64 80 98 47 81 71 56 78 82 82 59 Kemik iliği tutulumu 42 72 14 32 64 16 3 33 50 36 13 2-3 48 64 48 27 54 46 37 39 41 52 18 İPİ skoru 4-5 7 13 8 13 23 19 11 14 26 31 21 24 Anaplastik foliküler (%) Küçük lenfositik (%) MALT (%) Nodal marjinal zon (%) Mantle (%) DBBHL (%) PMBHL (%) Burkit (%) Lenfoblastik (%) Periferik T hücreli (%) DÖ hücreli (%) Agresif Hodgkin dışı lenfomada, prognostik özelliklerin belirlemesi amacı ile yapılan 2031 hastalık uluslararası bir çalışmada (108). ≥60 yaş, evre III-IV hastalık, LDH yüksekliği, ECOG skorunun ≥2 olması ve ≥2 ekstranodal tutulum gibi faktörlerin kötü özellikli faktörler olduğu saptanmıştır. Bu beş faktöre birer puan verilerek İPİ (international prognostic index) skorlaması geliştirilmiştir. Çalışmanın devamında, CHOP bazlı tedavi alan hastalar 0-1, 2, 3, 4-5 puan olarak 4 grupta değerlendirilmiş ve 5 yıllık sağ kalım oranları %73, %51, %43, %26 olarak bulunmuştur. Bu çalışma sonrasında, İPİ skorlaması standart bir yaklaşım olarak kabul edilmiştir. İPİ skorlama sistemi, CD-20 reseptör blokeri olan ritüksimabın kullanımı sonrasında R-İPİ olarak yeniden düzenlenmiştir (109). Tablo-13’de ECOG skorlaması, İPİ ve R-İPİ sistemi özetlenmiştir. Prognostik önemi olan gen ekspresyon profil incelemeleri, agresif HDL'lerde henüz sık kullanılmamasına rağmen gelecekte tanıyı doğrulamada, patogenezin anlaşılmasında ve prognozun saptanmasında ümit verici gözükmektedir (110, 111). Tablo-13: HDL’de ECOG Skorlaması (12), İPİ ve R-İPİ Sistemi ECOG Performans Skalası Puan Açıklama 0 Asemptomatik (Tam aktif, tüm hastalık öncesi aktivitelerini kısıtlama olmaksızın yapabilir) Semptomatik fakat tamamen ayakta (Zorlu fizik aktivitede kısıtlama var, ancak hasta ayakta, ev ve 1 ofis işleri gibi hafif işleri yapabilir.) Semptomatik, %50'den daha az yatakta (Ayakta ve kendi bakımını yapabilir, ancak herhangi bir işte 2 çalışamaz ve gündüz saatlerinin %50'sinden fazlasını ayakta geçirebilir) Semptomatik, %50'den daha fazla yatakta (Kendi bakımını yapmakta zorlanıyor, gündüz 3 saatlerinin %50'sinden fazlasında yatakta) 4 Yatalak (Kendi bakımını yapamıyor, tam olarak sandalye veya yatağa bağımlı) 5 Ölüm Agresif lenfomalarda İPİ skorlaması Risk grubu İPİ skoru Tam yanıt (%) 5 yıllık sağ kalım Düşük 0-1 %87 %73 Düşük-orta 2 %67 %51 Yüksek-orta 3 %55 %43 Yüksek 4-5 %44 %26 Agresif lenfomalarda R-İPİ skorlaması Risk grubu İPİ skoru Toplam sağ kalım Çok iyi 0 %94 İyi 1-2 %79 Kötü 3-5 %55 25 3.C. Agresif Hodgkin Dışı Lenfomalar 3.C.1. Diffüz Büyük B Hücreli Lenfoma DBBHL, Hodgkin dışı lenfomaların %40’ını oluşturmaktadır. Sıklıkla 7. dekatta görülmesine rağmen tüm yaştaki erişkinlerde ve çocuklarda görülebilir (92). Hastalarda lokal, yaygın veya ekstra nodal tutulum görülebilir. DBBHL’nin genelde genç bayanlarda sık görülen primer mediastinal B hücreli lenfoma (PMBHL) ve intravasküler büyük B hücreli lenfoma gibi klinik- patolojik alt tipleri de bulunmaktadır. Prognoz ve tedavi seçeneklerini etkileyebileceği için yavaş seyirli bir lenfomadan farklılaşarak gelişen DBBHL (Richter transformasyonu) önemli bir klinik özelliktir. Ayrıca, sentroblastik, immunoblastik, T-hücre/histiyositten zengin, anaplastik olarak morfolojik alt varyantları olan DBBHL’de moleküler testlerin kullanılması ile bu sınıflamada yeni gelişmeler beklenmektedir (92). DBBHL, gen ekspresyon profili kullanılarak germinal merkez B-hücre (GMB), aktive B hücre (ABH), primer mediastinal B hücreli lenfoma (PMBHL) olarak 3 alt gruba ayrılır. Normalde, antijen ilişkili immün yanıtta germinal merkez proliferasyonunu düzenleyen bir transkripsiyon faktörü olan BCL-6 (B cell lenfoma-6) proteini DBBHL’de %50 oranında mutasyonlara bağlı olarak artar (112). BCL-6 proteini sıklıkla germinal merkez kaynaklı olduğu için ekspresyonun artışının saptanması DBBHL’nin alt tiplendirmesinde faydalıdır (113). BCL-6 ile ilgili bazı çalışmalarda, olasılıkla germinal merkez kaynaklı olması nedeni ile iyi prognoz ile ilişkili saptanmıştır. Ancak henüz veriler yetersizdir (114). DBBHL’de bir diğer sık rastlanan bir antiapopitotik protein ise BCL-2’dir. BCL proteinin artışının görülme sıklığı %24-%55 gibi geniş bir aralıkta ifade edilmektedir (115). Bu moleküler anormalliklerin dışında, DBBHL’de bir tümör baskılayıcı olan P53 (protein 53) geni mutasyonu %20 oranında görülmektedir. Bu mutasyonun varlığı ilaç direnci ve kötü prognoz ile ilişkilendirilmiştir (116). Moleküler anormallikler ile ilgili DBBHL’nin bir diğer alt tipi olan primer mediastinal lenfomaya özgü MAL ve REL genlerinin varlığı hakkında çalışmalar mevcuttur (117, 118). 26 3.C.1.a. Diffüz Büyük B Hücreli Lenfomada Tedavi DBBHL’nin temel tedavisi kemoterapidir. Sadece radyoterapi kullanılması yetersiz yanıt ve yüksek nüks oranları ile ilişkilidir (119). SWOG (Southwest Oncology Group) grubu tarafından 1998 yılında Miller ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada bulky hastalığı olmayan ve çoğunluğu DBBHL olan agresif HDL tanılı 402 hastada, 3 siklus CHOP ve 40-50 Gy TART (tutulmuş alan RT) ile 8 siklus CHOP karşılaştırılmış. 5 yıllık hastalıksız sağ kalım ve genel sağ kalım açısından RT ile kombine grup anlamlı olarak üstün saptanmış olup bu grupta daha az hayatı tehdit eden toksisite görülmüştür. Ancak, ilginç bir şekilde 10 yıllık tedavi sonuçları değerlendirildiğinde geç nüks sıklığı RT ve 3 siklus CHOP alan grupta daha yüksek saptanmış ve bu nedenle sağ kalım oranı düşmüştür. Bu nedenle KT ile RT kombinasyonunun standart kullanımı tekrar tartışılır hale gelmiştir (120). Bu nedenle GELA ekibi tarafından 60 yaşından ileri, evre I-II ve İPİ skoru 0 olan iyi prognostik özellikteki agresif lenfoma tanılı 576 hasta, 4 siklus CHOP rejimi ile 4 siklus CHOP beraberinde TART alan grup olarak 2 kolda değerlendirilmiştir. Ortanca 7 yıl olan takip süresinde hastalıksız ve genel sağ kalım arasında anlamlı fark saptanmamıştır (p:0,6, p:0,5). Beş yıllık tahmini hastalıksız sağ kalım sırası ile %61 ve %64, genel sağ kalım ise %72 ve %68 bulunmuştur. Çalışmada evre II hastalık ve erkek cinsiyetin kötü prognoz ile ilişkili olduğu görülmüştür (121). Rituksimab sonrasında erken evre DBBHL’de rutin radyoterapi tartışma konusu olmuştur. Ancak verilen KT rejimine göre değişebilmekle beraber primer mediastinal B hücreli lenfomada sıklıkla RT uygulanmaktadır. Yapılan bir çalışmada MACOP-B (metotreksat, doksorubisin, siklofosfamid, vinkristin, prednizon, bleomisin) alan PMBHL tanılı hastalara konsolidasyon radyoterapisi verildiğinde galyum sintigrafisinde canlı hastalığın varlığının %66’dan %19’a gerilediği ve 39 aylık hastalıksız sağ kalımın %80 olduğu saptanmıştır (122). PMBHL’de, MACOP- B ve VACOP-B (etoposit, doksorubisin, siklofosfamid, vinkristin, prednizon, bleomisin) gibi CHOP’den daha yoğun rejimleri alanlarda daha üstün olduğu gösterilmiş olup PMBHL için uygun kemoterapi arayışları devam etmiştir (123). Yine PMBHL’de DA-EPOCH-R (dozu ayarlanmış etoposit, prednizon, 27 vinkristin, siklofosfamid, doksorubisin) gibi yoğun kemoterapi ile RT ihtiyacının azaldığı gösterilmiştir. Böylelikle özellikle kadınlarda ileri dönemde görülebilecek olan meme kanseri gibi ikincil maligniteler ve kalp hastalıklarının önlenebileceği düşünülmüştür. Toplam 26 PMBHL olgusuna DA-EPOCH-R rejiminin verildiği bir faz iki çalışmada 4,2 yıllık hastalıksız sağ kalım %91, toplam sağ kalım %100 saptanmış ve sadece 2 hastada radyoterapi ihtiyacı olmuştur (124). İleri evre DBBHL’de sıklıkla 30 yıl kadar önce geliştirilmiş olan CHOP rejimi kullanılır. CHOP rejimi, 899 hastanın randomize edildiği bir çalışmada M-BACOD (metotreksat, bleomisin, doksorubisin, siklofosfamid, vinkristin, deksametazon) ve MACOP-B gibi daha karmaşık ve toksik rejimlerle benzer etkinlikte saptanmış ve standart tedavi olarak yerini almıştır (125). Ancak bu çalışmada görülen %44’lük tam yanıt oranı daha iyi tedavi yöntemleri üzerine olan çalışmaları hızlandırmıştır. GELA grubu tarafından yaşlı agresif lenfomalı hastalarda, ACVBP (doksorubisin, siklofosfamid, vindesin, bleomisin, prednizon ve intratekal metotreksat) ve CHOP tedavileri karşılaştırıldığında 5 yıllık hastalıksız sağ kalım oranı %39’a %29, genel sağ kalım oranı %46’a %38 olarak ACVBP tedavisinin üstünlüğü lehine saptanmıştır (126). Ancak düşük riskli hastalarda CHOP ile benzer etkinlikte olan m-BACOD ve ACVBP kıyaslandığında birbirlerine üstünlüklerinin gösterilmemesi bu çalışmanın değerini azaltmıştır (127). Agresif lenfomalarda, proliferasyonu gösteren Ki-67 immünohistokimyasal belirtecinin kötü prognoz ve kinetik sorunlarla ile ilişkili olduğu görülmektedir (128). Bu kinetik problemin tedavi doz sıklığı ve yoğunluğunu arttırılması ile üstesinden gelinebileceği düşünülerek DSHNHL grubu (The Deutshe Studiengruppe für Hochmaligne Non- Hodgkin’Lymphome) tarafından yapılan 689 hastalık bir seride hastalar 14 veya 21 gün aralarla 6 siklus CHOP ile 14 veya 21 gün aralarla 6 siklus CHOEP (CHOP+etoposit) olarak 4 kolda randomize edilmiştir. Düşük riskli 60 veya daha genç hastalar ve 61 ile 75 yaş aralığındaki hastalar ayrı değerlendirilmiş ve genç grupta, CHOEP-21 tedavisi CHOP-21 ile karşılaştırıldığında %88’e %76 tam yanıt oranı ve %69’a %58 5 yıllık 28 hastalıksız sağ kalımla ile daha üstün saptanmıştır (129). Yaşlı hasta grubunda ise CHOP-14 ile CHOP-21 tedavisi kıyaslandığında %76’a %60 tam yanıt oranı ve %44’e %33 5 yıllık hastalıksız sağ kalım oranı ile 14 günde bir CHOP tedavisi daha iyi sonuçlar vermiştir (130). Etopositin eklenmediği ancak CHOP kemoterapisinin 477 hastaya aldıkları toplam dozlar benzer olacak şekilde 3 haftada bir 8 siklus CHOP ile 2 haftada bir 6 siklus yoğun CHOP olarak verildiği bir çalışmada ise anlamlı farklılık saptanmamıştır. Yoğun tedavi alan grupta enfeksiyon sıklığında artış görülmüştür (131). DBBHL’de tanı anında yüksek doz rejimler veya OKHN kullanımının yeri tartışmalıdır (132, 133). Ritüksimab öncesindeki çalışmalarda ilk tedavide OKHN’nin faydalı olduğu gösterilmesine rağmen OKHN’ye bağlı lösemi, MDS gibi geç toksisiteler nedeni ile ilk tedavide kullanılırken kar zarar açısından hastaların iyi değerlendirilmesi gerekmektedir (134, 135). 3.C.1.b. Tedavide Ritüksimab Kullanımı CD-20 reseptörünü bloke eden ritüksimabın kullanılması DBBHL tedavisinde büyük bir etki yaratmıştır. Ritüksimabın etkinliği ile ilgili GELA grubu tarafından yapılan ilk çalışmada, 60 yaşının üzerindeki hastalarda CHOP ve ritüksimab+CHOP (R-CHOP) karşılaştırılmış ve R-CHOP kolu 5 yıllık hastalıksız sağ kalım oranı (%47’e %29) ve tam yanıt oranı (%76’ya %63) daha başarılı bulunmuştur (136). US Intergrup’un çalışmasında da benzer sonuçlar elde edilmiştir (137). DSHNHL tarafından yapılan çalışmada ise 6 siklus veya 8 siklus R-CHOP arasında faklılık saptanmamış olmakla beraber 8 siklus R-CHOP-14 kolunun %66 hastalıksız sağ kalım oranı ile faydası gösterilmiştir (138). Bu çalışmaların sonucunda R-CHOP standart tedavi olarak kabul edilmiştir. MabThera İnternational çalışmasında, R-CHOP genç ve düşük riskli hastalarda da benzer şekilde üstün bulunmuş olup ritüksimab alan genç hastalarda görülen %79 üç yıllık hastalıksız sağ kalım oranı CHOEP tedavisinin de önüne geçmiştir (139). CALGB grubunun 69 hasta ile yaptığı ortanca takip süresinin 62 ay olduğu çalışmasında DA-EPOCH-R tedavi alan hastalarda hastalıksız sağ kalım %81 ve genel sağ kalım %84 saptanmıştır (140). Ritüksimabın olumlu 29 etkisinin tümör patobiyolojisine göre faydasının değişken olduğunu araştıran çalışmalarda ritüksimabın Bcl-2 pozitif hastalarda daha etkin ve Bcl-6 negatif hastalarda daha az etkin olabileceğine dair yayınlar vardır (141, 142). Bu biyobelirteçler ile yapılan çalışmalar germinal merkez B hücre genetik profiline sahip hastaların ritüksimabdan daha çok fayda görebileceğini öngörmektedir (143). Sonuç olarak, ritüksimabdan fayda görmeyecek hastaların belirlenmesi zor görünmekle beraber, bu hastalarda yeni tedavi yöntemlerinin belirlenmesi ihtiyacı vardır. 3.C.2. Primer Santral Sinir Sistemi Lenfoması Primer santral sinir sistemi lenfoması (PSSSL) nadir görülen, santral sisteme sınırlı ve genellikle DBBHL histolojisinde olan lenfomalardır. Birçok kemoterapötik ilacın kan beyin bariyerini geçememesi nedeni ile tedavisi sistemik lenfomadan farklıdır. Radyoterapi, PSSSL’de sıklıkla iyi yanıt verir ancak kemoterapi kullanılmadığı zaman etki süresi kısa olup hemen her zaman nüks görülür. Yüksek doz metotreksat (YDMTX), kan beyin bariyerini iyi geçen ancak yalnız başına kullanıldığında hastalıksız sağ kalımın 7 aydan kısa olduğu bir tedavi yöntemidir. RT ile kombine YDMTX kullanıldığında %82-%88 arasında tam yanıt ve ortanca 32 ile 40 ay arasında hastalıksız sağ kalım görülmüştür (144). Ancak bu tedavi yöntemi yüksek oranda nörotoksisite ile ilişkilidir (145). Radyoterapinin nüks durumunda kullanılması planlanarak yerine ritüksimab, sitarabin, vinkristin, ifosfamid, prokarbazin ile metotreksatın kombine kullanımı hakkında çalışmalar mevcuttur (146, 147). Bir çalışmada YDMTX ve karmustin ile OKHN tedavisinde %82 beş yıllık sağ kalım oranı görülmesi ümit verici gözükmektedir (148). 3.C.3. Burkit Lenfoma Burkit lenfoma (BL) tüm lenfomalar arasında %2 sıklıkta görülmektedir (92). Hastalar genellikle ilk iki dekat içinde tanı alırlar. Burkit lenfoma, yüksek proliferasyon indeksine sahip, biyopside yıldızlı gökyüzü görünümünün sebebi olan spontan apopitozun yoğun olduğu ileri derecede agresif bir lenfomadır. İmmünohistokimyasal boyamalarda saptanan CD20, CD10 pozitifliği ve TdT (terminal deoksinükleotidil transferaz) negatifliği nedeni ile germinal merkez B hücrelerinden kaynaklandığı düşünülür. Burkit 30 lenfomada, Afrika’da görülen endemik tip, en çok batı ülkelerinde olmak üzere tüm dünyada görülen sporadik tip, immün yetmezlik ilişkili tip olarak üç klinik alt tip görülür. Endemik form çene ve yüz kemiklerinde görülür ve EBV enfeksiyonu ile ilişkilidir. Sporadik form %30-%50 arasında EBV ile ilişkili olup genellikle ileoçekal bölgeyi tutmaktadır. İmmün yetmezlik ilişkili form ise genellikle HIV enfeksiyonu ile beraberdir ve EBV enfeksiyonu değişken oranda görülür. Burkit lenfoma sıklıkla nodal hastalık ile prezente olur. Özellikle dissemine veya bulky hastalıkta daha sık olmak üzere burkit lenfomada santral sinir sistemi tutulumu görülebilir. Nadir olgularda akut lösemi ile prezentasyon olabilir. Burkit lenfomada moleküler anormallik olarak, bir onkogen olan 8. kromozomdaki c-myc geni ile immünglobulin sentezinde sorumlu olan gen bölgelerini içeren üç farklı kromozomdan biri arasında B hücrelerin olgunlaşmasında önce gerçekleştiği düşünülen translokasyon görülür. Bu translokasyon, %80 sıklıkla ağır zincirin kodlandığı 14. kromozomda, %15 sıklıkla lambda hafif zinciri kodlayan 22. kromozomda ve %5 sıklıkla kappa hafif zincirini kodlayan 2. kromozomda görülür (149). Sonuçta, immünohistokimyasal boyamalar ile kantitatif olarak gösterilebilen c-myc onkogeni fazla eksprese olur. Bu onkogenin artışı, hücresel gelişimin bozulmasına ve fenotip maturasyonunun durmasına sebep olur. 3.C.3.a. Burkit Lenfomada Tedavi Burkit lenfomanın tüm evrelerinde kemoterapi kullanılmaktadır. DBBHL’de kullanılan CHOP kemoterapisi BL için sıklıkla yeterli olmamaktadır (150). Yüksek tümör proliferasyonu nedeni ile teorik olarak tümörün tekrar büyümesini önlemek için kısa aralıklı ve yoğun tedaviler kullanılabilir (151). Özellikle kemoterapinin ilk siklusunda olmak üzere hidrasyon, bikarbonat, allopurinol, rasbukinaz gibi tedavilerle tümör lizis sendromu profilaksisi uygulanmalıdır (152). Bazı yazarlar, tümör lizis riskini önlemek için tümör yükünün fazla olduğu ilk siklusta ritüksimabın kullanılmasını önermemektedirler. Burkit lenfomada kemoterapi olarak, benzer ilaçları içeren BFM, LMB, CODOX-M/IVAC gibi birçok ilacın dönüşümlü kullanıldığı rejimler ve intratekal profilaksi önerilmektedir (153, 154, 155). Ulusal kanser enstitüsünde Magrath ve arkadaşlarının 1996 yılında yayınladığı çalışmada 31 CODOX-M/IVAC rejimi (siklofosfamid, vinkristin, doksorubisin, yüksek doz metotreksat ile dönüşümlü ifosfamid, etoposit, yüksek doz sitarabin ve intratekal metotreksat ve sitarabin) ile %90’a yakın kür oranları elde edilmiştir (156). Bu rejimin ufak değişiklikle daha yaşlı hastalarda uygulanması ile ilgili faz 2 çalışmalarda ise %64 oranında kür oranı saptanmıştır (157, 158). Bu rejim olasılıkla halen A.B.D’de erişkin BL’de en çok kullanılan tedavi yöntemidir. HOVON grubu tarafından bir çalışmada ise BEAM rejimi ile OKHN uygulamasının etkin olduğu gösterilmiştir (159). ALL’de (akut lenfoblastik lösemi) kullanılan Hyper-CVAD (siklofosfamid, vinkristin, doksorubisin, deksametazon ile dönüşümlü metotreksat ve sitarabin) rejimi ile BL’de %81 tam yanıt, %57 hastalıksız sağ kalım saptanırken 60 yaşının üzerindeki hastalarda sağ kalımın %17 olduğu görülmüştür (160). Aynı grubun tedaviye ritüksimab eklenmesi ile yaptığı çalışmada, 60 yaş üstündeki ve altındaki hastalarda sağ kalım oranları benzer ve toplam sağ kalım %89 saptanırken bu beklenmedik başarı artışının tanı ve tedavideki tecrübeler veya daha iyi destek tedaviye bağlı olup olmadığı tartışma konusudur (161). Burkit lenfomada tedavisinde allojenik kök hücre nakli ise kötü sonuçlara sahip olması nedeni ile genellikle nüks olgularda tercih edilmelidir. 3.C.4. Mantle Hücreli Lenfoma Mantle hücreli lenfoma (MHL), mantle zonu olarak adlandırılan lenf nodu folikülünün dış kenarındaki B lenfositlerden kaynaklanır. Lenfomaların içinde sıklığı %3 olup erkeklerde daha sık görülür. Ortanca tanı yaşı 60'dır (92). MHL’de %85 oranında 11. kromozomdaki siklin D1 geni bölgesinde kırılma ile oluşan küçük parça 14. kromozomdaki antikor moleküllerini kontrol eden gen bölgesine bağlanır (162). Oluşan resiprokal t(11;14) translokasyonu sonucunda, proliferasyonu arttıran bir protein olan siklin-D1 (BCL-1) aşırı miktarda üretilir. Bazı durumlarda ise başka genetik değişimlerle aşırı siklin-D1 üretilmesi veya siklin-D2 ile siklin-D3 gibi diğer siklin proteinlerinin aşırı üretilmesi sonucu MHL gelişebilir. MHL'de immünohistokimyasal boyalar ile siklin-D1, CD20, CD5 pozitifliği görülür (92). 32 3.C.4.a. Mantle Hücreli Lenfomada Tedavi Tedavideki ilerlemeler sayesinde MHL’de sağ kalım oranları artmaktadır. Hyper-CVAD tedavisinin kullanıldığı daha önce tedavi görmüş veya görmemiş 45 hastalık bir çalışmada %38’i tam yanıtlı olmak üzere %94 hastada yanıt alınmış ve 29 hastaya konsolidasyon amaçlı OKHN uygulanmıştır. Daha önce tedavi almamış 25 hastada ise 3 yıllık hastalıksız sağ kalım %72, genel sağ kalım %92 saptanmıştır (163). Bir başka çalışmada da hyper-CVAD benzer etkinlikte bulunmuş ancak toksisitesi nedeni ile 66 yaş üstü hastalarda kullanılmaması önerilmiştir (164). Aynı ekip tarafından 1999-2002 yılları arasında 97 MHL tanılı hasta ile yapılan çalışmada, R-hyper-CVAD ile yüksek doz metotreksat ve sitarabin dönüşümlü olarak 3 veya 4 siklus olarak verilmiş sonuçta üç siklus sonrasında, %87 hastada tam veya tama yakın yanıt olmak üzere %97 hastada yanıt görülmüş. Ortanca 8,3 yıllık takipte, ortanca hastalıksız sağ kalım süresi tüm hastalar için 4,6 yıl iken, 65 yaş ve altındaki hastalarda ortanca hastalıksız sağ kalım süresi 5,9 yıl, 8 yıllık hastalıksız sağ kalım %46, 8 yıllık toplam sağ kalım %68 saptanmıştır. Altmış beş yaş üzerindeki hastalarda ise hastalıksız sağ kalım ve toplam sağ kalım anlamlı olarak düşük (%16, %33) saptanmıştır (165). Daha az toksisite amaçlanarak Kahl ve arkadaşlarının 4-6 siklus dönüşümlü metotreksat ve sitarabin verilmeden modifiye R-hyper-CVAD sonrası 2 yıl idame ritüksimab tedavilerini denediği 22 hastalık bir çalışmada daha düşük oranda tam yanıt (%64) elde edilmekle beraber hastalıksız sağ kalım 37 ay saptanmıştır (166). Çalışma 2011 yılında tekrar değerlendirildiğinde ortanca takip süresi 62 ay olup ortanca sağ kalım 70 ay olmuşken ortanca hastalıksız sağ kalım değişmemiştir. Beş yıllık sağ kalımın %62 olduğu görülmüştür. Sonuç olarak modifiye hyper-CVAD tedavisinin özellikle yaşlı hastalarda uygun olduğu düşünülmüştür (167). DA- EPOCH-R rejimi ile yapılan çalışmalarda da etkin sonuçlar alınmakla beraber bu rejim diğer çalışmalar ile benzer olarak nüksleri önleyememiştir (168). Bu sonuçlar CHOP bazlı tedavilerin MHL’de etkinliğinin yetersizliğini göstermiştir. Ancak çalışmalarda, CHOP’ye ritüksimabın eklenmesi ile genel sağ kalım değişmez iken hastalıksız sağ kalım ve tedaviye yanıt oranlarında 33 artış görülmüştür (169). Martin ve ark.’nın (170) güncel bir çalışmasında MHL'de R-CHOP benzeri tedaviler ile R-hyper-CVAD'a benzer şekilde ortanca 7,1 yıl ve %86 3 yıllık sağ kalım elde edilmiştir. Yaşlı ve performansı kötü hastalarda tedaviler tartışmalı olmakla beraber CHOP benzeri rejimlerden daha az yoğun olan bendamustin ve ritüksimab ile yapılan çalışmada %42 tam yanıt olmak üzere %88 toplam yanıt oranları elde edilmiştir (171). Yine yaşlı hastalarda için Avrupa MHL Network analizinde; R-CHOP veya FCR (fludarabin, siklofosfamid, ritüksimab) ile remisyona giren 65 yaş üzerindeki hastalarda, interferon alfa veya ritüksimab idamesinin faydası gösterilmiştir (172). Yüksek doz kemoterapi ve OKHN ile yapılan çalışmaların sonuçları ümit vericidir. Anlamlı farklar olmamasına rağmen OKHN sağ kalımı uzatabilmektedir. Nordic lenfoma grubunca yapılan bir çalışmada, ritüksimab ve yoğun doz CHOP (maksimum CHOP) ile dönüşümlü yüksek doz sitarabin ve ritüksimab rejimi sonrası remisyona giren hastalara OKHN uygulandıktan sonra %70 oranında 6 yıllık sağ kalım ve %56 hastalıksız sağ kalım saptanmıştır (173). Tam ve ark.’nın (174) çalışmasında da ritüksimab içeren indüksiyon tedavisinden sonra OKHN uygulamasının hastalıksız sağ kalımı arttırdığı gösterilmiştir. Transplantasyon öncesi indüksiyon tedavisinde sitarabinin rolü net olmamakla beraber çalışmalarda CHOP ile sitarabin ve ritüksimab kullanımının, sitarabin içeren DHAP (deksametazon, yüksek doz sitarabin, sisplatin) rejiminin başarılı sonuçlar verdiği gösterilmiştir (175, 176). Nüks veya dirençli MHL’de azalmış yoğunlukta hazırlık kemoterapisi eşliğinde AKHN tedavisi değerlendirildiğinde, 26 aylık ortanca takip süresinde 18 hastanın 17’sinde tam yanıt alındığı ve sadece 3 hastada ilerleyici hastalığın gösterildiği bir çalışma mevcuttur. Bu çalışmadaki %82 üç yıllık hastalıksız sağ kalımda graft versus lenfoma etkisinin önemli rol oynadığı düşünülmektedir (177). Nüks veya dirençli hastalıkta proteozom inhibitörü olan bortezomib ile yapılan 155 hastanın olduğu çok merkezli bir çalışmada %33 yanıt oranı ve %8 tam yanıt görülmüştür (178). Pleotrofik etkilere sahip immünmodilatör bir ajan olan lenalidomidin, ritüksimab, bortezomib ve 34 deksametazon kombinasyonu (179, 180, 181) ve yeni bir proteozom inhibitörü olan karfilzomibin etkileri üzerinde (182) çalışmalar devam etmektedir. Alkilleyici ajanlardan bendamustinin özellikle ritüksimab ile beraber kullanıldığında olumlu etkileri saptamıştır (183). Devam eden çalışmalarda tositumomab ile konsolidasyon (184) ve bortezomib+ritüksimab, lenalidomid ile idame (185) tedavisi araştırılmaktadır. Bir m-TOR (mammalian target of rapamisin) inhibitörü olan temsirolimus ile %38 oranında şaşırtıcı bir yanıt alınmış olup (186), küçük bir faz 2 çalışmada ise temsirolimusla beraber talidomid ve ritüksimab kullanımı ile %90’a varan olumlu yanıt görülmüştür (187). Everolimus ve deforolimus gibi diğer m-TOR inhibitörlerinin olumlu etkilerinin görüldüğü çalışmalar mevcuttur (188, 189). 3.C.5. Agresif T ve Doğal Öldürücü (Natural Killer, NK) Hücreli Lenfomalar T/NK lenfomalar tüm lenfomaların %15’ini oluşturmaktadır. Çoğu hakkında bilgilerin yeterli olmadığı en az 14 alt tipi mevcuttur (190). T/NK lenfomaların kliniği sıklıkla agresiftir ve tedavileri daha zordur. 3.C.6. Anaplastik Büyük Hücreli Lenfoma Bir tümör nekrozis faktör reseptör tipi olan CD30 pozitifliği ile karakterize olan T hücreli bir lenfoma olup ve diğer T hücreli lenfomalardan daha iyi tedavi sonuçları olan bir alt tiptir. Genellikle genç yaşlarda görülür ve %80 olguda gelişen t(2;5) translokasyonu sonucunda anaplastik lenfoma kinaz ekspresyonu (ALK) gerçekleşir (191). ALK pozitif olguların prognozu, AKL negatif olgulara göre daha iyidir. Erişkinlerde CHOP bazlı tedavilerle, ALK negatif olgularda %35, ALK pozitif olgularda ise %65 yanıt alınmıştır (192). Yirmi üç hastanın olduğu çalışmada 5 yıllık hastalıksız sağ kalım ve toplam sağ kalım oranları ALK pozitif olgularda %70 ve %58, ALK negatif olgularda ise %49 ve %36 saptanmıştır (193). Bu sebeple ALK pozitif olgularda ilk basamak tedavi olarak CHOP bazlı tedaviler önerilirken nüks durumunda platin bazlı tedaviler ve OKHN önerilmektedir (194). ABHL'de, CD 30 reseptörleri ile ısı şok proteinlerine yönelik tedaviler ve aşı uygulamaları gibi yeni tedavi arayışları mevcuttur (195, 196, 197). 35 3.C.7. Nazal Tip Ekstranodal T/NK Hücre Lenfoma Geniş morfolojik özelliğe sahip nadir bir alt tiptir. Asya’da ve Güney Amerika’da daha sık olup genellikle EBV enfeksiyonu ilişkilidir. Nazal kavite, nazofarinks, damak, cilt, gastrointestinal sistem ve testis tutulumu sıktır (198). Hemofagositik sendrom ile komplike olabilir (199). Nazal kavite dışı tutulumlarda prognoz kötüdür. Beş yıllık sağ kalım ekstranazal hastalıkta %9, nazal hastalıkta ise %42’dir (200). Etkin bir kemoterapi olmamakla beraber nazal bölgeye lokalize hastalıkta radyoterapi faydalıdır. Birçok çalışmada 5 yıllık sağ kalım %20-%35 arasındadır. Dissemine hastalıkta olgular genellikle bir kaç ay içinde kaybedilir (201). Tedavide genellikle radyoterapi ve/veya antrasiklin bazlı kemoterapiler kullanılır. Tümörün kemosensitivesi az olduğunu gösteren düşük yanıtlar mevcuttur. İfosfamid, platin grubu ajan, etoposit, deksametazon ile Çin’de yapılan 105 hastalık bir analizde 5 yıllık hastalıksız sağ kalım ve toplam sağ kalım RT alan grupta %61 ve %66 iken kemoradyoterapi alan grupta %66 ve %76 saptanmış olup lokalize hastalıkta KT’nin küçükte olsa fayda sağlayabileceğini gösterilmiştir (202). Benzer bir çalışmada da evre IE ve IIE hastalıkta benzer sonuçlar elde edilmiştir (203, 204). Meksika’da yapılan 61 hastalık çalışmada; yüksek riskli olan ekstranazal tutulumlu hastalarda 3-4 siklus siklofosfamid, metotreksat, etoposit, deksametazon ile dönüşümlü radyoterapi değerlendirilmiştir. Hastaların 49’unda tam yanıt elde edilmişken, 12 hastada yanıt olmamıştır. Tam yanıt alınan hastaların 9’unda nüks gelişmiştir. Yanıt alınamayan ve nüks olan hastalar kaybedilmiş olup 5 yıllık sağ kalım %65 saptanmıştır (205). 3.C.8. Anjioimmünoblastik T Hücreli Lenfoma Cilt döküntüleri, organomegali, hipergamaglobulinemi, hemolitik anemi, periferik lenfadenopati, konstitüsyonel semptomlar ile beraber görülen periferal T hücreli bir lenfomadır (206). İmmün regülasyon anormallikleri ve immünsupresyon belirgindir. Önemli histolojik özelliği hemen her zaman lezyonda EBV ile enfekte B hücrelerinin varlığıdır (207). Tedavisinde antrasiklin ve pürin analoglarının kısmi faydası vardır. Siklosporin ve 36 bevacizumab gibi antianjiojenik tedavilerle yapılan çalışmalar mevcuttur (208, 209). Ancak, hastaların çoğu enfeksiyonlardan ya da hastalıktan kaybedilir. 3.C.9. Hepatosplenik T Hücreli Lenfoma Belirgin hepatosplenomegali ve kemik iliği tutulumunun olduğu bir alt tiptir (210). Genelde gençlerde sık görülür. Kötü seyirli olup genelde ölümle sonuçlanır. AKHN ile kür şansı denenebilir (211). 3.C.10. Belirtilmemiş T Hücreli Lenfoma Genelde kür sağlanamayan kötü seyirli bir alt tiptir. Pürin analogları, CD 52 antikoru olan Alemtuzumab tedavide kullanılabilir (212, 213). Denilökin diftitoks, histon deasetilaz inhibitörü olan depsipeptit gibi yeni tedavi yöntemleri araştırılmakta olup (214, 215), AKHN tedavisi ile kür sağlanma olasılığı vardır (216). 3.C.11. Prekürsör B Ve T Lenfoma Prekürsör B ve T hücreli lenfoblastik lenfomalar, sitolojik olarak akut lenfoblastik lösemiye benzeyen, nodal hastalıkla prezente olan oldukça agresif lenfomalar olup %90 sıklıkla T hücre kökenlidir (92). Genç hastalarda sık görülür ve genellikle mediastinal ve meningeal tutulumla beraberdir. Lösemi gibi tedavi edilir ve OKHN kullanılabilir. Bir çalışmada; indüksiyon kemoterapisi sonrası 4 hastaya AKHN, 25 hastaya OKHN uygulanmış %69 dört yıllık hastalıksız sağ kalım elde edilmiştir (217). 4. Pozitron Emisyon Tomografisi Pozitron emisyon tomografisinin (PET), diğer görüntüleme yöntemlerinden farklı olarak metabolik, fonksiyonel bilgi sağlaması en önemli özelliğidir. İlk PET cihazı 1973 yılında A.B.D’de kullanılmıştır. Yapılan yenilikler ile günümüzün ileri PET cihazları geliştirilmiştir (218). PET ile görüntüleme yapabilmek için pozitron yayılımı (emisyon) yapan radyoizotoplarla bağlanmış radyoaktif ilaçlar kullanılır. Pozitron yayılımı yapan radyoaktif maddeler doğada bulunmaz ve siklotron isimli cihazlar ile elde edilir. Radyoaktif bozulmanın bir türü olan pozitron emisyonu; atom çekirdeğinde bulunan protonun nötrona ve pozitron olarak adlandırılan 37 pozitif yüklü elektrona dönüşmesi sonrasında oluşan bu pozitronun çekirdekten salınarak çevredeki bir elektrona çarpması ile gerçekleşen yok etme olayı sonucunda birbirlerine 180 derece aksi yönde hareket eden iki adet fotonun oluşmasıdır. PET cihazı oluşmuş olan bu fotonları algılayarak görüntü haline dönüştürür. Anatomik yapıdaki değişiklikleri bize yansıtan bilgisayarlı tomografi, manyetik rezonans ve ultrasonografi gibi radyolojik yöntemler, onkolojik olgularda her zaman yeterli olmamaktadırlar. Lezyondaki biyokimyasal değişiklikleri saptayarak dokunun tanımlanmasına yardımcı olacak fonksiyonel görüntüleme yöntemlerine ihtiyaç duyulmaktadır. Nükleer tıpta kullanılan fonksiyonel yöntemler anatomik ayrıntıları net tanımlayamamakla beraber malignitenin tanısında ve tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde faydalıdırlar. Pozitron yayıcı radyofarmasötikler, tümör metabolizmasındaki endojen moleküllerden birçoğu ile işaretlenip görüntüleme ajanı olarak kullanabilmektedirler. Tümör görüntülemesinde kullanılan pozitron yayıcı radyofarmasötiklerden tümördeki glukoz metabolizmasını görüntülememizi sağlayan Flor-18 fluorodeoksiglukoz (FDG) diğer pozitron yayıcılar ile karşılaştırıldığında dağıtım ve kullanımda daha pratik olan yarılanma ömrü nedeniyle rutin çalışmalarda en sık kullanılan radyofarmasötiktir. Tümör hücrelerinde olan artmış glukoz metabolizması FDG-18’in tümör görüntülemesinde kullanılmasının temelini oluşturmaktadır. Tümör hücrelerindeki artmış oranda glikolize bağlı özelikle GLUT1 gibi glukoz transport proteinleri ve intrasellüler hekzokinaz enzim düzeyleri artar. FDG- 18, hücre içine girdikten sonra hekzokinaz enzimi ile fosforile edilerek FDG- 18-6 fosfat formuna dönüştürülür. Oluşan FDG-18-6 fosfat molekülü, glukoz- 6-izomeraz enzimi için uygun bir substrat olmadığından dolayı glikolizin diğer reaksiyonlarına girememesi ve FDG-18’e dönüşerek hücreden çıkmasını sağlayacak olan glukoz-6-fosfataz enziminin karaciğer dışındaki dokularda az miktarda bulunması nedeni ile glikoliz hızına bağlı olarak hücrelerde birikir. Bu olaya ayrıca metabolik tuzakta denmektedir. Böylelikle FDG-18-fosfat kalp, beyin ve tümör hücreleri gibi aktif glikoliz gösteren dokularda artar. Bu olaya “metabolik kapan”’da denmektedir (219). 38 PET cihazının bilgisayarlı tomografi ile birleştirilmesi ile geliştirilen FDG-PET/BT sayesinde lezyonun anatomik ve metabolik detayları tek görüntüde birleştirilmiştir. Bu sayede kolon, üreter gibi fizyolojik birikim yerleri daha iyi belirlenerek yanlış pozitifliklerin ayırt edilmesi kolaylaşmıştır (220). Tutulumun aktivitesinin kısmi nicel (semi kantitatif) değerlendirmesi enjekte edilen doza ve hastanın vücut ağırlığına göre normalize edilerek sayısal bir indeks ile elde edilir. Bu sayısal değer SUD (standart tutulum değeri) veya SUV (standart uptake value) olarak adlandırılır. Bu değer, uygulanan radyonüklid dozunun (mCi) hastanın ağırlığı (gram) bölünmesi ile elde edilip mCi/gram olarak birimlendirilir. SUV değeri, tutulum alanındaki piksellerin matematiksel hesabı ile minimum, maksimum ve ortalama olarak hesaplanabilir (221). 5. Lenfomalarda FDG-PET ve FDG-PET/BT Kullanımı Bilgisayarlı tomografi incelemesinin; benign ile malign ayırımı yapamaması, küçük lenf nodları saptamaktaki yetersizliği, mikroskopik hastalığı gösterememesi yetersiz kaldığı noktalardır. On milimetreden küçük lenf nodları genelde benign özellikte olmalarına rağmen malign hücreleri içerebilmektedir. Genel kanı; torakal ve abdominal bölgede 10 mm’den büyük, boyun, aksilla, inguinal bölgede ise 15 mm’den büyük lenf nodlarının anormal kabul edilmesidir. Fonksiyonel görüntüleme olarak, geçmişte kullanılan galyum-67 sintigrafisinin yerini günümüzde F18- fluorodeoksiglukozun kullanıldığı pozitron emisyon tomografisi (FDG-PET) almıştır (222). Evreleme, tedavi yanıtı değerlendirme, takip, prognozu belirleme ile ilgili FDG-PET kullanımına ilişkin birçok çalışma mevcuttur. Bilgisayarlı tomografi (BT) gibi konvansiyonel yöntemlerle net değerlendirilemeyen nodal ve ekstranodal lezyonlar sıklıkla FDG-PET ile saptanmaktadır (223). FDG- PET incelemesi son yıllarda sıklıkla düşük doz, kontrastsız bilgisayarlı tomografi cihazları ile kombine edilmiştir. (FDG-PET/BT) Bu sayede, 39 anatominin daha iyi görüntülenmesi sağlanmakta olup birçok çalışmada FDG-PET ve FDG-PET/BT'nin BT’ye göre üstünlüğü gösterilmiştir (224). 5.1.Tanı Alt Tipleri ve FDG-PET Tutulumu Lenfomalarda, FDG-PET incelemesinde alt tiplere göre değişiklikler görülmekle beraber FDG tutulumu görülmektedir. Elström ve arkadaşları tarafından yapılan 172 lenfomalı hastanın olduğu bir çalışmada, DBHHL’de %100, foliküler lenfomada %98, Hodgkin lenfomada %98, mantle lenfomada %100, anaplastik lenfomada %100 oranlarında FDG-PET incelemesi ile tutulum saptanmıştır (225). Bazı lenfoma tiplerinde FDG tutulumu tablo-14’de gösterilmiştir. Tablo-14: Bazı Lenfoma Tiplerinde FDG Tutulumu Alt Tip Tutulum Düzeyi DBBHL Orta-Yüksek Foliküler lenfoma Düşük-Orta Mantle hücreli lenfoma Düşük-Orta-Yüksek T hücreli lenfoma Düşük-Orta-Yüksek Marjinal zon lenfoma Düşük-Orta-Yüksek Küçük lenfositik lenfoma Düşük-Orta Klasik Hodgkin lenfoma Yüksek NLP Hodgkin lenfoma Orta FDG-PET incelemesinde, tutulumun değerlendirilmesinde kullanılan SUV (standardized uptake value) için belirgin bir sınır değer olmamakla beraber mediastinal kan havuzu veya karaciğer ile dalak tutulumundan düşük veya eşit tutulumun olması genellikle negatif sonuç olarak yorumlanmaktadır. Lenfomalarda SUV tutulumu hücre proliferasyon oranı ile uyumludur (226). Lapela ve ark.’nın (227) 22 Hodgkin dışı lenfoma hastası ile yaptıkları bir çalışmada SUV aralıkları; tüm hastalarda 3,5 ile 31 (ortanca 8,5), yavaş seyirli HDL’de 4 ile 10, agresif HDL’de 3 ile 25, çok agresif HDL’de 12 ile 31 arasında saptanmıştır. Hodgkin lenfomada için Hutchings ve ark.(228) tarafından yapılan farklı alt tiplerin FDG-PET tutulumunun lezyon bazındaki metabolik aktivitelerinin değerlendirildiği bir çalışmada ise ortanca SUVmax değerleri; nodüler lenfosit predominant lenfomada (n: 12) 8,3 g/ml, nodüler sklerozan lenfomada (n: 147) 11,2 g/ml, mikst sellüler lenfomada (n: 36) 14,6 g/ml, sınıflandırılamayan klasik lenfomada (n: 13) 13,1 g/ml saptanmıştır. 40 5.2. Evrelemede FDG-PET ve FDG-PET/BT Uzun yıllardır BT incelemeleri evrelemede kullanılmakta olup teknolojik gelişmeler ve kontrast kullanımı ile cihazların etkinliği artmıştır (229). FDG-PET ile BT kombinasyonu ile ilgili Allen ve ark.’nın (230) yaptığı 73 hastalık bir çalışmada ilk evreleme veya yeniden evrelemede FDG- PET/BT’nin FDG-PET’e göre üstünlüğünü göstermiştir. Hem FDG-PET/BT hem de kontrastlı BT’nin beraber kullanımı net olmamakla beraber sadece FDG-PET/BT’nin yeterli olabileceğine dair çalışmalar mevcuttur (231, 232). Evrelemede FDG-PET ve FDG-PET/BT gibi fonksiyonel incelemelerin sonuca katkısı net olarak gösterilemese de, bu incelemelerin evrelemede yaptığı değişimler tedavi seçeneklerini değiştirebilmektedir. Birçok çalışmada, FDG-PET ile DBBHL veya HL’de daha çok evre I ve II hastalarda olmak üzere ortalama %20’den az oranda evre yükselmesi, %10’dan az oranda evre düşmesi, %15’den az oranda tedavi değişikliği olabileceği ifade edilmiştir. Partridge ve ark.(233), 44 Hodgkin lenfoma hastasında FDG-PET/BT ile %40 hastada evrenin yükseldiğini ve %25 hastada tedavinin değiştiğini göstermiştir. Intergruppo Italiano Linfomi tarafından yapılan 186 hastalık büyük bir prospektif çalışmada FDG-PET ve konvansiyonel kontrastlı BT karşılaştırılmıştır. Bu çalışmada BT ile 910 alanda tutulum saptanırken, FDG- PET ile 1090 alanda tutulum saptanmıştır. Doğrulama amaçlı biyopsinin yapılmadığı bu çalışmada, BT ve FDG-PET %84 oranında birbirine uyumlu evre, %1 oranda FDG-PET ile düşük evre, %14 oranda FDG-PET ile yüksek evre saptanmış ve 11 hastanın tedavi planı FDG-PET doğrultusunda değiştirilmiştir. Erken evre hastalarda ise %8 oranında evre FDG-PET ile artmıştır (234). Kemik iliği tutulumu evrelemede önemli bir faktör olup, biyopsi yapmadan tutulumun değerlendirilmesi amacı ile FDG-PET kullanımı bazı çalışmalarda incelenmiştir. 13 çalışmanın irdelendiği ve 587 hastanın olduğu bir meta analizde, FDG-PET incelemesinin kemik iliği tutulumunu değerlendirmede faydalı olduğu ancak biyopsinin yerini alacak kadar etkin 41 olmadığı saptanmıştır (235). Bu sebeple, kemik iliği biyopsisi evrelemede standart bir uygulama olarak kullanılmaya devam etmektedir. Klinik çalışmalar çerçevesinde, lenfomalarda FDG-PET kullanımı ile ilgili önerilerin birleştirildiği 2007 yılında yapılan uluslararası harmonizasyon projesinde (IHP, International Harmonization Project); DBBHL ve HL gibi FDG tutulumu yapan tedavi edilebilir lenfomalarda, tedavi öncesi FDG-PET veya FDG-PET/BT incelemesi kuvvetle önerilmektedir (236). 5.3. Ara Değerlendirmede FDG-PET ve FDG-PET/BT Yeni ve daha agresif tedavilere rağmen, nüks etmiş agresif lenfomanın tedavisindeki zorluklar devam etmektedir. Bu düşünceden yola çıkarak, kötü prognostik özelliğe sahip hastaların ilk sıra tedavide yoğun rejimlerden fayda görebileceği benzer şekilde iyi prognostik gruptaki hastaların gereksiz toksik tedavilerden korunmuş olacağı fikri doğmuştur. Bu sebeple prognozu belirleyecek güvenilir belirteçlere ihtiyaç vardır. 5.3.a. Hodgkin Dışı Lenfomanın Ara Değerlendirmesinde FDG- PET ve FDG-PET/BT Mikhaeel ve ark.’nın (237) yaptığı çalışmada 121 agresif HDL hastasında 5 yıllık hastalıksız sağ kalım, ara değerlendirme FDG-PET negatif grupta %88,8, pozitif grupta %16,2, minimal tutulum olan grupta %59,3 saptanmıştır. Bu çalışmada tedavi sonunda yapılan FDG-PET’in minimal tutulumlu hastalar dışında ek katkısı sağlamadığı ifade edilmiştir. Dupuis ve ark.’nın (223), 103 DBBHL olgusunun 4 siklus tedavi sonrasında FDG-PET ile ara değerlendirildiği bir çalışmada, 5 yıllık sağ kalım FDG-PET pozitif grupta %36, negatif grupta %80 saptanmıştır (223). Ancak 97 DBBHL olgusu ile yapılan benzer bir çalışmada ara değerlendirme FDG-PET pozitif ve negatif grup arasında hastalıksız sağ kalım açısından anlamlı fark saptanmamıştır (238). Ayrıca, FDG-PET’de tedavi öncesi ve ara değerlendirme SUVmax farkının DBBHL’in prognozunda önemli olduğu ifade edilmiştir (239). 42 5.3.b. Hodgkin Lenfomanın Ara Değerlendirmesinde FDG-PET ve FDG-PET/BT Hodgkin lenfomada ara değerlendirme FDG-PET incelemesinin Zinzani ve ark.(240) tarafından değerlendirdiği bir çalışmada; 304 hastaya tanıda, 2 kür ABVD sonrasında ve tedavi sonunda FDG-PET incelemesi yapılmış. Ara değerlendirmede pozitiflik saptanan 53 hastanın 13’ünde (%24,5), negatif ara değerlendirmeye sahip 251 hastanın 231’inde (%92) devam eden remisyon görülmüş ve iki grup arasında ortanca 31 aylık takipte 9 yıllık progresyonsuz (%27,3 ve %91,7, p= 0.00) ve toplam sağ kalım (%62,5 ve %98,2 p: 0.00) arasında anlamlı farklılık saptanmıştır. Hastalar evrelerine göre ayrıldığında ise ara değerlendirme FDG-PET pozitifliği olan 19 erken evre hastanın 4’ünde (%21) ve 34 ileri evre hastanın 9’unda (%26,4) devam eden remisyon görülmüşken, ara değerlendirmede FDG-PET negatifliği saptanan erken evre 128 hastanın 122’sinde (%97,6), ileri evre 123 hastanın ise 109’unda (%88,6) devam eden remisyon görülmüştür (240). İleri evre Hodgkin hastalığında ara değerlendirme FDG-PET ile ilgili Gallamini ve ark.’nın (241) 260 hasta ile yaptığı prospektif bir diğer çalışmada ise progresyonsuz sağ kalım 2 kür sonrası yapılan FDG-PET’de pozitifliği olan grupta %12,8, negatif olan grupta ise %95 (p<0,0001) saptanmıştır. Terasawa ve arkadaşlarının yaptığı bir meta analizde ise 360 ileri evre klasik Hodgkin hastasında FDG-PET ile ara değerlendirmenin duyarlılığı 0,81 (95% CI: 0,72–0,89) ve özgüllüğü 0.97 (95% CI: 0,94–0,99) saptanmıştır. Barnes ve ark.(242) tarafından yapılan bir çalışmada; ABVD tedavisi alan 96 erken evre bulky lezyonu olmayan iyi prognostik özelliklere sahip klasik Hodgkin hastasında ara değerlendirme ve tedavi sonu FDG-PET’in önemi araştırılmıştır. Ara değerlendirme FDG-PET; 4 yıllık progresyonsuz sağ kalımı [%87, %91 (p= 0,57)] ve toplam sağ kalımı [%87, %100 (p= 0,09)] belirlemede anlamsız saptanırken tedavi sonu PET sağ kalım oranlarında anlamlı farklılık yaratmıştır [Hastalıksız sağ kalım %54, %94 (p< 0,0001), toplam sağ kalım (%84, %100) (p< 0,0001)]. Yine Hodgkin lenfomada, Hutchings ve ark.’nın (243) 77 hastalık çalışmasında, 2 yıllık hastalıksız sağ kalım ara değerlendirme 2 siklus KT sonrası FDG-PET pozitif grupta %0, 43 negatif grupta %96 saptanmakla beraber, 4 siklus ve tedavi sonu FDG-PET sonuçlarının benzer olduğu görülmüştür. Yine bu çalışmada her basamakta FDG-PET, BT’den daha üstün saptanmıştır. Gallamini ve ark.’nın (244), 108 kötü prognostik özellikteki ileri evre Hodgkin lenfoma hastası ile yaptıkları çalışmada da benzer sonuçlar elde edilmiştir. 5.3.c. Ara Değerlendirmede Zamanlama Klinik pratikte, genellikle tedavi sonunda değerlendirme amaçlı görüntüleme yapılmaktadır. Ara değerlendirmede FDG-PET’in en az tedavi sonu FDG-PET kadar önemli olduğu birçok yazar tarafından ifade edilmekte ve ara değerlendirmede görüntüleme ile prognoz ve riske göre tedavi yöntemleri hakkında birçok çalışma mevcuttur. Ancak ara değerlendirmenin uygun zamanı net olarak bilinmemektedir. HL ve DBBHL gibi agresif HDL’de IPS, IPI skorlamalarından bağımsız olarak 2 siklus tedavi sonrasında FDG-PET incelemesinin prognozu belirlemekte etkin olduğu gösterilmiştir (245). Benzer şekilde, Römer ve ark.’da (246) HDL hastalarında 2 siklus tedavi sonrası FDG-PET incelemesinin hastalığın yanıt ve takibi için daha uygun olduğunu ifade etmişlerdir. Kostakoğlu ve ark.’nın (247) çalışmasında ise 1 siklus tedavi sonrasında FDG-PET ile değerlendirmenin pozitif prognostik değeri %87 saptanmıştır. Ancak, hasta sayısının azlığı nedeni ile bu çalışma yeterli kanıta ulaşmamıştır. Bütün bu verilere rağmen, yapılan çalışmalardaki ara değerlendirmelerde FDG-PET pozitifliği saptanan ancak tedavi sonunda uzun süreli tam yanıt ile takip edilen %10-%30 hasta grubunun tanımlanamaması çalışmaların değerini azaltmaktadır. Bu sebeple, ara değerlendirme ile bu kemorefrakter olmayan hasta grubunun tanımlanması ve hastalara uygun tedavi yönteminin belirlenmesi ile ilgili çalışmalar devam etmektedir. Ara değerlendirmede FDG-PET ile ilgili yapılan çalışmalar tablo-15’de gösterilmiştir. 44 Tablo-15: Ara Değerlendirmede FDG-PET ile İlgili Yapılan Çalışmalar Ara değerlendirme FDG- PET Araştırmacı Histoloji Çalışma Verileri FDG-PET FDG-PET negatif pozitif Hasta sayısı: 70 37 33 Spaepen ve ark. Agresif NHL Tedavi başarısızlığı 6 (%16) 33 (%100) (248) Progresyonsuz sağ kalım %85 (2 yıl) %0 (2 yıl) Hasta sayısı: 90 54 36 Haioun ve ark. Agresif NHL Tedavi başarısızlığı 11 (%20) 22 (%61) (245) Progresyonsuz sağ kalım %82 (2 yıl) %43 (2 yıl) Hasta sayısı: 121 69 52 Mikhaeel ve ark. Agresif NHL Tedavi başarısızlığı 12 (%17) 37 (%71) (237) Progresyonsuz sağ kalım %89 (5 yıl) %16 (5 yıl) Hasta sayısı: 112 70 42 Safar ve ark. (249) Agresif NHL Progresyonsuz sağ kalım %81 (5 yıl) %47 (5 yıl) Pregno ve ark. Hasta sayısı: 82 55 27 Agresif NHL (250) Progresyonsuz sağ kalım %84 (5 yıl) %74 (5 yıl) Micallef ve ark. Hasta sayısı: 76 60 16 Agresif NHL (251) Progresyonsuz sağ kalım %73 (2 yıl) 60% (2 yıl) Zinzani ve ark. Hasta sayısı: 91 56 35 Agresif NHL (252) Progresyonsuz sağ kalım %75 (5 yıl) %18 (5 yıl) Zinzani ve ark. Hasta sayısı: 40 32 8 HL (253) Tedavi başarısızlığı 1(%3) 7 (%88) Hutchings ve ark. Hasta sayısı: 77 61 16 HL (254) Progresyonsuz sağ kalım %96 (2 yıl) %0 (2 yıl) Hasta sayısı: 85 72 13 Hutchings ve ark. HL Tedavi başarısızlığı 4 (%6) 8 (%62) (254) Progresyonsuz sağ kalım %92(5 yıl) %39 (5 yıl) Gallamini ve ark. HL Hasta sayısı: 108 88 20 (244) (kötü prognostik grup) Progresyonsuz sağ kalım %96 (2 yıl) %13 (2 yıl) Barnes ve ark. HL Hasta sayısı: 96 79 (%82) 17 (%18) (242) (iyi prognostik grup) Progresyonsuz sağ kalım %91 (4 yıl) %87 (4 yıl) 5.4. Tedaviye Yanıtı Değerlendirmede FDG-PET ve FDG-PET/BT Tedavinin etkinliğini belirlemede kullanılan tümör hacminin azalması geç görülen bir bulgu olmakla beraber; tedavi yanıtı, sıklıkla BT ile tümör boyutunun değerlendirilmesi ile yapılmaktadır. 1999 yılında klinisyenler, radyologlar ve patologlardan oluşan bir grup araştırmacı tarafından, lenfomada BT ile yanıt değerlendirilmesi ile ilgili IWC (International Workshop Criteria) veya Cheson kriterleri adını taşıyan ve birçok araştırma için yol gösterici olan bir kılavuz yayınlanmıştır (133). Bu kılavuzda, tam yanıt; tedavi öncesinde 1,5 santimetreden büyük olan lezyonların en az 1,5 santimetreye ve 1,1 ile 1,5 santimetre arasındaki lezyonların 1 santimetrenin altına gerilemesi olarak kabul edilmiştir (Tablo- 57). İlk basamak tedavi sonrasında kitlelerin devam etmesi lenfomada tedavi yanıtının değerlendirilmesinde sık görülen bir problemdir. Özellikle 45 bulky hastalığı olanlarda olmak üzere tedavi sonrasında nekrotik ve fibrotik dokuların varlığı rezidü kitleleri değerlendirmede bilgisayarlı tomografiyi yetersiz kılmaktadır. Bu noktada, MR kullanımı morfolojiyi daha iyi göstermekle beraber ek katkı sağlamamaktadır (255). Bu nedenle FDG-PET kullanımı, son yıllarda malign hastalıklarda kullanılan ümit verici bir fonksiyonel görüntülemedir (256). Juweid ve ark.(257) tarafından 54 agresif HDL hastası ile yapılan bir çalışmada, tedavi sonunda BT bazlı IWC kriterleri ve FDG-PET taraması değerlendirilmiştir. Çalışmanın sonunda IWC ile beraber FDG-PET kullanımının sağ kalımı değerlendirmede daha üstün olduğu gösterilmiştir. Birçok çalışmada, tedavi sonrası rezidüel hastalık FDG-PET ile değerlendirilirken pozitif ve negatif olarak gruplandırılmıştır. Pozitif tarama, normal fizyoloji ile uyumsuz bir alanda diffüz veya fokal tutulum görülmesi olarak tanımlanmıştır. Fakat klinik pratikte sonuçlar her zaman net değildir. Bu nedenle bazı yazarlar tarafından; gözlemciler ve çalışmalar arasında önemli değişkenliklerin olabileceği tartışmaya açık bir tanımlama olan “minimal rezidüel tutulum” kategorisi kullanılmaktadır. Tedavi sonrası tamamen negatif FDG-PET kesin olarak nüks ve rezidü hastalığı dışlayamamakla beraber, HDL’nin heterojen yapısı nedeni ile HDL’de negatif PET sonrasında HL’ye göre daha sık nüks görülmektedir. Klinik uygulamalarda, FDG-PET incelemesinde görülen farklılıklar nedeni ile FDG-PET’in standardize edilmesi amacı ile 2007 yılında uluslararası harmonizasyon projesi (IHP) yapılmıştır. Bu proje sonunda tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde FDG-PET ve FDG-PET/BT ile IWC kriterleri ile kombine edilerek yeni bir kılavuz çıkarılmıştır (236). Bu yeni kılavuzdaki kriterlerde, rezidü hastalık BT cevabından bağımsız olarak FDG- PET ile değerlendirilmiştir. BT’deki ölçümlere göre rezidü tutulum görülen hastalar; kısmi yanıt, stabil hastalık ve ilerleyici hastalık olarak sınıflandırılmıştır (Tablo-57) . Birinci basamak tedaviye yanıtta FDG-PET incelemesi ile nüks ve prognoz arasında yakın bir ilişki vardır. Juweid ve ark.’nın (257) yayınladığı bir çalışmada, agresif HDL tanılı hastalarda BT ve FDG-PET/BT 46 incelemelerinin prognostik önemi karşılaştırılmıştır. BT ile kısmi yanıt saptanan hastalar FDG-PET/BT’deki rezidü varlığına göre 2 gruba ayrılıp değerlendirildiğinde 3 yıllık hastalıksız sağ kalım rezidü olan ve olmayan grupta sırası ile %33 ile %89 saptanmıştır. Sonuç olarak, devam eden tutulumda HDL’de ek tedavi seçeneklerinin düşünülmesi önerilmiştir. Jerusalem ve ark.’nın (258) toplam 174 HL ve 183 HDL hastasını içeren 8 çalışmayı değerlendirdikleri bir meta analizde tedavi yanıtını değerlendirmede ve prognozu belirlemede FDG-PET’in hassasiyeti %79 (%43-%100), özgüllüğü %94 (%77-%100), olumsuz öngörü oranı %82 (%56- %100), olumsuz öngörü oranı %93 (%83-%100) saptanmıştır. Benzer şekilde, Spaepen (259) ve Mikhaeel (260) tarafından yapılan çalışmaların ikisinde de HDL tanılı hastalarda olumlu öngörü oranı %100 iken olumsuz öngörü oranları sırası ile %84 ve %82 saptanmıştır. Zijlstra ve ark.’nın (261) 15 çalışmadaki 705 lenfoma (247 HL, 458 HDL) hastasını değerlendirdikleri bir analizde, ilk basamak tedavi sonrası FDG-PET’in hassasiyeti ve özgüllüğü sırası ile Hodgkin lenfomada %84 ve %90, Hodgkin dışı lenfomada %72 ve %100 bulunmuştur. Hodgkin lenfomada tedavi sonunda PET’in öngörü yeteneği ile ilgili çalışmalar tablo-16’da gösterilmiştir. Tablo-16: Hodgkin Lenfomada Tedavi Sonunda PET’in Öngörü Yeteneği ile İlgili Çalışmalar Araştırmacı Yıl Nauman ve ark. (262) 2001 43 100 93 93 25 100 35 Hueltenschmidt ve ark. (263) 2001 47 95 89 91 86 96 20 Spaepen ve ark. (264) 2001 60 50 100 92 100 91 32 Dittmann ve ark. (265) 2001 24 88 94 92 88 94 >6 Weihrauch ve ark. (266) 2001 28 67 80 76 60 84 28 De Wit ve ark. (5) 2001 37 91 69 74 46 96 26 Lavely ve ark. (267) 2003 20 81 36 Guay ve ark. (268) 2003 48 79 97 92 92 92 16 Jerusalem ve ark. (269) 2003 36 100 81 83 100 94 >36 Friedberg ve ark. (270) 2004 32 80 85 84 50 96 24 Panizo ve ark. (271) 2004 29 100 85 90 75 100 28 Rigacci ve ark. (272) 2005 28 100 83 86 50 100 45 47 Hasta sayısı Duyarlılık % Özgüllük % Doğruluk % Olumlu öngörü % Olumsuz öngörü % Ortanca takip (ay) 5.5. Rezidü Hastalıkta SUV FDG afinitesi fazla olan lenfomalarda FDG-PET’in yanlış pozitifliği üzerine geniş katılımlı çalışmalar mevcut değildir. Mediastendeki rezidü kitlelerde görülen benign tutulumlar nadir olarak IHP tarafından referans sınır değer kabul edilen mediastinal kan havuzu aktivitesini aşar. Ancak 2 santimden küçük rezidü kitlelerde FDG-PET cihazlarının düşük çözünürlüğü sebebiyle tutulum azalmış saptanabilmektedir. Mediastende 2 santimden küçük artmış kitle tutulumu hastalık lehine yorumlanmalıdır. Bazı arada kalınan durumlarda biyopsi veya 2-3 ay sonra tekrar tarama yapılabilir. Hindistan’da yapılan bir çalışmada; malignitesi bilinmeyen ve mediastinal FDG tutulumu olan 35 hastanın 12’sinde tüberküloz, 8’inde sarkoidoz diğer 15 hastada ise lenfoma saptanmıştır. Lenfoma grubunda, diğer malign olmayan gruba göre daha yüksek SUV tutulumu olduğu görülmüştür ve bazı klinisyenler tarafından kullanılan SUV 2,5 tutulum sınırının, tüberküloz gibi granülamatöz hastalıkların endemik olduğu ülkelerde düşük duyarlılığa sahip olduğu ifade edilmiştir (273). Yavaş seyirli lenfomalarda özellikle agresif hastalığa dönüşümün değerlendirilmesinde FDG-PET incelemesi faydalı olabilmektedir. Schoder ve ark.’nın (274) FDG tutulumunun SUV ile değerlendirildiği 97 hastalık bir çalışmasında, yavaş seyirli lenfomalarda tutulum daha az saptanmış ve 10 üzerindeki SUV değerlerinin klinik ve patolojik uyumsuzluk durumunda tanı açısından agresif lenfoma lehine değerlendirilmesi önerilmiştir. Aynı ekibin bir diğer çalışmasında yavaş seyirli lenfomadan agresif lenfomaya dönüşümünde sıklıkla SUV değerinin 10 ve üzerine olduğu gösterilmiştir (275). Başka bir çalışmada ise, biyopsi ile agresif dönüşümün saptandığı 38 hastada SUV değerleri ≥17 saptanmıştır (276). 5.6. Takipte FDG/PET ve FDG-PET/BT Lenfomada, hastalar tedavi sonrasında nüks ve tedavi ilişkili ikincil maligniteler yönünden takip edilmelidirler. Fakat takipte; kontrol aralıkları, laboratuvar ve görüntüleme yöntemleri ile ilgili net bir veri bulunmamaktadır (277). 48 Klinik davranış, histopatoloji, tedavi ve prognostik özellikleri nedeni ile heterojen bir hastalık grubu olan Hodgkin dışı lenfomada tedavi başarısındaki artışlara rağmen; agresif Hodgkin dışı lenfomalarda yaklaşık %50 oranında nüks görülmektedir (278). Birinci remisyondaki 192 Hodgkin hastasının FDG-PET ile takip edildiği bir geriye dönük analizde, %7,8 oranda biyopsi ve takip görüntülemelerle yanlış pozitiflik saptanmıştır (279). Yine, Hodgkin lenfomada FDG-PET/BT’nin takipteki yerinin incelendiği 2011 yılında yapılan güncel bir çalışmada, toplam 161 hastaya %47’si ilk yıl, %27’si ikinci yıl, %14’ü üçüncü yıl ve %12’si dördüncü yıl olmak üzere 299 takip amaçlı FDG- PET/BT incelemesi yapılmış (ortalama hasta başına 1,9 FDG-PET/BT). Toplam olarak 21 gerçek pozitif ve 55 yanlış pozitif FDG-PET/BT görülmüştür. Görülen gerçek pozitifliklerin birinde mide adenokarsinom ve bir diğerinde T hücreli lenfoma gibi farklı malign hastalıklar saptanmıştır. On hastada rutin FDG-PET/BT takibi, 9 hastada fizik muayene ve laboratuvar testleri, 2 hastada başka görüntüleme yöntemleri ve 1 hastada otopsi ile toplam 22 hastada ortanca 34 ay (2-96 ay) içerisinde nüks saptanmış. Toplam 299 FDG-PET/BT incelemesinde rutin yapılan 211 FDG-PET incelemesinin gerçek pozitiflik oranı %5 ve olumlu ile olumsuz öngörü oranları %22 ile %100, duyarlılık %100, özgüllük %82 hesaplanmıştır (280). İspanya’da yapılan bir çalışmada, tam remisyonda olan ve takipleri FDG-PET/BT ile yapılan lenfoma hastalarında asemptomatik nükslerin saptanmasında FDG-PET/BT’nin yeri araştırılmıştır. HL tanılı 59 ile indolen ve agresif HDL tanılı 47 olmak üzere toplam 106 hastadan 199 incelemenin değerlendirildiği bu çalışmada; nüks ile uyumlu metabolik tutulum saptandığı 27 FDG-PET/BT incelemesinin 14’ünde (10 hasta) yanlış pozitiflik, 13’ünde (8 hasta) biyopsi ile gerçek pozitiflik ve nüks lezyonların genelde diyafram altında olduğu görülmüş. Duyarlılık %100, özgüllük %92, olumlu öngörü oranı %48, olumsuz öngörü oranı %100, tanısal doğruluk %93 saptanmıştır (281). Lenfomalarda takip ile ilgili net bilgiler olmamakla beraber bu konu ile ilgili çeşitli kılavuzlar mevcuttur. Amerika Birleşik Devlet’lerinde sıklıkla lenfomalar için 2010 NCCN (National Cancer Center Network) kılavuzu 49 kullanılmaktadır. Bu kılavuzda, tedavi sonunda pozitiflik saptanan DBBHL ve foliküler lenfomada ilk 5 yıl süresince 3 ile 6 aylık aralarla, 5 yıl sonrasında yıllık görüntüleme önerilmektedir. Hodgkin lenfomada ise ilk 2-5 yıl için 3-6 aylık aralarla göğüs grafisi veya tomografisi ile ilk 2-3 yıl için 6-12 aylık aralarla abdominopelvik BT ve 5 yıl sonrasında ise akciğer kanseri açısından takip amaçlı yıllık toraks görüntülemesi önerilmektedir. Takip amaçlı rutin FDG-PET kullanımı HL’de önerilmemektedir (282). NCCN kılavuzunun tersine ESMO (The European Society of Medical Oncology) kılavuzunda rezidü hastalığın değerlendirilmesi dışında rutin görüntüleme önerilmemektedir. Sadece tedavinin sonunda mümkünse yanıtı değerlendirme FDG-PET önerilmektedir (283). IWG (The International Working Group) grubu ise ESMO ile benzer şekilde takipte rutin görüntüleme yapılmasını önermemektedir (236). 5.7. FDG-PET ve FDG-PET/BT Görüntülemesinin Yetersiz Yönleri FDG-PET görüntülemesinin yüksek özgüllüğü ve duyarlılığına rağmen yanlış pozitif ve negatifliği dışlamak için klinik özellikler, diğer görüntüleme uygulamaları ve/veya biyopsi ile FDG-PET’in desteklenmesi gerekmektedir. Yanlış pozitiflikler kas dokusu, kahverengi yağ, intestinal sistem ve üriner atılım ile ilişkilendirilebilir. Enflamasyon, enfeksiyon, nekroz gibi glikolizin arttığı durumlarda, malign veya tiroit nodülleri gibi benign tümörlerde, granülamatöz hastalıklarda yanlış pozitif FDG tutulumları görülebilir (284). Fizyolojik olarak genç hastalarda timus dokusuna bağlı anterior mediastende görülen kelebek şeklinde tutulum görülebilir. Fizyolojik aktiviteleri nedeni ile santral sinir sistemi, testis ve mide tutulumu olan lenfomalar FDG-PET ile genelde zor görüntülenmektedir (285). İyi yanıtlı bir hastada daha önce tutulum olmayan bir alanda yeni bir tutulumun görülmesi nadiren lenfomaya bağlıdır. Özellikle T-hücreli kütanöz lenfoma ve marjinal zon lenfoma gibi bazı lenfoma alt tiplerinde FDG tutulumu değişkenlikler gösterebilir (286, 287). Bu gibi durumlarda tedavi öncesi FDG-PET veya daha sonraki takip görüntülemeleri ile değerlendirme önemlidir. Reske ve 50 Spaepen tarafından tedavi öncesinde FDG-PET kullanımının tedavi sonrasında görülebilecek yanlış pozitiflikleri azalttığını belirtilmiştir (288, 289). Uygulanan tedaviler FDG-PET incelemelerini etkileyebilmektedir. Tedavi sonrası FDG-PET’de kemoterapi veya radyoterapi ilişkili tipik olarak diffüz ve ılımlı bir şekilde tutulum görülebilir. Bu sebeple kemoterapi ile ritüksimab gibi immünoterapiden 3 hafta sonra ve radyoterapiden 8-12 hafta sonra FDG-PET ile görüntüleme önerilmektedir (290). Ayrıca, miyeloid büyüme faktörleri kemik iliğinde yanlış pozitifliklere neden olabilir (291). Diğer bir yönden ise tedavi sonrası hiç tutulum olmayan FDG-PET yüksek hassasiyete sahip olmasına rağmen minimal rezidüel hastalığı tam olarak ekarte edemez ve bazı hastalarda nüks görülebilir. FDG-PET’de lenfomayı taklit eden hastalıklar tablo-17’de gösterilmiştir. Tablo-17: FDG-PET’de Lenfomayı Taklit Eden Hastalıklar Enfeksiyonlar Enflamasyon Benign lenfoproliferatif HIV Granülamatöz hastalıklar hastalıklar Enfeksiyöz mononükleozis Otoimmün hastalıklar Kikuchi-Fujimoto hastalığı Mikobakteriyel enfeksiyonlar Diğer bağ dokusu Rosai-Dorfman hastalığı Kedi tırmığı hastalığı hastalıkları Castleman hastalığı Toksoplazmozis Sistemik lupus eritematozus Romatoid artrit Sjögren sendromu İlaç reaksiyonları 5.8 Otolog Kök Hücre Naklinde FDG-PET ve FDG-PET/BT Yüksek kemoterapi ile otolog kök hücre nakli (OKHN) sonrasında nüks veya dirençli lenfomada daha iyi yanıtlar alınmaya başlanmıştır (292). Ancak sadece kemosensitif hastalar bu tedavi yönteminden fayda görebilir ve tedavi öncesinde FDG-PET’de tutulum olması kötü bir prognostik özelliktir. Bu noktada FDG-PET tedaviye yanıt verecek hasta grubunun ayırt edilmesinde yardımcı olabilir (293, 294). Çeşitli çalışmalarda, OKHN öncesi FDG-PET pozitifliğinin %86-%100 oranında erken nüksü ön gördüğü ifade edilmiştir (295). Schot ve ark.’nın (296) 39 nüks lenfoma hastası ile yaptıkları çalışmada, FDG-PET negatifliği elde etmek için 3 siklus yüksek doz kemoterapinin daha etkin olduğu ve 51 OKHN öncesi normal FDG-PET olan grupun daha iyi progresyonsuz sağ kalıma sahip olduğu gösterilmiştir (2 yıllık, %71 ve %58). Çalışmamızda, lenfomaların tanısı, tedavisi ve takibinde özellikle FDG-PET/BT olmak üzere görüntülemenin yerinin araştırılması amaçlanmıştır. 52 GEREÇ VE YÖNTEMLER Bu çalışmaya Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Hematoloji Bilim Dalına Ocak 2004-Mayıs 2012 tarihleri arasında lenfoma tanısı ile başvuran ve takibi yapılan hastalar kabul edildi. Çalışma için Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulundan 13 Mart 2012 tarih ve 2012-6/9 onay numarası ile onay alındı. Verilerin elde edilmesi için Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi tıbbi arşivindeki hasta adına kayıtlı dosyalar kullanıldı. Takipten çıkmış olan hastalar takipleri süresince çalışmaya kabul edildi. Hastaların dosyalarında irdelenen konular; Tanı aldığı ve/veya nüks olduğu dönemlerdeki demografik bilgileri Hastaların değerlendirilen süreçleri Tanı ve/veya nüks tarihi, tanı ve/veya nüks olduğu dönemdeki semptomları, komorbiditeleri Tanı ve/veya nüks sırasındaki patolojik tanıları Tanı ve/veya nüks anındaki fizik bakı özellikleri Tanı ve/veya nüks anındaki laboratuvar ve görüntüleme tetkikleri Tanı ve/veya nüks sırasındaki evreleri, prognostik skorlamaları Tanı ve/veya nüks sürecindeki verilen tedaviler ve tedavi komplikasyonları Tanı ve/veya nüks tedavisi sonrasındaki laboratuvar ve görüntüleme tetkikleri Tanı ve/veya nüks tedavisi sonrasındaki yanıt değerlendirilmeleri Değerlendirilen süreçteki klinik izlemleri Değerlendirilen hastalardaki son durumları Hastaların takip süreleri, toplam ve hastalıksız sağ kalım süreleri Tedavi sonu, takip veya tanı amaçlı çekilen FDG-PET/BT ve bu sonuca göre yapılan biyopsi sonuçları 53 Çalışmaya kabul edilme ölçütleri; Hodgkin lenfoma veya yüksek dereceli Hodgkin dışı lenfoma (Yüksek dereceli B hücreli lenfoma, diffüz büyük B hücreli lenfoma, mantle hücreli lenfoma, burkit lenfoma) tanısı almış hastalar Tanı ve/veya nüks yaşı 18 ve üzerinde olan hastalar Tedavi sonu FDG-PET veya FDG-PET/BT çekilen hastalar Takip ve tedavi amaçlı Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Hematoloji Bilim Dalı Polikliniği veya kliniğine başvuran hastalar Çalışmaya kabul edilmeme ölçütleri; Düşük dereceli Hodgkin dışı lenfoma tanısı olan hastalar Tanı ve/veya nüks yaşı 18’in altında olan hastalar Tanı ve/veya nüks hastalarda, tanı anında ve/veya tedavi sonunda FDG-PET veya FDG-PET/BT’si olmayan hastalar 1. Hastaların Değerlendirilmesi 1.1. Hasta seçimi ve demografik bilgiler Hastalar, Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi tıbbi arşiv sisteminde ICD-10 kodları kullanılarak tarandı. Ocak 2005-Mayıs 2012 tarihleri (8 yıl 5 ay) arasında ICD-10 kodu ile lenfoma tanısı ve ön tanısı alan 1065 hasta mevcuttu. Bu hastalardan değerlendirilen süreçlerindeki takip ve tedavisi Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Hematoloji Bilim Dalı’nca yapılan 220 hastanın dosyası değerlendirildi. Çalışmaya; kabul edilme ölçütlerine uygun, verileri yeterli olan 96 agresif Hodgkin dışı ve Hodgkin lenfoma tanılı hasta kabul edildi. Hastaların cinsiyet, tanı ve/veya nüks yaşı kaydedildi. Hastaların 88'inde evreleme ve tedavi yanıtını değerlendirmede BT ve FDG-PET/BT’nin yeri irdelenirken, 58 hastada FDG- 54 PET/BT’deki 78 tutulum alanı ve bu alandan alınan biyopsiler değerlendirildi. Hastaların değerlendirme gruplarının dağılımı şekil-6’da özetlenmiştir. Şekil-6: Değerlendirme Gruplarının Dağılımı 1.2. Hastaların değerlendirilen süreçleri Çalışmaya kabul edilme ölçütlerine uygun olarak seçilen hastalardan evreleme ve yanıt değerlendirmede FDG-PET/BT sonuçları değerlendirilen 88 hastanın 76’sında tanı süreçleri diğer 12 hastada ise nüks süreçleri çalışmaya alındı. 1.3. Tanı ve/veya nüks tarihi, tanı ve/veya nüks olduğu dönemdeki semptomları, komorbiditeleri Hastaların tanı tarihleri ve tanı anındaki semptomları, nüks olmuş olgularda nüks tarihleri ve nüks anındaki semptomları değerlendirildi. Nüks öyküsü varlığında; nüks sayısı ve erken-geç nüks varlığı kayıt edildi. 55 Remisyon sonrası ilk yıl içinde hastalığı tekrarlayan olgular erken nüks, ilk yıl sonrasında hastalığı tekrarlayan olgular geç nüks, tedaviye yanıtsız olan olgular dirençli kabul edildi. Başka nedenlere bağlanamayan 38 derece ve üzerinde olan ateş, hastayı rahatsız edecek düzeyde (çamaşır değiştirecek düzeyde) gece terlemesi, son 6 ayda en az %10 kilo kaybı gibi B semptomlarının varlığı kayıt edildi. Eşlik eden hastalıkları ve tanı öncesi veya sonrası başka malignite tanısı alıp almadıkları değerlendirildi. 1.4. Tanı ve/veya nüks sırasındaki patolojik tanıları Hastaların patolojik tanıları tıbbi arşiv sisteminde hasta adına kayıtlı dosyalardan elde edildi. Hodgkin lenfomalar DSÖ sınıflamasına göre klasik Hodgkin lenfoma (nodüler sklerozan, mikst sellüler, lenfositten fakir, lenfositten zengin, tanımlanamayan klasik tip) ve nodüler lenfosit predominant Hodgkin lenfoma olarak çalışmaya kabul edildi. Hodgkin dışı lenfomalı olgular DSÖ sınıflamasına göre ayrıldıktan sonra içlerinden B hücreli lenfomalar seçildi. Seçilen B hücreli lenfomalardan agresif özellikli olan diffüz büyük B hücreli, burkit, mantle ve patolojik özelliklere göre sınıflandırılamayan agresif seyirli B hücreli Hodgkin dışı lenfomalar çalışmaya kabul edildi. Histokimyasal boyamalar dikkate alındı. 1.5. Tanı ve/veya nüks anındaki fizik bakı özellikleri Hastaların başvuru anındaki fizik bakı bulguları; patolojik lenf nodu, organomegali, organ tutulumu ve bası bulguları açısından kayıt edildi. Hastaların performans durumları ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) sınıflamasına göre değerlendirildi (12). Performans durumlarına göre 0, 1, 2, 3, 4 olarak gruplandırıldı. (Tablo-:13) 1.6. Tanı ve/veya nüks anındaki laboratuvar ve görüntüleme tetkikleri Hastaların tanı anındaki kan sayımı, karaciğer enzimleri, renal fonksiyon testleri, LDH, total protein, albümin, beta-2 mikroglobulin, eritrosit sedimentasyon hızı gibi laboratuvar tetkikleri kayıt edildi. Evreleme amaçlı bilgisayarlı tomografileri ve FDG-PET/BT sonuçları tıbbı arşiv sisteminde hasta adına kayıtlı dosyalardan elde edildi. 56 1.7. Tanı ve/veya nüks sırasındaki evreleri, prognostik skorlamaları Nüks anında çalışma ölçütlerini karşılayan ve nüks süreçleri değerlendirilen hastaların ilk tanı anındaki evreleri tıbbi arşiv sisteminden kayıt edildi. FDG-PET/BT ile evreleme ve tedavi yanıtının değerlendirildiği 88 hastanın 63’ünün değerlendirme başında FDG-PET/BT ve kontrastlı boyun, toraks, abdominopelvik BT’leri ve kalan 25 hastanın değerlendirilen süreçlerinin başında sadece kontrastlı boyun, toraks ve abdominopelvik BT’leri mevcuttu. Yapılan kontrastlı BT ve FDG-PET/BT tetkikleri arasında en fazla 3 ay mevcut idi. Görüntülemelerdeki tutulum alanları nodal ve ekstranodal olarak kayıt edildi. Hastaların 76’sında evreleme veya tanı amaçlı yapılan kemik iliği biyopsisi mevcuttu. Hastalarda evrelendirme Ann Arbor sınıflaması ve Costwold modifikasyonuna uygun olarak yapıldı (297). Evrelendirmeler FDG-PET/BT ve/veya BT görüntülemelerine göre ve kemik iliği biyopsisi ile klinik yorum doğrultusunda kabul edilen evre (klinik evre) olarak 3 grupta değerlendirildi. Değerlendirilen süreçlerinin başında FDG-PET/BT’si olan hastaların belirtilen en yüksek SUVmax değerleri ve alınan biyopsi lokalizasyonunda veya dokusunda belirtilen SUVmax değerleri μCu/gram birimi kullanılarak kayıt edildi. Bulky lezyonun varlığı en büyük çapı 10 cm üzerinde kitle olarak kabul edildi. Prognostik olarak önemli olması nedeni ile kabul edilen evrelemeye göre hastalar evre I-II ve evre III-IV olarak iki gruba ayrıldı. Hodgkin dışı lenfoma hastalarında prognostik skorlamalardan olan İPİ skoru hesaplandı ve hastalar 0-1 puan, 2-3 puan, 4-5 puan olarak gruplandırıldı. 1.8. Tanı ve/veya nüks sürecindeki verilen tedaviler ve tedavi komplikasyonları Hastaların değerlendirilen süreçlerinde ve bu süreçlerin dışında verilen kemoterapi ve radyoterapileri dikkate alındı. Radyoterapi uygulama alanları ve cGy birimi kullanılarak radyoterapi dozları kayıt edildi. Çalışmaya kabul edilen hastaların tümü kemoterapi almıştı. Kemoterapiler; standart ve yüksek doz olarak 2 grupta incelendi. Hodgkin dışı lenfomalarda R-CHOP, R- 57 CNOP, R-CVP, CHOP ve CVP rejimleri ve Hodgkin lenfomalarda ABVD, EBVD rejimleri genelde tanı sürecinde verilmiş, standart tedavi olarak kabul edildi. RİCE, İCE, DHAP, R-DHAP, BEAM veya siklofosfamid ile OKHN, Hyper-CVAD, BEACOPP rejimleri ise yüksek doz tedavi olarak kabul edildi. Hastalarımız arasında allojenik kök hücre nakli yapılan hasta yoktu. Verilen tedaviler sırasında veya sonrasında görülen önemli kısa ve uzun dönem yan etkiler kayıt edildi. 1.9. Tanı ve/veya nüks tedavisi sonrasındaki laboratuvar ve görüntüleme tetkikleri Hastalarda kemoterapi sonrasında yanıtı değerlendirmek amacı ile LDH, beta-2 mikroglobulin, eritrosit sedimentasyon hızı gibi laboratuvar tetkikleri kayıt edildi. FDG-PET/BT ile evreleme ve tedavi yanıtının değerlendirildiği 88 hastanın tümünde tedavi sonunda kontrastlı bilgisayarlı tomografileri ve FDG-PET/BT’leri mevcuttu. Yapılan kontrastlı BT ve FDG- PET/BT tetkikleri arasında en fazla 3 ay mevcut idi. Tanı anında kemik iliği biyopsisinde tutulum olan hastaların tedavi sonrası kontrol kemik iliği biyopsileri ve görüntüleme sonuçları tıbbı arşiv sisteminde hasta adına kayıtlı dosyalardan elde edildi. 1.10. Tanı ve/veya nüks tedavisi sonrasındaki yanıt değerlendirilmeleri Tedavi sonunda tüm çalışmaya kabul edilen hastaların kontrastlı BT ve FDG-PET/BT incelemeleri tıbbı arşiv sisteminden elde edildi. Tedavi yanıtı değerlendirmek amaçlı kontrastlı BT ve FDG-PET/BT’lerin arasında en fazla 3 ay mevcut idi. FDG-PET/BT’de malign düşünülmeyen ve raporda SUV verilmeyen minimal tutulumlar ≤2,5 μCi/gram olarak kabul edildi. Tedavi yanıtları; IWC ölçütleri (tablo-57), FDG-PET/BT’de görülen rezidü SUV tutulum değerleri ve FDG-PET/BT ve BT görüntülemelerine göre ve klinik yorum doğrultusunda kabul edilen yanıt olarak 3 grupta değerlendirildi. 1.11. Değerlendirilen süreçteki klinik izlem Hastaların değerlendirilen süreçleri sonrasındaki takipleri kalıcı remisyon, erken nüks, geç nüks, yanıtsızlık olarak gruplandırıldı. Takiplerinde bir yıldan fazla lenfoma nüksü görülmemesi kalıcı remisyon olarak 58 tanımlandı. Hastalıkta tekrarlamanın bir yıldan kısa bir sürede gerçekleşmesi erken nüks, bir yıldan sonra gerçekleşmesi geç nüks olarak tanımlandı. Tedavi sonrasında hastalıkta yeterli gerileme olmaması veya ilerleme olması yanıtsızlık olarak kabul edildi. 1.12. Değerlendirilen hastalardaki son durum Çalışmaya kabul edilen hastaların son durumları değerlendirilen süreçten bağımsız olarak kayıt edildi ve kalıcı remisyonun devamı, aktif hastalıkla takipli, takip dışı ve eksitus olarak gruplandırıldı. Eksitus olmayan ve Ocak 2010’dan son tarama tarihi olan Mayıs 2012 tarihine kadar klinik takibe gelmeyen hastalar takip dışı olarak tanımlandı. Kalıcı remisyonun devamı ise bir yıldan fazla sürede lenfoma nüksü görülmemesi olarak tanımlandı. Son durumlarında eksitus olan hastalar için ölüm nedenleri; hastalık ilişkili, tedavi ilişkili ve diğer nedenler olarak 3 grupta toplandı. 1.13. Hastaların takip ve sağ kalım süreleri Hastaların sağ kalım süreleri; toplam sağ kalım, toplam hastalıksız sağ kalım, değerlendirilen süreçteki genel sağ kalım ve değerlendirilen süreçteki olaysız sağ kalım olarak gruplandırıldı. Sağ kalım süreleri ay kullanılarak hesaplandı. Hastalarda toplam sağ kalım; Değerlendirilen süreç ve nüksler gözetilmeden tanı anından ölüme veya son kontrole kadar geçen süre olarak tanımlandı. Toplam hastalıksız sağ kalım; nüks öyküsünden bağımsız olarak tedavi sonrası remisyona giren hastalarda, son tedavi tarihinden itibaren remisyon halinde olan son kontrole veya ölüme kadar geçen sürelerin toplamı olarak tanımlandı. Değerlendirilen süreçteki genel sağ kalım ise; hastaların çalışmaya alındıkları tarihten son kontrole veya herhangi bir sebepten ölüme kadar geçen süre olarak tanımlandı. Değerlendirilen süreçteki olaysız sağ kalım; hastaların çalışmaya alındıkları tarihten itibaren remisyon halinde olan son kontrole veya herhangi bir sebepten ölüme kadar geçen süre olarak kabul edildi. 1.14. FDG-PET/BT’deki SUVmax değerleri Doku biyopsi ve tedavi yanıtı değerlendirilen hastaların rezidüel SUVmax değerleri fizyolojik olabilecek tutulumlar da dahil edilerek kaydedildi. 59 FDG-PET/BT’de malign düşünülmeyen ancak raporda SUV verilmeyen minimal tutulumlar ≤2,5 μCi/gram olarak kabul edildi. Tedavi yanıtları değerlendirilen grupta olay (nüks veya yanıtsızlık) görülen ve biyopsi sonuçları değerlendirilen grupta malign biyopsi saptanan sonuçlar pozitif kabul edilerek duyarlılık, özgüllük, olumlu ve olumsuz öngörü hesaplamaları yapıldı. 2. İstatistiksel Yöntem İstatistiksel veriler SPSS 13,0, XLSTAT 2012 programları kullanılarak değerlendirildi. Değişkenler sayı, yüzde (%) olarak, sürekli ölçümler ortalama (±standart sapma), ortanca değer (en az-en çok) olarak verildi. Verinin normal dağılım gösterip göstermediği Shapiro-Wilk testi ile incelenmiştir. Normal dağılım gösteren veriler için iki grup karşılaştırmalarında t-testi ikiden fazla grup karşılaştırmalarında tek yönlü varyans analizi uygulanmıştır. Normal dağılmayan veriler için iki grup karşılaştırmasında Mann-Whitney U testi ve ikiden fazla grup karşılaştırmasında Kruskal Wallis testi kullanılmıştır. Değişkenler arasındaki ilişkiler Pearson korelasyon ve Spearman korelasyon katsayıları ile incelenmiştir. Kategorik verilerin incelenmesinde Pearson ki- kare testi, Yates düzeltmeli ki-kare testi ve Fisher’in kesin ki-kare testi kullanılmıştır. Veri sayısının yetersiz olduğu durumda iki grubun dağılımlarının karşılaştırmasında iki örneklem Kolmogorov-Smirnov testi kullanılmıştır. Ölçeklerin güvenirlik analizi Cronbach Alpha katsayısı ile incelenmiştir. Anlamlılık düzeyi α=0.05 olarak belirlenmiştir. Sağ kalım analizleri, “Kaplan-Meier” yöntemi ile “Log-rank” testi kullanılarak tahmini süreler olarak hesaplandı. Sınır değer SUVmax belirlemesinde "ROC analizi (receiver operator characteristic)" yapıldı. SUV tutulumu ≤2,5 olan hastaların analizleri 2,5 olarak kabul edilerek yapıldı. 60 BULGULAR 1. FDG-PET/BT’nin Nicel (kantitatif) Olarak Değerlendirilmesi FDG-PET/BT’in niceliksel olarak irdelenmesi, biyopsi sonuçları ve klinik takipler ışığında SUVmax değerleri kullanılarak patolojik ve klinik olarak değerlendirildi. 1.1. FDG-PET/BT’lerin Patolojik Olarak Değerlendirilmesi Çalışmada değerlendirilen 96 hastada toplam 346 FDG-PET/BT mevcuttu. Bu FDG-PET/BT’lerin içinde 282’si takip amaçlı çekilmişti. Çalışmadaki 96 hastanın içinden biyopsilerine ulaşılan 58 hasta saptandı. Bu 58 hastanın ise toplam 211 FDG-PET/BT’si ve 78 biyopsisi mevcuttu. Hastaların tümü değerlendirildiğinde, hasta başına takip amaçlı çekilen ortanca ve ortalama FDG-PET/BT sayısı 3 (1-9) ve 3,6 saptandı. Takip amaçlı olan FDG-PET/BT’lerin ortanca ve ortalama sayısının ise 2 (1-8) ve 2,9 olduğu görüldü. FDG-PET/BT sonucuna göre biyopsisi yapılan toplam 58 hastadaki 78 adet biyopsi sonucu değerlendirildiğinde; biyopsilerin 44’ü (%56,5) nodal, 34’ü (43,5) ise ekstra nodal biyopsi idi. Tanı amaçlı olan biyopsiler dışlandığında, 32 hastaya takip sırasındaki FDG-PET/BT doğrultusunda 37 biyopsi (20 HDL, 17 HL ön tanılı biyopsi) yapılmıştı. Bu biyopsileri sonucunda toplam 21 yanlış pozitif, 16 gerçek pozitif ve gerçek negatif FDG-PET/BT görüntülemesi bulundu. Buna göre, tüm takip amaçlı çekilen FDG-PET/BT’lerin %5,7’sinin gerçek pozitif, %7,5’inin ise yanlış pozitif olduğu görüldü. Duyarlılık %100, özgünlük %92,1 doğruluk %93, olumlu öngörü oranı %43,2, olumsuz öngörü oranı ise %100 saptandı. Gerçek pozitif biyopsisi olan 2 hastada akciğer kanseri, 1 hastada renal hücreli karsinom gibi 3 hastada ikincil malignite saptandı. Tanı veya takip amaçlı yapılan biyopsilerde lenfoma veya ikincil tümör saptanan ve gerçek pozitif kabul edilen nodal ve ekstranodal lezyonların FDG-PET/BT ve BT bulguları incelendiğinde BT’nin pozitif ancak FDG-PET/BT’nin negatif olduğu biyopsisi benign saptanan ekstra nodal ve 61 nodal iki lezyon mevcuttu. Kanıtlanmış gerçek negatif olan bu lezyonlar SUVmax hesaplarında pozitif olarak, BT boyutu hesaplarında ise negatif (BT’nin yanlış pozitifliği) olarak kabul edildi. FDG-PET’de tutulum olup biyopsisi yapılan ancak BT’de lezyonun saptanmadığı lezyonların BT’deki boyutu 0 mm kabul edildi. SUVmax değeri ≤2,5 kabul edilen hastaların SUV değeri 2,5 olarak hesaplandı. Benign patolojiye sahip olup yanlış pozitif kabul edilen lezyonlar içinde >12 gibi yüksek SUV değeri olan iki lezyon saptandı. Bu yanlış pozitif tutulum gösteren lezyonlardan biri biyopside benign hiperplazi saptanan 20 mm boyutunda aksiller lenf nodu, diğeri ise aspirasyon sitolojisinde benign hücreler görülen tiroit nodülü idi. Yapılan biyopsilerin sonucunda gerçek pozitif kabul edilen FDG- PET/BT’lerdeki biyopsi alınan lezyonun SUVmax değerlerinin ve gerçek pozitif BT’lerdeki biyopsi alınan lezyon boyutlarının (milimetre cinsinden) tanımlayıcı analizleri tablo-18’da özetlenmiştir. 62 Tablo-18: Gerçek Pozitif Görüntülemelerin Tanımlatıcı Analizleri Gerçek Pozitif Görüntülemelerin Biyopsi Tanı Tanımlatıcı Analizleri yeri Hodgkin 13 11,2 4,2 11,3 4,9 17,4 Nodal Hodgkin dışı 20 19,6 11 17,6 0 40,6 Biyopsiler Tüm nodal 33 16,3 9,7 14,9 0 40,6 biyopsiler Tanı ve takip Hodgkin 6 6,6 3,8 7,3 0 10,3 amaçlı gerçek pozitif FDG- Ekstra Hodgkin dışı 18 16,6 11 15,7 2,5 44,8 PET/BT’lerdeki nodal Tüm biyopsi SUVmax biyopsiler ekstranodal 24 14,1 10,5 11,6 0 44,8 Gerçek pozitif biyopsiler FDG- Tüm tanı ve takip amaçlı PET/BT’lerdeki gerçek pozitif FDG- 57 15,4 10 14,3 0 44,8 SUVmax PET/BT’ler değerlerinin Hodgkin 4 10,6 3,1 10 7,8 14,9 tanımlayıcı Nodal Hodgkin dışı 3 21,8 9,3 22,6 12,1 30,8 verileri biyopsiler Tüm nodal 7 15,4 8,3 12,1 7,8 30,8 Takip amaçlı biyopsiler gerçek pozitif Hodgkin 4 8,7 1,7 8,9 6,7 10,3 FDG- Ekstra Hodgkin dışı 4 13,1 6,9 12,8 5,6 21,3 PET/BT’lerdeki nodal Tüm biyopsi SUVmax biyopsiler ekstranodal 8 10,9 5,2 9,8 5,6 21,3 biyopsiler Tüm takip amaçlı gerçek 15 13 7 10,3 5,6 30,8 pozitif FDG-PET/BT’ler Hodgkin 13 35 21,6 30 15 90 Nodal Hodgkin dışı 19 44,9 30,5 35 0 130 biyopsi Tüm nodal 32 40,9 27,3 31,5 0 130 Tanı ve takip biyopsiler amaçlı gerçek Hodgkin 5 51 34,5 30 25 100 pozitif BT’lerdeki Ekstra Hodgkin dışı 18 48,1 32,4 42,5 0 140 lezyonun boyutu nodal Tüm (mm) Gerçek pozitif biyopsiler ekstranodal 23 48,7 32,1 40 0 140 BT’lerdeki lezyon biyopsiler boyutlarının (mm) Tüm tanı ve takip amaçlı 55 44,2 29,4 35 0 140 tanımlayıcı gerçek pozitif BT’ler verileri Hodgkin 4 22,5 6,4 22,5 15 30 Nodal Hodgkin dışı 4 18,7 13,1 22,5 0 30 Takip amaçlı biyopsi Toplam 8 20,6 9,8 22,5 0 30 gerçek pozitif Ekstra Hodgkin 5 41 33 25 25 100 BT’lerdeki lezyonun boyutu nodal Hodgkin dışı 4 41,2 13,1 37,5 30 60 (mm) biyopsi Toplam 9 41,1 24,7 30 25 100 Tüm takip amaçlı gerçek 17 31,4 21,4 25 0 100 pozitif BT’ler Yapılan biyopsilerin sonucunda yanlış pozitif kabul edilen FDG- PET/BT’lerdeki biyopsi alınan lezyonun SUVmax değerlerinin ve yanlış pozitif BT’lerdeki biyopsi alınan lezyonun boyutlarının (milimetre cinsinden) tanımlayıcı analizleri tablo-19’de özetlenmiştir. 63 Biyopsi sayısı (n) Ortalama Standart sapma Ortanca En az En çok Tablo-19: Yanlış Pozitif Görüntülemelerin Tanımlatıcı Analizleri Yanlış Pozitif Görüntülemelerin Biyopsi Tanı Tanımlatıcı Analizleri yeri Hodgkin 5 5,58 1,2 5,8 3,9 7,1 Nodal Hodgkin dışı 6 6,8 5 5,6 2,5 13,8 biyopsiler Tüm nodal 11 6,2 3,68 5,8 2,5 13,8 biyopsiler Tanı ve takip Hodgkin 3 3,1 1,36 2,5 2,2 4,7 amaçlı yanlış pozitif FDG- Ekstra Hodgkin dışı 7 7,15 5,3 5 2,5 16,4 PET/BT’lerdeki nodal Tüm biyopsi SUVmax biyopsiler ekstranodal 10 5,95 4,8 4,15 2,2 16,4 biyopsiler Yanlış pozitif Tüm tanı ve takip amaçlı FDG- yanlış pozitif FDG- 21 6,1 4,15 5 2,2 16,4 PET/BT’lerdeki PET/BT’ler SUVmax değerlerinin Hodgkin 5 5,5 1,2 5,8 3,9 7,1 tanımlayıcı verileri Nodal Hodgkin dışı 7 5,8 5,2 2,5 0 13,8 biyopsiler Tüm nodal 12 5,7 3,9 5,4 0 13,8 Takip amaçlı biyopsiler yanlış pozitif Hodgkin 4 2,3 1,9 2,3 0 4,7 FDG- Ekstra Hodgkin dışı 6 6,3 5,3 4,3 2,5 16,4 PET/BT’lerdeki nodal Tüm biyopsi SUVmax biyopsiler ekstranodal 10 4,75 4,6 3 0 16,4 biyopsiler Tüm takip amaçlı yanlış 22 5,3 4,2 4,3 0 16,4 pozitif FDG-PET/BT’ler Hodgkin 5 11 7,4 10 0 20 Nodal Hodgkin dışı 7 19 7,1 20 10 30 biyopsi Tüm nodal 12 15,7 8,1 14,5 0 30 Tanı ve takip biyopsiler amaçlı yanlış Hodgkin 4 11,2 13,1 10 0 25 pozitif BT’lerdeki Ekstra Hodgkin dışı 7 9,4 9,2 13 0 20 lezyonun boyutu nodal Tüm (mm) biyopsiler ekstranodal 11 10 10,2 13 0 25 Yanlış pozitif biyopsiler BT’lerdeki lezyon Tüm tanı ve takip amaçlı boyutlarının (mm) 23 13 9,4 13 0 30 yanlış pozitif BT’ler tanımlayıcı verileri Hodgkin 5 11 7,4 10 0 20 Nodal Hodgkin dışı 6 18,1 7,3 17 10 30 Takip amaçlı biyopsi Toplam 11 14,9 7,9 14 0 30 yanlış pozitif BT’lerdeki Ekstra Hodgkin 3 6,6 11,5 0 0 20 lezyonun boyutu nodal Hodgkin dışı 6 7,6 8,7 6,5 0 20 (mm) biyopsi Toplam 9 7,3 9 0 0 20 Tüm takip amaçlı yanlış 20 11,5 9 13 0 30 pozitif BT’ler Patolojik değerlendirme sonucunda yanlış pozitif ve gerçek pozitif kabul edilen FDG-PET/BT’lerdeki SUVmax dağılımları şekil-7’de gösterilmiştir. 64 Biyopsi sayısı (n) Ortalama Standart sapma Ortanca En az En çok Şekil-7: Patolojik Değerlendirme Sonucunda Yanlış Pozitif ve Gerçek Pozitif Kabul Edilen FDG-PET/BT’lerdeki SUVmax Dağılımları 1.2. FDG-PET/BT’lerin Klinik Olarak Değerlendirilmesi Değerlendirilen tedavide yanıtın irdelendiği FDG-PET/BT’ler, takipler ışığında izlemde olay görülen (yanıtsızlık veya nüks) veya remisyon hali devam eden hastalara göre klinik olarak incelendi. Tedavi sonunda tutulumu olmayan hastaların SUVmax değerleri sıfır kabul edildi. 65 Tedaviye yanıtsız hastalarda (n=13) ortalama ve ortanca SUVmax değerleri 12,2±7,3 ve 11 (3,4-24,1) olarak bulundu. Yanıtsız hastalar tanılarına göre ayrıldığında ise ortalama ve ortanca SUVmax değerleri; Hodgkin lenfomada (n=5) 9,9±2 ve 9,4 (4,9-17), Hodgkin dışı lenfomada (n=8) 13,7±3 ve 13,1 (3,4-24,1) olarak hesaplandı. Tedavi sonrası takiplerinde nüks gelişen hastaların (n=13) ortalama ve ortanca SUV değerleri ise 7,7±1,5 ve 5,35 (0-24,1) bulundu. Nüks olan hastalar tanılarına göre ayrıldığında ise ortalama ve ortanca SUV değerler; Hodgkin lenfomada (n=3) 2,3±0,1 ve 2,5 (2-2,5), Hodgkin dışı lenfomada (n=10) 3,46±1,7 ve 0 (0-16) saptandı. Nüksler gelişme zamanlarına göre ayrıldığında ise erken nükslerde (n=6) ve geç nükslerde (n=7) ortalama SUV değerleri sırası ile 4,4±2,48 ve 2,1±1,2, ortanca SUV değerleri sırası ile 2,2 (0-16) ve 0 (0-8,3) hesaplandı. Tedavi sonrası FDG-PET/BT’lerdeki SUVmax değerlerinin, hastaların izlemlerindeki durumlarına göre yapıldığı tanımlayıcı analizler tablo-20’de özetlenmiştir. Tablo-20: Klinik İzlem Doğrultusunda Tedavi Sonu SUVmax Değerlerinin Tanımlayıcı Analizleri Hasta Standart En En Hasta grubu Tanı Ortalama Ortanca sayısı (n) sapma az çok Hodgkin 5 9,9 2 9,4 4,9 17 Yanıtsız hastalar Hodgkin dışı 8 13,7 3 13,1 3,4 24,1 Toplam 13 12,2 7,3 11 3,4 24,1 Hodgkin 3 2,3 0,1 2,5 2 2,5 Nüks olan hastalar Hodgkin dışı 10 3,4 1,7 0 0 16 Toplam 13 7,7 1,5 5,3 0 24,1 Tüm olay gelişen hastalar 26 7,7 1,5 0 24,1 Hodgkin 28 1,4 1,6 0,9 0 5,8 Remisyondaki Hodgkin dışı 34 2,8 4,2 2,5 0 21,3 hastalar Toplam 62 2,19 3,3 1,97 0 21,3 Tüm hastalar 88 3,8 5,5 2,5 0 24,1 Klinik izlem sonucunda yanlış pozitif ve gerçek pozitif kabul edilen tedavi yanıtının değerlendirildiği FDG-PET/BT’lerdeki SUVmax dağılımları şekil-8’de gösterilmiştir. 66 Şekil-8: Klinik İzlem Sonucunda Yanlış Pozitif ve Gerçek Pozitif Kabul Edilen Tedavi Yanıtının Değerlendirildiği FDG-PET/BT’lerdeki SUVmax Dağılımları 1.3. Klinik ve Patolojik Değerlendirme Doğrultusunda Sınır SUVmax Değerinin Hesaplanması Tanı ve takipte, BT’deki lezyon boyutunun ve FDG-PET/BT'de SUVmax’ın anlamlı sınır değerini saptamak amacı ile biyopsiler ve izlemler ışığında ROC analizleri yapıldı. Tedavi yanıtını değerlendirmek ve nüks 67 şüphesi ile yapılan biyopsiler takip amaçlı biyopsi olarak kabul edildi. Elde edilen analizler tablolar şeklinde özetlendi. Biyopsi sonuçlarına göre yapılan patolojik değerlendirme ve hastaların izlemine göre yapılan klinik değerlendirme sonucunda hesaplanan sınır SUVmax değerleri veya lezyon boyutlarının istatistiksel analizi tablo-21 ve tablo-22’de verilmiştir. Biyopsi sonuçlarına göre yapılan patolojik değerlendirmeler ile hastaların izlemine göre yapılan klinik değerlendirmelerin birleştirilerek hesaplandığı sınır SUVmax değerlerinin istatistiksel analizi tablo- 23’de ifade edilmiştir. 68 Tablo-21: Patolojik Değerlendirme Sonucunda Hesaplanan Uygun SUVmax Değerleri ve Lezyon Boyutları (* önerilen değer) Görüntülemelerin Biyopsi Negatif Pozitif tanımlanması tanı biyopsi biyopsi (* önerilen değer) 2,5 %100 %33,3 %75 %100 %77,8 Hodgkin 9 18 3,9 %100 %44,4 %78,3 %100 %81,5 lenfoma (%33) (%67) 5 %88,9 %66,7 %84,2 %75 %81,5 (n=27) Tanı ve takip amaçlı 6,1* %88,9 %88,9 %94,1 %80 %88,9 FDG-PET/BT’lerde Hodgkin 2,5 %94,7 %38,5 %81,8 %71,4 %80,4 biyopsilere göre dışı 13 38 4 %89,5 %46,2 %82,9 %60 %78,4 saptanan uygun lenfoma (%25) (%75) 8,1 %81,6 %61,5 8%6,1 %53,3 %76,5 SUVmax değerleri (n=51) 12* %73,7 %84,6 %93,3 %52,4 %76,5 2,5 %96,4 %36,4 %79,4 %80 %79,5 Tüm 22 56 4 %92,9 %45,5 %81,3 %71,4 %79,5 biyopsiler (%28) (%72) 6,1 %83,9 %68,2 %87 %62,5 %79,5 (n=78) 8,7* %71,4 %81,8 %90,9 %52,9 %74,4 2,5 %100 %33,3 %57,1 %100 %64,7 Hodgkin 9 8 3,9 %100 %44,4 %61,5 %100 %70,6 lenfoma (%53) (%47) 5 %100 %66,7 %72,7 %100 %82,4 (n=17) Takip amaçlı FDG- 6,1* %100 %88,9 %88,9 %100 %94,1 PET/BT’lerde Hodgkin 2,5 %87,5 %41,7 %50 %83,3 %60 biyopsilere göre dışı 12 8 5 %87,5 %58,3 %58,3 %87,5 %70 saptanan uygun lenfoma (%60) (%40) 8,1 %75 %66,7 %60 %80 %70 SUVmax değerleri (n=20) 8,7* %75 %75 %66,7 %81,8 %75 2,5 %93,8 %38,1 %53,6 %88,9 %62,2 Takip 21 16 4,7 %93,8 %52,4 %60 %91,7 %70,3 biyopsileri (%57) (%43) 6,1* %87,5 %71,4 %70 %88,2 %78,4 (n=37) 7,1 %81,3 %76,2 %72,2 %84,2 %78,4 Görüntülemelerin Biyopsi Negatif Pozitif tanımlanması tanı biyopsi biyopsi (* önerilen değer) 10 %100 %55,6 %81,8 %100 %85,2 Hodgkin 9 18 15 %94,4 %66,7 %85 %85,7 %85,2 lenfoma (%33) (%67) 20* %77,8 %88,9 %93,3 %66,7 %81,5 (n=27) Tanı ve takip amaçlı 25 %61,1 %100 %100 %56,3 %74,1 BT’lerde biyopsilere Hodgkin 10 %94,6 %28,6 %77,8 %66,7 %76,5 göre saptanan dışı 14 37 15 %91,9 %57,1 %85 %72,7 %82,4 uygun lezyon lenfoma (%27) (%73) 25* %73 %92,9 %96,4 %56,5 %78,4 boyutu (mm) (n=51) 30 %64,9 %100 %100 %51,9 %74,5 10 %96,4 %39,1 %79,1 %81,8 %79,5 Tüm 23 55 15 %92,7 %60,9 %85 %77,8 %83,3 biyopsiler (%29) (%71) 22* %78,2 %87 %93,5 %62,5 %80,8 (n=78) 30 %54,5 %100 %100 %47,9 %67,9 10 %100 %55,6 %66,7 %100 %76,5 Hodgkin 9 8 15 %87,5 %66,7 %70 %85,7 %76,5 lenfoma (%53) (%47) 20* %75 %88,9 %85,7 %80 %82,4 (n=17) Takip amaçlı 25 %37,5 %100 %100 %64,3 %70,6 BT’lerde biyopsilere Hodgkin 10 %85,7 %30,8 %40 %80 %50 göre saptanan dışı 13 7 14 %85,7 %61,5 %54,5 %88,9 %70 uygun lezyon lenfoma (%65) (%35) 25* %71,4 %92,3 %83,3 %85,7 %85 boyutu (mm) (n=20) 30 %42,9 %100 %100 %76,5 %80 10 %93,3 %40,9 %51,9 %90 %62,2 Takip 22 15 15 %86,7 %63,6 %61,9 %87,5 %73 biyopsileri (%59) (%41) 22* %73,3 %86,4 %78,6 %82,6 %81,1 (n=37) 30 %26,7 %100 %100 %66,7 %70,3 69 Boyut SUVmax (* önerilen (* önerilen değer) değer) Duyarlılık Duyarlılık Özgüllük Özgüllük Olumlu Olumlu öngörü öngörü Olumsuz Olumsuz öngörü öngörü Doğruluk Doğruluk Tablo-22: Hastalarda Klinik Değerlendirme Sonucunda Hesaplanan Uygun Tedavi Sonu SUVmax Değerleri Hastalarda Klinik Değerlendirme Sonucunda Hesaplanan Uygun Negatif Pozitif Tedavi Sonu SUVmax Değerleri biyopsi biyopsi (* önerilen değer) 0 %100 %50 %36,4 %100 %61,1 28 8 2,5 %62,5 %85,7 %55,6 %88,9 %80,6 Hodgkin lenfoma (n=36) (%78) (%22) 4,3* %62,5 %96,4 %83,3 %90 %88,9 5,8 %50 %100 %100 %87,5 %88,9 2,5 %66,7 %64,7 %50 %78,6 %65,4 34 18 3,2* %66,7 %76,5 %60 %81,3 %73,1 Hodgkin dışı lenfoma (n=52) (%65) (%35) 4,4 %55,6 %79,4 %58,8 %77,1 %71,2 5,9 %38,9 %88,2 %63,6 %73,2 %71,2 2,5 %65,4 %74,2 %51,5 %83,6 %71,6 62 26 3,2* %65,4 %83,9 %63 %85,2 %78,4 Tüm takip hastaları (n=88) (%70) (%30) 4,3 %61,5 %87,1 %66,7 %84,4 %79,5 5,9 %42,3 %93,5 %73,3 %79,5 %78,4 Tablo-23: Klinik ve Patolojik Değerlendirmelerin Birleştirilmesi Sonucunda Hesaplanan Uygun SUVmax Değerleri (* önerilen değer) Negatif Pozitif Tanımlama Lezyon tanıları biyopsi biyopsi 2,5 %88,5 %73 %69,7 %90 %79,4 Hodgkin lenfoma lezyonları 37 26 4,7* %88,5 %86,5 %82,1 %91,4 %87,3 (n=63) (%59) (%41) Tanı ve takip 6,1 %76,9 %97,3 %95,2 %85,7 %88,9 amaçlı FDG- 7,1 %65,4 %100 %100 %80,4 %85,7 PET/BT’ler ile 2,5 %85,7 %57,4 %70,6 %77,1 %72,8 klinik izleme Hodgkin dışı lenfoma 47 56 3,6* %83,9 %70,2 %77 %78,6 %77,7 göre uygun lezyonları (n=103) (%46) (%54) 4 %80,4 %70,2 %76,3 %75 %75,7 SUVmax 5 %76,8 %76,6 %79,6 %73,5 %76,7 değerleri Tüm klinik ve patolojik 2,5 %86,6 %64,3 %70,3 %83,1 %75,3 olarak değerlendirilen 84 82 3,6* %85,4 %73,8 %76,1 %83,8 %79,5 hastalardaki lezyonlar (%51) (%49) 4,3 %82,9 %76,2 %77,3 %82,1 %79,5 (n=166) 5,8 %73,2 %85,7 %83,3 %76,6 %79,5 2,5 %81,3 %73 %56,5 %90 %75,5 Hodgkin lenfoma lezyonları 37 16 4,3 %81,3 %83,8 %68,4 %91,2 %83 (n=53) (%70) (%30) Takip amaçlı 6,1* %75 %97,3 %92,3 %90 %90,6 FDG- 7,1 %68,8 %100 %100 %88,1 %90,6 PET/BT’ler ile 2,5 %73,1 %58,7 %50 %79,4 %63,9 klinik izleme Hodgkin dışı lenfoma 46 26 4,4 %65,4 %71,7 %56,7 %78,6 %69,4 göre uygun lezyonları (n=72) (%64) (%36) 5* %65,4 %78,3 %63 %80 %73,6 SUVmax 8,1 %50 %82,6 %61,9 %74,5 %70,8 değerleri Klinik izlem ve takip FDG- 2,5 %76,2 %65,1 %52,5 %84,4 %68,8 PET/BT’ler ile 83 42 4,3 %73,8 %77,1 %62 %85,3 %76 değerlendirilen lezyonlar (%66) (%34) 5* %69 %83,1 %67,4 %84,1 %78,4 (n=125) 6,1 %59,5 %88 %71,4 %81,1 %78,4 70 SUVmax (* önerilen değer) SUVmax (* önerilen Duyarlılık değer) Duyarlılık Özgüllük Özgüllük Olumlu öngörü Olumlu öngörü Olumsuz Olumsuz öngörü öngörü Doğruluk Doğruluk 2. Evrelemede ve Tedavi Yanıtını Değerlendirmede FDG- PET/BT’nin Yeri 2.1. FDG-PET/BT’leri Değerlendirilen Hastaların Özellikleri Tedavi yanıtının değerlendirilmesinde FDG-PET/BT yeri; 36’sı (%40,9) Hodgkin lenfoma, 52’si (%59,1) Hodgkin dışı lenfoma olmak üzere toplam 88 hastada irdelendi. Hastaların 76’sı (%86,4) tanı ve 12’si (%13,6) nüks sürecinde değerlendirmeye alındı. Hastaların değerlendirilen süreç sonrasındaki ortalama ve ortanca takip süresi 43,09±2,46 ile 37,5 ay (10-96) olarak hesaplandı. Hodgkin lenfoma tanılı 36 hastanın 21’i (%58,3) erkek, 15’i (%41,7) kadın; Hodgkin dışı lenfoma tanılı 52 hastanın 35’i (%67,3) erkek, 17’si (%32,7) kadın olmak üzere toplam 56 (%63,6) erkek, 32 (%36,4) kadın hasta mevcuttu. Hastaların tanı alt tipleri, değerlendirilen süreçleri, değerlendirilen süreçlerin başındaki ortanca ve ortalama yaşları ile cinsiyet dağılımları tablo-24’de belirtilmiştir. Tablo-24: Tedavi Yanıtı Değerlendirilen Hastalarda Tanıların ve Değerlendirilen Süreçlerin, Cinsiyet ve Yaşların Dağılımı Tedavi Yanıtı Değerlendirilen Hastalarda Tanıların Dağılımı Hasta sayısı Tanı Tanı alt tipleri Hasta sayısı (n, %) (n, %) Lenfositten zengin tip 4 (%4,5) Mikst sellüler tip 7 (%8) Hodgkin Nodüler sklerozan tip 18 (%20,5) 36 (%41) lenfoma (HL) Nodüler lenfosit predominant tip 3 (%3,4) Lenfositten fakir tip 1 (%1,1) Alt tipi belirsiz klasik HL 3 (%3,4) Alt tipi belirsiz B hücreli lenfoma 6 (%6,8) Hodgkin dışı Mantle hücreli lenfoma 6 (%6,8) 52 (%59) lenfoma (HDL) Burkit lenfoma 3 (%3,4) Diffüz büyük B hücreli lenfoma 37 (%42) Tedavi Yanıtı Değerlendirilen Hastalarda Değerlendirilen Süreçlerin Dağılımı Hasta sayısı Tanı Değerlendirilen süreç Hasta sayısı (n, %) (n, %) Hodgkin Tanı süreci 26 (%72,2) 36 (%41) lenfoma (HL) Nüks süreci 10 (%27,8) Hodgkin dışı Tanı süreci 50 (%96,2) 52 (%59) lenfoma (HDL) Nüks süreci 2 (%3,8) Tedavi Yanıtı Değerlendirilen Hastaların Yaşları ve Cinsiyetlerinin Dağılımı Hasta sayısı Hasta sayısı Ortanca yaş Tanı Cinsiyet Ortalama yaş (n, %) (n, %) (en az-en çok) Hodgkin Erkek 21 (%58,3) 36 (%100) 41,5 (18-72) 41,8±16,1 lenfoma (HL) Kadın 15 (%41,7) Hodgkin dışı Erkek 35 (%67,3) 52 (%100) 51,5 (20-81) 51,6±14,7 lenfoma (HDL) Kadın 17 (%32,7) Toplam 88 (%100) Toplam 88 (%100) 51 (18-81) 47,6±16 71 Hastaların ECOG performans puanları değerlendirildiğinde; 0 puan alan 15 (%17), 1 puan alan 42 (%47,7), 2 puan alan 20 (%22,7), 3 puan alan 11 (12,5%) hasta mevcuttu. Hodgkin dışı lenfomalarda İPİ skoru dağılımları 0-1, 2-3 ve 4-5 puan olarak düzenlendiğinde; 0-1 puan alan 13 (%25), 2-3 puan alan 26 (%50), 4-5 puan alan 13 (%25) hasta saptandı. Ortanca İPİ skorları ise tüm Hodgkin dışı lenfoma hastalarında 2 (0-5), DBBHL’de 2 (0-5), diğer Hodgkin dışı lenfomalarda ise 3 (1-5) puan olarak hesaplandı. Kemik iliği biyopsisi yapılan 74 hasta tanı gruplarına göre ayrıldığında; Hodgkin lenfomada 7 hastada (%19,4), Hodgkin dışı lenfomada 12 hastada (%23,1) hastada kemik iliği tutulumu gözlendi ve kemik iliği tutulumu açısından her iki lenfoma grubu arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı (p=0,76). B semptomu açısından, Hodgkin lenfomada 18 hastada (%50), Hodgkin dışı lenfomada ise 21 hastada (%40,4) B semptomu mevcut olup, B semptomu açısından her iki lenfoma grubu arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı (p=0,25). Hastalar bulky hastalık açısından değerlendirildiğinde; Hodgkin lenfomada 5 hastada (%13,9), Hodgkin dışı lenfomada 9 hastada (%17,3) bulky hastalık saptandı ve bulky hastalık açısından her iki lenfoma grubu arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı (p=0,45). ECOG performans puanı ile kemik iliği gibi ekstranodal tutulum, bulky hastalık ve B semptomu varlığı aşağıdaki tablo-25’da özetlenmiştir. 72 Tablo-25: Tedavi Yanıtı Değerlendirilen Hastalardaki Klinik Özelliklerin Özeti Tedavi Yanıtı Değerlendirilen Hastalardaki Klinik Özelliklerin Hasta sayısı Özeti (n=88, %100) Erkek 56 (%63,6) Cinsiyet dağılımı Kadın 32 (%36,4) Hodgkin 36 (%40,9) Tanı dağılımı Hodgkin dışı 52 (%59,1) Klasik HL 33 (%37,5) NLPD HL 3 (%3,4) Tanı alt tiplerin dağılımı DBBHL 37 (%42) Diğer HDL 15 (%17) Tanı süreci 76 (%86,4) Değerlendirilen süreçlerin dağılımı Nüks süreci 12 (%13,6) Standart doz 74 (%84,1) Kemoterapileri dağılımı Yüksek doz 14 (%15,9) Var 63 (%71,6) Tedavi öncesi FDG-PET/BT varlığı Yok 25 (%28,4) Evre I-II 27 (%30,7) Değerlendirilen süreçteki evrelerin dağılımı Evre III-IV 61 (%69,3) Var 19 (%21,6) Kemik iliği tutulumu varlığı Yok 57 (%64,8) Bilinmiyor 12 (%13,6) Var 57 (%74,8) Ekstranodal tutulum varlığı Yok 31 (%35,2) Var 14 (%15,9) Bulky hastalık varlığı Yok 74 (%84,1) Var 39 (%44,3) B semptomu varlığı Yok 49 (%55,7) 0 15 (%17,0) 1 42 (%47,7) ECOG puanlaması dağılımı 2 20 (%22,7) 3 11 (%12,5) Hastaların kemik iliği tutulumu ile FDG-PET/BT ve BT’nin klinik yorumu doğrultusunda değerlendirilen süreçlerindeki kabul edilen evrelerinin dağılımı tablo-26’de belirtilmiştir (Değerlendirilen süreç başında BT ve FDG- PET/BT’si olan hasta sayısı=63, sadece BT’si olan hasta sayısı=25, kemik iliği biyopsisi olan hasta:76). Tablo-26: Değerlendirilen Süreçteki Kabul Edilen Evrelerin Dağılımı Kabul edilen evre Hodgkin lenfoma Hodgkin dışı lenfoma Tüm lenfomalar (Klinik evre) (n=36, %100) (n=52, %100) (n=88, %100) Evre I 1 (%2,8) 6 (%11,5) 7 (%8) Evre II 6 (%16,7) 14 (%27) 20 (%22,7) Evre IIs 2 (%5,6) 1 (%1,9) 3 (%3,5) Evre III 7 (%19,4) 8 (%15,4) 15 (%17) Evre IIIs 7 (%19,4) 6 (%11,5) 13 (%14,7) Evre IV 7 (%19,4) 11 (%21,2) 18 (%20,5) Evre IVs 6 (%16,7) 6 (%11,5) 12 (%13,6) 73 2.1.A. FDG-PET/BT’leri Değerlendirilen Hastaların Aldığı Tedaviler Değerlendirilen süreç içerisinde 88 hastanın 64’üne (%72,7) kemoterapi, kalan 24’üne (%27,3) ise kemoradyoterapi uygulandığı görüldü. Değerlendirilen kemoterapi rejimlerinin 74’ü (%84,1) standart doz tedavi iken diğer 14’ü (%15,9) yüksek doz tedavi idi. Uygulanan kemoterapilerde ortanca siklus sayısı; tüm hastalarda 6 (2-9), standart doz tedavi alan hastalarda 8 (2- 9); yüksek doz tedavi alanlarda ise 3 (2-8) olarak saptandı. Hastaların değerlendirilen süreçlerde aldıkları tedavilerin dağılımları tablo- 27’de, tanılarına ve evrelerine aldığı tedaviler ile ortanca kemoterapi siklus sayıları tablo-28’de verilmiştir. Tablo-27: Hastaların Aldığı Tedavilerin Dağılımı Hasta Sayısı, Hastaların Aldığı Tedavilerin Dağılımı (n, %) Hodgkin 24 (%37,5) Kemoterapi (n=64, %100) Değerlendirilen Hodgkin dışı 40 (%62,5) tedavi Hodgkin 12 (%50) Kemoradyoterapi (n=24, %100) Hodgkin dışı 12 (%50) R-CHOP 37 (%42) Kemoterapi Rejimleri (n=88, %100) ABVD 27 (%30,7) Diğer 24 (%27,3) Standart doz tedavi 74 (%84) Değerlendirilen Yüksek doz 10 (%11,4) kemoterapi Yüksek doz tedavi Yüksek doz+OKHN 2 (%2,3) (n=14, %100) Standart doz+OKHN 2 (%2,3) Standart doz tedavi 69 (%90,8) Tanı süreci (n=76, %100) Değerlendirilen Yüksek doz tedavi 7 (%9,2) süreç Standart doz tedavi 5 (%41,7) Nüks süreci (n=12, %100) Yüksek doz tedavi 7 (%58,3) Tablo-28: Tanı ile Evrelere Göre kemoterapi ve Ortanca Siklus Sayıları Ortanca siklus Hasta sayısı Hastaların Hasta Tanılara göre kemoterapi sayısı (n, %) evresi sayısı (n) (en az-en çok) Standart doz Evre I-II 6 4 (2-6) 28 (%77,8) Hodgkin tedavi Evre III-IV 22 8 (3-9) lenfoma (HL) Yüksek doz Evre I-II 1 8 (8-8) 8 (%22,2) tedavi Evre III-IV 7 3 (2-6) Standart doz Evre I-II 18 6 (3-8) 46 (%88,5) Hodgkin dışı tedavi Evre III-IV 28 8 (3-9) lenfoma (HDL) Yüksek doz Evre I-II 2 4,5 (3-6) 6 (%11,5) tedavi Evre III-IV 4 3 (2-6) 74 2.1.B. FDG-PET/BT’leri Değerlendirilen Hastaların Tedavi Yanıtları Değerlendirilen süreçte hastaların tedavi yanıtları; BT temelli IWC ölçütleri (Tablo-57) ile FDG-PET/BT ve BT görüntülemelerine göre yapılan klinik yorum doğrultusunda kabul edilen yanıt olarak değerlendirildi ve kısmi yanıt, stabil hastalık, yanıtsızlık durumu yetersiz yanıt olarak kabul edildi. Kabul edilen yanıtlar, yetersiz ve tam yanıt olarak hastalar tanılarına ve evrelerine göre ayrıldığında; Hodgkin ile Hodgkin dışı lenfomalar arasında (p=0,62) ve evre I-II ile evre III-IV hastalar arasında (p=0,06) istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı. Hastaların, BT ile FDG-PET/BT sonuçlarının klinik yorumuna göre kabul edilen tedavi yanıtlarının tanı ve evrelere göre dağılımları ile istatistiksel değerlendirmeleri tablo-29’da özetlenmiştir. Tablo-29: Hastaların Kabul Edilen Tedavi Yanıtlarının İstatistiksel Analizi Hastaların Kabul Tanı Evre Hodgkin Hodgkin dışı Edilen Tedavi Yanıtlarının Hodgkin Evre Evre Evre Evre Evre Evre Hodgkin İstatistiksel Analizi dışı I-II III-IV I-II III-IV I-II III-IV Tam yanıt 26 40 24 42 6 20 18 22 Yetersiz yanıt 10 12 3 19 1 9 2 10 p değeri 0,62 0,06 0,64 0,09 Hastaların tanı ve evrelerine göre BT ile FDG-PET/BT sonuçlarının klinik yorumu doğrultusunda kabul edilen tedavi yanıtları tablo-30’da, tedavi yanıtının IWC ölçütlerine göre yanıtlarla karşılaştırılması ise tablo-31’de özetlenmiştir. Tablo-30: Hastaların Evrelere Göre Kabul Edilen Tedavi Yanıtları Tam Kısmi Stabil Tanı Evre Yanıtsız Toplam yanıt yanıt hastalık 6 0 0 1 7 Evre I-II (%85,7) (%0) (%0) (%14,3) (%100) 20 3 3 3 29 Hodgkin Evre III-IV (%69) (%10,3) (%10,3) (%10,3) (%100) 26 3 3 4 36 Tüm Hodgkin lenfomalar (%72,2) (%8,3) (%8,3) (%11,1) (%100) 18 2 0 0 20 Evre I-II (%90) (%10) (%0) (%0) (%100) Hodgkin 22 3 2 5 32 Evre III-IV dışı (%68,8) (%9,4) (%6,3) (%15,6) (%100) 40 5 2 5 52 Tüm Hodgkin dışı lenfomalar (%77) (%9,6) (%3,8) (%9,6) (%100) 66 8 5 9 88 Tüm lenfomalar (%75) (%9,1) (%5,7) (%10,2) (%100) 75 Tablo-31: Tedavi Yanıtının Değerlendirilmesinde IWC Ölçütleri ve Kabul Edilen Tedavi Yanıtlarının Karşılaştırılması FDG-PET/BT ve BT Doğrultusunda Kabul Edilen Tedavi Tedavi Yanıtının Değerlendirilmesinde IWC Yanıtları Ölçütleri ve Kabul Edilen Tedavi Yanıtlarının Karşılaştırılması Tam Kısmi Stabil Yanıtsız Toplam yanıt yanıt hastalık 42 1 0 0 43 Tam yanıt (%47,7) (%1,1) (%0) (%0) (%49) 12 3 0 0 15 Tama yakın yanıt (%13,6) (%3,4) (%0) (%0) (%17) 6 4 0 0 10 Kısmi yanıt (%6,8) (%4,6) (%0) (%0) (%11,3) 2 0 4 1 7 Stabil hastalık (%2,3) (%0) (%4,6) (%1,1) (%8) 4 0 1 8 13 Yanıtsız (%4,6) (%0) (%1,1) (%9,1) (%14,7) 66 8 5 9 88 Tüm lenfomalar (%75) (%9,1) (%5,7) (%10,2) (%100) 2.1.C. FDG-PET/BT’leri Değerlendirilen Hastaların İzlemi, Son Durumları ve Sağ Kalımları Çalışmada, 76’sı tanı ve 12’si nüks süreci olmak üzere tedavi yanıtlarının değerlendirildiği toplam 88 hastanın tedavi sonrası izlemlerine bakıldığında; halen remisyonda olan 62 (%70,5) hasta, 6’sı (%6,8) erken nüks ve 7’si (%8) geç nüks olmak üzere nüks gelişen 13 hasta (%14,8) saptandı. Hastaların 13’ünde (%14,8) ise tedaviye yanıtsızlık mevcuttu. Tedavi yanıtı irdelenen 88 hastanın son durumları değerlendirildiğinde; 61 hastada (%69,3) kalıcı remisyon, 2 hastada (%2,3) aktif hastalık varlığı, 6 (%6,8) hastada takipsiz durum saptandı. Kalan 19 (% 21,6) hastanın eksitus olduğu gözlendi. Eksitus olan 19 hastanın 13’ü (%14,8) lenfoma ilişkili, 3’ü (%3,4) lenfoma tedavisi ile ilişkili sebeplerle eksitus olmuşken, diğer 3 (%3,4) hastanın nüks şüphesi ile değerlendirilirken enfeksiyöz ve nörolojik hastalıklar nedeni ile eksitus olduğu görüldü. Değerlendirilen süreçler veya nüksler gözetilmeden ilk tanı anından ölüme veya son kontrole kadar geçen süre olarak tanımlanan toplam sağ kalım süreleri çalışmadaki hastaların tümü için (n=88) hesaplandığında ortalama tahmini toplam sağ kalım süresi 144,53±15,98 ay (%95 güven aralığı=113,2-175,85) olarak bulundu. Ortalama tahmini toplam sağ kalım süresi; Hodgkin lenfomalar için (n=36) 141,19±20,91 ay (%95 güven aralığı=100,2-182,17), Hodgkin dışı lenfomalar için (n=52) ise 90,86±5,75 ay (%95 güven aralığı=79,58-102,15) olarak hesaplandı. Her iki lenfoma grubu 76 IWC Yanıtı arasında süreçteki tahmini ortalama sağ kalım süreleri açısından istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p=0,81). Hastalarda toplam sağ kalım oranları hesaplandığında; tüm hastalarda 2 yıl için %89, 5 yıl için %76, Hodgkin lenfomalarda 2 yıl için %97, 5 yıl için %76, Hodgkin dışı lenfomalarda 2 yıl için %84, 5 yıl için %75 olarak hesaplandı. Çalışmadaki 88 hastanın tedavi sonrası izlemleri ve son durumları tanı alt tipleri ile değerlendirilen süreçlerine göre tablo-32’de, değerlendirilen süreçlerinden bağımsız olarak ilk tanı sonrasındaki sağ kalımları ise tablo-33’de ifade edilmiştir. Tablo-32: Tedavi Yanıtı Değerlendirilen Hastaların İzlemleri ve Son Durumları Erken Hastaların tedavi sonrası izlemi (n; %) Remisyon Geç nüks Yanıtsız nüks Tüm hastalar (n=88; %100) 62 (%70,5) 6 (%6,8) 7 (%8,0) 13 (%14,8) Tanı sürecindeki hastalar (n=76; %100) 55 (%72,4) 4 (%5,3) 6 (%7,9) 11 (%14,5) Nüks sürecindeki hastalar (n=12; %100) 7 (%58,3) 2 (%16,7) 1 (%8,3) 2 (%16,7) Hodgkin lenfomalar (n=36; %100) 28 (%77,8) 2 (%5,6) 1 (%2,8) 5 (%13,9) Hodgkin dışı lenfomalar (n=52; %100) 34 (%65,4) 4 (%7,7) 6 (%11,5) 8 (%15,4) Aktif Hastaların tedavi sonrası son durumları (n; %) Remisyon Eksitus Takipsiz hastalık Tüm hastalar (n=88; %100) 61 (%69,3) 19 (%21,6) 2 (%2,3) 6 (%6,8) Tanı sürecindeki hastalar (n=76; %100) 56 (%73,7) 13 (%17,1) 1 (%1,3) 6 (%7,9) Nüks sürecindeki hastalar (n=12; %100) 5 (%41,7) 6 (%50) 1 (%8,3) 0 (%0) Hodgkin lenfomalar (n=36; %100) 22 (%61,1) 9 (%25) 1 (%2,8) 4 (%11,1) Hodgkin dışı lenfomalar (n=52; %100) 39 (%75) 10 (%19,2) 1 (%1,9) 2 (%3,8) Tablo-33: Hastaların Değerlendirilen Süreçten Bağımsız Olarak Tanı Sonrasındaki Sağ Kalımları Hasta Ortalama sağ kalım±standart p Hasta grubu sayısı Sağ kalım oranları sapma (ay) değeri (n) 2 yıllık sağ kalım=%89 Tüm hastalar 88 144,53±15,98 - 5 yıllık sağ kalım=%76 2 yıllık sağ kalım=%97 Hodgkin lenfomalar 36 141,19±20,91 5 yıllık sağ kalım=%76 p=0,81 2 yıllık sağ kalım=%84 Hodgkin dışı lenfomalar 52 90,86±5,75 5 yıllık sağ kalım=%75 Değerlendirilen süreçte hastaların çalışmaya alındıkları tarih ile son kontrole veya bir sebepten ölüme kadar geçen süre olarak tanımlanan değerlendirilen süreç içindeki toplam sağ kalım süreleri hesaplandı. Tüm hastalar için (n=88) süreçteki tahmini ortalama sağ kalım 77,48±3,72 ay 77 (%95 güven aralığı=70,2-84,78) olarak bulundu. Hodgkin lenfomalarda (n=36) 64,24±4,7 ay (%95 güven aralığı=55,02-73,46), Hodgkin dışı lenfomalarda (n=52) ise 79,02±4,83 ay (%95 güven aralığı=69,55-88,49) olarak hesaplandı. Hodgkin ve Hodgkin dışı lenfomalar arasında süreçteki tahmini ortalama sağ kalım süreleri açısından istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p=0,565). Süreçteki tahmini ortalama sağ kalım; evre I-II hastalarda (n=27) 86,73±4,98 ay (%95 güven aralığı=76,96-96,5), evre III-IV hastalarda (n=61) 70,56±4,53 ay (%95 güven aralığı=61,68-79,45) olarak hesaplandı. Evre I-II ve evre III-IV hastalar arasında süreçteki tahmini ortalama sağ kalım süreleri açısından istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p=0,100). Hodgkin lenfomalar evrelerine göre değerlendirildiğinde süreçteki tahmini ortalama sağ kalımlar; evre I-II Hodgkin lenfomalarda (n=7) 67,28±6,21 ay (%95 güven aralığı=55,1-79,47), evre III- IV Hodgkin lenfomalarda (n=29) ise 61,24±5,68 ay (%95 güven aralığı=50,11-72,38) olarak hesaplandı. Hodgkin lenfomalar evrelerine göre evre I-II ve evre III-IV olarak ayrıldığında süreçteki tahmini ortalama sağ kalım süreleri açısından istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p=0,322). Hodgkin dışı lenfomalar evrelerine göre değerlendirildiğinde süreçteki tahmini ortalama sağ kalımlar; evre I-II Hodgkin dışı lenfomalar için (n=20) 86,96±5,96 ay (%95 güven aralığı=75,26-98,65), evre III-IV Hodgkin dışı lenfomalar için (n=32) ise 71,83±6,14 ay (%95 güven aralığı=59,78- 83,88) olarak hesaplandı. Hodgkin dışı lenfomalar evrelerine göre evre I-II ve evre III-IV olarak ayrıldığında süreçteki tahmini ortalama sağ kalım süreleri açısından istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p=0,215). Çalışmadaki hastalarda değerlendirildikleri süreçlere göre tahmini ortalama sağ kalımları hesaplandığında; tanı süreci alınan lenfomalarda (n=76) 78±3,51 ay (%95 güven aralığı=71,11-84,89), nüks süreci alınan lenfomalarda (n=12) 50,86±11,25 ay (%95 güven aralığı=28,8-72,92) olarak saptandı. Tanı ve nüks lenfomalar arasında süreçteki tahmini ortalama sağ kalım süreleri açısından istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı (p=0,008). Değerlendirilen süreçler tanılara göre değerlendirildiğinde; tanı süreci değerlendirilen Hodgkin lenfomalarda (n=26) 73,56±4 ay (%95 güven aralığı=65,71-81,41), 78 nüks Hodgkin lenfomalarda (n=10) ise 32,02±5,27 ay (%95 güven aralığı=21,68-42,37) olarak bulundu. Hodgkin lenfomalarda tanı veya nüks sürecine göre değerlendirilen tahmini ortalama sağ kalımlar arasında açısından istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı (p=0,000). Hodgkin dışı lenfomalarda değerlendirilen süreçlere göre tahmini ortalama sağ kalım süreleri nüks Hodgkin dışı 2 olgu olması istatistiksel olarak karşılaştırılamadı. Nüks Hodgkin dışı lenfomalı olguların 96. ve 85. aylarında remisyonda takip edildikleri görüldü. Çalışmadaki 88 lenfoma olgusunun tanı alt tipine, değerlendirilen sürece, evrelere göre değerlendirilen sağ kalımları ve olaysız sağ kalımları tablo-34’de eksitus sayıları ve sağ kalım oranları verilerek özetlenmiştir. 79 Tablo-34: Hastaların Tanılara, Süreçlerine, Evrelerine Göre Değerlendirilen Sağ Kalımları (SK) ve Sağ Kalım Oranları Olaysız Hasta Eksitus Olay Genel Hasta Genel Olaysız SK sayısı sayısı sayısı SK grubu SK (ay) SK (ay) oranları (n) (n, %) (n, %) oranları (OSK) 2 yıl- 2 yıl- Tüm 19 26 SK=%86,9 OSK=%75,3 88 77,48±3,72 - 59,69±4,2 - hastalar (%21,6) (%29,5) 5 yıl- 5 yıl- SK=%72,9 OSK=%58,8 2 yıl- Hodgkin 9 8 SK=%91 2 yıl- 36 64,24±4,7 54,58±4,78 lenfomalar (%25) (%22,2) 5 yıl- OSK=%75,8 SK=%69 2 yıl- 2 yıl Hodgkin 10 18 SK=%84 OSK=%75 dışı 52 79,02±4,83 55,59±5,43 (%19,2) (%34,6) 5 yıl- 5 yıl- lenfomalar SK=%74 OSK=%48,9 2 yıl- Evre I-II 3 2 SK=%96 27 86,73±4,98 79,71±4,27 - hastalar (%11,1) (%7,4) 5 yıl- SK=%86 2 yıl- Evre III-IV 16 24 5 yıl- OSK=%67,9 61 70,56±4,53 47,26±4,59 hastalar (%26,2) (39,3) SK=%66 5 yıl- OSK=%44,1 Evre I-II 1 1 5 yıl- Hodgkin 7 67,28±6,21 55,71±8,59 - (%14,3) (%7,4) SK=%85 lenfomalar 2 yıl- Evre III-IV 8 7 SK=%88 2 yıl- Hodgkin 29 61,24±5,68 52,78±5,63 (%27,6) (%24,1) 5 yıl- OSK=%72,4 lenfomalar SK=%63 Evre I-II 2 yıl- Hodgkin 2 1 SK=%94 20 86,96±5,96 81,64±4,22 - dışı (%10) (%5) 5 yıl- lenfomalar SK=%86 Evre III-IV 2 yıl- 2 yıl- Hodgkin 8 17 SK=%78 OSK=%64,6 32 71,83±6,14 40,57±5,67 dışı (%25) (%53,1) 5 yıl- 5 yıl- lenfomalar SK=%68 OSK=%28,7 2 yıl- 2 yıl- Tanı süreci 13 21 SK=%87,6 OSK=%78,8 alınan 76 78±3,51 61,26±4,44 (%17,1) (%27,6) 5 yıl- 5 yıl- lenfomalar SK=%77,8 OSK=%59,8 2 yıl- Nüks süreci 6 5 SK=%82,5 2 yıl- alınan 12 50,86±11,2 43,58±9,93 (%50) (%41,7) 5 yıl- OSK=%53,3 lenfomalar SK=%35,4 Tanı süreci 2 yıl- alınan 3 3 SK=%96 26 73,56±4 61,92±4,38 Hodgkin (%11,5) (%11,5) 5 yıl- - lenfomalar SK=%86 Nüks süreci 2 yıl- alınan 6 5 SK=%78,8 2 yıl- 10 32,02±5,27 28,1±7,89 Hodgkin (%60) (%50) 5 yıl- OSK=%40 lenfomalar SK=%15,8 Tanı süreci 2 yıl- 2 yıl- alınan 10 18 SK=%83 OSK=%73,9 Hodgkin 50 75,02±4,82 - 53,65±5,64 - (%20) (%36) 5 yıl- 5 yıl- dışı SK=%72 OSK=%45,2 lenfomalar Nüks süreci alınan 0 0 Hodgkin 2 90,5 - 58,5 - - - (%0) (%0) dışı lenfomalar 80 p=0,000 p=0,008 p=0,215 p=0,322 p=0,100 p=0,565 p değeri p=0,016 p=0,220 p=0,002 p=0,528 p=0,003 p=0,330 p değeri 2.2. FDG-PET/BT’leri Değerlendirilen Hastalarda Evrelemede FDG-PET/BT ve BT'nin Karşılaştırılması Değerlendirilen sürecin başında BT ve FDG-PET/BT tetkiklerinin ikisi de bulunan 63 hastada, evrelemede BT ve FDG-PET/BT arasındaki farklılıklar incelendi. Hodgkin lenfomada 15 (%53,6), Hodgkin dışı lenfomada 20 (%57,1) hastada BT’ye göre FDG-PET/BT ile evre artışı saptanırken Hodgkin lenfomada 4 (%14,3), Hodgkin dışı lenfomada ise 2 (%5,7) hastada BT’ye göre FDG-PET/BT ile evre düşüşü saptandı. Hodgkin lenfomada 9 (%32,1), Hodgkin dışı lenfomada ise 13 (%37,1) hastanın evrelemesinde her iki tetkik arasında fark görülmedi. Evreleme amaçlı FDG-PET/BT kullanımının, Hodgkin ve Hodgkin dışı lenfomalar arasında istatistiksel anlam yaratacak farklılıklara neden olmadığı görüldü. Hastaların kabul edilen evrelerine göre evrelemede FDG-PET/BT ve BT tetkikleri karşılaştırıldığında; evre I-II kabul edilen 9 (%50), evre III-IV kabul edilen 26 (%57,8) hastada FDG-PET/BT ile evre artışı saptandı. FDG-PET/BT ile evre düşüşü ise evre I- II kabul edilen 2 (%11,1) hastada ve evre III-IV kabul edilen 4 (%8,9) hastada görüldü. Evre I-II kabul edilen 7 (%38,9) ve evre III-IV kabul edilen 15 (%33,3) hastada evrelemede FDG-PET/BT ve BT aynı evreyi gösterdi. Evre I-II ve evre III-IV olan hastalar arasında evreleme amacı ile FDG-PET/BT kullanımının istatistiksel olarak anlamlı bir değişikliğe neden olmadığı görüldü. Kemik iliği tutulumu olan hastalarda evreleme için çekilen FDG- PET/BT’in katkısını saptamak amacı ile kemik iliği biyopsisi ve evreleme FDG-PET/BT ‘si olan 55 hasta değerlendirmeye alındı. Kemik iliği tutulumu olan 12 hastanın 8’inde (%66,6) FDG-PET/BT ile tutulum saptanırken, 4 hastada (%33,3) tutulum saptanmadı. Kemik iliği tutulumunu saptanmasında FDG-PET/BT’nin duyarlılığı %66,7, özgüllüğü ise %100 olarak hesaplandı. Kemik iliği tutulumu biyopsi ile kanıtlanan 12 hastanın 6'sında (%50) FDG- PET/BT’de kabul edilen evreden düşük evre saptandı. Kemik iliği tutulumu olmayan 43 hastanın ise sadece 3’ünde (%7) FDG-PET/BT ‘de kabul edilen evreden düşük evre görüldü. FDG-PET/BT’de kabul edilen evreye göre yüksek evre görülen 12 hastanın hiçbirinde kemik iliği tutulumu 81 saptanmamışken, FDG-PET/BT ile kabul edilen evreye göre düşük evre saptanan 9 hastanın 6’sında kemik iliği tutulumu görüldü (p=0,0015). Kabul edilen evre ile FDG-PET/BT evresi arasında değişim olmayan 34 hastanın 6’sında kemik iliği tutulumu mevcut iken, FDG-PET/BT ile düşük evre saptanan 9 hastanın 6’sında kemik iliği tutulumu mevcuttu (p=0,008). Değerlendirilen süreçlerdeki FDG-PET/BT ve BT arasındaki evreleme farklılıklar ve gruplar arasındaki istatistiksel analizler tablo-35’da ifade edilmiştir. Tablo-35: Değerlendirilen Süreçteki Evrelerin Dağılımı ve Evreleme Yöntemleri Arasındaki Farklılıklar Hastaların kabul edilen evrelerini dağılımı (Klinik Hasta sayısı (n=63, %100) evre) Evre I 7 (%8) Evre II 20 (%22,7) Evre IIs 3 (%3,4) Evre III 15 (%17) Evre IIIs 13 (%14,8) Evre IV 18 (%20,5) Evre IVs 12 (%13,6) Hasta Toplam (n=63, p Kabul edilen evre ve FDG-PET/BT değişimi Tanı sayısı %100) değeri Hodgkin 15 FDG-PET/BT evresi ve kabul edilen evre aynı 39 (%61,9) p=0,338 Hodgkin dışı 24 Hodgkin 8 FDG-PET/BT evresi kabul edilen evreden yüksek 12 (%19) p=0,111 Hodgkin dışı 4 Hodgkin 5 FDG-PET/BT evresi kabul edilen evreden düşük 12 (%19) p=0,829 Hodgkin dışı 7 Tanılara göre evrelemede FDG-PET/BT ile BT Hasta Toplam p Tanı arasındaki farklılıklar sayısı (n=63, %100) değeri Hodgkin 9 FDG-PET/BT ve BT evresi aynı 22 (%34,9) p=0,332 Hodgkin dışı 13 Hodgkin 15 FDG-PET/BT, BT evresinden yüksek 35 (%55,6) p=0,776 Hodgkin dışı 20 Hodgkin 4 FDG-PET/BT, BT evresinden düşük 6 (%9,5) p=0,393 Hodgkin dışı 2 Kabul Edilen (klinik) evreye göre evrelemede Hasta Toplam p Klinik evre FDG-PET/BT ile BT arasındaki farklılıklar sayısı (n=63, %100) değeri Evre I-II 7 FDG-PET/BT ve BT evresi aynı 22 (%34,9) p=0,676 Evre III-IV 15 Evre I-II 9 FDG-PET/BT, BT evresinden yüksek 35 (%55,6) p=0,574 Evre III-IV 26 Evre I-II 2 FDG-PET/BT, BT evresinden düşük 6 (%9,5) p=1,000 Evre III-IV 4 Kemik iliği Kemik iliği tutulumuna göre evrelemede FDG- Hasta Toplam p tutulumu PET/BT ile klinik evre arasındaki farklılıklar sayısı (n=55, %100) değeri varlığı Yok 28 FDG-PET/BT ile klinik evre aynı 34 (%61,8) p=0,340 Var 6 Yok 12 FDG-PET/BT evresi klinik evreden yüksek 12 (%21,8) p=0,049 Var 0 Yok 3 FDG-PET/BT evresi klinik evreden düşük 9 (%16,4) p=0,001 Var 6 82 2.3. FDG-PET/BT’leri Değerlendirilen Hastalarda Tedavi Yanıtını Değerlendirmede FDG-PET/BT ve BT'nin Karşılaştırılması Hastaların izlemleri değerlendirildiğinde; nüks veya yanıtsızlık görülmesi olay olarak tanımlandı. Hastaların izlemlerindeki tedavi yanıtının değerlendirmesinin etkinliği remisyonun devamı ile olay görülmesi olarak iki grupta incelendi. Gruplar arasında istatistiksel değerlendirme, duyarlılık, özgüllük, olumlu ve olumsuz öngörü hesapları yapıldı. Hastaların son durumları değerlendirildiğinde; remisyonda olan veya aktif hastalıkla takipli hastalar “sağ” olarak tanımlandı. Takipsiz hastalar değerlendirme dışına alınarak kalan grup “sağ” ve “eksitus” olarak iki gruba ayrıldı. Son durumlarına göre tedavi yanıtlarının değerlendirilmesi hastaların yaşayıp yaşamadıklarına göre duyarlılık, özgüllük, olumlu ve olumsuz öngörü oranları istatistiksel analiz yapılarak irdelendi. 2.4. Hastalarda, Tedavi Yanıtını Değerlendirmede Bilgisayarlı Tomografinin Etkinliği Hastaların tedavi sonu bilgisayarlı tomografi ile belirlenen yanıtları; IWC ölçütlerine göre tam veya tama yakın yanıt (doğrulanmamış tam yanıt) ile kısmi, stabil yanıt ve yanıtsız olarak değerlendirildi. Kısmi ve stabil yanıt ile yanıtsızlık durumu yetersiz yanıt olarak tanımlandı. Hastalar tam veya tama yakın yanıt ile yetersiz yanıt olarak 2 grupta değerlendirildi. Hastaların tedavi sonrası BT ile yapılan yanıt değerlendirmeleri sonrası izlemleri irdelendiğinde; tam veya tama yakın yanıtlı grupta; 47 (%81) hastada kalıcı remisyon, 5 (%8,6) hastada erken nüks, 5 (%8,6) hastada geç nüks, 1 (%1,8) hastada yanıtsızlık saptandı. Yetersiz yanıt alınan grupta ise; 15 (%50) hastada kalıcı remisyon, 1 (%3,3) hastada erken nüks, 2 (%6,6) hastada geç nüks, 12 (%40) hastada yanıtsızlık görüldü. BT’de tam veya tama yakın yanıt ile yetersiz yanıt veren hastalar kalıcı remisyonda olma durumu ve nüks/yanıtsızlık durumu (olay) olarak iki grup olarak ayrıldığında; iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı (p=0,0025). BT ile yapılan yanıt değerlendirmeleri sonrasında hastaların izlemlerinin duyarlılık, özgüllük, olumlu ve olumsuz öngörü oranları ile istatistiksel analizleri tanılara ve değerlendirilen süreçlerine göre tablo-36’de özetlenmiştir. 83 Tablo-36: Bilgisayarlı Tomografi Yanıtlarına Göre Tedavi Sonrası Değerlendirilen Süreçteki İzlem Hasta BT yanıtı grubu Tam veya 47 5 5 1 58 tama yakın Tüm (%81) (%8,6) (%8,6) (%1,8) (%100) yanıt %57,7 %75,8 %70,5 %50 %81 hastalar Yetersiz 15 1 2 12 30 yanıt (%50) (%3,3) (%6,6) (%40) (%100) Tam veya 42 4 5 1 52 tama yakın Tanı (%80,8) (%7,7) (%9,6) (%1,9) (%100) yanıt %52,4 %76,4 %69,7 %45,8 %80,8 süreci Yetersiz 13 0 1 10 24 yanıt (%54,2) (%0) (%4,2) (%41,7) (%100) Tam veya 5 1 0 0 6 tama yakın Nüks (%83,3) (%16,7) (%0) (%0) (%100) yanıt %80 %71,4 %75 %66,7 %83,3 süreci Yetersiz 2 1 1 2 6 yanıt (%33,3) (%16,7) (%16,7) (%33,3) (%100) Tam veya 21 1 0 0 22 tama yakın (%95,5) (%4,5) (%0) (%0) (%100) Hodgkin yanıt %87,5 %75 %77,8 %50 %95,5 Yetersiz 7 1 1 5 14 yanıt (%50) (%7,1) (%7,1) (%35,7) (%100) Tam veya 26 4 5 1 36 tama yakın Hodgkin (%72,2) (%11,1) (%13,9) (%2,8) (%100) yanıt %44,4 %76,5 %65,4 %50 %72,2 dışı Yetersiz 8 0 1 7 16 yanıt (%50) (%0) (%6,3) (%43,8) (%100) Hastaların tedavi sonrası BT ile yapılan yanıt değerlendirmeleri sonrası son durumları irdelendirildiğinde; tam veya tama yakın yanıtlılarda, 47 (%81) hastada kalıcı remisyon durumunun devam ettiği, 2 (%3,5) hastada aktif hastalık varlığı, 3 (%5,2) hastada takip dışı durum, 6 (%10,3) hastada ise eksitus görüldü. Yetersiz yanıt görülen grupta ise; 14 (%46,7) hastada kalıcı remisyonun devamı, 3 (%5,8) hastada takip dışı durum, 13 (%43,3) hastada ise eksitus saptandı. Hastaların son durumları; takipsiz hastalar dahil edilmeyerek “sağ” ve “eksitus” olarak iki grupta değerlendirildiğinde tam veya tama yakın yanıtlılar ile yetersiz yanıtlılar arasında hayatta olma durumu açısından istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı (p=0,0002). BT ile yapılan yanıt değerlendirmeleri sonrasında hastaların son durumlarının duyarlılık, özgüllük, olumlu ve olumsuz öngörü oranları ile istatistiksel analizleri tanılara ve değerlendirilen süreçlerine göre tablo-37’de özetlenmiştir. 84 Remisyon Erken nüks Geç nüks Yanıtsız Toplam Duyarlılık Özgünlük Doğruluk Olumlu öngörü Olumsuz öngörü p=0,12 p=0,0053 p=0,2424 p=0,0159 p=0,0025 p değeri Tablo-37: Bilgisayarlı Tomografi Yanıtlarına Göre Tedavi Sonrası Değerlendirilen Süreçteki En Son Durum Hasta BT yanıtı grubu Tam veya 47 6 2 3 58 tama yakın Tüm (%81) (%10,3) (%3,5) (%5,2) (%100) yanıt %68,4 %77,8 %75,6 %48,1 %89,1 hastalar Yetersiz 14 13 0 3 30 yanıt (%46,7) (%43,3) (%0) (%10) (%100) Tam veya 43 5 1 3 52 tama yakın Tanı (%82,7) (%9,6) (%1,9) (%5,8) (%100) yanıt %61,5 %77,2 %74,3 %38,1 %89,8 süreci Yetersiz 13 8 0 3 24 yanıt (%54,2) (%33,3) (%0) (%12,5) (%100) Tam veya 4 1 1 0 6 tama yakın Nüks (%66,7) (%16,7) (%16,7) (%0) (%100) yanıt %83,3 %83,3 %83,3 %83,3 %83,3 süreci Yetersiz 1 5 0 0 6 yanıt (%16,7) (%83,3) (%0) (%0) (%100) Tam veya 17 1 1 3 22 tama yakın (%77,3) (%4,5) (%4,5) (%13,6) (%100) Hodgkin yanıt %88,9 %78,3 %81,3 %61,5 %94,7 Yetersiz 5 8 0 1 14 yanıt (%35,7) (%57,1) (%0) (%7,1) (%100) Tam veya 30 5 1 0 36 tama yakın Hodgkin (%83,3) (%13,9) (%2,8) (%0) (%100) yanıt %50 %77,5 %72 %35,7 %86,1 dışı Yetersiz 9 5 0 2 16 yanıt (%56,3) (%31,3) (%0) (%12,5) (%100) Değerlendirilen süreçteki sağ kalımlar değerlendirildiğinde; süreçteki ortalama tahmini sağ kalım süreleri tam veya tama yakın yanıt alınan hastalarda (n=58) 86,28±3,78 ay (%95 güven aralığı=78,86-93,67), yetersiz yanıt alınan hastalarda (n=30) 53,48±6 ay (%95 güven aralığı=41,7-65,26) olarak hesaplandı. Her iki tedavi yanıtı arasında ortalama süreçteki toplam sağ kalım açısından istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptandı (p=0,000). Hastalardaki BT yanıtlarına göre değerlendirilen süreç içindeki toplam sağ kalım eğrisi şekil-9’da gösterilmektedir. 85 Remisyon Eksitus Aktif hastalık Takipsiz Toplam Duyarlılık Özgünlük Doğruluk Olumlu öngörü Olumsuz öngörü p=0,0832 p=0,0009 p=0,0801 p=0,0158 p=0,0002 p değeri 1,0 0,8 0,6 0,4 Tam veya tama yakın yanıt Yetersiz yanıt 0,2 Süre (ay) 0,0 0,00 20,00 40,0 60,00 80,00 100,00 0 Şekil-9: BT’deki Tedavi Yanıtına Göre Değerlendirilen Süreçteki Toplam Sağ Kalımlar Hodgkin lenfomalar için yanıtlar değerlendirildiğinde süreçteki ortalama tahmini toplam sağ kalım süreleri; tam veya tama yakın yanıt alınan hastalarda (n=22) 72,72±3,18 ay (%95 güven aralığı=71,47-83,96), yetersiz yanıt alınan Hodgkin lenfomalarda (n=14) 43,15±6,6 ay (%95 güven aralığı=30,1-56,20) olarak hesaplandı. Hodgkin lenfomalardaki BT yanıtları arasında ortalama süreçteki toplam sağ kalım süreleri açısından istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı (p=0,001). Hodgkin dışı lenfomalarda ise süreçteki ortalama tahmini toplam sağ kalım süreleri; tam veya tama yakın yanıtlı Hodgkin dışı lenfomalarda (n=36) 82,09±5,87 ay (%95 güven aralığı=70,57-93,61), yetersiz yanıtlı Hodgkin dışı lenfomalarda (n=16) 60,8±8,18 ay (%95 güven aralığı=44,75-76,85) olarak hesaplandı. Hodgkin dışı lenfomalardaki BT yanıtları arasında ortalama süreçteki toplam sağ kalım süreleri açısından istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p=0,124). Hastalardaki olaysız sağ kalımlar BT yanıtlarına göre değerlendirildiğinde tahmini ortalama olaysız sağ kalım süreleri; tam veya tama yakın yanıt alınanlarda (n=58) 67,43±4,81ay (%95 güven aralığı=58- 76,86), yetersiz yanıtlı hastalarda (n=30) 39,63±6,89 ay (%95 güven aralığı=26,11-53,15) olarak hesaplandı. Tüm hastalar için, gözlenen BT yanıtları arasında ortalama olaysız sağ kalımlar açısından istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptandı (p=0,001). Hastalardaki BT yanıtlarına göre ortalama olaysız sağ kalım eğrisi şekil-10’da gösterilmektedir. 86 Sağ kalım 1,0 0,8 0,6 0,4 Tam veya tama yakın yanıt 0,2 Yetersiz yanıt 0,0 Süre (ay) 0,00 20,00 40,00 60,00 80,00 100,00 Şekil-10: BT’deki Tedavi Yanıtına Göre Olaysız Sağ Kalımlar Hodgkin lenfomalar için BT yanıtına göre olaysız sağ kalımlar değerlendirildiğinde; ortalama tahmini olaysız sağ kalım süreleri; tam veya tama yanıtlı Hodgkin lenfomalarda (n=22) 67,04±2,88 ay (%95 güven aralığı=61,4-72,7), yetersiz yanıtlı Hodgkin lenfomalarda (n=14) 33,09±8,42 ay (%95 güven aralığı=16,6-49,6) olarak hesaplandı. Hodgkin lenfomalarda tedavi yanıtlarına göre ortalama olaysız sağ kalım süreleri açısından istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı (p=0,001). Hodgkin dışı lenfomalarda ortalama tahmini olaysız sağ kalım süreleri değerlendirildiğinde; tam veya tama yakın yanıtlı Hodgkin dışı lenfomalarda (n=36) 59,32±6,4 ay (%95 güven aralığı 46,78-71,86), yetersiz yanıtlı Hodgkin dışı lenfomalarda (n=16) 40,46±9,24 ay (%95 güven aralığı=22,34-58,58) olarak hesaplandı. Hodgkin dışı lenfomalarda her iki yanıt arasında ortalama olaysız sağ kalım süreleri açısından anlamlı fark saptanmadı (p=0,103). Bilgisayarlı tomografinin hastalardaki mortaliteyi, nüksü, tedavi direncini ve sağ kalımı göstermedeki etkinliği tablo-38’da özetlenmiştir. 87 Sağ kalım Tablo-38: Bilgisayarlı Tomografinin Lenfomada Tedavi Yanıtını Değerlendirmedeki Etkinliği Hasta Eksitus Olay Olaysız Hasta Genel SK Olaysız SK Genel SK BT yanıtı sayısı sayısı sayısı SK grubu (ay) (ay) oranları (n, %) (n, %) (n, %) oranları 2 yıl-SK= 2 yıl-OSK= Tam ve 58 6 11 %92,5 %88,2 tama yakın 86,3±3,8 67,4±5 (%66) (%10,3) (%19) 5 yıl-SK= 5 yıl-OSK= yanıt Tüm %83,4 %63,7 hastalar 2 yıl-SK= 2 yıl-OSK= Yetersiz 30 13 15 %76 %50,9 53,5±6 39,6±6,9 yanıt (%34) (%43,3) (%50) 5 yıl-SK= 5 yıl-OSK= %51 %44,5 Tam ve 22 1 1 5 yıl-SK= 5 yıl-OSK= tama yakın 72,7±3,2 67±2,9 (%61) (%4,5) (%4,5) %94,4 %95,2 yanıt Hodgkin 2 yıl-SK= Yetersiz 14 8 7 %85,7 5 yıl-OSK= 43,2±6,6 33,1±8,4 yanıt (%39) (%57,1) (%50) 5 yıl-SK= %46,3 %34,6 2 yıl-SK= 2 yıl-OSK= Tam ve 36 5 10 %91,2 %84,1 tama yakın 82,1±5,9 59,3±6,4 (%69) (%13,9) (27,8) 5 yıl-SK= 5 yıl-OSK= yanıt Hodgkin %74,6 %46,8 dışı 2 yıl-OSK= Yetersiz 16 5 8 5 yıl-SK= %55 60,8±8,2 40,5±9,2 yanıt (%31) (%31,2) (%50) %67,3 5 yıl-OSK= %44 2.5. Hastalarda, Tedavi Yanıtını Değerlendirmede FDG- PET/BT’nin Etkinliği Tedavi sonu FDG-PET/BT ile değerlendirilen 88 lenfoma hastasında, FDG-PET/BT ışığında yapılan klinik yorum doğrultusunda kabul edilen yanıtların ve tutulum yerlerinden bağımsız olarak kısmen nicel bir değer olan SUVmax değerine göre kabul edilen yanıtların etkinlikleri incelendi. 2.5.A. Hastalarda, FDG-PET/BT ve Klinik Yorum ile Karar Verilen Yanıtların Etkinliği Hastaların tedavi sonu FDG-PET/BT sonuçları ile klinik olarak karar verilen yanıtları; tam, kısmi, stabil yanıt ve yanıtsız olarak değerlendirildi. Kısmi ve stabil yanıt ile yanıtsızlık durumu yetersiz yanıt olarak tanımlandı. Hastalar tam yanıt ile yetersiz yanıt olarak 2 grupta değerlendirildi. Hastaların tedavi sonrası FDG-PET/BT sonuçları ile klinik olarak karar verilen yanıtlarına göre izlemleri irdelendiğinde; tam yanıtlı grupta; 56 (%84,8) hastada kalıcı remisyon, 5 (%7,6) hastada erken nüks, 5 (%7,6) hastada geç nüks saptandı. Yanıtsızlık görülmedi. Yetersiz yanıt alınan grupta ise; 6 (%27,3) hastada kalıcı remisyon, 1 (%4,5) hastada erken nüks, 88 p=0,0832 p=0,0009 p=0,0002 p değeri p=0,12 p=0,0053 p=0,0025 p değeri p=0,124 p=0,001 p=0,000 p değeri p=0,103 p=0,001 p=0,001 p değeri 2 (%9,1) hastada geç nüks, 13 (%59,1) hastada yanıtsızlık görüldü. Tam yanıt ile yetersiz yanıt veren hastalar kalıcı remisyonda olma durumu ve nüks/yanıtsızlık durumu (olay) olarak iki grup olarak ayrıldığında; iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı (p=0,0001). FDG-PET/BT ile beraber klinik değerlendirme sonrasında hastaların izlemlerinin duyarlılık, özgüllük, olumlu ve olumsuz öngörü oranları ile istatistiksel analizleri tanılara ve değerlendirilen süreçlerine göre tablo-39’da özetlenmiştir. Tablo-39: FDG-PET/BT ile Beraber Klinik Değerlendirme Sonrası Kabul Edilen Yanıta Göre Tedavi Sonrası Değerlendirilen Süreçteki İzlem Kabul Hasta edilen grubu yanıt Tam 56 5 5 0 66 Tüm yanıt (%84,8) (%7,6) (%7,6) (%0) (%100) %68,4 %87 %83 %59,1 %90,9 hastalar Yetersiz 6 1 2 13 22 yanıt (%27,3) (%4,5) (%9,1) (%59,1) (%100) Tam 50 4 5 0 59 Tanı yanıt (%84,7) (%6,8) (%8,5) (%0) (%100) %57,1 %90,9 %81,6 %70,6 %84,7 süreci Yetersiz 5 0 1 11 17 yanıt (%29,4) (%0) (%5,9) (%64,7) (%100) Tam 6 1 0 0 7 Nüks yanıt (%85,7) (%14,3) (%0) (%0) (%100) %80 %85,7 %83,3 %80 %85,7 süreci Yetersiz 1 1 1 2 5 yanıt (%20) (%20) (%20) (%40) (%100) Tam 25 1 0 0 26 yanıt (%96,2) (%3,8) (%0) (%0) (%100) Hodgkin %87,5 %89,3 %88,9 %70 %96,2 Yetersiz 3 1 1 5 10 yanıt (%30) (%10) (%10) (%50) (%100) Tam 31 4 5 0 40 Hodgkin yanıt (%77,5) (%10) (%12,5) (%0) (%100) %50 %91,2 %76,9 %75 %77,5 dışı Yetersiz 3 0 1 8 12 yanıt (%25) (%0) (%8,3) (%66,7) (%100) Hastaların tedavi sonrası FDG-PET/BT sonuçları ile klinik olarak karar verilen yanıtlarına göre son durumları irdelendirildiğinde; tam yanıtlılarda, 54 (%81,8) hastada kalıcı remisyon durumunun devam ettiği, 2 (%3) hastada aktif hastalık varlığı, 4 (%6,1) hastada takip dışı durum, 6 (%9,1) hastada ise eksitus görüldü. Yetersiz yanıt görülen grupta ise; 7 (%31,8) hastada kalıcı remisyonun devamı, 2 (%9,1) hastada takip dışı durum, 13 (%59,1) hastada ise eksitus saptandı. Hastaların son durumları; takipsiz hastalar dahil edilmeyerek “sağ” ve “eksitus” olarak iki grupta değerlendirildiğinde tam yanıtlılar ile yetersiz yanıtlılar arasında hayatta olma durumu açısından istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı (p=0,0001). FDG- 89 Remisyon Erken nüks Geç nüks Yanıtsız Toplam Duyarlılık Özgünlük Doğruluk Olumlu öngörü Olumsuz öngörü p=0,002 p=0,0001 P=0.072 p=0,0001 p=0,0001 p değeri PET/BT ile beraber klinik değerlendirme sonrasında hastaların son durumlarının duyarlılık, özgüllük, olumlu ve olumsuz öngörü oranları ile istatistiksel analizleri tanılara ve değerlendirilen süreçlerine göre tablo-40’de özetlenmiştir. Tablo-40: FDG-PET/BT ile Beraber Klinik Değerlendirme Sonrası Kabul Edilen Yanıta Göre Tedavi Sonrası Değerlendirilen Süreçteki En Son Durum Hasta BT grubu yanıtı Tam 54 6 2 4 66 Tüm yanıt (%81,8) (%9,1) (%3) (%6,1) (%100) %68,4 %87 %83 %59,1 %90,9 hastalar Yetersiz 7 13 0 2 22 yanıt (%31,8) (%59,1) (%0) (%9,1) (%100) Tam 49 5 1 4 59 Tanı yanıt (%83,1) (%8,5) (%1,7) (%6,8) (%100) %61,5 %85,7 %81,6 %47,1 %91,5 süreci Yetersiz 7 8 0 2 17 yanıt (%41,2) (%47,1) (%0) (%11,8) (%100) Tam 5 1 1 0 7 Nüks yanıt (%71,4) (%14,3) (%14,3) (%0) (%100) 83,3% %100 %91,7 %100 %85,7 süreci Yetersiz 0 5 0 0 5 yanıt (%0) (%100) (%0) (%0) (%100) Tam 21 1 1 3 26 yanıt (%80,8) (%3,8) (%3,8) (%11,5) (%100) Hodgkin %88,9 %92,6 %91,7 %80 %96,2 Yetersiz 1 8 0 1 10 yanıt (%10) (%80) (%0) (%10) (%100) Tam 33 5 1 1 40 Hodgkin yanıt (%82,5) (%12,5) (%2,5) (%2,5) (%100) %50 %83,3 %76,9 %41,7 %87,5 dışı Yetersiz 6 5 0 1 12 yanıt (%50) (%41,7) (%0) (%8,3) (%100) Değerlendirilen süreçteki sağ kalımlar değerlendirildiğinde; süreçteki ortalama tahmini sağ kalım süreleri tam yanıt alınan hastalarda (n=66) 87,47±3,32 ay (%95 güven aralığı=80,95-94), yetersiz yanıt alınan hastalarda (n=22) 44,86±6,7 ay (%95 güven aralığı=31,75-57,98) olarak hesaplandı. Her iki tedavi yanıtı arasında ortalama süreçteki toplam sağ kalım açısından istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptandı (p=0,000). Hastalardaki FDG-PET/BT ile beraber klinik değerlendirme yanıtlarına göre toplam sağ kalım eğrisi şekil-11’de gösterilmektedir. 90 Remisyon Eksitus Aktif hastalık Takipsiz Toplam Duyarlılık Özgünlük Doğruluk Olumlu öngörü Olumsuz öngörü p=0,0388 p=0,0001 p=0,0152 p=0,0005 p=0,0001 P değeri 1,0 0,8 Tam yanıt 0,6 Yetersiz yanıt 0,4 0,2 0,0 Süre (ay) 0,00 20,00 40,00 60,00 80,00 100,00 Şekil-11: Lenfomalarda Kabul Edilen Yanıta Göre Değerlendirilen Süreçteki Toplam Sağ Kalımlar Hodgkin lenfomalar için yanıtlar değerlendirildiğinde süreçteki ortalama tahmini toplam sağ kalım süreleri; tam veya tama yakın yanıt alınan hastalarda (n=22) 76,55±2,39 ay (%95 güven aralığı=71,870-81,23), yetersiz yanıt alınan Hodgkin lenfomalarda (n=10) 31,94±6,33 ay (%95 güven aralığı=19,53-44,35) olarak hesaplandı. Hodgkin lenfomalardaki kabul edilen klinik yanıtları arasında ortalama süreçteki toplam sağ kalım süreleri açısından istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı (p=0,000). Hodgkin dışı lenfomalarda ise süreçteki ortalama tahmini toplam sağ kalım süreleri; tam yanıtlı Hodgkin dışı lenfomalarda (n=40) 83,27±5,39 ay (%95 güven aralığı=72,67-93,85), yetersiz yanıtlı Hodgkin dışı lenfomalarda (n=12) 54,66±9,72 ay (%95 güven aralığı=35,62-73,71) olarak hesaplandı. FDG- PET/BT ile beraber klinik değerlendirme yanıtlarına göre Hodgkin dışı lenfomalarda ortalama süreçteki toplam sağ kalım süreleri açısından istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı (p=0,027). Hastalar tedavi sonrası FDG-PET/BT sonuçları ile klinik olarak karar verilen yanıtlarına göre değerlendirildiğinde tahmini ortalama olaysız sağ kalım süreleri; tam yanıt alınanlarda (n=66) 71,1±4,24 ay (%95 güven aralığı=62,8-79,4), yetersiz yanıtlı hastalarda (n=22) 24,83±6,7 ay (%95 güven aralığı=11,6-38) olarak hesaplandı. Tüm hastalar için, yanıtlar arasında ortalama olaysız sağ kalımlar açısından istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptandı (p=0,000). Hastalar, FDG-PET/BT ile beraber klinik 91 Sağ kalım değerlendirme yanıtlarına göre ortalama olaysız sağ kalım eğrisi şekil-12’de gösterilmektedir. 1,0 0,8 0,6 Tam yanıt Yetersiz yanıt 0,4 0,2 0, 0 Süre (ay) 0,00 20,00 40,00 60,00 80,00 100,00 Şekil-12: Lenfomalarda Kabul Edilen Yanıta Göre Değerlendirilen Süreçteki Olaysız Sağ Kalımlar Hodgkin lenfomalar için FDG-PET/BT ile beraber klinik değerlendirmeye göre olaysız sağ kalımlar değerlendirildiğinde; ortalama tahmini olaysız sağ kalım süreleri; tam yanıtlı Hodgkin lenfomalarda (n=26) ay 64,64±2,31 (%95 güven aralığı=60,1-69,17), yetersiz yanıtlı Hodgkin lenfomalarda (n=10) 18,06±9,3 ay (%95 güven aralığı=0-36,3) olarak hesaplandı. Hodgkin lenfomalarda tedavi yanıtlarına göre ortalama olaysız sağ kalım süreleri açısından istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı (p=0,000). Hodgkin dışı lenfomalarda ortalama tahmini olaysız sağ kalım süreleri değerlendirildiğinde; tam yanıtlı Hodgkin dışı lenfomalarda (n=40) 63,41±6,16 ay (%95 güven aralığı 46,78-71,86), yetersiz yanıtlı Hodgkin dışı lenfomalarda (n=16) 63,41±6,16 (%95 güven aralığı=51,33-75,49) olarak hesaplandı. Hodgkin dışı lenfomalarda her iki yanıt arasında ortalama olaysız sağ kalım süreleri açısından anlamlı fark saptanmadı (p=0,003). FDG- PET/BT ile beraber yapılan klinik yorumun hastalarımızdaki mortaliteyi, nüksü, tedavi direncini ve sağ kalımı göstermedeki etkinliği tablo-41’de özetlenmiştir. 92 Sağ kalım Tablo-41: FDG-PET/BT ile Beraber Klinik Değerlendirme Sonrası Kabul Edilen Yanıt Kabul Hasta Eksitus Olay Genel Olaysız Genel Olaysız Hasta edilen sayısı sayısı sayısı SK SK SK SK grubu yanıt (n, %) (n, %) (n, %) (ay) (ay) oranları oranları 2 yıl-SK= 2 yıl-OSK= Tam 66 6 10 %95,1 %89,6 87,47±3,3 71,1±4,2 yanıt (%100) (%9,1) (%15,2) 5 yıl-SK= 5 yıl-OSK= Tüm %85,4 %71,5 hastalar 2 yıl-SK= 2 yıl-OSK= Yetersiz 22 13 16 %63 %33 44,86±6,7 24,83±6,7 yanıt (%100) (%59,1) (%72,7) 5 yıl-SK= 4 yıl-OSK= %37,7 %22 2 yıl-SK= 2 ve 5 yıl Tam 26 1 1 %100 76,55±2,4 64,64±2,3 OSK= yanıt (%100) (%3,8) (%3,8) 5 yıl-SK= %96 %95 Hodgkin 2 yıl-SK= Yetersiz 10 8 7 %69 2 yıl-OSK= 31,94±6,3 18,06±9,3 yanıt (%100) (%80) (%70) 5 yıl-SK= %18 %11 2 yıl-SK= 2 yıl-OSK= Tam 40 5 9 %92 %85,5 83,27±5,4 63,4±6,2 yanıt (%100) (%12,5) (%22,5) 5 yıl-SK= 5 yıl-OSK= Hodgkin %77 %55,7 dışı 1 yıl-OSK= Yetersiz 12 5 9 2 yıl-SK= %50 54,66±9,7 28,66±9 yanıt (%100) (%41,7) (%75) %58,3 2 yıl-OSK= %33 2.5.B. Hastalarda, Tedavi Sonu FDG-PET/BT’deki Rezidü SUVmax Değerinin Tedavi Yanıtını Değerlendirmedeki Etkinliği Tedavi sonu FDG-PET/BT’lerde görülen rezidü tutulumların anatomik yerlerinden bağımsız olarak kısmen nicel olarak ifade edildiği SUVmax değerlerinin yanıtı değerlendirmedeki etkinlikleri incelendi. FDG-PET/BT tetkik raporlarının yorumunda ifade edilen malignite ilişkili olmayan ve minimal olan tutulumlar, birçok çalışmada sınır SUVmax olarak kullanılan 2,5 olarak kabul edildi. Hastalar, tedavi sonu FDG-PET/BT tetkiklerinde rezidü tutulum olmamasına veya SUVmax değerinin ≤2,5, ≤4, ≤6 olmasına göre değerlendirildi. 2.5.B.1. Hastalarda, Tedavi Sonu FDG-PET/BT’deki Rezidü Varlığının Tedavi Yanıtını Değerlendirmedeki Etkinliği Hastaların tedavi sonrası yanıtı değerlendirmek amacı ile çekilen FDG-PET/BT'lerinde SUV değerinden bağımsız herhangi bir rezidü tutulum varlığına göre gruplandırıldığında; 52 (%59,1) hastada rezidü tutulum görülürken, 36 (%40,9) hastada hiç bir rezidü tutulum görülmedi. Rezidü 93 p=0,002 p=0,0001 p=0,0001 p değeri p=0,002 p=0,0001 p=0,0001 p değeri p=0,027 p=0,000 p=0,000 p değeri p=0,003 p=0,000 p=0,000 p değeri tutulum gözlenen hastaların 22’si (%42,3) Hodgkin lenfoma, 30’u (%57,7) Hodgkin dışı lenfoma idi. Hodgkin ve Hodgkin dışı lenfomalar arasında rezidü tutulum açısından istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı (p=0,7484). Hastaların tedavi sonrası izlemleri değerlendirildiğinde rezidü tutulumu olmayan grupta; 30 (%83,3) hastada kalıcı remisyon, 2 (%5,6) hastada erken nüks, 4 (%11,1) hastada geç nüks gözlenirken yanıtsız olgu saptanmadı. Rezidü tutulumu olan grupta ise 32 (%61,5) hastada kalıcı remisyon, 4 (%7,7) hastada erken nüks, 3 (%5,8) hastada geç nüks, 13 (%25) hastada yanıtsızlık görüldü. FDG-PET/BT'de rezidü varlığına göre hastalar kalıcı remisyonda olma durumu ve nüks/yanıtsızlık durumu olarak iki grup olarak ayrıldığında; iki grup arasında istatistiksel olan anlamlı fark saptandı (p=0,0276). Hastaların son durumları değerlendirildiğinde; rezidü tutulumu olmayan grupta, 28 (%77,8) hastanın kalıcı remisyon durumunun devam ettiği, 1 (%2,8) hastanın aktif hastalık ile takipte olduğu, 3 (%8,3) hastanın takipsiz olduğu, 4 (%11,1) hastanın ise eksitus olduğu görüldü. Rezidü tutulumu olan grupta ise; 33 (%63,5) hastada kalıcı remisyonun devamı, 1 (%1,9) hastada aktif hastalıkla takip, 3 (%5,8) hastada takip dışı durum, 15 (%28,8) hastada ise eksitus saptandı. Hastaların son durumları; takipsiz hastalar dahil edilmeyerek “sağ” ve “eksitus” olarak iki grupta değerlendirildi. FDG-PET/BT’de rezidü varlığı, hastaların son durumlarında hayatta olma durumu açısından istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0,0931). Tedavi sonrası FDG-PET/BT’deki rezidü varlığına göre hastaların izlemleri ve son durumları; duyarlılık, özgüllük, olumlu ve olumsuz öngörü oranları ile istatistiksel analizleri tanılara ve değerlendirilen süreçlerine göre tablo-42 ve tablo-43’de belirtilmiştir. 94 Tablo-42: Tedavi Sonrası FDG-PET/BT’deki Rezidü Tutulum Varlığına Göre Değerlendirilen Süreçteki İzlem Rezidü varlığı 30 2 4 0 36 Yok Tüm (%83,3) (%5,6) (%11,1) (%0) (%100) %76,9 %48,4 %56,8 %38,5 %83,3 hastalar 32 4 3 13 52 Var (%61,5) (%7,7) (%5,8) (%25) (%100) 28 2 4 0 34 Yok Tanı (%82,4) (%5,9) (%11,8) (%0) (%100) %71,4 %50,9 %56,6 %35,7 %82,4 süreci 27 2 2 11 42 Var (%64,3) (%4,8) (%4,8) (%26,2) (%100) 2 0 0 0 2 Yok Nüks (%100) (%0) (%0) (%0) (%100) %100 %28,6 %58,3 %50 %100 süreci 5 2 1 2 10 Var (%50) (%20) (%10) (%20) (%100) 14 0 0 0 14 Yok (%100) (%0) (%0) (%0) (%100) Hodgkin %100 %50 %61,1 %36,4 %100 14 2 1 5 22 Var (%63,6) (%9,1) (%4,5) (22,7) (%100) 16 2 4 0 22 Yok Hodgkin (%72,7) (%9,1) (%18,2) (%0) (%100) %66,7 %47,1 %53,8 %40 %72,7 dışı 18 2 2 8 30 Var (%60) (%6,7) (%6,7) (%26,7) (%100) Tablo-43: Tedavi Sonrası FDG-PET/BT’deki Rezidü Tutulum Varlığına Göre Değerlendirilen Süreçteki En Son Durum Hasta Rezidü grubu varlığı 28 4 1 3 36 Yok Tüm (%77,8) (%11,1) (%2,8) (%8,3) (%100) %78,9 %46 %53,7 %30,6 %87,9 hastalar 33 15 1 3 52 Var (%63,5) (%28,8) (%1,9) (%5,8) (%100) 27 3 1 3 34 Yok Tanı (%79,4) (%8,8) (%2,9) (%8,8) (%100) %76,9 %49,1 %54,3 %25,6 %90,3 süreci 29 10 0 3 42 Var (%69) (%23,8) (%0) (%7,1) (%100) 1 1 0 0 2 Yok Nüks (%50) (%50) (%0) (%0) (%100) %83,3 %16,7 %50 %50 %50 süreci 4 5 1 0 10 Var (%40) (%50) (%10) (%0) (%100) 10 1 0 3 14 Yok (%71,4) (%7,1) (%0) (%21,4) (%100) Hodgkin %88,9 %43,5 %56,3 %38,1 %90,9 12 8 1 22 Var 1 (%4,5) (%54,5) (%36,4) (%4,5) (%100) 18 3 1 0 22 Yok Hodgkin (%81,8) (%13,6) (%4,5) (%0) (%100) %70 %47,5 %52 %25 %86,4 dışı 21 7 0 2 30 Var (%70) (%23,3) (%0) (%6,7) (%100) 95 Hasta grubu Remisyo n Remisyon Erken nüks Erken nüks Geç nüks Geç nüks Yanıtsız Yanıtsız Toplam Toplam Duyarlılık Duyarlılık Özgünlük Özgünlük Doğruluk Doğruluk Olumlu Olumlu öngörü öngörü Olumsuz Olumsuz öngörü öngörü p=0,5215 p=0,1871 p=1 p=0,1625 p=0,0931 p değeri p=0,3405 p=0,0132 p= 0,47 p= 0,08 p=0,0276 p değeri Rezidü varlığına göre FDG-PET/BT’nin mortaliteyi, nüksü, tedavi direncini ve sağ kalımı göstermedeki etkinliği tablo-44’de özetlenmiştir. Tablo-44: Lenfomada, Rezidü Varlığına Göre FDG-PET/BT’nin Tedavi Yanıtını Değerlendirmedeki Etkinliği Hasta Eksitus Olay Hasta Rezidü Genel SK Olaysız SK Genel SK Olaysız SK sayısı sayısı sayısı grubu varlığı (ay) (ay) oranları oranları (n, %) (n, %) (n, %) 2 yıl-SK= 2 yıl-OSK= 36 4 6 %94 %87,1 Yok 77±3,7 64,5±4,5 (%100) (%11,1) (%16,7) 5 yıl-SK= 5 yıl-OSK= Tüm %82,9 %71,1 hastalar 2 yıl-SK= 2 yıl-OSK= 52 15 20 %82 %66,9 Var 71,8±5,2 51,7± 5,7 (%100) (%28,8) (%38,5) 5 yıl-SK= 5 yıl-OSK= %66,7 %49,9 14 1 0 5 yıl-SK= Yok 72,7±4 38,7±5,6 - (%100) (%7,1) (%0) %90,9 Hodgkin 2 yıl-SK= 22 8 8 %85,7 2 yıl-OSK= Var 56,1±6,7 44,1±7,2 (%100) (%36,4) (%36,4) 5 yıl-SK= %59 %54,3 2 yıl-SK= 2 yıl-OSK= 22 3 6 %90,4 %79 Yok 73,7±5,8 56,5±6,6 (%100) (%13,6) (%27,3) 5 yıl-SK= 5 yıl-OSK= Hodgkin %72,3 %52 dışı 2 yıl-SK= 2 yıl-OSK= 30 7 12 %79,2 %72 Var 62,2±8,5 51,7±7,2 (%100) (%23,3) (%40) 4 yıl-SK= 4 yıl-OSK= %74,6 %46,6 2.5.B.2. Hastalarda, Rezidü SUVmax Sınırı ≤2,5 Kabul Edildiğinde Tedavi Sonu FDG-PET/BT’nin Yanıt Değerlendirmedeki Etkinliği Tedavi sonrası FDG-PET/BT’de rezidü tutulumun SUV ≤2,5 ve >2,5 olmasına göre hastaların izlemleri değerlendirildiğinde; SUV ≤2,5 rezidü tutulumu olan 55 hastanın 46’sının (%83,6) kalıcı remisyonda olduğu, 4’ünde (%7,3) erken nüks ve 5’inde (%9,1) geç nüks geliştiği ve yanıtsız olgu saptanmadığı gözlendi. Tedavi sonunda SUV >2,5 rezidüsü olan 33 hastanın ise 16'sında (%48,5) kalıcı remisyon, 2’sinde (%6,1) erken nüks, 2’sinde (%6,1) geç nüks, 13’ünde (%39,4) yanıtsızlık gözlendi. FDG-PET/BT’de rezidü SUV değerinin ≤2,5 ve >2,5 olmasına göre hastalar kalıcı remisyonda olma durumu ve nüks/yanıtsızlık durumu olarak 2 grup olarak ayrıldığında; 2 grup arasında istatistiksel olan anlamlı fark saptandı (p=0,0005). Hastaların son durumları değerlendirildiğinde; tedavi sonunda SUV ≤2,5 rezidü tutulumu 96 p=0,5215 p=0,1871 p=0,0931 p değeri p=0,3405 p=0,0132 p=0,0276 p değeri p=0,395 p=0,045 p=0,046 p değeri p=0,359 p=0,011 p=0,018 p değeri olan 55 hastanın 43’ünde (%78,2) kalıcı remisyonun devamı, 2’sinde (%3,6) aktif hastalıkla takip, 4’ünde (%7,3) takip dışı durum gözlenirken 6 (%10,9) hastanın eksitus olduğu saptandı. Tedavi sonunda SUV >2,5 olan 33 hastanın ise 18’inde (%54,5) kalıcı remisyonun devamı, 2’sinde (%6,1) takip dışı durum gözlenirken 13 (%39,4) hastanın eksitus olduğu saptandı. Hastaların son durumları; takipsiz hastalar dahil edilmeyerek “sağ” ve “eksitus” olarak iki grupta değerlendirildiğinde; FDG-PET/BT’de rezidü SUV değerinin ≤2,5 ve >2,5 olmasına göre hastaların son durumlarında hayatta olup olmama durumu istatistiksel olarak anlamlı farklılığa sahipti (p=0,0017). Tedavi sonrası FDG-PET/BT’deki rezidü tutulum sınırı ≤2,5 kabul edildiğinde hastaların izlemleri ve son durumları; duyarlılık, özgüllük, olumlu ve olumsuz öngörü oranları ile istatistiksel analizleri tablo-45 ve tablo-46’da tanılara ve değerlendirilen süreçlerine göre belirtilmiştir. Tedavi sonrası rezidü tutulum sınırı ≤2,5 kabul edildiğinde FDG-PET/BT’nin mortaliteyi, nüksü, tedavi direncini ve sağ kalımı göstermedeki etkinliği ise tablo-47’de özetlenmiştir. Tablo-45: Tedavi Sonrası FDG-PET/BT’deki Rezidü Tutulum Sınırı SUV ≤2,5 Kabul Edildiğinde Değerlendirilen Süreçteki İzlem Hasta Rezidü grubu varlığı SUV 46 4 5 0 55 Tüm ≤2,5 (%83,6) (%7,3) (%9,1) (%0) (%100) %65,4 %74,2 %71,6 %51,5 %83,6 hastalar SUV 16 2 2 13 33 >2,5 (%48,5) (%6,1) (%6,1) (%39,4) (%100) SUV 40 2 4 0 46 Tanı ≤2,5 (%87) (%4,3) (%8,7) (%0) (%100) %71,4 %72,7 %72,4 %50 %87 süreci SUV 15 2 2 11 30 >2,5 (%50) (%6,7) (%6,7) (%36,7) (%100) SUV 6 2 1 0 9 Nüks ≤2,5 (%66,7) (%22,2) (%11,1) (%0) (%100) %40 %85,7 %66,7 %66,7 %66,7 süreci SUV 1 0 0 2 3 >2,5 (%33,3) (%0) (%0) (%66,7) (%100) SUV 24 2 1 0 27 ≤2,5 (%88,9) (%7,4) (%3,7) (%0) (%100) Hodgkin %62,5 %85,7 %80,6 %55,6 %88,9 SUV 4 0 0 5 9 >2,5 (%44,4) (%0) (%0) (%55,6) (%100) SUV 22 2 4 0 28 Hodgkin ≤2,5 (%78,6) (%7,1) (%14,3) (%0) (%100) %66,7 %64,7 %65,4 %50 %78,6 dışı SUV 12 2 2 8 24 >2,5 (%50) (%8,3) (%8,3) (%33,3) (%100) 97 Remisyon Erken nüks Geç nüks Yanıtsız Toplam Duyarlılık Özgünlük Doğruluk Olumlu öngörü Olumsuz öngörü p=0,0309 p=0,0132 p=0,5227 p=0,0004 p=0,0005 p değeri Tablo-46: Tedavi Sonrası FDG-PET/BT’deki Rezidü Tutulum Sınırı SUV ≤2,5 Kabul Edildiğinde Değerlendirilen Süreçteki En Son Durum Hasta Rezidü grubu varlığı SUV 43 6 2 4 55 Tüm ≤2,5 (%78,2) (%10,9) (%3,6) (%7,3) (%100) %68,4 %71,4 %70,7 %41,9 %88,2 hastalar SUV 18 13 0 2 33 >2,5 (%54,5) (%39,4) (%0) (%6,1) (%100) SUV 38 3 1 4 46 ≤2,5 (%82,6) (%6,5) (%2,2) (%8,7) (%100) Tanı süreci %76,9 %68,4 %70 %35,7 %92,9 SUV 18 10 0 2 30 >2,5 (%60) (%33,3) (%0) (%6,7) (%100) SUV 5 3 1 0 9 Nüks ≤2,5 (%55,6) (%33,3) (%11,1) (%0) (%100) %50 %100 %75 %100 %66,7 süreci SUV 0 3 0 0 3 >2,5 (%0) (%100) (%0) (%0) (%100) SUV 20 3 1 3 27 ≤2,5 (%74,1) (%11,1) (%3,7) (%11,1) (%100) Hodgkin %66,7 %91,3 %84,4 %75 %87,5 SUV 2 6 0 1 9 >2,5 (%22,2) (%66,7) (%0) (%11,1) (%100) SUV 23 3 1 1 28 Hodgkin ≤2,5 (%82,1) (%10,7) (%3,6) (%3,6) (%100) %70 %60 %62 %30,4 %88,9 dışı SUV 16 7 0 1 24 >2,5 (%66,7) (%29,2) (%0) (%4,2) (%100) Tablo-47: Lenfomada, Rezidü Tutulum Sınırı SUV ≤2,5 Kabul Edildiğinde FDG-PET/BT’nin Tedavi Yanıtını Değerlendirmedeki Etkinliği Hasta Eksitus Olay Genel Olaysız Olaysız Hasta Rezidü Genel SK sayısı sayısı sayısı SK SK SK grubu varlığı oranları (n, %) (n, %) (n, %) (ay) (ay) oranları 2 yıl-SK= 2 yıl-OSK= SUV 55 6 9 %94,3 %85,1 85,9±3,8 64,4±3,7 ≤2,5 (%100) (%10,9) (%16,4) 5 yıl-SK= 5 yıl-OSK= Tüm %83,5 %73,5 hastalar 2 yıl-SK= 2 yıl-OSK= SUV 33 13 17 %75,4 %59,2 63,2±6,2 41,5±7,1 >2,5 (%100) (%39,4) (%51,5) 5 yıl-SK= 5 yıl-OSK= %58,2 %35,3 2 yıl-SK= SUV 27 3 3 %96 2 yıl-OSK= 73,4±4 62,7±3,9 ≤2,5 (%100) (%11,1) (%11,1) 5 yıl-SK= %87,2 %86 Hodgkin 2 yıl-SK= SUV 9 6 5 %76 2 yıl-OSK= 32,4±4,4 18,6±7,2 >2,5 (%100) (%66,7) (%55,6) 5 yıl-SK= %41,7 %19 2 yıl-SK= SUV 28 3 6 %92 2 yıl-OSK= 84,1±6,5 60±5,8 ≤2,5 (%100) (%10,7) (%21,4) 5 yıl-SK= %87,2 Hodgkin %76,9 dışı 2 yıl-SK= SUV 24 7 12 %75 2 yıl-OSK= 70,3±6,9 45,5±7,8 >2,5 (%100) (%29,2) (%50) 4 yıl-SK= %41,7 %70 98 Remisyon Eksitus p= 0,1777 p=0,0021 p=0,0017 p değeri Aktif hastalık Takipsiz p=0,0309 p=0,0132 p=0,0005 p değeri Toplam p=0,138 p=0,000 p=0,003 p değeri Duyarlılık Özgünlük p=0,099 p=0,000 p=0,000 p değeri Doğruluk Olumlu öngörü Olumsuz öngörü p= 0,1777 p=0,0021 p=0,1818 p=0,0070 p=0,0017 p değeri 2.5.B.3. Hastalarda, Rezidü SUVmax Sınırı ≤4 Kabul Edildiğinde Tedavi Sonu FDG-PET/BT’nin Yanıt Değerlendirmedeki Etkinliği FDG-PET/BT'lerdeki rezidü tutulumun SUVmax ≤4 ve >4 olmasına göre hastalar gruplandırıldığında tedavi sonrası izlemlerinde, SUVmax ≤4 rezidüsü olan 63 hastanın 53’ünde (%84,1) kalıcı remisyon, 4’ünde (%6,3) erken nüks, 5’inde (%7,9) geç nüks, 1’inde (%1,6) yanıtsızlık görüldü. Tedavi sonunda SUV >4 rezidüsü olan 25 hastanın ise 9'unda (%36) kalıcı remisyon, 2’sinde (%8) erken nüks, 2’sinde (%8) geç nüks görülürken 12’sinde (%48) yanıtsızlık gözlendi. FDG-PET/BT’de rezidü SUV değerinin ≤4 ve >4 olmasına göre hastalar kalıcı remisyonda olma durumu ve nüks/yanıtsızlık durumu olarak 2 grup olarak ayrıldığında; 2 grup arasında istatistiksel olan anlamlı fark saptandı (p=0,0001). Tedavi sonunda SUV ≤4 rezidü tutulumu olan 63 hastanın son durumları değerlendirildiğinde; 50 (%79,4) hastada kalıcı remisyonun devamı, 2 (%3,2) hastada aktif hastalıkla takip, 4 (%6,3) hastada takip dışı durum gözlenirken 7 (%11,1) hastada eksitus saptandı. Tedavi sonunda SUV >4 olan 25 hastanın ise; 11’inde (%44) kalıcı remisyonun devamı, 2’sinde (%8) takip dışı durum gözlenirken 12 (%48) hastada eksitus görüldü. Hastaların son durumları takipsiz hastalar çıkarıldığında “sağ” ve “eksitus” olarak iki grupta değerlendirildi. FDG- PET/BT’de rezidü SUV değerinin ≤4 veya >4 olmasının hastaların son durumlarında hayatta olup olmama durumunu belirlemede istatistiksel olarak anlamlı bir farklılığa sahip olduğu saptandı (p=0,0001). Tedavi sonrası FDG- PET/BT’deki rezidü tutulum sınırı ≤4 kabul edildiğinde hastaların izlemi ve son durumları; duyarlılık, özgüllük, olumlu ve olumsuz öngörü oranları ile istatistiksel analizleri tablo-48 ve tablo-49’da tanılara ve değerlendirilen süreçlerine göre belirtilmiştir. Tedavi sonrası rezidü tutulum sınırı ≤4 kabul edildiğinde FDG-PET/BT’nin mortaliteyi, nüksü, tedavi direncini ve sağ kalımı göstermedeki etkinliği ise tablo-50’de özetlenmiştir. 99 Tablo-48: Tedavi Sonrası FDG-PET/BT’deki Rezidü Tutulum Sınırı SUV ≤4 Kabul Edildiğinde Değerlendirilen Süreçteki İzlem Hasta Rezidü grubu varlığı 53 4 5 1 63 SUV≤4 Tüm (%84,1) (%6,3) (%7,9) (%1,6) (%100) %61,5 %85,5 %78,4 %64 %84,1 hastalar 9 2 2 12 25 SUV>4 (%36) (%8) (%8) (%48) (%100) 47 2 4 1 54 SUV≤4 Tanı (%87) (%3,7) (%7,4) (%1,9) (%100) %66,7 %85,5 %80,3 %63,6 %87 süreci 8 2 2 10 22 SUV>4 (%36,4) (%9,1) (%9,1) (%45,5) (%100) 6 2 1 0 9 SUV≤4 Nüks (%66,7) (%22,2) (%11) (%0) (%100) %40 %85,7 %66,7 %66,7 %66,7 süreci 1 0 0 2 3 SUV>4 (%33,3) (%0) (%0) (%66,7) (%100) 26 2 1 0 29 SUV≤4 (%89,7) (%6,9) (%3,4) (%0) (%100) Hodgkin %62,5 %92,9 %86,1 %71,4 %89,7 2 0 0 5 7 SUV>4 (%28,6) (%0) (%0) (%71,4) (%100) 27 2 4 1 34 SUV≤4 Hodgkin (%79,4) (%5,9) (%11,8) (%2,9) (%100) %61,1 %79,4 %73,1 %61,1 %79,4 dışı 7 2 2 7 18 SUV>4 (%38,9) (%11,1) (%11,1) (%38,9) (%100) Tablo-49: Tedavi Sonrası FDG-PET/BT’deki Rezidü Tutulum Sınırı SUV ≤4 Kabul Edildiğinde Değerlendirilen Süreçteki En Son Durum Hasta Rezidü grubu varlığı 50 7 2 4 63 SUV≤4 Tüm (%79,4) (%11,1) (%3,2) (%6,3) (%100) %63,2 %82,5 %78 %52,2 %88,1 hastalar 11 12 0 2 25 SUV>4 (%44) (%48) (%0) (%8) (%100) 45 4 1 4 54 SUV≤4 Tanı (%83,3) (%7,4) (%1,9) (%7,4) (%100) %69,2 %80,7 %78,6 %45 %92 süreci 11 9 0 2 22 SUV>4 (%50) (%40,9) (%0) (%9,1) (%100) 5 3 1 0 9 SUV≤4 Nüks (%55,6) (%33,3) (%11,1) (%0) (%100) %50 %100 %75 %100 %66,7 süreci 0 3 0 0 3 SUV>4 (%0) (%100) (%0) (%0) (%100) 22 3 1 3 29 SUV≤4 (%75,9) (%10,3) (%3,4) (%10,3) (%100) Hodgkin %66,7 %100 %90,6 %100 %88,5 0 6 0 1 7 SUV>4 (%0) (%85,7) (%0) (%14,3) (%100) 28 4 1 1 34 SUV≤4 Hodgkin (%82,4) (%11,8) (%2,9) (%2,9) (%100) %60 %72,5 70% %35,3 %87,9 dışı 11 6 0 1 18 SUV>4 (%61,1) (%33,3) (%0) (%5,6) (%100) 100 Remisyon Remisyon Erken Eksitus nüks Geç Aktif nüks hastalık Yanıtsız Takipsiz Toplam Toplam Duyarlılık Duyarlılık Özgünlük Özgünlük Doğruluk Doğruluk Olumlu Olumlu öngörü öngörü Olumsuz Olumsuz öngörü öngörü p=0,1170 p=0,0001 p=0,1818 p=0,0011 p= 0,0001 p değeri p=0,0035 p=0,0026 p=0,5227 p=0,0001 p=0,0001 p değeri Tablo-50: Lenfomada, Rezidü Tutulum Sınırı SUV ≤4 Kabul Edildiğinde FDG-PET/BT’nin Tedavi Yanıtını Değerlendirmedeki Etkinliği Hasta Eksitus Olay Hasta Rezidü Genel SK Olaysız Genel SK Olaysız SK sayısı sayısı sayısı grubu varlığı (ay) SK (ay) oranları oranları (n, %) (n, %) (n, %) 2 yıl-SK= 2 yıl-OSK= 63 7 10 %93 %87,8 SUV ≤4 85,9±3,6 71,5±4,2 (%100) (%11,1) (%15,9) 5 yıl-SK= 5 yıl-OSK= Tüm %83,6 %74,9 hastalar 2 yıl-SK= 2 yıl-OSK= 25 12 16 %71,6 %49,1 SUV >4 56,3±7,3 31,1±6,6 (%100) (%48) (%64) 5 yıl-SK= 5 yıl-OSK= %48,2 %24,6 2 yıl-SK= 29 3 3 %96 2 yıl-OSK= SUV ≤4 74±3,8 63,2±3,7 (%100) (%10,3) (%10,3) 5 yıl-SK= %88 %87 Hodgkin 7 6 7 2 yıl-SK= 2 yıl-OSK= SUV >4 26,6±2,7 3,9±2,1 (%100) (%85,7) (%71,4) %68,6 %21,4 2 yıl-SK= 2 yıl-OSK= 34 4 7 %90,4 %83,4 SUV ≤4 94±5,8 66,3±6,4 (%100) (%11,8) (%20,6) 4 yıl-SK= 5 yıl-OSK= Hodgkin %77,5 %63,2 dışı 2 yıl-SK= 2 yıl-OSK= 18 6 11 %72 %59,8 SUV >4 66,5±8,5 37,7±7,4 (%100) (%33,3) (%61,1) 5 yıl- 5 yıl-OSK= SK=%65 %29,9 2.5.B.4. Hastalarda, Rezidü SUVmax Sınırı ≤6 Kabul Edildiğinde Tedavi Sonu FDG-PET/BT’nin Yanıt Değerlendirmedeki Etkinliği Tedavi sonrası FDG-PET/BT’de rezidü SUVmax ≤6 ve >6 olmasına göre hastaların izlemleri değerlendirildiğinde; tedavi sonunda SUVmax ≤6 rezidü tutulumu olan 73 hastanın 58’inde (%79,5) kalıcı remisyon, 5’inde (%6,8) erken nüks, 6’sında (%8,2) geç nüks, 4’ünde (%5,5) yanıtsızlık görüldü. Tedavi sonunda SUVmax >6 rezidü tutulumu olan 15 hastanın ise 4’ünde (%26,7) kalıcı remisyon, 1’inde (%6,7) erken nüks, 1’inde (%6,7) geç nüks görülürken, 9 (%60) hastada yanıtsızlık gözlendi. FDG-PET/BT’de rezidü SUVmax değerinin ≤6 ve >6 olmasına göre hastalar kalıcı remisyonda olma durumu ve nüks/yanıtsızlık durumu olarak 2 grup olarak ayrıldığında; 2 grup arasında istatistiksel olan anlamlı fark saptandı (p=0,0002). Tedavi sonunda SUVmax ≤6 rezidü tutulumu olan 73 hastanın son durumları değerlendirildiğinde; 54 (%74) hastada kalıcı remisyonun devamı, 2 (%2,7) hastada aktif hastalıkla takip, 6 (%8,2) hastada takip dışı durum gözlenirken 11 (%15,1) hastanın eksitus olduğu saptandı. Tedavi sonunda SUV >6 rezidü tutulumu olan 15 hastanın son durumları değerlendirildiğinde ise; 7’sinde 101 p=0,1170 p=0,0001 p= 0,0001 p değeri p=0,0035 p=0,0026 p=0,0001 p değeri p=0,079 p=0,000 p=0,000 p değeri p=0,013 p=0,000 p=0,000 p değeri (%46,7) kalıcı remisyonun devamı, 8’inde (%53,3) eksitus gözlendi. Hastaların son durumları; “sağ” ve “eksitus” olarak iki grupta değerlendirildiğinde FDG-PET/BT'de rezidü SUV değerinin ≤6 ve >6 olmasına göre hastaların son durumlarında hayatta olup olmama durumu açısından istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptandı (p=0,0022). Tedavi sonrası FDG-PET/BT’deki rezidü tutulum sınırı ≤6 kabul edildiğinde hastaların izlemleri ve son durumları; duyarlılık, özgüllük, olumlu ve olumsuz öngörü oranları ile istatistiksel analizleri tablo-51 ve tablo-52’de tanılara ve değerlendirilen süreçlerine göre belirtilmiştir. Tedavi sonrası rezidü tutulum sınırı ≤6 kabul edildiğinde FDG-PET/BT’nin mortaliteyi, nüksü, tedavi direncini ve sağ kalımı göstermedeki etkinliği ise tablo-53’de özetlenmiştir. Tablo-51: Tedavi Sonrası FDG-PET/BT’deki Rezidü Tutulum Sınırı SUV ≤6 Kabul Edildiğinde Değerlendirilen Süreçteki İzlem Hasta Rezidü grubu varlığı 58 5 6 4 73 SUV≤6 Tüm (%79,5) (%6,8) (%8,2) (%5,5) (%100) %42,3 %93,5 %78,4 %73,3 %79,5 hastalar 4 1 1 9 15 SUV>6 (%26,7) (%6,7) (%6,7) (%60) (%100) 51 3 5 4 63 SUV≤6 Tanı (%81) (%4,8) (%7,9) (%6,3) (%100) %42,9 %92,7 %78,9 %69,2 %81 süreci 4 1 1 7 13 SUV>6 (%30,8) (%7,7) (%7,7) (%53,8) (%100) 7 2 1 0 10 SUV≤6 Nüks (%70) (%20) (%10) (%0) (%100) %40 %100 %75 %100 %70 süreci 0 0 0 2 2 SUV>6 (%0) (%0) (%0) (%100) (%100) 28 2 1 1 32 SUV≤6 (%87,5) (%6,3) (%3,1) (%3,1) (%100) Hodgkin %50 %100 %88,9 %100 %87,5 0 0 0 4 4 SUV>6 (%0) (%0) (%0) (%100) (%100) 30 3 5 3 41 SUV≤6 Hodgkin (%73,2) (%7,3) (%12,2) (%7,3) (%100) %38,9 %88,2 %71,2 %63,6 %73,2 dışı 4 1 1 5 73 SUV>6 (%36,4) (%9,1) (%9,1) (%45,5) (%100) 102 Remisyon Erken nüks Geç nüks Yanıtsız Toplam Duyarlılık Özgünlük Doğruluk Olumlu öngörü Olumsuz öngörü p=0,030 p=0,0012 p=0,1515 p=0,0008 p=0,0002 p değeri Tablo-52: Tedavi Sonrası FDG-PET/BT’deki Rezidü Tutulum Sınırı SUV ≤6 Kabul Edildiğinde Değerlendirilen Süreçteki En Son Durum Hasta Rezidü grubu varlığı 54 11 2 6 73 SUV≤6 Tüm (%74) (%15,1) (%2,7) (%8,2) (%100) %42,1 %88,9 %78 %53,3 %83,6 hastalar 7 8 0 0 15 SUV>6 (%46,7) (53,3) (%0) (%0) (%100) 9 7 1 6 63 SUV≤6 Tanı (%77,8) (%11,1) (%1,6) (%9,5) (%100) %46,2 %87,7 %80 %46,2 %87,7 süreci 7 6 0 0 13 SUV>6 (%53,8) (%46,2) (%0) (%0) (%100) 5 4 1 0 10 SUV≤6 Nüks (%50) (%40) (%10) (%0) (%100) %33,3 %100 %66,7 %100 %60 süreci 0 2 0 0 2 SUV>6 (%0) (%100) (%0) (%0) (%100) 2 5 1 4 32 SUV≤6 (%68,8) (%15,6) (%3,1) (%12,5) (%100) Hodgkin %44,4 %100 %84,4 %100 %82,1 0 4 0 0 4 SUV>6 (%0) (%100) (%0) (%0) (%100) 32 6 1 2 41 SUV≤6 Hodgkin (%78) (%14,6) (%2,4) (%4,9) (%100) %42,1 %88,9 %78 %53,3 %83,6 dışı 7 4 0 0 11 SUV>6 (%63,6) (%36,4) (%0) (%0) (%100) Tablo-53: Lenfomada, Rezidü Tutulum Sınırı SUV ≤6 Kabul Edildiğinde FDG-PET/BT’nin Tedavi Yanıtını Değerlendirmedeki Etkinliği Hasta Eksitus Olay Genel Olaysız Hasta Rezidü Genel SK Olaysız sayısı sayısı sayısı SK SK grubu varlığı (ay) SK (ay) (n, %) (n, %) (n, %) oranları oranları 2 yıl-SK= 2 yıl-OSK= 73 11 15 67,5±4, %91,2 %81,5 SUV≤6 82,5±3,7 (%100) (%15,1) (%20,5) 2 5 yıl-SK= 5 yıl-OSK= Tüm %78,9 %59,5 hastalar 2 yıl-SK= 2 yıl-OSK= 15 8 11 22,9±7, %66,7 %45 SUV>6 50,9±8,6 (%100) (53,3) (%73,3) 2 5 yıl-SK= 5 yıl-OSK= %46,7 %11,3 2 yıl-SK= 32 5 %93,1 2 yıl-OSK= SUV≤6 4 70,3±4,3 61,4±4 (%100) (%15,6) 5 yıl-SK= %85,4 (%12,5) Hodgkin %79,9 2 yıl-SK= 4 4 4 SUV>6 24,8±2,9 1,3±1,3 %75- - (%100) (%100) (%100) 2 yıl-SK= 2 yıl-OSK= 41 6 11 62,3±5, 89,7 %78,5 SUV≤6 82,1±5,3 (%100) (%14,6) (%26,8) 9 5 yıl-SK= 5 yıl-OSK= Hodgkin 76,4 %58,8 dışı 2 yıl-OSK= 2 yıl-SK= 11 4 7 31,2±8, %62,3 SUV>6 60,4±10,2 63,6 (%100) (%36,4) (%63,6) 6 5 yıl-OSK= %15,6 103 Remisyon Eksitus p p=0,0022 p=0,0035 p= 0,0022 değeri Aktif Hastalık p Takipsiz p=0,030 p=0,0012 p=0,0002 değeri Toplam p p=0,111 p=0,000 p=0,001 Duyarlılık değeri Özgünlük p p=0,011 p=0,000 p=0,000 Doğruluk değeri Olumlu öngörü Olumsuz öngörü p=0,0022 p=0,0035 p=0,4545 p=0,0046 p= 0,0022 p değeri TARTIŞMA ve SONUÇ Hodgkin ve Hodgkin dışı lenfomadaki yüksek tedavi başarısına rağmen önemli sayıda hastada tedavi direnci veya nüks görülmesi nedeni ile lenfomada tedavi ve takip planı önemlidir. Bu nedenle, evrelemede, tedavi yanıtını değerlendirmede ve takipte yüksek hassasiyete sahip görüntüleme yöntemlerine ihtiyaç vardır. Birçok çalışmada, tümöral dokulardaki metabolizma artışını saptayan FDG-PET ve FDG-PET/BT ile evreleme ve tedavi yanıtı değerlendirmede olumlu sonuçlar görülmüştür. FDG-PET’in BT ile beraber kullanımı bu fonksiyonel yöntemin etkinliğini arttırmıştır. Ayrıca bu fonksiyonel tetkikler sayesinde hastaların yetersiz tedavi veya gereksiz yoğun tedavi almaları da kontrol altına alınabilmektedir. FDG tutulumunun değişken olduğu yavaş seyirli (indolen) lenfomalarda henüz FDG-PET kullanımı önerilmemekte iken Cheson ve ark.’nın (298) çalışmalarında, büyük hücreli Hodgkin dışı ve Hodgkin lenfomaların evreleme ve tedavi sonu değerlendirmesinde FDG-PET ve FDG-PET/BT kullanımı önerilmektedir (Tablo-54). Tablo-54: Lenfomalarda PET ve PET/BT Kullanımı ile İlgili Klinik Çalışmaların Önerileri (298). Yanıt Tedavi sonrası Histolojik tip Tedavi öncesi Tedavi arası değerlendirme takip Klinik çalışmalar DBBHL Kuvvetle öneriliyor Öneriliyor Önerilmiyor devam etmekte Klinik çalışmalar Hodgkin Kuvvetle öneriliyor Öneriliyor Önerilmiyor devam etmekte Yanıt değerlendirmesinde Klinik çalışmalar Tedavi öncesi Foliküler Önerilmiyor kullanılacak ise devam etmekte kullanılmış ise Yanıt değerlendirmesinde Klinik çalışmalar Tedavi öncesi Mantle hücreli Önerilmiyor kullanılacak ise devam etmekte kullanılmış ise Diğer agresif Yanıt değerlendirmesinde Klinik çalışmalar Tedavi öncesi PET Önerilmiyor HDL kullanılacak ise devam etmekte pozitif ise Diğer yavaş Yanıt değerlendirmesinde Klinik çalışmalar Tedavi öncesi PET Önerilmiyor seyirli HDL kullanılacak ise devam etmekte pozitif ise Sonuçta, Hodgkin ve agresif Hodgkin dışı lenfomaların evrelendirilmesinde, tedavi yanıtının değerlendirilmesinde ve takibinde standart yöntemler arasında kabul edilmiştir (290). 104 Yüksek özgüllük ve duyarlılığına rağmen FDG-PET’de tutulum görülmemesi mikroskopik hastalığın varlığını dışlayamamaktadır (267). FDG- PET’de görülen yanlış pozitif tutulumlar, kas ve kahverengi yağ dokusu, intestinal sistem ve üriner atılım ile ilişkilendirilebilir. Granülamatöz hastalıklar, enflamasyon, enfeksiyon, nekroz gibi glikolizin arttığı durumlarda veya tiroit nodülleri gibi benign tümörlerde, yanlış pozitif FDG tutulumları görülebilir. Bunların dışında; özellikle genç hastalarda sık olmak üzere timus dokusunda yanlış pozitif tutulumlar olabilmektedir (284). Bizim çalışmamızda da mediastinal tutulumlu Hodgkin lenfoma tanısı ile takipli 22 yaşında bir kadın olgunun son tedavisinden 12 ay sonra çekilen FDG-PET/BT’sinde mediastende SUVmax 4,7 rezidü tutulum görülmesi üzerine yapılan biyopsisinde timus dokusu saptanması dikkat çekmektedir. Yine çalışmamızda tiroit nodülleri değerlendirildiğinde; SUV değerleri sırası ile (16,4), (12), (8,1), (5) olan 4 tiroit nodül aspirasyon biyopsisi benign sonuçlanmış iken 1 hastanın SUV 5,9 tiroit nodülünün biyopsisi DBBHL ile uyumlu sonuçlanmıştır. Ritüksimab veya büyüme faktörü kullanımı ile radyoterapi tedavi ilişkili yanlış pozitiflik nedenlerindendir. Bu nedenle kemoterapiden 6-8 hafta ve radyoterapiden 8-12 hafta sonra FDG-PET çekilmesi önerilmektedir. Yanlış pozitifliği ve negatifliği dışlamak için klinik özellikler, diğer görüntüleme uygulamaları ve/veya biyopsi ile FDG-PET’in desteklenmesi gerekmektedir. Ayrıca, Reske ve Spaepen tarafından tedavi öncesinde FDG-PET kullanımının tedavi sonrasında görülebilecek yanlış pozitiflikleri azalttığını belirtilmiştir (288, 289). 1. Lenfomalarda FDG-PET’deki SUV Tutulumu FDG tutulumu, lenfomanın derecesi (grade) veya proliferasyon aktivitesi ile ilişkilidir. Özellikle klasik tip Hodgkin ve yüksek dereceli agresif lenfomalarda sıklıkla yüksek derecede FDG tutulumu görülür. Tanıdaki FDG tutulumu lenfoma alt tipi ile ilgili bilgiler verirken, tutulumunun yüksekliği ile 105 tedavi başarısı ve sağ kalım oranları arasında ters bir ilişki mevcuttur (226, 299). Lapela ve ark.’nın (227) çalışmasında HDL tanılı hastalarda SUV değerleri; tüm grupta (n=22) 3,5 ile 31 (ortanca 8,5), yavaş seyirli HDL’de 4 ile 10, agresif HDL’de ise (n=10) 3 ile 31 arasında saptanmıştır. Schoder ve ark.’nın (274) çalışmalarında agresif HDL (n = 63) tanılı hastaların SUVmax aralıkları 3,2 ile 43 arasında ve ortalama SUVmax 17,2±9,7 bulunmuş ve ≥10 SUVmax değerlerinin agresif lenfoma lehine değerlendirilmesi önerilmiştir. Hodgkin lenfomada, SUV tutulumununun incelendiği bir çalışmada 25 lezyonun SUV değerleri 1,7 ile 13 arasında bulunmuş ve 16 nodüler sklerozan alt tipte ortanca SUV 5,2±1,5 saptanmıştır (300). Hastaların daha ayrıntılı değerlendirildiği başka bir çalışmada ise ortanca SUV değerleri; agresif HDL’de (n=26) 11,7 (2,1-32,8), Hodgkin lenfomada (n=5) 10,1 (1,9- 17,2), ekstra nodal HDL lezyonlarında (n=17) 9,2 (1,3-22,5), nodal HDL lezyonlarında (n=19) 9,1 (1,1-32,8) saptanmış ve agresif HDL’li hastaların sadece 6’sında SUVmax değerinin 8’in altında olduğu ifade edilmiştir (301). Uygun SUVmax değerini belirlemek amacı ile Hindistan’da yapılan prospektif bir çalışmada, malignitesi bilinmeyen ve mediastinal FDG tutulumu olan 35 hastanın 12’sinde tüberküloz, 8’inde sarkoidoz ve diğer 15’inde lenfoma saptanmıştır. Ortalama SUVmax değerleri; benign lezyonlarda 5,02±3,26 (2,3-11,8), malign lezyonlarda ise 10,8±8,12 (2,4-34) olarak hesaplanmış ve lenfoma grubunda, diğer malign olmayan gruba göre istatistiksel olarak anlamlı yüksek SUV tutulumu saptanmıştır. Duyarlılık ve özgüllük oranları; sınır SUV değeri 2,5 kabul edildiğinde sırası ile %93 ve %40, en uygun sınır SUV değeri olan 6,2 kabul edildiğinde ise %87 ve %70 bulunmuş olup çalışmanın sonucunda SUV 2,5 tutulum sınırının, tüberküloz gibi granülamatöz hastalıkların endemik olduğu ülkelerde düşük duyarlılığa sahip olduğu ifade edilmiştir (273). SUV değerinin öneminin hastaların takip amaçlı FDG-PET’lerinde irdelendirildiği çalışmada (7 patolojik, 20 klinik takip ile değerlendirme); 27 hastanın SUVmax sınırı 2,5 kabul edildiğinde 13 gerçek pozitiflik, 1 yanlış pozitiflik saptanmış ve özgüllük ve duyarlılık oranları %100 ile %93 olarak saptanmıştır (302). (Tablo-56) 106 Bizim çalışmamızda, Hodgkin ve agresif Hodgkin dışı lenfomalarda FDG tutulumu nicel olarak gösteren SUV değeri Hodgkin lenfoma (n=18) lezyonlarında ortalama 10,32±4,05 ve ortanca 9,3 (4,8-17,4), Hodgkin dışı lenfoma (n=37) lezyonlarında ortalama 18,71±10,06 ve ortanca 16,6 (2,5- 44,8) saptandı. HDL lezyonlarının 6’sında (%16) SUV değeri 6’dan düşük idi. SUV değerleri nodal HDL (n=19) lezyonlarında ortalama 20,67±10,2, ortanca 18,2 (3,8-40,6), Nodal HL lezyonlarında (n=13) ortalama 11,25±4,27, ortanca 11,3 (4,9-17,4) bulundu. Ekstra nodal lezyondan alınan Hodgkin lenfoma (n=5) ve Hodgkin dışı lenfoma (n=18) biyopsilerinde ise ortalama SUV değerleri sırası 7,9±2,28 ve 16,65±10,9, ortanca SUV değerleri sırası ile 7,9 (4,8-10,3) ve 15,75 (2,5-44,8) hesaplandı. Bizim çalışmamızdaki ve diğer çalışmalardaki tanı anındaki biyopsilerin ortanca ve ortalama SUVmax değerleri Tablo-55’de özetlenmiştir. Çalışmalardaki SUV değerlerindeki farklılıklar çalışmaya alınan hastalardaki tümöral dokudaki proliferasyon ve immün yanıttaki farlılıklarla ilişkili olabileceği düşünülmüştür. Bizim çalışmamızda, Hodgkin dışı lenfomada literatüre göre bir miktar daha yüksek SUVmax görülmesi; DBBHL tanılı hastaların (n=38, %74,5) fazla olması ile ilişkilendirilmiştir. Görülen SUVmax değerinin lenfomada önemli bir rolü olmasına rağmen, agresif-yavaş seyirli veya benign-malign ayırımında kesin bir sonuç elde edilememekle birlikte, ≥10 SUV değerleri yüksek olasılıkla maligniteyi düşündürmektedir. Altın standart olan doku biyopsisinin önemi bu bilgiler ışığında hatırlanmalıdır. 107 Tablo-55: Bizim Çalışmamızdaki ve Diğer Çalışmalardaki Tanı Anındaki Biyopsilerin Ortanca ve Ortalama SUVmax Değerleri Bizim Çalışmamızdaki ve Diğer Çalışmalardaki Tanı Anındaki Ortanca Ortalama SUVmax Biyopsilerin Ortanca ve ortalama SUVmax Değerleri SUVmax Lapela ve ark.’nın çalışması Tanı anındaki agresif HDL 15,5 (7,5-31) 17,2±8,2 (227) biyopsileri (n=10) Schoder ve ark.’nın (274) Tanı anındaki agresif HDL (3,2-43) 17,2±9,7 çalışması biyopsileri (n=63) Dobert ve ark.’nın (300) Tanı ve takip anındaki Hodgkin 5,2±1,5(16 Nodüler (1,7-13) çalışması biyopsileri (n=25) sklerozan biyopsi için) Tanı anındaki nodal HDL 9,1 (1,1- - biyopsileri (n=19) 32,8) Tanı anındaki ekstra nodal HDL 9,2 (1,3- - Watanabe ve ark.’nın (301) biyopsileri (n=17) 22,5) çalışması Tanı anındaki agresif HDL 11,7 (2,1- - biyopsileri (n=26) 32,8) 10,1 (1,9- Hodgkin biyopsileri (n=5) - 17,2) Kumar ve ark.’nın (273) Tanı anındaki benign nodal (2,3-11,8) 5,02±3,26 çalışması biyopsiler (n=20) (şüpheli mediastinal lenf Tanı anındaki malign nodal (2,4-34) 10,8±8,1 nodu olan hastalar) biyopsiler (n=15) Tanı anındaki agresif HDL 16,8 (2,5- 19,2±11 biyopsileri (n=30) 44,8) Tanı anındaki agresif nodal HDL 17,6 (3,8- 20,5±10,6 biyopsileri (n=16) 40,6) Bizim çalışmamız Tanı anındaki agresif ekstra nodal 16 (2,5-44,8) 17,6±11,9 HDL biyopsileri (n=14) Tanı anındaki HL biyopsileri 11 (4,8-17,4) 10,8±5 (n=10) Hastanın kilosuna veya vücut yüzey alanına göre yapılan SUV hesabında ve PET’in çekilme şemasında olan farklılıklar SUV temelli PET değerlendirmeleri ile ilgili olan çalışmaların güvenirliğini azaltmaktadır. Ayrıca, PET teknolojisinde zaman içinde devam eden gelişmeler nedeni ile çalışmalar arasında farklılıklar düşük bir oranda da olsa görülebilir (303). 2. Lenfomaların Evrelendirilmesinde FDG-PET ve FDG-PET/BT Özellikle toraksta, abdominal ve ekstranodal alanlarda olası tutulumları belirlemedeki üstünlüğü nedeni ile FDG-PET ve FDG-PET/BT kullanımı lenfomaların evrelendirilmesinde diğer yöntemlere göre oldukça duyarlı bir yöntemdir. Bu nedenle, tedavi planının daha uygun yapılabilmesi için tedavi öncesi FDG-PET kullanımı önemli bir role sahiptir. FDG-PET/BT kullanımı, konvansiyonel yöntemlere göre sıklıkla evrenin yükselmesine sebep olur. DBBHL ve HL hastalarının kabul edildiği çalışmalarda; erken evre 108 hastalarda daha belirgin olmak üzere %20’den az evre yükselmesi ile %10’dan az evre düşüşü gözlenirken yaklaşık %15 hastada tedavi değişikliği görülmüştür (298). Sonuç olarak, özellikle HL ve DBBHL tanılı hastalarda evrelemede FDG-PET/BT kullanımı önerilmektedir (236, 290). Allen ve ark.’nın (230) 73 lenfoma olgusu ile yaptıkları çalışmada, ilk veya yeniden evrelemede FDG-PET/BT’nin FDG-PET’e göre üstünlüğünü gösterilmiştir. Evrelemede FDG-PET ve BT’nin 22 hastanın 154 tutulum bölgesinde değerlendirildiği bir çalışmada evrelemede duyarlılık ve özgüllük BT ile %88 ve %86, FDG-PET ve BT birleşimi ile %98 ve %100 olarak bulunmuştur (304). Stumpe ve ark. (305) çalışmasında evrelemede FDG- PET’in duyarlılık ve özgüllüğü; Hodgkin lenfomada (n=53) %86 ve %96, Hodgkin dışı lenfomada (n=18) %89 ve %100; BT’nin duyarlılık ve özgüllüğü ise sırası ile Hodgkin lenfoma için (n=33) %81 ve %41, Hodgkin dışı lenfoma için (n=16) %86 ve %67 olarak saptanmıştır. Intergruppo Italiano Linfomi tarafından yapılan 186 Hodgkin lenfomalı olgunun evrelendirilmesinde FDG-PET ile konvansiyonel kontrastlı BT’nin karşılaştırıldığı çalışmada; BT ile 910 alanda tutulum saptanırken, FDG-PET ile 1090 alanda tutulum saptanmıştır. Doğrulama amaçlı biyopsinin yapılmadığı bu çalışmada, BT ve FDG-PET 156 (%84) hastada aynı evreyi gösterirken, 30 (%16) hastada farklı evreleme görülmüştür. Bu 30 hastanın 3’ünde FDG-PET ile düşük evre, 27’sinde (%14,5) FDG-PET ile BT’ye göre yüksek evre saptanmış ve 11 hastanın tedavi planı FDG-PET doğrultusunda değiştirilmiştir. Erken evre hastalarda ise %8 oranında evre FDG-PET ile artmıştır (234). Patridge ve ark.(233), 44 Hodgkin lenfoma hastasında FDG- PET ile %40 hastada evrenin yükseldiğini ve %25 hastada tedavinin değiştiğini göstermiştir. Hutching ve ark.’nın (306) 99 hastalık çalışmasında 61 Hodgkin hastasında evrelemede BT ile FDG-PET/BT karşılaştırılmış ve 48 hastada (%78,5) aynı evreleme, 10 hastada (%16,5) PET/BT ile evre artışı, 3 hastada (%5) PET/BT ile evre düşüşü görülmüştür. Pelosi ve ark.’nın (224) İtalya’da yaptıkları bir çalışmada 65 lenfomalı olguda (30 HL, 35 HDL) evrelemede BT gibi konvansiyonel yöntemler ve FDG-PET/BT gibi 109 fonksiyonel yöntemler karşılaştırıldığında; FDG-PET/BT ile 8 hastada (%12) evre artışı, 3 hastada (%4,5) evre düşüşü görülmüştür. Bizim çalışmamızda; Hodgkin lenfomada 15 (%53,6), Hodgkin dışı lenfomada 20 (%57,1) hastada FDG-PET/BT ile evre artışı saptanırken Hodgkin lenfomada 4 (%14,3), Hodgkin dışı lenfomada ise 2 (%5,7) hastada FDG-PET/BT ile düşük evre saptandı. Hodgkin lenfomada 9 (%32,1), Hodgkin dışı lenfomada ise 13 (%37,1) hastanın evrelemesinde her iki tetkik arasında fark görülmedi. Evrelemede FDG-PET’in yeri ile ilgili çalışmalar tablo-56’de özetlenmiştir. Tablo-56: Lenfomaların Evrelendirilmesinde FDG-PET Kullanımı ile İlgili Çalışmalar Hasta sayısı Evre düşüşü Tedavi Araştırmacı Evre artışı (%) Hodgkin Hodgkin dışı (%) değişimi (%) Partridge ve ark. (233) 44 - 41 <10 25 Buchman ve ark. (307) 27 25 8 0 8 Wirth ve ark. (308) 19 31 14 0 18 Munker ve ark. (309) 73 - 29 3 <1 Hutchings ve ark. (306) 99 - 17 5 7 Rigacci ve ark. (234) 186 - 14 1 7 Pelosi ve ark. (224) 30 - 10 - 7 Pelosi ve ark. (224) - 35 11,4 - 9 Kemik iliği tutulumu evrelemede önemli bir faktör olup, biyopsi yapmadan tutulumun değerlendirilmesi amacı ile FDG-PET kullanımı bazı çalışmalarda incelenmiştir. Bizim hastalarımızda, kemik iliği tutulumu olan 12 hastanın 8’inde (%66,6) FDG-PET/BT ile tutulum saptanırken, 4 hastada (%33,3) tutulum saptanamamış olup, kemik iliği tutulumunda FDG- PET/BT’nin duyarlılığı %66,7, özgüllüğü ise %100 olarak hesaplandı. Toplam 13 çalışmanın ve 587 hastanın irdelendiği bir meta analizde; FDG-PET incelemesinin kemik iliği tutulumunu göstermede faydalı olduğu ancak biyopsinin yerini alacak kadar etkin olmadığı saptanmıştır. Bu meta analizde hastalar toplandığında; kemik iliği tutulumu olan 50 olguda FDG-PET uyumlu iken, kemik iliği tutulumu olan 53 olguda FDG-PET ile tutulum gösterilememiş ve duyarlılık %51, özgüllük %91 olarak hesaplanmıştır (235). Bu sebeple, kemik iliği biyopsisi evrelemede standart bir uygulama olarak kullanılmaya devam etmektedir. 110 3. Lenfomaların Tedavi Yanıtını Değerlendirmede FDG-PET ve FDG-PET/BT Tedavi yanıtının değerlendirilmesi; ikinci basamak kemoterapi veya radyoterapi planı gibi hastanın tedavisinin yönlendirilmesinde ve hastaların takiplerinde görülebilecek olayların ön görülmesinde önemli bir yere sahiptir. Yanıtın değerlendirmesinde FDG-PET/BT, BT’ye göre daha yüksek negatif öngörü oranlarına sahip bir yöntemdir. Tedavi yanıtının değerlendirildiği FDG-PET/BT’nin yorumunda; anormal (pozitif) tutulumun tanımlanması ile ilgili kesin bir fikir birliği yoktur. Bu sebeple, FDG-PET/BT değerlendirmesinde farklılıklar mevcuttur. Çalışmalarda, anormal tutulumun tanımlanmasında hastaların klinik durumları, BT bulguları, lezyon boyutları kullanılarak yorumlar yapılmıştır. Tutulumun değerlendirilmesi; kısmen nicel (semi kantitatif) bir gösterge olan SUV değeri ile veya tutulumun arka planını, karaciğeri ve dalağı, mediastinal kan havuzunu referans alarak tutulumun pozitif veya negatif olarak tanımlandığı görsel yöntem ile yapılabilir. Ancak, sonuçları ön görme açısından yeterince güvenilir bir görsel yöntem ve SUV sınır değeri henüz yoktur. PET taramalarının performansı ile ilişkili olarak, doğru yaklaşımın yapılabilmesi ve çalışmaların karşılaştırılabilmesi için taramaların uygun ve standardize yönetimi gereklidir. PET’in yorumlanması ile ilgili yöntemler sürekli olarak geliştirilmektedir. Tedavi yanıtının değerlendirilmesinde klinik çalışmaları standardize etmek amacı ile 1999 yılında kullanılmaya başlayan BT temelli uluslararası çalışma grubunun ölçütlerine (International Working Group (IWG)) 2007 yılındaki uluslararası harmonizasyon projesinde (International Harmonization Project in Lymphoma (IHP)) PET’in kısmen nicel bir değer olan SUV yerine mediastinal kan akımını referans alan görsel yöntemle değerlendirmesinin eklenmesi ile yeni yanıt ölçütleri geliştirilmiştir (133, 290). Tedavi yanıtının değerlendirilmesinde kullanılan IWC ve IWC+PET ölçütleri tablo 57’de ifade edilmiştir. 111 Tablo-57: Tedavi Yanıtının Değerlendirilmesinde Kullanılan IWC ve IWC+PET Ölçütleri Lenfomalarda BT Temelli Tedavi Yanıt Ölçütleri (International Workshop Criteria 1999 (IWC) ) Yanıt Kategorisi Muayene Lenf nodu sayısı Lenf nodu kitlesi Kemik İliği Tam yanıt Normal Normal Normal Normal Normal Normal Normal Değerlendirilmedi Doğrulanmamış Normal veya Tam Yanıt Normal Normal ≥ %75 azalma değerlendirilmedi Normal Normal Normal Pozitif Normal ≥ %50 azalma ≥ %50 azalma Pozitif veya negatif Kısmi yanıt Karaciğer/dalak boyutlarında ≥ %50 azalma ≥ %50 azalma Pozitif veya negatif gerileme Stabil yanıt Kısmi yanıt ölçütlerini tutmayan ancak ilerleyici hastalık bulguları olmayan hastalık Karaciğer/dalak Nüks/ilerleyici boyutlarında Yeni LAP Yeni LAP veya Önceden olmayan hastalık ilerleme, yeni veya boyutlarda artma boyutlarda artma tutulum odak Lenfomalarda PET Sonrası Yeniden Düzenlenmiş Tedavi Yanıt Ölçütleri 2007 (IWC+PET) Lenf nodu Dalak ve karaciğerin Kemik iliği Yanıt Kategorisi Tanım değerlendirmesi değerlendirmesi değerlendirmesi Karaciğer ve dalağın palpe Hastalık ile ilgili PET’de tamamen İnfiltrasyon Tam yanıt edilmemesi, kanıt olmaması negatiflik olması olmaması nodüllerin gerilemesi Nodal lezyonlarda Karaciğer ve Ölçülebilen ≥%50’den fazla dalakta boyut artışı lezyonlarda gerileme, tutulum olamaması, Kısmi Yanıt gerileme ve yeni Önemli değil alanlarında bir veya nodüllerin lezyonun daha fazla PET ≥%50’den fazla olmaması pozitifliğinin devamı gerilemesi Tam yanıt, kısmi Tutulum alanlarında yanıt veya PET pozitifliğinin Stabil yanıt ilerleyici hastalık - - devamı, yeni lezyon tanımlarına olmaması uymayan durum >1,5 cm yeni lezyon Yeni lezyon gelişmesi, lezyonlarda gelişimi veya Önceki lezyonlarda Yeni veya devam İlerleyici hastalık ≥%50 artış olması, lezyonlarda ≥%50 ≥%50 ilerleme eden infiltrasyon PET pozitifliğinin büyüme devamı Ara değerlendirmede tedavi yanıtının FDG-PET ile belirlenmesinde görsel yorumlama ile ilgili 2009 yılında London/Deauville skorlama sistemi geliştirilmiştir. Görsel değerlendirmede IHP’nin ve Deauville toplantısının önerileri tablo 58’da belirtilmiştir (310). 112 Tablo-58: FDG-PET’in Görsel Değerlendirmesinde Yapılan Öneriler (310). FDG-PET Değerlendirilmesinde Uluslararası Harmonizasyon Projesinin Önerileri FDG-PET Değerlendirilmesinde 5 puanlı (International Harmonization Project in Lymphoma London/Deauville Skorlama Sistemi (2009) 2007) Yerleşiminden bağımsız olarak ≥2 cm boyutlu (orta veya büyük boyutlu), mediastinal kan havuzundan düşük veya eşit (orta veya hafif tutulum) ve diffüz FDG tutulumu olan rezidüel kitleler lenfoma açısından negatif düşünülmelidir. Aktif lenfomalı hastalarda genellikle mediastinal 1 puan: Tutulum görülmemesi kan havuzundan artmış olarak orta veya yoğun düzeyde tutulum görülmektedir. 2 puan: Tutulum mediastenden düşük veya Nodal alanlarda boyutları 2 cm’den küçük olsa eşit bile arka plandan yüksek tutulum varlığı lenfoma lehinedir. 3 puan: Tutulum mediastenden yüksek Akciğerde tomografisinde ≥1,5 cm boyutunda ve mediastenden fazla tutulum olan görünüm akciğer ancak karaciğerden düşük tutulumu olarak yorumlanmalıdır. 4 puan: Tutulum herhangi bir bölgede Karaciğer ve dalakta 1,5 cm’den büyük boyutlu lezyonlarda bu organlardan daha yüksek veya eşit tutulum karaciğerden ılımlı olarak yüksek görülmesi lenfoma lehine yorumlanmalıdır. Ayrıca, 1,5 5 puan: Tutulum herhangi bir bölgede cm’den küçük lezyonlarda takip FDG-PET’de tutulum yüksek oranlarda devam ediyorsa yine lenfoma lehine karaciğerden belirgin olarak yüksek ve/veya yeni yorumlanmalıdır. lezyon gelişmesi Sitokin almayan hastalarda olan diffüz dalak tutulumu lenfoma lehinedir. Çoklu odakta birden kemik iliğinde tutulum artışı lenfoma lehinedir. Ancak karaciğerden bile daha yüksek olabilecek diffüz kemik iliği tutulumu genellikle tedavi sonrası kemik iliği hiperplazisine bağlıdır. Tedavi yanıtının değerlendirmesi niceliksel olarak, SUVmax değeri ve/veya tedavi sonrası SUV değerinde görülen azalma oranları kullanılabilmektedir. Bizim çalışmamızda SUV azalma oranları irdelenmemiş ancak SUV değerleri değerlendirilmiştir. DBBHL’de (n=92) 2 kür sonrası tedavi yanıtının görsel yöntem ve SUV analizi ile değerlendirildiği çalışmada 2 yıllık progresyonsuz sağ kalımlar; görsel analizde PET negatif ve PET pozitif gruplarda %79 ile%51 saptanırken, tedavi ile SUVmax düşüşü %65,7 kabul edildiğinde ise %79 ile %21 olarak bulunmuş (311). Yine bu çalışmada; en uygun SUVmax 5 kabul edildiğinde görsel analizlerden daha üstün olarak doğruluk %75, pozitif öngörü %84,6, negatif öngörü %74,1 olarak hesaplanmıştır (311). Aynı grubun diğer bir çalışmasında 92 DBBHL tanılı hastanın 80’i tedavi öncesi PET ve 4 kür tedavi sonrası PET ile değerlendirilmiş. Tedavi öncesi ortalama bazal SUVmax değerleri; 92 hastada 13,2±4,8; remisyonu devam eden 55 hastada 13,3±4,8, olay görülen 25 hastada 13,1±4,9 (p=0,8) olarak hesaplanırken, 4 kür sonunda PET’i olan 80 hastanın tedavi sonu ortalama SUVmax değerleri 2,9±2,7 bulunmuş (312). Çalışmada tedavi sonu PET’deki 113 en uygun rezidü SUVmax değerinin %77,5 doğruluk ile 2,8 olduğu ifade edilmiş (312). Tablo-59’da bizim çalışmamız ile bahsedilen çalışma karşılaştırmalı olarak özetlenmiştir. Tablo- 59: İtti’nin Çalışması ile Bizim Çalışmamızdaki Hastaların Tedavi Öncesi ve Sonrası Ortanca ve Ortalama SUVmax Değerlerinin Karşılaştırılması Hastaların Tedavi Öncesi ve Sonrası Ortanca ve Ortalama SUVmax Ortanca Ortalama Değerlerinin Karşılaştırılması SUVmax SUVmax Tedavi öncesi 92 DBBHL’de SUVmax değerleri - 13,2±4,8 İtti ve ark.’nın Tedavi sonrası remisyonu devam eden 55 DBBHL’de - 13,3±4,8 (312) çalışması tedavi öncesi SUVmax değerleri (klinik takip ile Tedavi sonrası nüks görülen 25 DBBHL’de tedavi öncesi - 13,1±4,9 değerlendirme) SUVmax değerleri Tedavi sonrası 80 DBBHL’de SUVmax değerleri - 2,9±2,7 Tedavi öncesi 24 agresif NHL’de SUVmax değerleri 17,6 (3,8-44,8) 20,1±11,7 Tedavi sonrası remisyonu devam eden 15 agresif NHL’de 21,5 (4-44,8) 21,5±12,5 Bizim tedavi öncesi SUVmax değerleri çalışmamız Tedavi sonrası olay görülen 9 agresif NHL’de tedavi 17 (3,8-35) 17,7±10,7 öncesi SUVmax değerleri Tedavi sonrası 52 agresif NHL’de SUVmax değerleri 2,5 (0-24,1) 4,6±6,5 Bizim çalışmamızda patolojik değerlendirme yapılan hastaların 78 doku biyopsisinde SUV 6,1 değerinin %84 duyarlılık ve %68,2 özgüllük, takip amaçlı PET endikasyonu ile yapılan 37 doku biyopsisinde ise SUV 6,1 değeri ile %87,5 duyarlılık ve %71,4 özgüllük ile en uygun değerler olduğu ROC analizi ile hesaplandı. SUV sınır değeri 2,5 kabul edildiğinde ise duyarlılık tüm PET’ler için %96, takip PET’leri için %94 gibi yüksek oranlara çıksa da özgüllük oranları %36 ve %38’e geriledi. Tüm PET’ler dikkate alındığında, takip PET’lerine göre saptanan düşük özgüllük hasta sayısında olan artış ile ilişkilendirildi. Hastaların PET ve biyopsi sonuçları tanılara göre değerlendirildiğinde; Hodgkin lenfomada (n=27) SUV 6,1 değeri %89 duyarlılık ve %89 özgüllüğe sahipken, Hodgkin dışı lenfomada (n=51) SUV değeri ancak >8,1 kabul edildiğinde %81,6 duyarlılık, %61,5 özgüllük elde edilebildi. Bizim hastalarımızdaki SUV değerine göre yapılan analizler ve diğer çalışmaların analizleri karşılaştırmalı olarak Tablo-60’de verilmiştir. 114 Tablo-60: Diğer Çalışmalar ile Bizim Çalışmamızdaki Nicel SUVmax Değerlerinin İstatistiksel Analizlerinin Karşılaştırılması Diğer Çalışmalar ile Bizim Çalışmamızdaki Nicel SUVmax Değerlerinin İstatistiksel Analizlerinin Karşılaştırılması 43 hastada tedavi sonu rezidü Naumann ve ark. Hodgkin %100 %93 %25 %100 %93 kitle SUV >3 kabul edildiğinde (262) çalışması 15 hastada tedavi sonu rezidü (Tedavi sonu Hodgkin dışı %71 %100 %100 %80 %87 kitle SUV >3 kabul edildiğinde patolojik değerlendirme) 58 hastada tedavi sonu rezidü Toplam %75 %94 %67 %96 %91 kitle SUV >3 kabul edildiğinde Lin ve ark. (311) çalışması 92 hastada 2 kür sonrası rezidü (2 kür sonu DBBHL - - %84,6 %73,4 %75 SUVmax 5 kabul edildiğinde klinik değerlendirme) Freudenberg ve ark. (302) (Tedavi sonu 27 hastada tedavi sonrası rezidü Tüm lenfomalar %92,9 %100 %100 %92,9 %96,3 klinik ve SUVmax 2,5 kabul edildiğinde patolojik değerlendirme) 80 hastada 4 kür sonrası kendi Itti ve ark. (312) yöntemlerine göre görsel %56 %92,7 %77,8 %82,3 %81,3 çalışması değerlendirme (Tedavi sonu DBBHL 80 hastada 4 kür sonrası IHP’ye %60 %83,6 %62,5 %82,1 %76,3 klinik göre görsel değerlendirme değerlendirme) 80 hastada 4 kür sonrası rezidü %56 %87,3 %66,7 %81,4 %77,5 SUVmax 2,8 kabul edildiğinde Kumar ve ark. 35 hastada lenf nodu SUVmax %93 %40 %54 %89 %63 (273) 2,5 kabul edildiğinde (Tanıda 35 hastada lenf nodu SUVmax mediastinal lenf %87 %65 %65 %87 %74 5,3 kabul edildiğinde nodlarında Tüm lenfomalar lenfomanın tahminindeki 35 hastada lenf nodu SUVmax %87 %70 %68 %87 %77 patolojik 6,2 kabul edildiğinde değerlendirme) 37 lezyonda tedavi sonu ve takipte SUVmax 2,5 kabul %93,8 %38,1 %53,6 %88,9 %62,2 Tüm lenfomalar edildiğinde (Tedavi sonu 37 lezyonda tedavi sonu ve ve takip takipte SUVmax 4,7 kabul %93,8 %52,4 %60 %91,7 %70,3 hastalarında edildiğinde patolojik değerlendirme) 37 lezyonda tedavi sonu ve takipte SUVmax 6,1 kabul %87,5 %71,4 %70 %88,2 %78,4 edildiğinde Tüm lenfomalar 88 hastada tedavi sonu ve takipte %65,4 %74,2 %51,5 %83,6 %71,6 (Tedavi sonu SUVmax 2,5 kabul edildiğinde Bizim ve takip 88 hastada tedavi sonu ve takipte %65,4 %83,9 %63 %85,2 %78,4 çalışmamız hastalarında SUVmax 3,2 kabul edildiğinde klinik 88 hastada tedavi sonu ve takipte değerlendirme) %61,5 %87,1 %66,7 %84,4 %79,5 SUVmax 4,3 kabul edildiğinde 125 lezyonda tedavi sonu ve Tüm lenfomalar takipte SUVmax 2,5 kabul %76,2 %65,1 %52,5 %84,4 %68,8 (Tedavi sonu edildiğinde ve takip 125 lezyonda tedavi sonu ve hastalarında takipte SUVmax 4,3 kabul %73,8 %77,1 %62 %85,3 %76 patolojik ve edildiğinde klinik 125 lezyonda tedavi sonu ve değerlendirme) takipte SUVmax 6,1 kabul %59,5 %88 %71,4 %81,1 %78,4 edildiğinde 115 Duyarlılık Özgüllük Olumlu öngörü Olumsuz öngörü Doğruluk 2007 yılında revize edilen harmonizasyon projesinin ölçütlerine göre tedavi yanıtlarının incelendiği Brepoels ve ark. (313) tarafından yapılan 2 çalışma mevcuttur. Hodgkin lenfomanın değerlendirildiği ve 56 hastanın kabul edildiği ilk çalışmada ortanca 9 yıllık takipte 4’ü (3’ü biyopsi ile kanıtlanmış) yetersiz yanıt olmak üzere 9 (%14) hastada nüks saptanmış. Diğer 5 hastada ise ortanca 13. ayda (2-20 ay) biyopsi ile kanıtlanan nüks görülmüş. Nüks olan hastaların ikisi OKHN ilişkili komplikasyonlar ile kaybedilmiş. Ortanca 95 aylık takipte (20-119 ay), 4’ü hematolojik ve 3’ü solid organ olmak üzere toplam 7 hastada (%13) ikincil malignite geliştiği saptanmış. Tedavi sonunda 47 hastada IWC+PET ile tam yanıt görülürken, sadece BT’nin kullanıldığı IWC ölçütleri ile 15 hastada tam yanıt alınmış. BT’de lenf nodları normal olan ancak IWC+PET ölçütlerine göre FDG-PET’de mediastende tutulumu devam eden ve kısmi yanıt kabul edilen bir olguda 9. ayda erken nüks görülmüş. IWC ile tama yakın yanıtlı 20 hastanın 19’unda IWC+PET ile tam yanıt alınmış. Çalışmada, 47 negatif FDG-PET’e sahip hastaların 4’ünde (%8,5) nüks görülmüş (yanlış pozitiflik). İlginç olarak, nüks eden 4 olgunun IWC’ye göre ikisinin tama yakın yanıtlı diğer ikisinin ise kısmi yanıtlı olduğu belirtilmiş. Her iki ölçüt ile tam yanıtlı kabul edilen hastalardaki 5 yıllık sağ kalım %84 ve %89 saptanmış. IWC ile tam ve tama yakın yanıtlı grup ile kısmi yanıtlı grup arasında sağ kalımlarda anlamlı fark saptanmamışken (p=0,61), IWC+PET ölçütleri değerlendirildiğinde ise tam yanıtlı ve kısmi yanıtlı hastalar arasında sağ kalımlarda anlamlı fark saptanmış (p=0,01) (313). Aynı yazarın, IWC ve IWC+PET ölçütlerini karşılaştırdığı ikinci çalışmasında 69 Hodgkin dışı lenfoma olgusu değerlendirilmiştir. Ortanca 8 yıllık takipte (3-9 yıl) 38 hastanın (%55) halen remisyonda olduğu görülmüş. Diğer 31 hastanın 6’sında yetersiz yanıt alınmış, kalan 25’inde ise takipte nüks görülmüş. Lenfoma nedeni ile 17 hastada, ikincil malignite gelişen 9 hastanın (4’ü hematolojik, 5’i solid organ) ise 4’ünde eksitus görülmüş. Çalışmada, toplam gruptan iyi FDG tutan alt tipler (DBBHL, Burkit, ABHL) seçilerek 55 hastada yanıtlar değerlendirilmiş. IWC ölçütlerine göre tam yanıt alınan 16 (%29) hastanın IWC+PET’de kısmi yanıt görülen 2’sinde 4 ay içinde nüks gelişmişken, iki yöntemle de tam yanıt 116 alınan 14 hastanın 3’ünde ortanca 31. ayda (17-34 ay) nüks gelişmiş. IWC’ye göre tama yakın ve IWC+PET’e göre tam yanıtlı 14 hastanın ise 6’sında ortanca 18. ayda (7-88 ay) nüks görülmüş. Hastalıksız sağ kalımlar açısından IWC ‘ye göre tam ve tama yakın yanıtlı hastalar ile kısmi yanıtlı hastalar arasında anlamlı fak saptanmamışken (p = 0.96), IWC+PET’e göre tam ve kısmi yanıtlı hastalar arasında anlamlı fark saptanmış (p =0,00002) (314). Brepoels’in IWC ve IWC+PET ölçütlerini karşılaştırdığı çalışmalar ile bizim hastalarımızda IWC ölçütlerine ve BT ile FDG-PET/BT’nin klinik yorumuna göre kabul edilen yanıtların ve görülen nükslerin (olay) dağılımları tablo-61’de özetlenmiştir. 117 Tablo-61: Brepoels’in Çalışması (313, 314) ile Bizim Çalışmamızdaki Yanıt Değerlendirme Yöntemlerinin Tanı Alt Tiplerine Göre Karşılaştırılması Brepoels ve ark.’nın(313) IWC ölçütlerine göre yanıt Hodgkin lenfoma Tama çalışması, 2007 Tam Kısmi Stabil yakın Yanıtsız Toplam yanıt yanıt yanıt n=hasta sayısı (olay sayısı;%) yanıt 14 19 14 47 Tam yanıt - - (0;%0) (2;%10,5) (2;%14,3) (4;%8,5) 1 1 5 7 IWC+PET Kısmi yanıt - - (1;%100) (1;%100) (1;%20) (3;%43) ölçütlerine göre 2 2 Stabil yanıt - - - - yanıt (2;%100) (2;%100) Yanıtsız - - - - - - 15 20 19 2 56 Toplam - (1;%6,6) (3;%15) (3;%15,8) (2;%100) (9;%16) IWC ölçütlerine göre yanıt Bizim çalışmamızdaki Hodgkin lenfoma hastaları Tama Tam Kısmi Stabil yakın Yanıtsız Toplam n=hasta sayısı (olay sayısı;%) yanıt yanıt yanıt yanıt 14 6 3 2 1 26 Tam yanıt (0;%0) (1;%16,6) (0;%0) (0;%0) (0;%0) (1;%3,8) 1 1 1 3 FDG-PET/BT ile Kısmi yanıt - - (0;%0) (0;%0) (1;%100) (1;%33,3) değerlendirme 2 1 3 Stabil yanıt - - - sonrası kabul (1;%50) (1;%100) (2;%66,6) edilen yanıt 4 4 Yanıtsız - - - - (4;%100) (4;%100) 15 7 4 4 6 36 Toplam (0;%0) (1;%14,3) (1;%25) (1;%25) (5;%83,3) (8;%22,2) Brepoels ve ark.’nın(314) IWC ölçütlerine göre yanıt Hodgkin dışı lenfoma Tama çalışması, 2007 Tam Kısmi Stabil yakın Yanıtsız Toplam yanıt yanıt yanıt n=hasta sayısı (olay sayısı;%) yanıt 14 14 10 40 Tam yanıt 2 (0;%) - (3;%21,4) (6;%42,8) (1;%10) (10;%25) 2 6 5 13 Kısmi yanıt - IWC+PET (2;%100) (4;%66,6) (5;%100) (11;%84,6) 1 ölçütlerine göre Stabil yanıt - - - 1 (1;%) - (1;%100) yanıt 1 1 Yanıtsız - - - (1;%100) (1;%100) 16 20 15 3 1 55 Toplam (5;%31,2) (10;%50) (6;%40) (1;%33,3) (1;%100) (23;%41,8) Bizim çalışmamızdaki IWC ölçütlerine göre yanıt Hodgkin dışı lenfoma Tama hastaları Tam Kısmi Stabil yakın Yanıtsız Toplam yanıt yanıt yanıt n=hasta sayısı (olay sayısı;%) yanıt 28 6 3 3 40 Tam yanıt - (8;%28,5) (1;%16,6) (0;%0) (0;%0) (9;%22,5) 2 3 5 FDG-PET/BT ile Kısmi yanıt - - - (1;%50) (2;%66,6) (3;%60) değerlendirme 2 2 Stabil yanıt - - - - sonrası kabul (1;%50) (1;%50) edilen yanıt 1 4 5 Yanıtsız - - - (1;%100) (4;%100) (5;%100) 28 8 6 3 7 52 Toplam (8;%28,5) (2;%25) (2;%33,3) (2;%66,6) (4;%57,1) (18;%36) 118 Schaefer ve ark.’nın (315) 66 Hodgkin tanılı hasta ile yaptıkları çalışmada tedavi sonrasında FDG-PET pozitifliği saptanan 27 hastada (%41) 6 dirençli hastalık ve ortalama 26 aylık sürede 21 nüks hastalık saptanmıştır. Toplam 23 gerçek pozitif ile 4 yanlış pozitif lezyonun ortalama SUV değerleri sırasıyla 7,32±2 ve 7,3±2,5 olarak birbirine çok yakın izlenmiş ve yine bu çalışmada negatif tahmini öngörü %100, pozitif tahmini öngörü %85, özgüllük %9, duyarlılık %100 bulunmuştur. Benzer şekilde Cerci’nin çalışmasında (316) biyopsisi malign ve benign gelen lezyonların ortalama SUVmax değerleri sırası ile 6,4±3,2 ve 5,9±3,1saptanmış ve istatistiksel anlamlılık görülmemiş (p=0,21). Bizim çalışmamız ile diğer çalışmalardaki gerçek ve yanlış pozitif tedavi sonu FDG-PET’lerdeki biyopsilerin ortanca ve ortalama SUVmax değerlerinin karşılaştırılması tablo-62’de gösterilmiştir. Tablo-62: Bizim Çalışmamız ile Diğer Çalışmalardaki Gerçek ve Yanlış Pozitif Tedavi Sonu FDG-PET’lerdeki Biyopsilerin Ortanca ve Ortalama SUVmax Değerlerinin Karşılaştırılması Gerçek ve Yanlış Pozitif Tedavi Sonu FDG-PET’lerdeki Biyopsilerin Ortanca Ortanca Ortalama ve Ortalama SUVmax Değerlerinin Karşılaştırılması SUVmax SUVmax Schaefer ve ark.’nın Tedavi sonu değerlendirmede gerçek pozitiflik saptanan - 7,32±2 (315) çalışması 23 HL’de SUVmax değerleri (patolojik Tedavi sonu değerlendirmede yanlış pozitiflik saptanan - 7,3±2,5 değerlendirme) 4 HL’de SUVmax değerleri Cerci ve ark.’nın Tedavi sonu değerlendirmede gerçek pozitiflik saptanan - 6,4±3,2 (316) çalışması 24 HL’de SUVmax değerleri (patolojik Tedavi sonu değerlendirmede yanlış pozitiflik saptanan - 5,9±3,1 değerlendirme) 2 HL’de SUVmax değerleri Tedavi sonu değerlendirmede gerçek pozitif biyopsiler 16 (7,9-22,6) 15,5±6,6 (n=5) Tedavi sonu değerlendirmede yalancı pozitif biyopsiler 3 (0-8,7) 3,3±3,3 (n=6) Takip ve tedavi sonu değerlendirmede gerçek pozitif HL 9,3 (6,7- Bizim çalışmamız 9,6±2,6 biyopsileri (n=8) 14,9) (patolojik Takip ve tedavi sonu değerlendirmede yalancı pozitif HL değerlendirme) 4,9 (2,2-7,1) 4,7±1,7 biyopsileri (n=8) Takip ve tedavi sonu değerlendirmede gerçek pozitif 16 (5,6-30,8) 16,9±8,6 NHL biyopsileri (n=7) Takip ve tedavi sonu değerlendirmede yalancı pozitif 4,3 (2,5- 6,6±4,9 NHL biyopsileri (n=12) 16,4) Jerusalem ve ark.’nın (258) toplam 174 HL ve 183 HDL hastasını içeren 8 çalışmayı değerlendirdikleri bir meta analizde tedavi yanıtını değerlendirmede ve prognozu belirlemede FDG-PET’in hassasiyeti %79, özgüllüğü %94, olumlu öngörü oranı %82, olumsuz öngörü oranı %93 saptanmıştır. Zijlstra ve ark.’nın (261) yaptığı, 15 çalışmadaki 705 lenfoma 119 (247 HL, 458 HDL) hastasını değerlendirdikleri bir analizde, ilk basamak tedavi sonrası FDG-PET’in hassasiyeti ve özgüllüğü sırası ile Hodgkin lenfomada %84 ve %90, Hodgkin dışı lenfomada %72 ve %100 bulunmuştur. Reinhardt ve ark.(317) 137 HL ve 138 NHL olgusunu içeren beş çalışmanın birlikte değerlendirildiği bir analizde tedavi sonrası FDG PET pozitif HL’lerde nüks oranı %81,5, FDG PET negatif HL’lerde ise nüks oranı %10 bulunurken, FDG PET pozitif ve negatif olan NHL olgularında nüks oranları sırası ile %100 ve %16,5 olarak izlenmiştir. Lenfomada tedavi sonu görüntüleme ile ilgili çalışmalar ile bizim çalışmamızın istatistiksel verileri Tablo-63’de ifade edilmiştir. Tablo-63: Lenfomada Tedavi Sonrası Görüntülemelerin Etkinliği ile İlgili Yapılan Çalışmalar Araştırmacı Yıl Hasta sayısı Sağ kalım PET %42,9 %100 %85,2 %100 %83,3 1 yıl-OSK= Jerusalem ve (PET+%0) (PET-%86) 1999 19 HL+35 HDL ark. (318) BT %71,4 %65 %66,7 %41,7 %86,7 1 yıl-SK= (PET+%50)(PET-%92) Zinzani ve PET %92,9 %100 %97,7 %100 %96,8 2 yıl-OSK= 1999 13 HL+31 HDL ark. (319) BT %100 %23,3 %47,7 %37,8 %100 (PET+%0) (PET-%95) Cashen ve 2011 42 DBBHL PET %46,2 %96,6 %81 %85,7 %80 - ark. (320) Gigli ve ark. 2008 42 DBBHL PET %75 %94,1 %90,5 %75 %94,1 - (321) Spaepen ve PET %70,3 %100 %88,2 %100 %83,6 2 yıl-OSK= 2001 93 HDL ark. (259) BT %35,1 %76,8 %60,2 %50 %64,2 (PET+%4) (PET-%85) Mikhaeel ve PET %54,5 %100 %84,8 %100 %81,5 2000 33 HDL - ark. (260) BT %63,6 %54,5 %57,6 %41,2 %75 Schaefer ve 2007 66 HL PET %100 %90,7 %93,9 %85,2 %100 - ark. (315) PET %55,6 %91,5 %85,7 %55,6 %91,5 2007 56 HL - Brepoels ve BT %88,9 %29,8 %39,3 %19,5 %93,3 ark. (313,314) PET %56,5 %93,8 %78,2 %86,7 %75 2007 55 HDL - BT %78,3 %34,4 %52,7 %46,2 %68,8 PET %87,5 %89,3 %88,9 %70 %96,2 2 yıl-OSK= 36 HL (tam yanıt ve 2012 (PET+%18) (PET-%96) diğer yanıtlar) BT %100 %53,6 %63,9 %38,1 %100 (BT+%59) (BT-%100) PET %50 %91,2 %76,9 %75 %77,5 2 yıl-OSK= Bizim 52 HDL (tam yanıt (PET+%42) (PET-%86) çalışmamız ve diğer yanıtlar) BT %55,6 %58,8 %57,7 %41,7 %71,4 (BT+%70) (BT-%80) 2012 88 lenfoma PET %61,5 %90,3 %81,8 %72,7 %84,8 2 yıl-OSK= olgusu (tam yanıt (PET+%33) (PET-%90) BT %69,2 %56,5 %60,2 %40,0 %81,4 ve diğer yanıtlar) (BT+%65) (BT-%86,6) Tüm 190 HL+383 HDL PET %67,4 %95,2 %86,6 %86,3 %86,6 hastaların 2012 - 124 HL+299 HDL BT %65,7 %51,2 %55,8 %38,4 %76,3 analizi 120 Görüntüleme yöntemi Duyarlılık Özgünlük Doğruluk Olumlu öngörü Olumsuz öngörü 4. Lenfomaların Takibinde FDG-PET ve FDG-PET/BT Lenfoma tanılı hastalar tedavi sonrasında, nüks ve ikincil maligniteler yönünden takip edilmelidirler. Lenfomalarda FDG-PET/BT takibi birçok merkezde standart olarak kullanılsa da, birinci remisyondan sonra görülebilecek olan nükslerin erken saptanması için belirli bir takip yönetimi hakkında fikir birliği yoktur (277). Rutin takipte FDG-PET/BT kullanımının yüksek duyarlılığına rağmen özellikle maliyet, radyasyon yükü ve olası gereksiz tedaviye sebep olabilecek yanlış pozitiflikler (%30-%80) nedeni ile fayda ile zarar oranı iyi hesaplanmalıdır (322). FDG-PET/BT ile takip edilen birinci remisyondaki 192 Hodgkin hastasının incelendiği geriye dönük bir analizde; takip amaçlı 474 FDG- PET/BT’nin 37’sinde (%7,8) yanlış pozitiflik, 11’inde (%2,3) gerçek pozitiflik biyopsi yapılarak veya klinik takip görüntülemeleri ile saptanmıştır. Takipte FDG-PET/BT’in olumlu öngörü oranı %22,9 bulunmuş ve FDG-PET/BT ile herhangi bir olay saptama maliyeti 100000$ olarak hesaplanmıştır (279). Daha güncel bir çalışmada ise, toplam 161 Hodgkin lenfomalı hastaya 299 takip amaçlı FDG-PET/BT incelemesi yapılmış (ortalama hasta başına 1,9 FDG-PET/BT) ve 21 gerçek pozitif (%7) ve 55 yanlış pozitif (%18,3) FDG- PET/BT görülmüştür. Çalışmada görülen gerçek pozitifliklerin ikisinde, mide adenokarsinom ve T hücreli lenfoma gibi farklı malign hastalıklar saptanmış ve asemptomatik hastalarda çekilen rutin amaçlı 211 FDG-PET incelemesinin gerçek pozitiflik oranı %5, olumlu ve olumsuz öngörü %22 ile %100, duyarlılığı %100, özgüllüğü %82 olarak hesaplanmıştır (280). Takipleri FDG-PET/BT ile yapılan 59 HL tanılı ve 47 HDL tanılı (yavaş ile agresif seyirli) hastanın 199 FDG-PET/BT’sinin değerlendirildiği başka bir çalışmada; nüks ile uyumlu metabolik tutulumun saptandığı 27 FDG-PET/BT incelemesinin 14 (%7)’ünde (10 hasta) yanlış pozitiflik, 13 (%6,5)’ünde (8 hasta) ise gerçek pozitiflik saptanmıştır. Çalışmada; doku biyopsisi yapılarak FDG-PET/BT’nin duyarlılığı %100, özgüllüğü %92, olumlu öngörü oranı %48, olumsuz öngörü oranı %100 ve tanısal doğruluğu %93 saptanmıştır (281). Zinzani tarafından yapılan çalışmada (323) ise DBBHL, HL, foliküler 121 lenfomalı hastalarda FDG-PET takibi ile %43 yanlış pozitiflik saptanmıştır. Terasawa ve ark.’nın (324) yaptıkları bir meta analizinde hastalık nüksünü ön görmede FDG-PET’in duyarlılığı ile özgüllüğü; Hodgkin lenfoma için %50- %100, Hodgkin dışı lenfoma için %67-%100 arasında saptanmıştır. Bizim çalışmamızın verilerine bakıldığında; tanı amaçlı olan biyopsiler dışlandığında, 32 hastaya takip sırasındaki FDG-PET/BT doğrultusunda 37 biyopsi (20 HDL, 17 HL ön tanılı biyopsi) yapılmıştı. Bu biyopsileri sonucunda toplam 21 yanlış pozitif, 16 gerçek pozitif FDG-PET/BT görüntülemesi saptandı. Literatür ile uyumlu olarak; takip amaçlı FDG- PET/BT’nin duyarlılığı %100, özgünlüğü %92,1 doğruluğu %92,6, olumlu öngörü ve olumsuz öngörü oranları ise %43,2 ve %100 saptandı. Diğer çalışmalarla benzer şekilde; biyopsi sonuçlarına göre, takip amaçlı çekilen FDG-PET/BT’lerin %5,67’sinin gerçek pozitif, %7,45’inin yanlış pozitif olduğu görüldü. Gerçek pozitif biyopsiye sahip olan hastaların 2’sinde akciğer kanseri, 1’rinde renal hücreli karsinom gibi 3 hastada ikincil malignite saptandı. Takipte FDG-PET kullanımı hakkında veriler; ilgili çalışmaların genellikle geriye dönük olması, prospektif verilerin farklı risk kategorilerinde yeterli olmaması, PET’in yorumlanmasındaki farklılıklar ve randomize çok merkezli çalışmaların olmaması nedeniyle düşük güvenirliliğe sahiptir. DBBHL ve ileri evre Hodgkin lenfomada nüksler; özellikle Hodgkin için ilk 12 ayda, DBBHL için 3. ,4. ve 18. aylarda belirgin olmak üzere sıklıkla tedaviden sonraki ilk 3 yıl içinde görülmektedir (325). Nüks ve ikincil tümörler yönünden hastanın takibinde görüntülemelerden çok hastanın klinik değerlendirmesinin daha önemli olduğu düşünülse de bazı çalışma gruplarının önerileri mevcuttur. NCCN kılavuzunda, DBBHL ve foliküler lenfomada görüntüleme takibi önerilirken, Hodgkin lenfoma için takip amaçlı FDG-PET kullanımını önerilmemektedir (282). ESMO kılavuzu ise rezidü hastalığın değerlendirilmesi dışında rutin görüntüleme önermezken, tedavinin sonunda mümkünse yanıtın değerlendirmesi amacı ile FDG-PET önermektedir (283). IWG (The International Working Group) grubu ise ESMO ile benzer şekilde takipte rutin görüntüleme yapılmasını önermemektedir (236). 122 KAYNAKLAR 1. Ferlay J, Shin H, Bray F, Forman D, Mathers C, Parkin DM. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. Int J Cancer 2010;127:2893-917. 2. Hicks EB, Rappaport H, Winter WJ. Follicular lymphoma; a re-evaluation of its position in the scheme of malignant lymphoma, based on a survey of 253 cases. Cancer 1956;9: 792–821. 3. Rappaport H, Berard CW, Butler JJ, Dorfman RF, Lukes RJ, Thomas LB. Report of the committee on histopathological criteria contributing to staging of Hodgkin’s disease. Cancer Res 1971;31: 1864–5. 4. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW (eds.) WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues, 4th edition; International Agency for Research on Cancer (IARC). France: Lyon Cedex; 2008. 5. De Wit M, Bohuslavizki KH, Buchert R, Bumann D, Clausen M, Hossfeld DK. 18-FDG-PET following treatment as valid predictor for disease-free survival in Hodgkin’s lymphoma. Ann Oncol 2001;12: 29–37. 6. Jagannath S, Velasquez WS, Tucker SL, Fuller LM, McLaughlin PW, Manning JT, North LB, Cabanillas FC. Tumor burden assessment and its implication for a prognostic model in advanced diffuse large-cell lymphoma. J Clin Oncol 1986;4: 859–65. 7. Carbone PP, Kaplan HS, Musshoff K, Smithers DW, Tubiana M. Report of the committee on Hodgkin’s disease staging classification. Cancer Res 1971;31: 1860–1. 8. Rosenberg SA, Boiron M, DeVita VT Jr, Johnson RE, Lee BJ, Ultmann JE, Viamonte M Jr. Report of the committee on Hodgkin’s disease staging procedures. Cancer Res 1971;31: 1862–3. 9. Hasenclever D, Diehl V. A prognostic score for advanced Hodgkin’s disease. International Prognostic Factors Project on Advanced Hodgkin’s Disease. N Engl J Med 1998;339:1506–14. 10. Shipp MA, Harrington DP, Anderson JR, et al. A predictive model for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. The International Non-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med 1993;329:987–94. 11. Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P, et al. Follicular Lymphoma International Prognostic Index. Blood 2004;104:1258–65. 12. Oken MM, Creech RH, Tormey DC, Horton J, Davis TE, McFadden ET, Carbone PP. "Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group". Am J Clin Oncol 1982;5: 649–55. 13. Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, Wagman LD (eds). Cancer Management: A Multidisciplinary Approach (Medical, Surgical, & Radiation Oncology). 10th edition. Jersey City (NJ): CMPMedica; 2007. 14. Cartron G, Watier H, Golay J, Solal-Celigny P. From the bench to the bedside: ways to improve rituximab efficacy. Blood 2004;104:2635–42. 15. Kaminski MS, Tuck M, Estes J, Kolstad A, Ross CW, Zasadny K, Regan 123 D, Kison P, Fisher S, Kroll S, Wahl RL. 131I-tositumomab therapy as initial treatment for follicular lymphoma. N Engl J Med 2005;352:441–9. 16. Fermé C, Mounier N, Diviné M, Brice P, Stamatoullas A, Reman O, Voillat L, Jaubert J, Lederlin P, Colin P, Berger F, Salles G. Intensive salvage therapy with high-dose chemotherapy for patients with advanced Hodgkin’s disease in relapse or failure after initial chemotherapy: results of the Groupe d’Etudes des Lymphomes de l’Adulte H89 Trial. J Clin Oncol 2002;20: 467–75. 17. Reeder CB, Ansell SM. Novel therapeutic agents for B-cell lymphoma: developing rational combinations. Blood 2011;117:1453–62. 18. Re D, Thomas RK, Behringer K, Diehl V. From Hodgkin disease to Hodgkin lymphoma: biologic insights and therapeutic potential. Blood 2005;105:4553–60. 19. Tubiana M. Hodgkin’s disease: historical perspective and clinical presentation. Baillieres Clin Haematol. 1996;9: 503–530. 20. Hodgkin T. On some morbid appearences of absorbent glands and spleen. Med Chir Trans 1832;17: 68-114. 21. Wilks S: Cases of enlargement of the lymphatic glands and spleen (or Hodgkin's disease), with remarks. Guy's Hosp Rep 1865;11: 56-67. 22. Reed D: On the pathological changes in Hodgkin’s disease, with especial reference to its relation to tuberculosis. Johns Hopkins Hosp Rep 1902;10: 133–196. 23. Sternberg C. Über eine eigenartige unter dem Bilde der Pseudoleukämie verlaufende Tuberculose des lymphatischen Appartes. Z Heilk 1898; 19: 21- 90. 24. Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al.(eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975-2009 (Vintage 2009 Populations), National Cancer Institute. Bethesda, MD, http://seer.cancer.gov/csr/1975_2009_pops09/, based on November 2011 SEER data submission, posted to the SEER web site, April 2012. 25. SEER Stat Fact Sheets: Hodgkin Lymphoma. Available from http://www.seer.cancer.gov/statfacts/html/hodg.html (Date of access 02.04.2012). 26. Crowther D, Sutcliff S, Bonadonna G Hodgkin's disease in adults. In: Peckham M, Pinedo H, Veronesi U (eds). Oxford Textbook of Oncology, vol 2: 1st edition. New York: Oxford University Press; 1995. 1720-5. 27. Clarke CA, Glaser SL, Keegan TH, Stroup A. Neighborhood socioeconomic status and Hodgkin’s lymphoma incidence in California. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005;14: 1441–7. 28. Mueller N, Evans A, Harris NL, Comstock GW, Jellum E, Magnus K, Orentreich N, Polk BF, Vogelman J. Hodgkin’s disease and Epstein-Barr virus. Altered antibody pattern before diagnosis. N Engl J Med 1989;320: 689–95. 29. Alexander FE, Lawrence DJ, Freeland J, Krajewski AS, Angus B, Taylor GM, Jarrett RF. An epidemiologic study of index and family infectious mononucleosis and adult Hodgkin’s disease: evidence for a specific association with EBV+ve HD in young adults. Int J Cancer 2003;107:298– 302. 124 30. Weiss LM, Strickler JG, Warnke RA, Purtilo DT, Sklar J. Epstein- Barr viral DNA in tissues of Hodgkin’s disease. Am J Pathol 1987; 129:86–91. 31. Bechtel D, Kurth J, Unkel C, Kuppers R: Transformation of BCR-deficient germinal-center B cells by EBV supports a major role of the virus in the pathogenesis of Hodgkin and posttransplantation lymphomas. Blood 2005;106:4345-50. 32. Benharroch D, Shemer-Avni Y, Myint YY, Levy A, Mejirovsky E, Suprun I, Shendler Y, Prinsloo I, Ariad S, Rager-Zisman B, Sacks M, Gopas J. Measles virus: evidence of an association with Hodgkin's disease. Br J Cancer 2004;91: 572-9. 33. Shivapurkar N, Harada K, Reddy J, Scheuermann RH, Xu Y, McKenna RW, Milchgrub S, Kroft SH, Feng Z, Gazdar AF. Presence of simian virus 40 DNA sequences in human lymphomas. Lancet 2002;359:851-2. 34. Chang ET, Smedby KE, Hjalgrim H, Porwit-MacDonald A, Roos G, Glimelius B, Adami HO. Family history of hematopoietic malignancy and risk of lymphoma. J Natl Cancer Inst 2005;97: 1466-74. 35. Lindelof B, Eklund G: Analysis of hereditary component of cancer by use of a familial index by site. Lancet 2001;358:1696-8. 36. Niens M, Jarrett RF, Hepkema B, Nolte IM, Diepstra A, Platteel M, Kouprie N, Delury CP, Gallagher A, Visser L, Poppema S, te Meerman GJ,van den Berg A. HLA-A*02 is associated with a reduced risk and HLA- A*01 with an increased risk of developing EBV+ Hodgkin lymphoma. Blood 2007;110:3310–15. 37. Kaplan H: The radical radiotherapy of regionally localized Hodgkin's disease. Radiology 1962;78: 553-61. 38. Gupta RK, Gospodarowicz MK, Lister TA: Clinical evaluation and staging of Hodgkin’s disease. In Mauch PM, Armitage JO, Diehl V, et al (eds): Hodgkin’s Disease. 1st edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins;1999.223-240. 39. Lister TA, Crowther D, Sutcliffe SB, Glatstein E, Canellos GP, Young RC, Rosenberg SA, Coltman CA, Tubiana M. Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin's disease: Cotswolds meeting (erratum in J Clin Oncol 8: 1602, 1990) (see comments). J Clin Oncol 1989;7: 1630-6. 40. Gobbi PG, Cavalli C, Gendarini A, Crema A, Ricevuti G, Federico M, Di Prisco U, Ascari E. Reevaluation of prognostic significance of symptoms in Hodgkin's disease. Cancer 1985; 56: 2874-80. 41. Loeffler M, Pfreundschuh M, Hasenclever D, et al. Prognostic risk factors in advanced Hodgkin's disease. Report of the German Hodgkin Study Group. Blut 1988;56: 273-81. 42. Proctor SJ, Taylor P, Mackie MJ, Donnan P, Boys R, Lennard A, Prescott RJ. A numerical prognostic index for clinical use in identification of poor-risk patients with Hodgkin's disease at diagnosis. The Scotland and Newcastle Lymphoma Group (SNLG) Therapy Working Party. Leuk Lymphoma 1992;7(Suppl):17-20. 43. Sanchez-Aguilera A, Montalban C, de la Cueva P, et al: Tumor microenvironment and mitotic checkpoint are key factors in the outcome of classic Hodgkin lymphoma. Blood 2006;108:662-8. 125 44. Klimm B, Reineke T, Haverkamp H, Behringer K, Eich HT, Josting A, Pfistner B, Diehl V, Engert A; German Hodgkin Study Group. Role of hematotoxicity and sex in patients with Hodgkin's lymphoma: an analysis from the German Hodgkin Study Group. J Clin Oncol 2005; 23: 8003-11. 45. Biti G, Cimino G, Cartoni C, et al. Extended-field radiotherapy is superior to MOPP chemotherapy for the treatment of pathologic stage I-IIA Hodgkin's disease: eight-year update of an Italian prospective randomized study. J Clin Oncol. 1992;10: 378-382. 46. Jones E, Mauch P: Limited radiation therapy for selected patients with stages IA and IIA Hodgkin's disease. Semin Radiat Oncol. 1996; 6: 162-171. 47. Specht L, Horwich A, Ashley S: Salvage of relapse of patients with Hodgkin's disease in clinical stages I or II who were staged with laparotomy and initially treated with radiotherapy alone. A report from the international database on Hodgkin's disease. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1994; 30: 805- 11. 48. Horwich A, Specht L, Ashley S: Survival analysis of patients with clinical stages I or II Hodgkin's disease who have relapsed after initial treatment with radiotherapy alone. Eur J Cancer 1997; 33: 848-53. 49. Engert A, Franklin J, Eich HT, et al. Two cycles of doxorubicin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine plus extended-field radiotherapy is superior to radiotherapy alone in early favorable Hodgkin's lymphoma: final results of the GHSG HD7 trial. J Clin Oncol 2007; 25: 3495-502. 50. Goldstone AH. The case for and against high-dose therapy with stem cell rescue for early poor prognosis Hodgkin's disease in first remission. Ann Oncol 1998; 9(Suppl 5):83 -5. 51. Noordijk EM, Carde P, Dupouy N, et al. Combined-modality therapy for clinical stage I or II Hodgkin's lymphoma: long-term results of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer H7 randomized controlled trials. J Clin Oncol 2006; 24: 3128-35. 52. Fermé C, Eghbali H, Meerwaldt JH, et al. EORTC-GELA H8 Trial. Chemotherapy plus involved-field radiation in early-stage Hodgkin's disease. N Engl J Med 2007;357: 1916-27. 53. Horning SJ, Hoppe RT, Breslin S, et al: Very brief (8 week) chemotherapy (CT) and low dose (30 Gy) radiotherapy (RT) for limited stage Hodgkin's disease (HD): preliminary results of the Stanford-Kaiser G4 study of Stanford V + RT. Blood 1999; 94;1717a. 54. Andreas Engert, Annette Pluetschow, Hans T, et al. Combined Modality Treatment of Two or Four Cycles of ABVD Followed by Involved Field Radiotherapy in the Treatment of Patients with Early Stage Hodgkin's Lymphoma: Update Interim Analysis of the Randomised HD10 Study of the German Hodgkin Study Group (GHSG). Blood 2005;106:2673. 55. Federico M, Bellei M, Brice P, et al. EBMT/GISL/ANZLG/SFGM/GELA Intergroup HD01 Trial. High-dose therapy and autologous stem-cell transplantation versus conventional therapy for patients with advanced Hodgkin's lymphoma responding to front-line therapy. J Clin Oncol 2003;21: 2320-5. 56. Zittoun R, Audebert A, Hoerni B, et al. Extended versus involved fields 126 irradiation combined with MOPP chemotherapy in early clinical stages of Hodgkin's disease. J Clin Oncol 1985;3: 207-14. 57. Bonadonna G, Bonfante V, Viviani S, Di Russo A, Villani F, Valagussa P: ABVD plus subtotal nodal versus involved-field radiotherapy in early-stage Hodgkin's disease: long-term results. J Clin Oncol 2004; 22: 2835-41. 58. Engert A, Schiller P, Josting A, et al. Involved-field radiotherapy is equally effective and less toxic compared with extended-field radiotherapy after four cycles of chemotherapy in patients with early-stage unfavorable Hodgkin's lymphoma: results of the HD8 trial of the German Hodgkin's Lymphoma Study Group. J Clin Oncol 2003;21: 3601-8. 59. Diehl V, Brillant C, Engert A, et al. Recent interim analysis of the HD11 trial of the GHSG: Intensification of chemotherapy and reduction of radiation dose in early unfavorable stage Hodgkin's lymphoma. Blood 2005;106;816. 60. Noordijk E, Thomas J, Fermé C, van't Veer MB. First results of the EORTC-GELA H9 randomized trials: the H9-F trial (comparing 3 radiation dose levels) and H9-U trial (comparing 3 chemotherapy schemes) in patients with favorable or unfavorable early stage Hodgkin's lymphoma (HL). J Clin Oncol 2005;23; 6505. 61. Bonadonna G, Valagussa P, Santoro A. Alternating non-cross-resistant combination chemotherapy or MOPP in stage IV Hodgkin's disease. A report of 8-year results. Ann Intern Med 1986;104:739-46. 62. Bonadonna G, Zucali R, Monfardini S, De Lena M, Uslenghi C. Combination chemotherapy of Hodgkin's disease with adriamycin, bleomycin, vinblastine, and imidazole carboxamide versus MOPPCa. Cancer 1975;36: 252-9. 63. Santoro A, Bonadonna G, Valagussa P, et al. Long-term results of combined chemotherapy-radiotherapy approach in Hodgkin's disease: superiority of ABVD plus radiotherapy versus MOPP plus radiotherapy. J Clin Oncol 1987; 5: 27-37. 64. Viviani S, Ragni G, Santoro A, Perotti L, Caccamo E, Negretti E, Valagussa P, Bonadonna G. Testicular dysfunction in Hodgkin's disease before and after treatment. Eur J Cancer 1991;27: 1389-92. 65. Goldie JH, Coldman AJ. A mathematic model for relating the drug sensitivity of tumors to their spontaneous mutation rate. Cancer Treat Rep. 1979;63: 1727-33. 66. Canellos GP, Anderson JR, Propert KJ, Nissen N, Cooper MR, Henderson ES, Green MR, Gottlieb A, Peterson BA. Chemotherapy of advanced Hodgkin's disease with MOPP, ABVD, or MOPP alternating with ABVD. N Engl J Med. 1992;327:1478-84. 67. Canellos GP, Niedzwiecki D. Long-term follow-up of Hodgkin's disease trial. N Engl J Med. 2002;346:1417-8. 68. Duggan DB, Petroni GR, Johnson JL, Glick JH, Fisher RI, Connors JM, Canellos GP, Peterson BA. Randomized comparison of ABVD and MOPP/ABV hybrid for the treatment of advanced Hodgkin's disease: report of an intergroup trial. J Clin Oncol 2003; 21: 607-14. 69. Proctor SJ, Mackie M, Dawson A, White J, Prescott RJ, Lucraft HL, Angus B, Jackson GH, Lennard AL, Hepplestone A, Taylor PR. A population-based study of intensive multi-agent chemotherapy with or without 127 autotransplant for the highest risk Hodgkin's disease patients identified by the Scotland and Newcastle Lymphoma Group (SNLG) prognostic index. A Scotland and Newcastle Lymphoma Group study (SNLG HD III). Eur J Cancer 2002;38: 795-806. 70. Saghatchian M, Djeridane M, Escoffre-Barbe M, et al. Very high risk Hodgkin's disease (HD): ABVd (4 cycles) plus BEAM followed by autologous stem cell transplantation (ASCT) and radiotherapy (RT) versus intensive chemotherapy (3 cycles)(INT-CT) and RT: Four-year results of the GOELAMS H97-GM multicentric randomized trial. Proc ASCO J Clin Oncol. 2002;21; 263. 71. Loeffler M, Brosteanu O, Hasenclever D, et al: Meta-analysis of chemotherapy versus combined modality treatment trials in Hodgkin's disease. International Database on Hodgkin's Disease Overview Study Group. J Clin Oncol 1998; 16: 818-29. 72. Kuruvilla J, Keating A, Crump M. How I treat relapsed and refractory Hodgkin lymphoma. Blood 2011;117:4208-17. 73. Puig N, Pintilie M, Seshadri T, Al-Farsi K, Nagy T, Franke N, Tsang R, Keating A, Crump M, Kuruvilla J. Different response to salvage chemotherapy but similar posttransplant outcomes in patients with relapsed and refractory Hodgkin’s lymphoma. Haematologica. 2010;95: 1496-502. 74. Josting A, Kàtay I, Rueffer U, Winter S, Tesch H, Engert A, Diehl V, Wickramanayake PD. Favorable outcome of patients with relapsed or refractory Hodgkin's disease treated with high-dose chemotherapy and stem cell rescue at the time of maximal response to conventional salvage therapy (Dex-BEAM). Ann Oncol 1998;9: 289-95. 75. Reece DE, Connors JM, Spinelli JJ, et al. Intensive therapy with cyclophosphamide, carmustine, etoposite +/- cisplatin, and autologous bone marrow transplantation for Hodgkin's disease in first relapse after combination chemotherapy. Blood 1994;83: 1193-9. 76. Gribben JG, Linch DC, Singer CR, et al. Successful treatment of refractory Hodgkin's disease by high-dose combination chemotherapy and autologous bone marrow transplantation. Blood 1989; 73: 340-4. 77. Linch DC, Winfield D, Goldstone AH, Moir D, Hancock B, McMillan A, Chopra R, Milligan D, Hudson GV. Dose intensification with autologous bone-marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkin's disease: results of a BNLI randomised trial. Lancet 1993;341:1051-4. 78. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, et al. Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin's disease: a randomised trial. Lancet 2002; 359:2065-71. 79. Norton L, Simon R: The Norton-Simon hypothesis revisited. Cancer Treat Rep. 1986;70: 163-9. 80. Josting A, Rudolph C, Mapara M, et al. Cologne high-dose sequential chemotherapy in relapsed and refractory Hodgkin lymphoma: results of a large multicenter study of the German Hodgkin Lymphoma Study Group (GHSG). Ann Oncol 2005;16: 116-23. 128 81. Gajewski JL, Phillips GL, Sobocinski KA, et al. Bone marrow transplants from HLA-identical siblings in advanced Hodgkin’s disease. J Clin Oncol. 1996;14: 572-8. 82. Peniket AJ, Ruiz de Elvira MC, Taghipour G, Cordonnier C, Gluckman E, de Witte T, Santini G, Blaise D, Greinix H, Ferrant A, Cornelissen J, Schmitz N,Goldstone AH; European Bone Marrow Transplantation (EBMT) Lymphoma Registry. An EBMT registry matched study of allogeneic stem cell transplants for lymphoma: allogeneic transplantation is associated with a lower relapse rate but a higher procedure-related mortality rate than autologous transplantation. Bone Marrow Transplant. 2003;31: 667-78. 83. Anderlini P, Saliba R, Acholonu S, et al. Fludarabine melphalan as a preparative regimen for reducedintensity conditioning allogeneic stem cell transplantation in relapsed and refractory Hodgkin’s lymphoma: the updated M.D. Anderson Cancer Center experience. Haematologica. 2008;93: 257-64. 84. Sureda A, Robinson S, Canals C, et al. Reduced-intensity conditioning compared with conventional allogeneic stem-cell transplantation in relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma: an analysis from the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol. 2008;26: 455-62. 85. Smith SM, van Besien K, Carreras J, et al. Second autologous stem cell transplantation for relapsed lymphoma after a prior autologous transplant. Biol Blood Marrow Transplant. 2008;14: 904-12. 86. Little R, Wittes RE, Longo DL, Wilson WH. Vinblastine for recurrent Hodgkin’s disease following autologous bone marrow transplant. J Clin Oncol.1998;16: 584-8. 87. Zinzani PL, Bendandi M, Stefoni V, Albertini P, Gherlinzoni F, Tani M, Piccaluga PP, Tura S. Value of gemcitabine treatment in heavily pretreated Hodgkin’s disease patients. Haematologica. 2000;85: 926-9. 88. Blum KA, Johnson JL, Niedzwiecki D, Cannellos GP, Cheson BD, Bartlett NL. A phase II study of bortezomib in relapsed Hodgkin lymphoma: preliminary results of CALGB 50206. J Clin Oncol. 2006;24;7576 89. Kuruvilla J, Song K, Mollee P, Panzarella T, McCrae J, Nagy T, Crump M, Keating A. A phase II study of thalidomide and vinblastine for palliative patients with Hodgkin’s lymphoma. Hematology. 2006;11: 25-9. 90. Younes A, Romaguera J, Hagemeister F, et al. A pilot study of rituximab in patients with recurrent, classic Hodgkin disease. Cancer. 2003;98: 310-4. 91. Younes A. Novel treatment strategies for patients with relapsed classical Hodgkin lymphoma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2009;2009:507-19. 92. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, et al. Tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. In: Jaffe ES, et al (eds). World Health Organization Classifi cation of Tumours. Lyon, France, IARC Press;2001. 1–352. 93. Devesa SS, Silverman DT, Young JL Jr, Pollack ES, Brown CC, Horm JW, Percy CL, Myers MH, McKay FW, Fraumeni JF Jr. Cancer incidence and mortality trends among whites in the United States, 1947–84. J Natl Cancer Inst. 1987;79: 701–70. 94. Heslop HE: Biology and treatment of Epstein-Barr virus-associated 129 non-Hodgkin lymphomas. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2005;2005:260–266. 95. Ramos-Casals M, la Civita L, de Vita S, et al. Characterization of B cell lymphoma in patients with Sjögren’s syndrome and hepatitis C virus infection. Arthritis Rheum. 2007;57: 161–70. 96. Baecklund E, Iliadou A, Askling J, Ekbom A, Backlin C, Granath F, Catrina AI, Rosenquist R, Feltelius N, Sundström C, Klareskog L. Association of chronic inflammation, not its treatment, with increased lymphoma risk in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2006;54: 692–701. 97. Franchini G. Molecular mechanisms of human T-cell leukemia/lymphotropic virus type I infection. Blood 1995;86: 3619–39. 98. Carbone A, Gloghini A. AIDS related lymphomas: From pathogenesis to pathology. Br J Haematol. 2005;130:662–70. 99. Suarez F, Lortholary O, Hermine O, Lecuit M. Infection-associated lymphomas derived from marginal zone B cells: A model of antigen-driven lymphoproliferation. Blood 2006;107:3034–44. 100. Zucca E, Bertoni F, Roggero E, Bosshard G, Cazzaniga G, Pedrinis E, Biondi A, Cavalli F. Molecular analysis of the progression from Helicobacter pylori-associated chronic gastritis to mucosaassociated lymphoid-tissue lymphoma of the stomach. N Engl J Med 1998;338:804–10. 101. Hermine O, Lefrère F, Bronowicki JP, Mariette X, Jondeau K, Eclache- Saudreau V, Delmas B, Valensi F, Cacoub P, Brechot C, Varet B, Troussard X. Regression of splenic lymphoma with villous lymphocytes after treatment of hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002;347: 89–94. 102. Colli C, Leinweber B, Müllegger R, Chott A, Kerl H, Cerroni L. Borrelia burgdorferi-associated lymphocytoma cutis: Clinicopathologic, immunophenotypic, and molecular study of 106 cases. J Cutan Pathol 2004;31: 232–40. 103. Nelson NJ. Studies examine whether persistent organic agents may be responsible for rise in lymphoma rates. J Natl Cancer Inst 2005;97: 1490–1. 104. Kato I, Koenig KL, Watanabe-Meserve H, Baptiste MS, Lillquist PP, Frizzera G, Burke JS, Moseson M, Shore RE. Personal and occupational exposure to organic solvents and risk of non-Hodgkin’s lymphoma (NHL) in women (United States). Cancer Causes Control 2005;16: 1215–24. 105. GLOBOCAN 2008; Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2008. Available from: http://globocan.iarc.fr (Date of access 02.04.2012). 106. Hegde U, Filie A, Little RF, Janik JE, Grant N, Steinberg SM, Dunleavy K, Jaffe ES, Abati A, Stetler-Stevenson M, Wilson WH. High incidence of occult leptomeningeal disease detected by flow cytometry in newly diagnosed aggressive B-cell lymphomas at risk for central nervous system involvement: the role of flow cytometry versus cytology. Blood 2005;105:496- 502. 107. Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, et al. Abeloff’s Clinical Oncology. In: Armitage JO, Wilson WH (eds). Chapter:112: Non-Hodgkin’s lymphoma. 4th edition. Philadelphia: Churchill Livingstone, Elsevier;2008:2382. 108. Shipp MA, Harrington DP, et al. A predictive model for aggressive 130 non-Hodgkin's lymphoma. The International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med 1993;329:987-94. 109. Sehn LH, Berry B, Chhanabhai M, et al. The revised International Prognostic Index (R-IPI) is a better predictor of outcome than the standard IPI for patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with R- CHOP. Blood 2007;109:1857-61. 110. Rosenwald A, Wright G, Chan WC, et al. The use of molecular profiling to predict survival after chemotherapy for diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med 2002;346:1937-47. 111. Rosenwald A, Wright G, Wiestner A, et al. The proliferation gene expression signature is a quantitative integrator of oncogenic events that predicts survival in mantle cell lymphoma. Cancer Cell 2003;3: 185-97. 112. Dalla-Favera R, Migliazza A, Chang CC, Niu H, Pasqualucci L, Butler M, Shen Q, Cattoretti G. Molecular pathogenesis of B cell malignancy: The role of BCL-6. Curr Top Microbiol Immunol. 1999;246:257–63;discussion 263–265. 113. Colomo L, López-Guillermo A, Perales M, Rives S, Martínez A, Bosch F, Colomer D, Falini B, Montserrat E, Campo E. Clinical impact of the differentiation profi le assessed by immunophenotyping in patients with diffuse large B-cell lymphoma. Blood 2003;101: 78–84. 114. Barrans SL, Carter I, Owen RG, Davies FE, Patmore RD, Haynes AP, Morgan GJ, Jack AS. Germinal center phenotype and bcl-2 expression combined with the International Prognostic Index improves patient risk stratification in diffuse large B-cell lymphoma. Blood 2002;99: 1136–43. 115. Hill ME, MacLennan KA, Cunningham DC, et al. Prognostic significance of BCL-2 expression and bcl-2 major breakpoint region rearrangement in diffuse large cell non-Hodgkin’s lymphoma: A British National Lymphoma Investigation Study. Blood 1996;88: 1046–51. 116. Ichikawa A, Kinoshita T, Watanabe T, Kato H, Nagai H, Tsushita K, Saito H, Hotta T. Mutations of the p53 gene as a prognostic factor in aggressive B-cell lymphoma. N Engl J Med 1997;337:529–34. 117. Copie-Bergman C, Plonquet A, Alonso MA, Boulland ML, Marquet J, Divine M, Möller P, Leroy K, Gaulard P. MAL expression in lymphoid cells: Further evidence for MAL as a distinct molecular marker of primary mediastinal large B-cell lymphomas. Mod Pathol 2002;15: 1172–80. 118. Joos S, Otaño-Joos MI, Ziegler S, Brüderlein S, du Manoir S, Bentz M, Möller P, Lichter P. Primary mediastinal (thymic) B-cell lymphoma is characterized by gains of chromosomal material including 9p and amplification of the REL gene. Blood 1996;87: 1571–8. 119. Spicer J, Smith P, Maclennan K, Hoskin P, Hancock B, Linch D, Pettengell R. Long-term follow-up of patients treated with radiotherapy alone for early-stage histologically aggressive non-Hodgkin's lymphoma. Br J Cancer 2004;90: 1151-5. 120. Miller TP, LeBlanc M, Spier C, et al. CHOP alone compared to CHOP plus radiotherapy for early stage aggressive non-Hodgkin's lymphomas: Update of the Southwest Oncology Group (SWOG) randomized trial. Blood 2001;98: 724–725a. 121. Bonnet C, Fillet G, Mounier N, et al: CHOP alone compared with CHOP 131 plus radiotherapy for localized aggressive lymphoma in elderly patients: a study by the Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte. J Clin Oncol 2007;25: 787-92. 122. Zinzani PL, Martelli M, Magagnoli M, et al: Treatment and clinical management of primary mediastinal large B-cell lymphoma with sclerosis: MACOP-B regimen and mediastinal radiotherapy monitored by (67)Gallium scan in 50 patients. Blood 1999;94: 3289-93. 123. Todeschini G, Secchi S, Morra E, et al: Primary mediastinal large B-cell lymphoma (PMLBCL): long-term results from a retrospective multicentre Italian experience in 138 patients treated with CHOP or MACOP-B/VACOP- B. Br J Cancer 2004;90: 372-6. 124. Dunleavy K, Pittaluga S, Janik J, et al: Novel treatment of Burkitt lymphoma with dose-adjusted EPOCH-rituximab: preliminary results showing excellent outcome. ASH Annual Meeting Abstracts 2006;108;2736 125. Fisher RI, Gaynor ER, Dahlberg S, Oken MM, Grogan TM, Mize EM, Glick JH, Coltman CA Jr, Miller TP. Comparison of a standard regimen (CHOP) with three intensive chemotherapy regimens for advanced non- Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 1993;328:1002-6. 126. Tilly H, Lepage E, Coiffier B, et al. Intensive conventional chemotherapy (ACVBP regimen) compared with standard CHOP for poor-prognosis aggressive non-Hodgkin lymphoma. Blood 2003;102:4284-9. 127. Tilly H, Mounier N, Lederlin P, Brière J, Dupriez B, Sebban C, Bosly A, Biron P, Nouvel C, Herbrecht R, Bordessoule D, Coiffier B. Randomized comparison of ACVBP and m-BACOD in the treatment of patients with low- risk aggressive lymphoma: the LNH87–1 study. Groupe d'Etudes des Lymphomes de l'Adulte. J Clin Oncol 2000;18: 1309-15. 128. Miller TP, Grogan TM, Dahlberg S, et al. Prognostic significance of the Ki-67-associated proliferative antigen in aggressive non-Hodgkin's lymphomas: a prospective Southwest Oncology Group trial. Blood 1994;83: 1460-6. 129. Pfreundschuh M, Trumper L, Kloess M, et al. Two-weekly or 3-weekly CHOP chemotherapy with or without etoposite for the treatment of young patients with good-prognosis (normal LDH) aggressive lymphomas: results of the NHL-B1 trial of the DSHNHL. Blood 2004;104:626-33. 130. Pfreundschuh M, Trumper L, Kloess M, et al. Two-weekly or 3-weekly CHOP chemotherapy with or without etoposite for the treatment of elderly patients with aggressive lymphomas: results of the NHL-B2 trial of the DSHNHL. Blood 2004;104:634-41. 131. Verdonck LF, Notenboom A, de Jong DD, MacKenzie MA, Verhoef GE, Kramer MH, Ossenkoppele GJ, Doorduijn JK, Sonneveld P, van Imhoff GW. Intensified 12-week CHOP (I-CHOP) plus G-CSF compared with standard 24-week CHOP (CHOP-21) for patients with intermediate-risk aggressive non-Hodgkin lymphoma: a phase 3 trial of the Dutch-Belgian Hemato- Oncology Cooperative Group (HOVON). Blood 2007;109:2759-66. 132. Gisselbrecht C, Lepage E, Molina T, Quesnel B, Fillet G, Lederlin P, Coiffier B, Tilly H, Gabarre J, Guilmin F, Hermine O, Reyes F; Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte. Shortened first-line high-dose chemotherapy for patients with poor-prognosis aggressive lymphoma. J Clin 132 Oncol 2002;20: 2472-9. 133. Cheson BD, Horning SJ, Coiffier B, et al. Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkin's lymphomas. NCI Sponsored International Working Group. J Clin Oncol 1999;17: 1244. 134. Milpied N, Deconinck E, Gaillard F, et al. Initial treatment of aggressive lymphoma with high-dose chemotherapy and autologous stem-cell support. N Engl J Med 2004; 350:1287-95. 135. Metayer C, Curtis RE, Vose J, et al. Myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia after autotransplantation for lymphoma: a multicenter case-control study. Blood 2003;101:2015-23. 136. Coiffier B, Lepage E, Briere J, et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med 2002;346:235-42. 137. Habermann TM, Weller EA, Morrison VA, et al. Rituximab-CHOP versus CHOP alone or with maintenance rituximab in older patients with diffuse large B-Cell lymphoma. J Clin Oncol 2006;24: 3121-7. 138. Pfreundschuh M, Kloess M, Zeynalova S, et al: Six vs. eight cycles of bi- weekly chop-14 with or without rituximab for elderly patients with diffuse large B-Cell lymphoma (DLBCL): results of the completed RICOVER-60 trial of the German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group (DSHNHL). Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2006;108;205. 139. Pfreundschuh M, Trumper L, Osterborg A, et al. CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: a randomised controlled trial by the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol 2006; 7: 379-91. 140. Wilson WH, Jung SH, Porcu P, et al: Cancer Leukemia Group B. A cancer and leukemia group B multi-center study of DA-EPOCH-rituximab in untreated diffuse large B-cell lymphoma with analysis of outcome by molecular subtype. Haematologica 2012;97: 758-65. 141. Mounier N, Briere J, Gisselbrecht C, et al. Rituximab plus CHOP (R- CHOP) overcomes bcl-2—associated resistance to chemotherapy in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). Blood 2003;101:4279- 84. 142. Winter JN, Weller EA, Horning SJ, et al. Prognostic significance of Bcl-6 protein expression in DLBCL treated with CHOP or R-CHOP: a prospective correlative study. Blood 2006;107:4207-13. 143. Alizadeh AA, Eisen MB, Davis RE, et al: Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling. Nature 2000;403:503-11. 144. Gavrilovic IT, Hormigo A, Yahalom J, DeAngelis LM, Abrey LE. Long- term follow-up of high-dose methotrexate-based therapy with and without whole brain irradiation for newly diagnosed primary CNS lymphoma. J Clin Oncol 2006;24: 4570-4. 145. Fliessbach K, Helmstaedter C, Urbach H, et al. Neuropsychological outcome after chemotherapy for primary CNS lymphoma: a prospective study. Neurology 2005; 64: 1184-8. 133 146. Silvani A, Salmaggi A, Eoli M, et al. Methotrexate based chemotherapy and deferred radiotherapy for primary central nervous system lymphoma (PCNSL): single institution experience. J Neurooncol 2007; 82: 273-9. 147. Yamanaka R, Homma J, Sano M, Tsuchiya N, Yajima N, Shinbo Y, Hasegawa A, Onda K, Tanaka R. Immuno-chemotherapy with a combination of rituximab, methotrexate, pirarubicin and procarbazine for patients with primary CNS lymphoma-A preliminary report. Leuk Lymphoma 2007;48: 1019-22. 148. Kasenda B, Schorb E, Fritsch K, Finke J, Illerhaus G. Prognosis after high-dose chemotherapy followed by autologous stem-cell transplantation as first-line treatment in primary CNS lymphoma--a long-term follow-up study. Ann Oncol. 2012 Apr 3. [Epub ahead of print]. 149. Bishop PC, Rao VK, Wilson WH. Burkitt’s lymphoma: Molecular pathogenesis and treatment. Cancer Invest 2000;18: 574–83. 150. Smeland S, Blystad AK, Kvaloy SO, Ikonomou IM, Delabie J, Kvalheim G, Hammerstrom J, Lauritzsen GF, Holte H. Treatment of Burkitt’s/Burkitt-like lymphoma in adolescents and adults: a 20-year experience from the Norwegian Radium Hospital with the use of three successive regimens. Ann Oncol. 2004;15: 1072-8. 151. Magrath I, Adde M, Shad A, et al. Adults and children with small non- cleaved-cell lymphoma have a similar excellent outcome when treated with the same chemotherapy regimen. J Clin Oncol 1996;14: 925-34. 152. Goldman SC, Holcenberg JS, Finklestein JZ, Hutchinson R, Kreissman S, Johnson FL, Tou C, Harvey E, Morris E, Cairo MS. A randomized comparison between rasburicase and allopurinol in children with lymphoma or leukemia at high risk for tumor lysis. Blood 2001;97: 2998-3003. 153. Divine M, Casassus P, Koscielny S, et al. Burkitt lymphoma in adults: a prospective study of 72 patients treated with an adapted pediatric LMB protocol. Ann Oncol 2005;16: 1928-35. 154. Soussain C, Patte C, Ostronoff M, et al. Small noncleaved cell lymphoma and leukemia in adults. A retrospective study of 65 adults treated with the LMB pediatric protocols. Blood 1995;85: 664-74. 155. Reiter A, Schrappe M, Ludwig WD, et al. Favorable outcome of B-cell acute lymphoblastic leukemia in childhood: a report of three consecutive studies of the BFM group. Blood 1992;80: 2471-8. 156. Magrath IT, Haddy TB, Adde MA. Treatment of patients with high grade non-Hodgkin’s lymphomas and central nervous system involvement: is radiation an essential component of therapy? Leuk Lymphoma 1996;21: 99- 105. 157. Lacasce A, Howard O, Lib S, Fisher D, Weng A, Neuberg D, Shipp M. Modified Magrath regimens for adults with Burkitt and Burkitt-like lymphomas: preserved efficacy with decreased toxicity. Leuk Lymphoma 2004;45: 761-7. 158. Mead GM, Sydes MR, Walewski J, et al. An international evaluation of CODOX-M and CODOX-M alternating with IVAC in adult Burkitt’s lymphoma: results of United Kingdom Lymphoma Group LY06 study. Ann Oncol 2002;13: 1264-74. 159. Van Imhoff GW, van der Holt B, MacKenzie MA, et al. Short intensive sequential therapy followed by autologous stem cell transplantation in adult 134 Burkitt, Burkitt-like and lymphoblastic lymphoma. Leukemia. 2005;19: 945-52. 160. Thomas DA, Cortes J, O’Brien S, et al. Hyper-CVAD program in Burkitt’s-type adult acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 1999;17: 2461-70. 161. Thomas DA, Faderl S, O’Brien S, et al. Chemoimmunotherapy with hyper-CVAD plus rituximab for the treatment of adult Burkitt and Burkitt-type lymphoma or acute lymphoblastic leukemia. Cancer 2006;106:1569-80. 162. Jares P, Colomer D, Campo E. Genetic and molecular pathogenesis of mantle cell lymphoma: perspectives for new targeted therapeutics. Nat Rev Cancer 2007;7: 750-62. 163. Khouri IF, Romaguera J, Kantarjian H, et al. Hyper-CVAD and high- dose methotrexate/cytarabine followed by stem-cell transplantation: an active regimen for aggressive mantle-cell lymphoma. J Clin Oncol 1998;16: 3803-9. 164. Romaguera JE, Fayad L, Rodriguez MA, et al. High rate of durable remissions after treatment of newly diagnosed aggressive mantle-cell lymphoma with rituximab plus hyper-CVAD alternating with rituximab plus high-dose methotrexate and cytarabine. J Clin Oncol 2005;23: 7013-23. 165. Romaguera JE, Fayad LE, Feng L, et al. Ten-year follow-up after intense chemoimmunotherapy with Rituximab-HyperCVAD alternating with Rituximab-high dose methotrexate/cytarabine (R-MA) and without stem cell transplantation in patients with untreated aggressive mantle cell lymphoma. Br J Haematol 2010;150:200-8. 166. Kahl BS, Longo WL, Eickhoff JC, Zehnder J, Jones C, Blank J, McFarland T, Bottner W, Rezazedeh H, Werndli J, Bailey HH; Wisconsin Oncology Network. Maintenance rituximab following induction chemoimmunotherapy may prolong progression-free survival in mantle cell lymphoma: a pilot study from the Wisconsin Oncology Network. Ann Oncol 2006;17: 1418–23. 167. Kenkre VP, Long WL, Eickhoff JC, Blank JH, McFarland TA, Bottner W, Rezazedeh H, Werndli JE, Bailey HH, Kahl BS. Maintenance rituximab following induction chemo-immunotherapy for mantle cell lymphoma: long- term follow-up of a pilot study from the Wisconsin Oncology Network. Leuk Lymphoma 2011;52: 1675-80. 168. Neelapu SS, Kwak LW, Kobrin CB, et al: Vaccine-induced tumor- specific immunity despite severe B-cell depletion in mantle cell lymphoma. Nat Med 2005;11: 986-91. 169. Lenz G, Dreyling M, Hoster E, et al. Immunochemotherapy with rituximab and cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone significantly improves response and time to treatment failure, but not long- term outcome in patients with previously untreated mantle cell lymphoma: results of a prospective randomized trial of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). J Clin Oncol 2005;23: 1984-92. 170. Martin P, Chadburn A, Christos P, et al. Intensive treatment strategies may not provide superior outcomes in mantle cell lymphoma: overall survival exceeding 7 years with standard therapies. Ann Oncol 2008;19: 1327-30. 171. Rummel MJ, Nierderle N, Maschmeyer G, et al. Bendamustine plus rituximab is superior in respect of progression free survival and CR rate when compared to CHOP plus rituximab as firstline treatment of patients with 135 advanced follicular, indolent, and mantle cell lymphomas: final results of a randomized phase III study of the StiL (Study Group Indolent Lymphomas, Germany). Blood 2009;114:168;405. 172. Dreyling M, Hoster E, Hermine O, et al. European Mantle Cell Lymphoma Network: An Update on Current First Line Trials. (10th International Conference on Malignant Lymphoma) Ann Oncol 2008;19(suppl 4);300 173. Geisler CH, Kolstad A, Laurell A, et al. The Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index (MIPI) is superior to the International Prognostic Index (IPI) in predicting survival following intensive first-line immunochemotherapy and autologous stem cell transplantation (ASCT). Blood 2010;115:1530-3. 174. Tam CS, Bassett R, Ledesma C, et al. Mature results of the M. D. Anderson Cancer Center risk-adapted transplantation strategy in mantle cell lymphoma. Blood 2009;113:4144-52. 175. Lefrere F, Delmer A, Suzan F, et al. Sequential chemotherapy by CHOP and DHAP regimens followed by high-dose therapy with stem cell transplantation induces a high rate of complete response and improves event-free survival in mantle cell lymphoma: a prospective study. Leukemia 2002;16: 587-93. 176. Van‘t Veer MB, de Jong D, MacKenzie M, et al. High-dose Ara-C and beam with autograft rescue in R-CHOP responsive mantle cell lymphoma patients. Br J Haematol 2009;144:524-30. 177. Khouri IF, Lee MS, Saliba RM, et al. Nonablative allogeneic stem-cell transplantation for advanced/recurrent mantle-cell lymphoma. J Clin Oncol 2003;21: 4407-12. 178. Fisher RI, Bernstein SH, Kahl BS, et al. Multicenter phase II study of bortezomib in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma. J Clin Oncol 2006;24: 4867-74. 179. Zaja F, De Luca S, Vitolo U, et al. Salvage treatment with lenalidomide and dexamethasone in patients with relapsed refractory mantle cell lymphoma. Blood 2009;114:683; 1713. 180. Wang L, Fayad L, Hagemeister F, et al. A Phase I/II study of lenalidomide in combination with rituximab in relapsed/refractory mantle cell lymphoma. Blood 2009; 114:1064;2719. 181. Morrison VA, Johnson JL, Jung S, et al. A phase II trial of bortezomib plus lenalidomide for relapsed/refractory mantle cell lymphoma (MCL) (CALGB 50501): Results of a planned interim analysis. J Clin Oncol 2010;28(15 suppl):599s;8106. 182. O'Connor OA, Stewart AK, Vallone M, Molineaux CJ, Kunkel LA, Gerecitano JF, Orlowski RZ. A phase 1 dose escalation study of the safety and pharmacokinetics of the novel proteasome inhibitor carfilzomib (PR-171) in patients with hematologic malignancies. Clin Cancer Res 2009;15: 7085- 91. 183. Cheson BD, Rummel MJ. Bendamustine: rebirth of an old drug. J Clin Oncol 2009;27: 1492-501. 184. Zelenetz A, Donnelly G, Pandit-Tarkar N, et al. Sequential rituximab with tositumomab/I131 tositumomab followed by CHOP chemotherapy is a safe 136 and highly effective regimen. Ann Oncol 2005;16(suppl 5):54;64. 185. Blum KA, Baiocchi RA, Alinari L, et al. A Phase II trial of induction plus maintenance rituximab and bortezomib in patients with relapsed/refractory mantle cell (MCL) and follicular (FL) non-Hodgkin’s lymphoma. Blood 2008; 112:1049; 3053. 186. Witzig TE, Geyer SM, Ghobrial I, et al. Phase II trial of single-agent temsirolimus (CCI-779) for relapsed mantle cell lymphoma. J Clin Oncol 2005;23: 5347-56. 187. Kaufmann H, Raderer M, Wöhrer S, Püspök A, Bankier A, Zielinski C, Chott A, Drach J. Antitumor activity of rituximab plus thalidomide in patients with relapsed/refractory mantle cell lymphoma. Blood 2004;104:2269-71. 188. Reeder C, Gornet MK, Habermann TM, et al. A phase II trial of the oral mTOR inhibitor everolimus (RAD001) in relapsed aggressive non-Hodgkin lymphoma (NHL). Blood 2007; 110:44a; 121. 189. Rizzieri DA, Feldman E, Dipersio JF, Gabrail N, Stock W, Strair R, Rivera VM, Albitar M, Bedrosian CL, Giles FJ. A phase 2 clinical trial of deforolimus (AP23573, MK-8669), a novel mammalian target of rapamycin inhibitor, in patients with relapsed or refractory hematologic malignancies. Clin Cancer Res 2008;14: 2756-62. 190. Jaffe ES. Pathobiology of peripheral T-cell lymphomas. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2006;2006:317-22. 191. Gascoyne RD, Aoun P, Wu D, et al. Prognostic significance of anaplastic lymphoma kinase (ALK) protein expression in adults with anaplastic large cell lymphoma. Blood 1999;93: 3913-21. 192. Zinzani PL, Bendandi M, Martelli M, et al. Anaplastic large-cell lymphoma: clinical and prognostic evaluation of 90 adult patients. J Clin Oncol 1996;14: 955-62. 193. Savage KJ, Harris NL, Vose JM, et al. ALK- anaplastic large cell lymphoma is clinically and immunophenotypically different from both ALK+ ALCL and peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified: Report from the International Peripheral T-Cell Lymphoma Project. Blood 2008;111: 5496–504. 194. Jagasia M, Morgan D, Goodman S, Hamilton K, Kinney M, Shyr Y, Stein R, Zic J, Greer J. Histology impacts the outcome of peripheral T-cell lymphomas after high dose chemotherapy and stem cell transplant. Leuk Lymphoma 2004;45: 2261–7. 195. Forero-Torres A, Leonard JP, Younes A, et al. A Phase II study of SGN- 30 (anti-CD30 mAb) in Hodgkin lymphoma or systemic anaplastic large cell lymphoma. Br J Haematol 2009;146:171–9. 196. Georgakis GV, Younes A. Heat-shock protein 90 inhibitors in cancer therapy: 17AAG and beyond. Future Oncol 2005;1: 273–81. 197. Piva R, Chiarle R, Manazza AD, et al. Ablation of oncogenic ALK is a viable therapeutic approach for anaplastic large cell lymphomas. Blood 2006;107:689–97. 198. Li YX, Liu QF, Fang H, et al. Variable clinical presentations of nasal and Waldeyer ring natural killer/T-cell lymphoma. Clin Cancer Res 2009;15: 2905-12. 199. Kwong YL, Chan AC, Liang R, Chiang AK, Chim CS, Chan TK, Todd D, 137 Ho FC. CD56+ NK lymphomas: clinicopathological features and prognosis. Br J Haematol 1997;97: 821–9. 200. Au WY, Weisenburger DD, Intragumtornchai T, Nakamura S, Kim WS, Sng I, Vose J, Armitage JO, Liang R; International Peripheral T-Cell Lymphoma Project. Clinical differences between nasal and extranasal natural killer/T-cell lymphoma: a study of 136 cases from the International Peripheral T-Cell Lymphoma Project. Blood 2009;113:3931–7. 201. Chan JK, Sin VC, Wong KF, Ng CS, Tsang WY, Chan CH, Cheung MM, Lau WH. Nonnasal lymphoma expressing the natural killer cell marker CD56: a clinicopathologic study of 49 cases of an uncommon aggressive neoplasm. Blood 1997;89: 4501–13. 202. Li YX, Yao B, Jin J, et al. Radiotherapy as primary treatment for stage IE and IIE nasal natural killer/T-cell lymphoma. J Clin Oncol 2006;24: 181–9. 203. Kim SJ, Kim K, Kim BS, et al. Phase II trial of concurrent radiation and weekly cisplatin followed by VIPD chemotherapy in newly diagnosed, stage IE to IIE, nasal, extranodal NK/ T-Cell Lymphoma: Consortium for Improving Survival of Lymphoma study. J Clin Oncol 2009;27: 6027–32. 204. Yamaguchi M, Tobinai K, Oguchi M, et al. Phase I/II study of concurrent chemoradiotherapy for localized nasal natural killer/T-cell lymphoma: Japan Clinical Oncology Group Study JCOG0211. J Clin Oncol 2009;27: 5594–600. 205. Avilés A, Cleto S, Castañeda C, Nambo MJ. CMED in the treatment of nasal natural killer cell lymphoma with distant metastases. Hematology 2007;12: 241–4. 206. Pautier P, Devidas A, Delmer A, et al. Angioimmunoblastic-like T-cell non Hodgkin's lymphoma: outcome after chemotherapy in 33 patients and review of the literature. Leuk Lymphoma 1999;32: 545-52. 207. Anagnostopoulos I, Hummel M, Finn T, et al. Heterogeneous Epstein- Barr virus infection patterns in peripheral T-cell lymphoma of angioimmunoblastic lymphadenopathy type. Blood 1992; 80: 1804-12. 208. Bruns I, Fox F, Reinecke P, Kobbe G, Kronenwett R, Jung G, Haas R. Complete remission in a patient with relapsed angioimmunoblastic T-cell lymphoma following treatment with bevacizumab. Leukemia 2005;19: 1993-5. 209. Advani R, Horwitz S, Zelenetz A, Horning SJ: Angioimmunoblastic T cell lymphoma: treatment experience with cyclosporine. Leuk Lymphoma 2007;48: 521-5. 210.Belhadj K, Reyes F, Farcet JP, et al. Hepatosplenic gammadelta T-cell lymphoma is a rare clinicopathologic entity with poor outcome: report on a series of 21 patients. Blood 2003;102:4261-9. 211. Konuma T, Ooi J, Takahashi S, et al. Allogeneic stem cell transplantation for hepatosplenic gammadelta T-cell lymphoma. Leuk Lymphoma 2007;48: 630-2. 212. Dearden CE, Foss FM. Peripheral T-cell lymphomas: diagnosis and management. Hematol Oncol Clin North Am 2003;17: 1351-66. 213. Dearden C. Alemtuzumab in peripheral T-cell malignancies. Cancer Biother Radiopharm 2004;19: 391-8. 214. Dang NH, Pro B, Hagemeister FB, et al. Phase II trial of denileukin diftitox for relapsed/refractory T-cell non-Hodgkin lymphoma. Br J Haematol 2007;136:439-47. 138 215. Piekarz RL, Robey RW, Zhan Z, et al. T-cell lymphoma as a model for the use of histone deacetylase inhibitors in cancer therapy: impact of depsipeptide on molecular markers, therapeutic targets, and mechanisms of resistance. Blood 2004;103:4636-43. 216. Corradini P, Dodero A, Zallio F, et al. Graft-versus-lymphoma effect in relapsed peripheral T-cell non-Hodgkin's lymphomas after reduced-intensity conditioning followed by allogeneic transplantation of hematopoietic cells. J Clin Oncol 2004;22: 2172-6. 217. Song KW, Barnett MJ, Gascoyne RD, et al. Primary therapy for adults with T-cell lymphoblastic lymphoma with hematopoietic stem-cell transplantation results in favorable outcomes. Ann Oncol 2007;18: 535-40 218. Ter-Pogossian MM. The origins of positron emission tomography. Semin Nucl Med 1992;22: 140-9. 219. Gallagher BM, Fowler JS, Gutterson NI, MacGregor RR, Wan CN, Wolf AP. Metabolic trapping as a principle of radiopharmaceutical design: Some factors responsible for the biodistribution of F-18-2-deoxy-2-fluoro-D-glucose. J Nucl Med 1978;19: 1154-61. 220. Schoder H, Erdi YE, Larson SM, Yeung HW. PET/CT: a new imaging technology in nuclear medicine. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003;30: 1419- 37. 221. Krause BJ, Beyer T, Bockisch A, Delbeke D, Kotzerke J, Minkov V, Reiser M, Willich N. FDG-PET/CT in oncology. German Guideline. Nuklearmedizin 2007;46: 291-301. 222. Even-Sapir E, Israel O. Gallium-67 scintigraphy: a cornerstone in functional imaging of lymphoma. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003;30(suppl1):65–81. 223. Dupuis J, Itti E, Rahmouni A, et al. Response assessment after an inductive CHOP or CHOP-like regimen with or without rituximab in 103 patients with diffuse large B-cell lymphoma: integrating 18fluorodeoxyglucose positron emission tomography to the International Workshop Criteria. Ann Oncol 2009;20: 503-7. 224. Pelosi E, Pregno P, Penna D, Deandreis D, Chiappella A, Limerutti G, Vitolo U, Mancini M, Bisi G, Gallo E. Role of whole-body [18F] fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography (FDG-PET/CT) and conventional techniques in the staging of patients with Hodgkin and aggressive non Hodgkin lymphoma. Radiol Med 2008;113:578- 90. 225. Elstrom R, Guan L, Baker G, et al. Utility of FDG-PET scanning in lymphoma by WHO classification. Blood 2003;101:3875–6. 226. Okada J, Yoshikawa K, Itami M, Imaseki K, Uno K, Itami J, Kuyama J, Mikata A, Arimizu N. Positron emission tomography using fluorine-18- fluorodeoxyglucose in malignant lymphoma: A comparison with proliferative activity. J Nucl Med 1992;33: 325-9. 227. Lapela M, Leskinen S, Minn HR, et al: Increased glucose metabolism in untreated non-Hodgkin’s lymphoma: A study with positron emission tomography and fluorine-18- fluorodeoxyglucose. Blood 1995;86: 3522-7. 228. Hutchings M, Loft A, Hansen M, Ralfkiaer E, Specht L.Different histopathological subtypes of Hodgkin lymphoma show significantly different 139 levels of FDG uptake. Hematol Oncol 2006;24: 146–150. 229. Rydberg J, Buckwalter KA, Caldemeyer KS, Phillips MD, Conces DJ Jr, Aisen AM, Persohn SA, Kopecky KK. Multisection CT: scanning techniques and clinical applications. Radiographics 2000;20: 1787–806. 230. Allen-Auerbach M, Quon A, Weber WA, Obrzut S, Crawford T, Silverman DH, Ratib O, Phelps ME, Czernin J. Comparison between 2- deoxy-2-[18F]fluoro-D-glucose positron emission tomography and positron emission tomography/computed tomography hardware fusion for staging of patients with lymphoma. Mol Imaging Biol 2004;6: 411-6. 231. Elstrom RL, Leonard JP, Coleman M, Brown RK. Combined PET and low-dose, noncontrast CT scanning obviates the need for additional diagnostic contrast-enhanced CT scans in patients undergoing staging or restaging for lymphoma. Ann Oncol 2008;19: 1770–3. 232. Rodríguez-Vigil B, Gómez-León N, Pinilla I, Hernández-Maraver D, Coya J, Martín-Curto L, Madero R. PET/CT in lymphoma: prospective study of enhanced full-dose PET/CT versus unenhanced low-dose PET/CT. J Nucl Med 2006;47: 1643–8. 233. Partridge S, Timothy A, O'Doherty MJ, Hain SF, Rankin S, Mikhaeel G. 2-Fluorine-18-fluoro-2-deoxy-D glucose positron emission tomography in the pretreatment staging of Hodgkin’s disease: influence on patient management in a single institution. Ann Oncol 2000;11: 1273–9. 234. Rigacci L, Vitolo U, Nassi L, et al. Positron emission tomography in the staging of patients with Hodgkin’s lymphoma. A prospective multicentric study by the Intergruppo Italiano Linfomi. Ann Hematol 2007;86: 897–903. 235. Pakos EE, Fotopoulos AD, Ioannidis JP. 18F-FDG PET for evaluation of bone marrow infiltration in staging of lymphoma: a meta-analysis. J Nucl Med 2005;46: 958–63. 236. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME, et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol 2007;25: 579-86. 237. Mikhaeel NG, Hutchings M, Fields PA, O'Doherty MJ, Timothy AR. FDG-PET after two to three cycles of chemotherapy predicts progression- free and overall survival in high-grade non-Hodgkin lymphoma. Ann Oncol 2005;16: 1514-23. 238. Moskowitz CH, Schoder H, Teruya-Feldstein J, et al. Risk-adapted dose-dense immunochemotherapy determined by interim FDG-PET in advanced-stage diffuse large B-Cell lymphoma. J Clin Oncol 2010;28: 1896– 903. 239. Casasnovas RO, Meignan M, Berriolo-Riedinger A, et al. SUVmax reduction improves early prognosis value of interim positron emission tomography scans in diffuse large B-cell lymphoma. Blood 2011;118: 37–43. 240. Zinzani PL, Rigacci L, Stefoni V, Broccoli A, Puccini B, Castagnoli A, Vaggelli L, Zanoni L, Argnani L, Baccarani M, Fanti S. Early interim18 F-FDG PET in Hodgkin’s lymphoma: evaluation on 304 patients. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2012;39: 4-12. 241. Gallamini A, Hutchings M, Rigacci L, et al. Early interim 2-[18F]fluoro-2- deoxy-D-glucose positron emission tomography is prognostically superior to International Prognostic Score in advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: a report from a joint Italian-Danish study. J Clin Oncol 2007;25: 3746–52. 140 242. Barnes JA, LaCasce AS, Zukotynski K, et al. End-of-treatment but not interim PET scan predicts outcome in nonbulky limited stage Hodgkin’s lymphoma. Ann Oncol 2011;22: 910–5. 243. Hutchings M, Loft A, Hansen M, et al. FDG-PET after two cycles of chemotherapy predicts treatment failure and progression-free survival in Hodgkin lymphoma. Blood 2006; 107: 52-9. 244. Gallamini A, Rigacci L, Merli F, et al. The predictive value of positron emission tomography scanning performed after two courses of standard therapy on treatment outcome in advanced stage Hodgkin’s disease. Haematologica 2006;91: 475–81. 245. Haioun C, Itti E, Rahmouni A, et al. [18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography (FDG-PET) in aggressive lymphoma: an early prognostic tool for predicting patient outcome. Blood 2005;106:1376–81. 246. Römer W, Hanauske AR, Ziegler S, et al. Positron emission tomography in non-Hodgkin’s lymphoma: assessment of chemotherapy with fluorodeoxyglucose. Blood 1998;91: 4464–71. 247. Kostakoglu L, Goldsmith SJ, Leonard JP, et al. FDG-PET after 1 cycle of therapy predicts outcome in diffuse large cell lymphoma and classic Hodgkin disease. Cancer 2006;107:2678-87. 248. Spaepen K, Stroobants S, Dupont P, et al. Early restaging positron emission tomography with 18F-fluorodeoxyglucose predicts outcome in patients with aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. Ann Oncol 2002;13: 1356-63. 249. Safar V, Dupuis J, Jardin F, et al. Early 18fluorodeoxyglucose PET scan as a prognostic tool in diffuse large B-cell lymphoma patients treated with an anthracycline-based chemotherapy plus rituximab. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2009;114; 98. 250. Pregno P, Chiappella A, Bello M, et al. Interim 18-FDG positron emission tomography/computed tomography (PET) failed to predict different outcome in diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) patients treated with rituximab-CHOP. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2009;114;99. 251. Micallef IN, Maurer MJ, Witzig TE, et al. PET scan results of NCCTG N0489: epratuzumab and rituximab in combination with cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone chemotherapy (ER-CHOP) in patients with previously untreated diffuse large B-cell lymphoma. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2009;114;137. 252. Zinzani PL, Gandolfi L, Broccoli A, Argnani L, Fanti S, Pellegrini C, Stefoni V, Derenzini E, Quirini F, Baccarani M. Midtreatment 18F- fluorodeoxyglucose positron-emission tomography in aggressive non- Hodgkin lymphoma. Cancer 2011;117:1010-8. 253. Zinzani PL, Tani M, Fanti S, et al. Early positron emission tomography (PET) restaging: a predictive final response in Hodgkin’s disease patients. Ann Oncol 2006;17: 1296-1300. 254. Hutchings M, Mikhaeel NG, Fields PA, Nunan T, Timothy AR. Prognostic value of interim FDG-PET after two or three cycles of chemotherapy in Hodgkin lymphoma. Ann Oncol 2005;16: 1160-8. 141 255. Di Cesare E, Cerone G, Enrici RM, Tombolini V, Anselmo P, Masciocchi C. MRI characterization of residual mediastinal masses in Hodgkin’s disease: long-term follow-up. Magn Reson Imaging 2004; 22: 31-8. 256. Gambhir SS, Czernin J, Schwimmer J, Silverman DH, Coleman RE, Phelps ME. A tabulated summary of the FDG PET literature. J Nucl Med. 2001;42(5 suppl):1-93. 257. Juweid ME, Wiseman GA, Vose JM, et al. Response assessment of aggressive non-Hodgkin’s lymphoma by integrated International Workshop Criteria and fluorine-18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography. J Clin Oncol 2005;23: 4652-61. 258. Jerusalem G, Hustinx R, Beguin Y, Fillet G. Evaluation of therapy for lymphoma. Semin Nucl Med 2005;35: 186–96. 259. Spaepen K, Stroobants S, Dupont P, et al. Prognostic value of positron emission tomography (PET) with fluorine-18 fluorodeoxyglucose ([18F]FDG) after first-line chemotherapy in non-Hodgkin’s lymphoma: is [18F]FDG-PET a valid alternative to conventional diagnostic methods? J Clin Oncol 2001;19: 414-9. 260. Mikhaeel NG, Timothy AR, O’Doherty MJ, Hain S, Maisey MN. 18-FDG- PET as a prognostic indicator in the treatment of aggressive Non-Hodgkin’s Lymphoma-comparison with CT. Leuk Lymphoma 2000;39: 543-53. 261. Zijlstra JM, Lindauer-van der Werf G, Hoekstra OS, Hooft L, Riphagen II, Huijgens PC. 18F-fluoro-deoxyglucose positron emission tomography for post-treatment evaluation of malignant lymphoma: a systematic review. Haematologica 2006;91: 522-9. 262. Naumann R, Vaic A, Beuthien-Baumann B, Bredow J, Kropp J, Kittner T, Franke WG, Ehninger G. Prognostic value of positron emission tomography in the evaluation of post-treatment residual mass in patients with Hodgkin’s disease and non Hodgkin’s lymphoma. Br J Haematol 2001;115:793-800. 263. Hueltenschmidt B, Sautter-Bihl ML, Lang O, Maul FD, Fischer J, Mergenthaler HG, Bihl H. Whole body positron emission tomography in the treatment of Hodgkin disease Cancer 2001;91: 302-10. 264. Spaepen K, Mortelmans L. Evaluation of treatment response in patients with lymphoma using [18F]FDG-PET: differences between non-Hodgkin's lymphoma and Hodgkin's disease. Q J Nucl Med. 2001;45: 269-73. 265. Dittmann H, Sokler M, Kollmannsberger C, et al. Comparison of 18 FDG-PET with CT scans in the evaluation of patients with residual and recurrent Hodgkin’s lymphoma. Oncol Rep 2001;8: 1393-9. 266. Weihrauch MR, Re D, Scheidhauer K, et al. Thoracic positron emission tomography using 18F-fluorodeoxyglucose for the evaluation of residual mediastinal Hodgkin disease. Blood 2001;98: 2930-4. 267. Lavely WC, Delbeke D, Greer JP, Morgan DS, Byrne DW, Price RR, Hallahan DE. FDG PET in the follow-up management of patients with newly diagnosed Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma after first-line chemotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;57: 307-15. 268. Guay C, Lepine M, Verreault J, Benard F. Prognostic value of PET using 18 F-FDG in Hodgkin’s disease for posttreatment evaluation. J Nucl Med. 2003;44: 1225-31. 142 269. Jerusalem G, Beguin Y, Fassotte MF, Belhocine T, Hustinx R, Rigo P, Fillet G. Early detection of relapse by whole-body positron emission tomography in the follow-up of patients with Hodgkin’s disease. Ann Oncol 2003;14: 123–30. 270. Friedberg JW, Fischman A, Neuberg D, Kim H, Takvorian T, Ng AK, Mauch PM, Canellos GP, van den Abbeele AD. FDG-PET is superior to gallium scintigraphy in staging and more sensitive in the follow-up of patients with de novo Hodgkin lymphoma: a blinded comparison. Leuk Lymphoma 2004;45: 85-92. 271. Panizo C, Pérez-Salazar M, Bendandi M, Rodríguez-Calvillo M, Boán JF, García-Velloso MJ, Richter J, Rocha E. Positron emission tomography using 18F-fluorodeoxyglucose for the evaluation of residual Hodgkin's disease mediastinal masses. Leuk Lymphoma 2004;45: 1829-33. 272. Rigacci L, Castagnoli A, Dini C, et al. 18 FDG-positron emission tomography in post treatment evaluation of residual mass in Hodgkin’s lymphoma: long-term results. Oncol Rep 2005;14: 1209–14. 273. Kumar A, Dutta R, Kannan U, Kumar R, Khilnani GC, Gupta SD. Evaluation of mediastinal lymph nodes using F-FDG PET-CT scan and its histopathologic correlation. Ann Thorac Med 2011;6: 11–6. 274. Schöder H, Noy A, Gönen M, Weng L, Green D, Erdi YE, Larson SM, Yeung HW. Intensity of 18fluorodeoxyglucose uptake in positron emission tomography distinguishes between indolent and aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2005;23: 4643–51. 275. Noy A, Schöder H, Gönen M, et al. The majority of transformed lymphomas have high standardized uptake values (SUVs) on positron emission tomography (PET) scanning similar to diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). Ann Oncol 2009;20: 508-12. 276. Bodet-Milin C, Kraeber-Bodere F, Moreau P, Campion L, Dupas B, Le Gouill S. Investigation of FDG-PET/CT imaging to guide biopsies in the detection of histological transformation of indolent lymphoma. Haematologica 2008;93: 471–2. 277. Wagner-Johnston ND, Bartlett NL. Role of routine imaging in lymphoma. J Natl Compr Canc Netw 2011;9: 575–84. 278. Moser EC, Noordijk EM, van Glabbeke M, Teodorovic I, de Wolf- Peeters C, Carde P, et al. Long-term efficacy of the CHVmP/BV regimen used for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma in three randomised EORTC trials. Eur J Cancer 2004;40: 474-80. 279. Lee AI, Zuckerman DS, Van den Abbeele AD, et al. Surveillance imaging of Hodgkin lymphoma patients in first remission: a clinical and economic analysis. Cancer 2010;116:3835–42. 280. El-Galaly T, Mylam K, Brown P, Specht L, Christiansen I, Munksgaard L, Johnsen HE, Loft A, Bukh A, Iyer V, Nielsen AL, Hutchings M. Positron emission tomography/computed tomography surveillance in patients with Hodgkin lymphoma in first remission has a low positive predictive value and high costs. Haematologica. 2012;97: 931-6. 281. García Vicente AM, Bellón Guardia M, Soriano Castrejón A, et al. 18 F- FDG-PET/CT in the surveillance of patients with lymphoma: Detection of asymptomatic recurrences. Rev Esp Med Nucl. 2012;31: 22–7. 143 282. Zelenetz AD, Abramson JS, Advani RH, et al. NCCN clinical practice guidelines in oncology: non-Hodgkin’s lymphomas. J Natl Compr Canc Netw 2010;8: 288–334 . 283. Jost L, ESMO Guidelines Working Group. Newly diagnosed large B-cell non-Hodgkin’s lymphoma: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(Suppl 2):ii55–6. 284. Castellucci P, Nanni C, Farsad M, et al. Potential pitfalls of18 F-FDG PET in a large series of patients treated for malignant lymphoma: Prevalence and scan interpretation. Nucl Med Commun 2005;26: 689-94. 285. Chua SC, Rozalli FI, O’Connor SR. Imaging features of primary extranodal lymphomas. Clin Radiol 2009;64: 574–88. 286. Hoffmann M, Kletter K, Becherer A, Jäger U, Chott A, Raderer M. 18 F- fluorodeoxyglucose positron emission tomography (18F-FDG-PET) for staging and follow-up of marginal zone B-cell lymphoma. Oncology 2003;64: 336–40. 287. Bishu S, Quigley JM, Schmitz J, et al. F 18 fluoro-deoxy-glucose positron emission tomography in the assessment of peripheral T-cell lymphomas. Leuk Lymphoma 2007;48: 1531–8. 288. Reske SN. PET and restaging of malignant lymphoma including residual masses and relapse. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003;30(Suppl 1):89-96. 289. Spaepen K, Stroobants S, Verhoef G, Mortelmans L. Positron emission tomography with [(18)F]FDG for therapy response monitoring in lymphoma patients. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003;30(Suppl 1):97-105. 290. Juweid ME, Stroobants S, Hoekstra OS, et al. Use of positron emission tomography (PET) for response assessment of lymphoma: consensus of the imaging Subcommittee of International Harmonization Project (IHP) in lymphoma. J Clin Oncol 2007;25: 571-8. 291. Sugawara Y, Zasadny KR, Kison PV, Baker LH, Wahl RL. Splenic fluorodeoxyglucose uptake increased by granulocyte colony-stimulating factor therapy: PET imaging results. J Nucl Med 1999;40: 1456-62. 292. Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A, et al. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 1995;333:1540-5. 293. Svoboda J, Andreadis C, Elstrom R, et al. Prognostic value of FDG-PET scan imaging in lymphoma patients undergoing autologous stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2006;38: 211-6. 294. Han HS, Escalón MP, Hsiao B, Serafini A, Lossos IS. High incidence of false positive PET scans in patients with aggresive non-Hodgkin’s lymphoma treated with rituximab-containing regimens. Ann Oncol 2009;20: 309-18. 295. Spaepen K, Stroobants S, Dupont P, et al. Prognostic value of pretransplantation positron emission tomography using fluorine 18- fluorodeoxyglucose in patients with aggressive lymphoma treated with high- dose chemotherapy and stem cell transplantation. Blood 2003;102: 53-9. 296. Schot BW, Pruim J, van Imhoff GW, Sluiter WJ, Vaalburg W, Vellenga E. The role of serial pre-transplantation positron emission tomography in predicting progressive disease in relapsed lymphoma. Haematologica 2006;91: 490-5. 144 297. Martin D.Abeloff, James O. Armitage, Allen S. Lichter, John E. Niederhuber (eds). Clinical Oncology. 2nd edition. Philadelphia, Churchill- Livingstone; 2000. 298. Cheson BD. Role of functional imaging in the management of lymphoma. J Clin Oncol 2011;29: 1844-54. 299. Chihara D, Oki Y, Onoda H, Taji H, Yamamoto K, Tamaki T, Morishima Y. High maximum standard uptake value (SUVmax) on PET scan is associated with shorter survival in patients with diffuse large B cell lymphoma. Int J Hematol 2011;93: 502-8. 300. Döbert N, Menzel C, Berner U, Hamscho N, Wördehoff N, Mitrou P, Grünwald F. Positron emission tomography in patients with Hodgkin’s disease: correlation to histopathologic subtypes. Cancer Biother Radiopharm 2003;18: 565–71. 301. Watanabe R, Tomita N, Takeuchi K, Sakata S, Tateishi U, Tanaka M, Fujita H, Inayama Y, Ishigatsubo Y. SUVmax in FDG-PET at the biopsy site correlates with the proliferation potential of tumor cells in non-Hodgkin lymphoma. Leuk Lymphoma 2010;51: 279–83. 302. Freudenberg LS, Antoch G, Schutt P, et al: FDG-PET/CT in re-staging of patients with lymphoma. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2004;31: 325-9. 303. Hoekstra CJ, Paglianiti I, Hoekstra OS, Smit EF, Postmus PE, Teule GJ, Lammertsma AA, et al. Monitoring response to therapy in cancer using [18F]- 2-fluoro-2-deoxy-D-glucose and positron emission tomography: an overview of different analytical methods. Eur J Nucl Med 2000;27: 731–43. 304. La Fougere C, Hundt W, Brockel N, et al. Value of PET/CT versus PET and CT performed as separate investigations in patients with Hodgkin’s disease and non-Hodgkin’s lymphoma. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2006;33: 1417-25. 305. Stumpe KD, Urbinelli M, Steinert HC, Glanzmann C, Buck A, von Schulthess GK. Whole-body positron emission tomography using fluorodeoxyglucose for staging of lymphoma: effectiveness and comparison with computed tomography. Eur J Nucl Med 1998;25: 721-8. 306. Hutchings M, Loft A, Hansen M, et al. Position emission tomography with or without computed tomography in the primary staging of Hodgkin’s lymphoma. Haematologica 2006;91: 482–9. 307. Buchmann I, Reinhardt M, Elsner K, et al. 2-(fluorine-18)fluoro-2-deoxy- D-glucose positron emission tomography in the detection and staging of malignant lymphoma: A bicenter trial. Cancer 2001;91: 889-99. 308. Wirth A, Seymour JF, Hicks RJ, et al. Fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography, gallium-67 scintigraphy, and conventional staging for Hodgkin’s disease and non-Hodgkin’s lymphoma. Am J Med 2002;112:262-8. 309. Munker R, Glass J, Griffeth LK, Sattar T, Zamani R, Heldmann M, Shi R, Lilien DL. Contribution of PET imaging to the initial staging and prognosis of patients with Hodgkin’s disease. Ann Oncol 2004;15: 1699-704. 310. Meignan M, Gallamini A, Haioun C. Report on the First International Workshop on Interim-PET-Scan in Lymphoma. Leuk Lymphoma 2009;50: 1257-60. 145 311. Lin C, Itti E, Haioun C, Petegnief Y, Luciani A, Dupuis J, Paone G, Talbot JN, Rahmouni A, Meignan M. Early 18F-FDG PET for prediction of prognosis in patients with diffuse large B-cell lymphoma: SUV-based assessment versus visual analysis. J Nucl Med 2007;48: 1626-32. 312. Itti E, Lin C, Dupuis J, Paone G, Capacchione D, Rahmouni A, Haioun C, Meignan M. Prognostic value of interim 18F-FDG PET in patients with diffuse large B-cell lymphoma: SUV-based assessment at 4cycles of chemotherapy. J Nucl Med 2009;50: 527-33. 313. Brepoels L, Stroobants S, De Wever W, et al. Hodgkin lymphoma: response assessment by revised International Workshop Criteria. Leuk Lymphoma 2007;48: 1539–47. 314. Brepoels L, Stroobants S, De Wever W, et al. Aggressive and indolent non- Hodgkin’s lymphoma: response assessment by integrated International Workshop Criteria. Leuk Lymphoma 2007;48: 1522–30. 315. Schaefer NG, Taverna C, Strobel K, Wastl C, Kurrer M, Hany TF. Hodgkin disease: diagnostic value of FDG PET/CT after first-line therapy--is biopsy of FDG-avid lesions still needed? Radiology 2007;244:257-62. 316. Cerci JJ, Trindade E, Pracchia LF, et al. Cost effectiveness of positron emission tomography in patients with Hodgkin’s lmphoma in unconfirmed complete remission or partial remission after first-line therapy. J Clin Oncol 2010;28: 1415-21. 317. Reinhardt MJ, Herkel C, Altehoefer C, Finke J, Moser E. Computed tomography and 18F-FDG positron emission tomography for therapy control of Hodgkin's and non-Hodgkin's lymphoma patients: when do we really need FDG PET? Ann Oncol 2005;16: 1524-9. 318. Jerusalem G, Beguin Y, Fassotte MF, Najjar F, Paulus P, Rigo P, Fillet G. Whole-body positron emission tomography using 18F-fluorodeoxyglucose for posttreatment evaluation in Hodgkin’s disease and non-Hodgkin’s lymphoma has higher diagnostic and prognostic value than classical computed tomography scan imaging. Blood 1999;94: 429-33. 319. Zinzani PL, Magagnoli M, Chierichetti F, et al. The role of positron emission tomography (PET) in the management of lymphoma patients. Ann Oncol 1999;10: 1181-4. 320. Cashen AF, Dehdashti F, Luo J, Homb A, Siegel BA, Bartlett NL. 18F- FDG PET/CT for early response assessment in diffuse large B-cell lymphoma: poor predictive value of international harmonization project interpretation. J Nucl Med 2011;52: 386-92. 321. Gigli F, Nassi L, Negri M, et al: Interim 18-FDG positron emission tomography in patients with diffuse large B-cell lymphoma. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2008;112;3607 322. Gallamini A, Kostakoglu L. Positron emission tomography/computed tomography surveillance in patients with lymphoma: a fox hunt? Haematologica 2012;97: 797-9. 323. Zinzani PL, Stefoni V, Tani M, et al. Role of [18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography scan in the follow-up of lymphoma. J Clin Oncol 2009;27: 1781-7. 146 324. Terasawa T, Nihashi T, Hotta T, Nagai H. 18F-FDG PET for posttherapy assessment of Hodgkin's disease and aggressive non-Hodgkin's lymphoma: a systematic review. J Nucl Med 2008;49: 13-21. 325. Canellos GP, Horwich A. Management of recurrent Hodgkin’s disease. In: Mauch P, Armitage J (eds). Hodgkin’s disease. 1st edition. Philadelphia: Lippincott; William & Wilkins; 1999. 505-19. 147 KISALTMALAR A.B.D: Amerika Birleşik Devletleri ABH: Aktive B hücre ABHL: Anaplastik büyük hücreli lenfoma AD-AKHN: Azaltılış dozda Allojenik kök hücre nakli AKHN: Allojenik kök hücre nakli ALK: Anaplastik lenfoma kinaz ekspresyonu BCL: B cell lenfoma BCNU: karmustin BCR: Breakpoint point cluster BL: Burkit lenfoma BNLI: British National Lymphoma Institute BT: Bilgisayarlı tomografi CALGB: Cancer and Leukemia Group B DBBHL: Diffüz büyük B hücreli lenfoma DNA: Deoksiribonükleik asit DÖ hücreli: Doğal öldürücü hücreli (Natural killer cell) DSHNHL: The Deutshe Studiengruppe für Hochmaligne Non- Hodgkin’Lymphome DSÖ: Dünya Sağlık Örgütü EBMT: European Group for Blood and Marrow Transplantation EBV: Epstein-Barr herpes virüs ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group EORTC: European Organization for Research and treatment of Cancer; GELA: Groupe d’Etude des Lymphomes del’Adulte ESMO: The European Society of Medical Oncology FDG-PET/BT: F18-fluorodeoksiglukoz pozitron emisyon tomografisi ve bilgisayarlı tomografinin kombine edildiği tomografi FDG-PET: F18-fluorodeoksiglukoz pozitron emisyon tomografisi FL: Foliküler lenfoma 148 FLİPİ: Foliküler International Prognostic Index GART: Genişletilmiş alan radyoterapisi GATLA: Gropo Argentino de Trataniento de la Leucemia GCSF: Granülosit koloni stimülan faktör GHSG: German Hodgkin’s Lymphoma Study Group GMB: Germinal merkez B-hücre HDL: Hodgkin dışı lenfoma HHV-8: Human herpesvirus-8 HIV: Human immunodeficiency virus HL: Hodgkin lenfoma HSK: Hastalıksız sağ kalım HTLV-1: Human T cell leukemia/lymphoma virus-1 I V: İntravenöz IHP: Uluslararası Harmonizasyon Projesi INTM: Istituto Nazionale Tumori Milan IWC: International Workshop Criteria IWG: The International Working Group İPİ: International Prognostic Index İPS: International Prognostic Score KHL: Klasik Hodgkin lenfoma KT: Kemoterapi LDH: Laktat dehidrogenaz LFHL: Lenfositten fakir Hodgkin lenfoma LZHL: Lenfositten zengin Hodgkin lenfoma MALT: Mucosa associated lymphoid tissue mCi: Miliküri MHL: Mantle hücreli lenfoma MR: Magnetik rezonans MSHL: Mikst sellüler Hodgkin lenfoma M-TOR: Mammalian target of Rapamycin MZL: Marjinal zon lenfoma NCCN: National Cancer Center Network 149 NCIC: National Cancer Institute of Canada NLPHL: Nodüler lenfosit predominant Hodgkin lenfoma NSHL: Nodüler sklerozan Hodgkin lenfoma OKHN: Otolog kök hücre nakli OSK: olaysız sağ kalım P53: Protein 53 PET: Pozitron emisyon tomografisi PMBHL: Primer mediastinal B hücreli lenfoma PO: Per oral PSSSL: Primer santral sinir sistemi lenfoması RNA: Ribonükleik asit ROC: Receiver operator characteristic RSH: Reed-Sternberg hücrelerinin RSK: Relapsız sağ kalım RT: Radyoterapi SK: sağ kalım STLRT: Subtotal lenfoid radyoterapi SUD: Standart tutulum değeri SUV: Standart uptake value SUVmax: Maksimum standart uptake value SV: Simian virüs SWOG: South western Oncology Group TART: tutulmuş alan radyoterapisi TB: tedavi başarısı TdT: Terminal deoksinükleotidil transferaz TLRT: tüm lenfoid radyoterapi YDKT: Yüksek doz kemoterapi YDMTX: Yüksek doz metotreksat 150 TABLO LİSTESİ Tablo-1a: Hodgkin Lenfoma Dünya Sağlık Örgütü 2008 Sınıflaması..............2 Tablo-1b: Hodgkin dışı Lenfoma Dünya Sağlık Örgütü 2008 Sınıflaması.......3 Tablo-2: Yeni Tanı Almış Lenfomada Değerlendirme......................................4 Tablo-3: Ann Arbor / Cotswolds Evrelemesi....................................................5 Tablo-4: Lenfomada Kullanılan Kemoterapotiklerin Genel Özellikleri.............6 Tablo-5: Hodgkin Lenfomada Tutulum Bölgelerinin Sıklığı............................10 Tablo-6: Hodgkin Lenfomada EORTC, GELA ve GHSG, NCIC Gruplarınca Önerilen Prognostik Sınıflama.......................................................................12 Tablo-7: İleri Evre Hodgkin Lenfomada Uluslararası Prognostik Skorlama..13 Tablo-8: Hodgkin Lenfomada Sık Kullanılan Kemoterapi Rejimleri...............14 Tablo-9: Evre I-II İyi Prognostik Grupta Radyoterapi Ve Kemoterapi Uygulamaları ile İlgili Çalışmalar....................................................................15 Tablo-10: Evre I-II Kötü Prognostik Grupta Radyoterapi ve Kemoterapi Uygulamaları ile İlgili Çalışmalar....................................................................16 Tablo-11: Hodgkin Dışı Lenfomaların Klinik Sınıflaması...............................22 Tablo-12: HDL’nin Major Alt Tiplerinin Klinik Özellikleri.................................24 Tablo-13: HDL’da ECOG Skorlaması, İPİ ve R-İPİ Sistemi...........................25 Tablo-14: Bazı Lenfoma Tiplerinde FDG Tutulumu.......................................40 Tablo-15: Ara değerlendirmede PET ile İlgili Yapılan Çalışmalar..................45 Tablo-16: Hodgkin Lenfomada Tedavi Sonunda PET’in Öngörü Yeteneği ile İlgili Çalışmalar..............................................................................................47 Tablo-17: FDG-PET’de Lenfomayı Taklit Eden Hastalıklar...........................51 Tablo-18: Gerçek Pozitif Görüntülemelerin Tanımlatıcı Analizleri.................63 Tablo-19: Yanlış Pozitif Görüntülemelerin Tanımlatıcı Analizleri...................64 Tablo-20: Klinik İzlem Doğrultusunda Tedavi Sonu SUVmax Değerlerinin Tanımlayıcı Analizleri.....................................................................................66 Tablo-21: Patolojik Değerlendirme Sonucunda Hesaplanan Uygun SUVmax Değerleri ve Lezyon Boyutları........................................................................69 151 Tablo-22: Hastalarda Klinik Değerlendirme Sonucunda Hesaplanan Uygun Tedavi Sonu SUVmax Değerleri....................................................................70 Tablo-23: Klinik ve Patolojik Değerlendirmelerin Birleştirilmesi Sonucunda Hesaplanan Uygun SUVmax Değerleri.........................................................70 Tablo-24: Tedavi Yanıtı Değerlendirilen Hastalarda Tanıların ve Değerlendirilen Süreçlerin, Cinsiyet ve Yaşların Dağılımı.............................71 Tablo-25: Tedavi Yanıtı Değerlendirilen Hastalardaki Klinik Özelliklerin Özeti..............................................................................................................73 Tablo-26: Değerlendirilen Süreçteki Kabul Edilen Evrelerin Dağılımı...........73 Tablo-27: Hastaların Aldığı Tedavilerin Dağılımı...........................................74 Tablo-28: Tanı ile Evrelere Göre Kemoterapi ve Ortanca Siklus Sayıları.....74 Tablo-29: Hastaların Kabul Edilen Tedavi Yanıtlarının İstatistiksel Analizi............................................................................................................75 Tablo-30: Hastaların Evrelere Göre Kabul Edilen Tedavi Yanıtları...............75 Tablo-31: Tedavi Yanıtının Değerlendirilmesinde IWC Ölçütleri ve Kabul Edilen Tedavi Yanıtlarının Karşılaştırılması...................................................76 Tablo-32: Tedavi Yanıtı Değerlendirilen Hastaların İzlemleri ve Son Durumları.......................................................................................................77 Tablo-33: Hastaların Değerlendirilen Süreçten Bağımsız Olarak Tanı Sonrasındaki Sağ Kalımları...........................................................................77 Tablo-34: Hastaların Tanılara, Süreçlerine, Evrelerine Göre Değerlendirilen Sağ Kalımları (SK) ve Sağ Kalım Oranları.....................................................80 Tablo-35: Değerlendirilen Süreçteki Evrelerin Dağılımı ve Evreleme Yöntemleri Arasındaki Farklılıklar..................................................................82 Tablo-36: Bilgisayarlı Tomografi Yanıtlarına Göre Tedavi Sonrası Değerlendirilen Süreçteki İzlem.....................................................................84 Tablo-37: Bilgisayarlı Tomografi Yanıtlarına Göre Tedavi Sonrası Değerlendirilen Süreçteki En Son Durum......................................................85 Tablo-38: Bilgisayarlı Tomografinin Lenfomada Tedavi Yanıtını Değerlendirmedeki Etkinliği...........................................................................88 Tablo-39: FDG-PET/BT ile Beraber Klinik Değerlendirme Sonrası Kabul Edilen Yanıta Göre Tedavi Sonrası Değerlendirilen Süreçteki İzlem............89 152 Tablo-40: FDG-PET/BT ile Beraber Klinik Değerlendirme Sonrası Kabul Edilen Yanıta Göre Tedavi Sonrası Değerlendirilen Süreçteki En Son Durum............................................................................................................90 Tablo-41: FDG-PET/BT ile Beraber Klinik Değerlendirme Sonrası Kabul Edilen Yanıt...................................................................................................93 Tablo-42: Tedavi Sonrası FDG-PET/BT’deki Rezidü Tutulum Varlığına Göre Değerlendirilen Süreçteki İzlem.....................................................................95 Tablo-43: Tedavi Sonrası FDG-PET/BT’deki Rezidü Tutulum Varlığına Göre Değerlendirilen Süreçteki En Son Durum......................................................95 Tablo-44: Lenfomada, Rezidü Varlığına Göre FDG-PET/BT’nin Tedavi Yanıtını Değerlendirmedeki Etkinliği..............................................................96 Tablo-45: Tedavi Sonrası FDG-PET/BT’deki Rezidü Tutulum Sınırı SUV ≤2,5 Kabul Edildiğinde Değerlendirilen Süreçteki İzlem........................................97 Tablo-46: Tedavi Sonrası FDG-PET/BT’deki Rezidü Tutulum Sınırı SUV ≤2,5 Kabul Edildiğinde Değerlendirilen Süreçteki En Son Durum.........................98 Tablo-47: Lenfomada, Rezidü Tutulum Sınırı SUV ≤2,5 Kabul Edildiğinde FDG-PET/BT’nin Tedavi Yanıtını Değerlendirmedeki Etkinliği......................98 Tablo-48: Tedavi Sonrası FDG-PET/BT’deki Rezidü Tutulum Sınırı SUV ≤4 Kabul Edildiğinde Değerlendirilen Süreçteki İzlem......................................100 Tablo-49: Tedavi Sonrası FDG-PET/BT’deki Rezidü Tutulum Sınırı SUV ≤4 Kabul Edildiğinde Değerlendirilen Süreçteki En Son Durum.......................100 Tablo-50: Lenfomada, Rezidü Tutulum Sınırı SUV ≤4 Kabul Edildiğinde FDG- PET/BT’nin Tedavi Yanıtını Değerlendirmedeki Etkinliği.............................101 Tablo-51: Tedavi Sonrası FDG-PET/BT’deki Rezidü Tutulum Sınırı SUV ≤6 Kabul Edildiğinde Değerlendirilen Süreçteki İzlem......................................102 Tablo-52: Tedavi Sonrası FDG-PET/BT’deki Rezidü Tutulum Sınırı SUV ≤6 Kabul Edildiğinde Değerlendirilen Süreçteki En Son Durum.......................103 Tablo-53: Lenfomada, Rezidü Tutulum Sınırı SUV ≤6 Kabul Edildiğinde FDG- PET/BT’nin Tedavi Yanıtını Değerlendirmedeki Etkinliği.............................103 Tablo-54: Lenfomalarda PET ve PET/BT Kullanımı ile İlgili Klinik Çalışmaların Önerileri.......................................................................................................104 153 Tablo-55: Bizim Çalışmamızdaki ve Diğer Çalışmalardaki Tanı Anındaki Biyopsilerin Ortanca ve Ortalama SUVmax Değerleri..................................108 Tablo-56: Lenfomaların Evrelendirilmesinde FDG-PET Kullanımı ile İlgili Çalışmalar....................................................................................................110 Tablo-57: Tedavi Yanıtının Değerlendirilmesinde Kullanılan IWC ve IWC+PET Ölçütleri......................................................................................112 Tablo-58: FDG-PET’in Görsel Değerlendirmesinde Yapılan Öneriler.........113 Tablo-59: İtti’nin Çalışması ile Bizim Çalışmamızdaki Hastaların Tedavi Öncesi ve Sonrası Ortanca ve Ortalama SUVmax Değerlerinin Karşılaştırılması...........................................................................................114 Tablo-60: Diğer Çalışmalar ile Bizim Çalışmamızdaki Nicel SUVmax Değerlerinin İstatistiksel Analizlerinin Karşılaştırılması................................115 Tablo-61: Brepoels’in (313, 314) ve Bizim Çalışmamızdaki Yanıt Değerlendirme Yöntemlerinin Tanı Alt Tiplerine Göre Karşılaştırılması......118 Tablo-62: Bizim Çalışmamız ile Diğer Çalışmalardaki Gerçek ve Yanlış Pozitif Tedavi Sonu FDG-PET’lerdeki Biyopsilerin Ortanca ve Ortalama SUVmax Değerlerinin Karşılaştırılması.......................................................................119 Tablo-63: Lenfomada Tedavi Sonrası Görüntülemelerin Etkinliği ile İlgili Yapılan Çalışmalar......................................................................................120 154 ŞEKİL LİSTESİ Şekil-1: Lenfomalarda Radyoterapi Uygulama Alanları...................................6 Şekil-2: Reed- Stenberg Hücresi.....................................................................7 Şekil-3: Hodgkin Lenfomada Tanı ve Mortalite Yaş Dağılımı..........................8 Şekil-4: Hodgkin Dışı Lenfomada Tanı ve Mortalite Yaş Dağılımları.............22 Şekil-5: Uluslararası Kanser Araştırma Ajansı Verileri Işığında Lenfomaların Ülkelere Göre Yaş Dağılımları ve Standardize Edilmiş Mortalite, İnsidans Oranları.........................................................................................................23 Şekil-6: Değerlendirme Gruplarının Dağılımı................................................55 Şekil-7: Patolojik Değerlendirme Sonucunda Yanlış Pozitif ve Gerçek Pozitif Kabul Edilen FDG-PET/BT’lerdeki SUVmax Dağılımları.................................65 Şekil-8: Klinik İzlem Sonucunda Yanlış Pozitif ve Gerçek Pozitif Kabul Edilen Tedavi Yanıtının Değerlendirildiği FDG-PET/BT’lerdeki SUVmax Dağılımları.....................................................................................................67 Şekil-9: BT’deki Tedavi Yanıtına Göre Değerlendirilen Süreçteki Toplam Sağ Kalımlar.........................................................................................................86 Şekil-10: BT’deki Tedavi Yanıtına Göre Olaysız Sağ Kalımlar......................87 Şekil-11: Lenfomalarda Kabul Edilen Yanıta Göre Değerlendirilen Süreçteki Toplam Sağ Kalımlar.....................................................................................91 Şekil-12: Lenfomalarda Kabul Edilen Yanıta Göre Değerlendirilen Süreçteki Olaysız Sağ Kalımlar.....................................................................................92 155 TEŞEKKÜR Beni yetiştiren ve bana her zaman destek olan sevgili aileme; Eğitim ve öğretimime bilgi ve deneyimleriyle yaptıkları katkılardan dolayı U.Ü.T.F. İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı Başkanı Sayın Prof. Dr. Mustafa Abbas YURTKURAN’a, tez danışmanım Sayın Doç. Dr. Vildan ÖZKOCAMAN’a ve diğer tüm Sayın U.Ü.T.F. Öğretim Üyelerine; U.Ü.T.F’deki çalışma sürem boyunca bilgi ile deneyimlerinden faydalandığım meslektaşlarıma ve beraber çalıştığım hastane personeline; Saygı ve sevgilerimle teşekkür ederim. 156 ÖZGEÇMİŞ 1980 yılında Konya’da doğmuşum. Konya’da 1986 yılında başladığım ilköğrenimimi İzmir’de tamamladım. 1998 yılında İzmir Bornova Mustafa Kemal Lisesi’den mezun oldum. Aynı yıl İzmir Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesinde tıp eğitimime başladım. 2005 yılında Tıp Fakültesi’den mezun olduktan sonra 2006 yılında Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı’nda araştırma görevlisi olarak meslek hayatıma başladım. 157