T.C. ULUDAĞ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ RADYASYON ONKOLOJİSİ ANABİLİM DALI ENDOMETRİOİD ADENOKARSİNOM TANILI POSTOPERATİF RADYOTERAPİ ALAN OLGULARDA MİKROSATELLİT İNSTABİLİTESİ (MSI) VARLIĞININ PROGNOSTİK ÖNEMİNİN ARAŞTIRILMASI Dr. Kadriye ŞAHİNTÜRK UZMANLIK TEZİ Bursa-2016 T.C. ULUDAĞ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ RADYASYON ONKOLOJİSİ ANABİLİM DALI ENDOMETRİOİD ADENOKARSİNOM TANILI POSTOPERATİF RADYOTERAPİ ALAN OLGULARDA MİKROSATELLİT İNSTABİLİTESİ (MSI) VARLIĞININ PROGNOSTİK ÖNEMİNİN ARAŞTIRILMASI Dr. Kadriye ŞAHİNTÜRK UZMANLIK TEZİ Danışman: Yrd. Doç. Dr. Candan DEMİRÖZ ABAKAY Bursa-2016 İÇİNDEKİLER ÖZET .............................................................................................................. ii SUMMARY..................................................................................................... iii GİRİŞ ............................................................................................................. 1 I. Uterusun Anatomisi, Histolojisi ve Prekanseröz Hastalıkları .................... 2 II. Korpus Uterinin Malign Hastalıkları ......................................................... 8 III. Endometrium Kanserleri....................................................................... 10 III.A. Endometrium Kanserinde Risk Faktörleri ve Koruyucu Faktörler .. 10 III.B. Endometrium Kanserinde Tanı ...................................................... 13 III.C. Endometrium Kanserinin Patolojisi ................................................ 14 III.D. Endometrium Kanserinde Evreleme ve Yayılım Yolları ................. 17 III.E. Prognostik Faktörler....................................................................... 19 III.F. Endometrium Kanserinde Risk Gruplarının Tanımı ....................... 22 IV. Endometrium Kanserinde Moleküler Yaklaşım .................................... 26 V. Mikrosatellit İnstabilitesi ........................................................................ 35 GEREÇ VE YÖNTEM .................................................................................. 37 I. Olgular ................................................................................................... 37 II. Yöntem.................................................................................................. 39 III. İstatistiksel Analiz ................................................................................. 39 BULGULAR.................................................................................................. 41 TARTIŞMA VE SONUÇ ............................................................................... 52 KAYNAKLAR ............................................................................................... 60 TEŞEKKÜR.................................................................................................. 71 ÖZGEÇMİŞ .................................................................................................. 72 i ÖZET Bu çalışmada MSI’nın (mikrosatellit instabilitesi) endometrioid adenokanserli olgularda yaş, evre, histolojik grad, nüks, genel sağ kalım gibi parametrelerle ilişkisi incelenmiştir. Amacımız MSI’nın endometrium adenokarsinomunun prognoz, tanı ve tedavisindeki önemini belirlemektir. Ocak 2002-Aralık 2012 arasında Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı’nda endometrium adenokanseri tanısıyla postoperatif radyoterapi almış 99 olgu retrospektif olarak incelendi. Olguların ameliyatta alınmış tümöre ait parafin blokları arşivden çıkarıldı. Tümörden DNA izole edildi, PZR’la (polimeraz zincir reaksiyonu) çoğaltıldı. MSI analizi NCI’ın (National Cancer Institute) önerdiği panele göre gerçekleştirildi. İstatistiksel analizde ‘IBM SPSS v.20’ kullanıldı. Olguların ortalama tanı yaşı 62,7 (±9,32) yaştı. Olgulardan 40’ı evre I, 41’i evre II, 16’sı evre III ve 2’si evre IV idi. 12 olguda rekürrens mevcuttu. 4’ü hastalık ilişkili olmak üzere 11 olgu ex olmuştu. Olguların ortalama genel sağ kalım süresi 116±3,9 ay, hastalıksız sağ kalım süresi 115,4±3,7 aydı. 19 olguda MSI saptandı. Bu olguların yaş ortalaması 58,6 yaştı. MSI olguların daha genç olduğu saptandı (p=0,032). Multivaryant analizde 60 yaş üzeri olmak MSI için koruyucu bir faktör olarak bulundu (p=0,024). Ayrıca MSI ile ileri evre (p=0,014) ve tanıda lenf nodu metastazı varlığı (p=0,012) arasında ilişkili bulundu. MSI ile lokal nüks ve uzak metastaz arasında ilişkisi saptanmadı (p=0,586 ve p=0,141). MSI grubunda ortalama genel sağ kalım 108,43 ay iken MSS (mikrosatellit stabil) grubunda 114,16 aydı fakat istatistiksel anlamlı değildi (p=0,404). Hastalıksız sağ kalıma (p=0,407) da MSI’nın etkisi görülmedi. Literatürde MSI özellikle erken evre endometrium kanserinde kötü prognozla ilişkili görünmektedir. Bu olgularda adjuvan tedaviye kemoterapi eklenmesinin faydalı olabileceği düşünülebilir. Anahtar kelimeler: Endometrium adenokarsinomu, mikrosatellit instabilitesi. ii SUMMARY Research of Prognostic Importance of Microsatellite Instability (MSI) in Endometrioid Adenocarcinoma Diagnosed Cases that Received Postoperative Radiotherapy In this study, the relationship between MSI (microsatellite instability) and the parameters such as age, stage, histologic grade, recurrence, over all survival were researched in endometrioid adenocancer patients. Our aim is to determine the importance of MSI in prognosis, diagnosis and treatmant of endometrium adenocarcinoma. Ninety nine patients that received postoperative radiotherapy with the diagnosis of endometrial adenocarcinomas between January 2002- December 2012 in Uludag University Medical Faculty, Department of Radiation Oncology were retrospectively examined. Paraffin blocks which belong to tumor that were taken in surgery of the patients were collected from the archive. DNA was isoleted from tumor, amplified with PCR (polimerase chain reaction). MSI was analyzed with the panel as NCI (National Cancer Institute) recommended. ‘IBM SPSS v.20’ was used for statistical analysis. The mean age of patients at the diagnosis was 62,7 (±9,32) years. 40 patients were stage I, 41 patients were stage II, 16 patients were stage III and 2 patients were stage IV. 12 patients had recurrence. 11 patient had died and 4 of them were related with the disease. Mean over all survival time was116±3,9 months, disease free suvival time was 115,4±3,7 months. MSI was detected in 19 patients. The mean age of theese patients was 58,6 years. MSI patients were younger (p=0,032). In multivariant analyzis, being above 60 years old age was found protective for MSI (p=0,024). MSI was also found that is associated with advanced stage (p=0,014) and lymph node metastasis at the diagnose (p=0,012). There was no relation between MSI and neither local recurrence nor distant metastasis (p=0,586 and p=0,141). iii While mean over all survival time was 108,43 months in MSI group, it was 114,16 months in MSS (microsatellite stable) group. But it was not statistically significant (p=0,404). The effect of MSI also was not seen in disease free survival (p=0,407) . In literature, MSI seems to be associated with poor prognosis in espacially early stages of endometrial cancer. In these patients, it may be considered that addition of chemotherapy in adjuvant treatment can be useful. Key Words: Endometrium adenocarcinoma, microsatellite instability. iv GİRİŞ Endometrium kanseri kadın genital sisteminin en sık görülen kanseridir (1,2). Son yıllarda artan ortalama yaşam süresi ve obeziteye bağlı olarak hastalığın insidansında özellikle gelişmiş ülkelerde anlamlı artış görülmektedir. Endometrium kanseri kadınlarda meme, akciğer ve kolon kanserinden sonra en sık görülen dördüncü malignite olup, kanser nedenli ölümler arasında sekizinci sıradadır (3). Endometrium kanserinin erken dönemde belirti vermesi hastaların %75-80’inin evre I hastalık aşamasında tanı almasına olanak sağlar. Hastalık ilişkili ölüm oranı evre I-II hastalıkta %5-10 oranında iken evre III-IV hastalıkta %20-80 arasında değişmektedir (4,5). Bu nedenle endometrium kanserinin epidemiyoloji ve patolojisinin doğru anlaşılması, erken teşhisi ve uygun tedavisi kadın sağlığı ve halk sağlığı açısından önemlidir. Evre, histolojik tip, grad, myometrium invazyon derinliği, lenf nodu metastazı varlığı endometrium kanserinde bilinen en önemli prognostik faktörlerdendir (5). Fakat hastalık ilişkili ölüm oranlarının geniş bir aralıkta dağılım göstermesi araştırmacıları endometrium kanseri için daha güvenilir prognostik belirteçlerin araştırılmasına yöneltmektedir. Böylece hastalığın patogenezinin daha iyi anlaşılması ve tedavi modalitelerinin daha doğru seçilmesine olanak sağlanabilir. Diğer solid tümörlerde olduğu gibi endometrium kanserlerinde de birçok moleküler genetik çalışma yapılmıştır ve yapılmaya da devam etmektedir. Endometrium kanserine yönelik yapılan moleküler çalışmalarda birçok sinyal ileti yolağının aktifleştiği ve bu yolaklarda görev alan birçok gen ve proteinde değişikliğin olduğu bilinmektedir. Bu konuyla ilgili mikrosatellit instabilitesi (MSI) üzerinde en sık durulan moleküler değişikliklerden biridir (1,2,4-6). Mikrosatellitler 2-4 nükleotidden oluşan ve ardışık olarak 3-100 kez tekrarlanan dizilerdir. Tekrar sayısı arttıkça DNA replikasyonu sırasında insersiyon veya delesyon şeklinde hatalar oluşması olasılığı artar. Normal bir hücrede bu hatalar MMR genleri (Mismatch repair genes) aracılığı ile tanınır 1 ve onarılır. MSI, yanlış eşleşme onarımında rol oynayan proteinleri kodlayan genlerden (MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2, MLH3, EXO1) herhangi birinde mutasyon veya epigenetik değişiklik sonucunda ilgili proteinlerde işlev yetersizliğine neden olur (7). MSI'nın karsinogenezin erken evrelerinde oluştuğu ve diğer sorumlu genlerin ardışık mutasyonları için yatkınlık oluşturduğu savunulmaktadır (6). Lynch sendromu olarak da bilinen ailesel polipsiz kolon kanseri ilişkili sendromların bir komponenti olan, ailesel kolorektal kanserlerin %90’ı ve endometrium kanserlerinin %75’inde MSI saptanır. Ayrıca sporadik kolorektal kanserlerin %12’sinde ve sporadik endometrium kanserlerinin %25-30’unda da MSI gözlenmektedir (8,9). Endometrium kanserinde hastalık ilişkili ölüm oranlarının geniş bir aralıkta dağılması ve bilinen prognostik faktörlere göre uygulanan adjuvan tedavilere rağmen erken evre olgularda dahi rekürrenslerin görülmesi bu çalışmanın gerçekleştirilmesinin temel sebebidir. Bu çalışmada endometrium adenokanserli olgularda MSI ile yaş, evre, histolojik grad, lenfovasküler alan invazyonu, metastaz varlığı, nüks varlığı, lokal kontrol, genel sağ kalım ve hastalıksız sağ kalım ile ilişkisinin incelenmesi, MSI’nın endometrium adenokanserinin prognoz, tanı ve tedavisindeki yeri ve öneminin araştırılması amaçlanmıştır. Böylece gereksiz veya eksik tedavi uygulamalarından kaçınmak mümkün olacaktır. I. Uterusun Anatomisi, Histolojisi ve Prekanseröz Hastalıkları I.A. Uterusun Anatomisi Uterus pelvis içinde, mesane arkasında, rektumun önünde yer alan kalın duvarlı, musküler bir organdır. Uterus her iki yan üst kısımda tuba uterinalar, altta ise vajina ile bağlantılıdır. Uterus yaklaşık 7,5 cm uzunluğa, 5 cm genişliğe ve 2,5 cm kalınlığa sahiptir. Ağırlığı 30-40 g arasındadır (10). Uterus anatomik olarak fundus, korpus, istmus ve serviks olmak üzere dört bölümden oluşur. Uterusun anatomisi şekil-1’de sunulmuştur. Fundus, uterusun en üst kısmı olup tuba uterinaların uterusa açıldıkları seviyenin 2 üzerinde kalan bölümüdür. Korpus, uterusun esas parçası olup tuba uterinaların uterusa açıldıkları seviyeden istmusa kadar uzanır. İstmus 0,5 cm uzunlukta olup serviks ile korpus arasında kalan bölümdür. Serviks, vajina ön duvarında sonlanan uterusun en alt parçasıdır. Serviks, vajina duvarının altında kalan portio vajinalis ve vajina duvarının üzerinde kalan portio supravajinalis olarak iki bölüme ayrılır (11). Uterus içerisindeki boşluk kavum uteri adını alır. Boşluk, koronal kesitte üçgen, sagital kesitte ise eliptik şekildedir. Kavum uteri yukarıda tuba uterinalar aracılığıyla periton boşluğuna, aşağıda servikal kanal aracılığıyla vajinaya açılır. Servikal kanalın uterus kavitesine açılan kısmı internal os, vajinaya açılan kısmı ise eksternal os adını alır. Uterus önde uterovezikal çıkmazla mesane ile, arkada ise rektouterin (Douglas) çıkmaz ile ileum veya kolon ile komşuluk gösterir. Yanlarda ligamentum latum, uterin arter, uterin ven ve üreterler ile komşuluk yapar (12). Uterusu yerinde tutan beş adet bağ bulunmaktadır. Ligamentum latum uteri (Broad ligament) uterusu çepeçevre saran peritondan oluşup uterusu pelvis yan duvarlarına bağlayıp pariyetal periton ile devam eder. Periton ile diafragma pelvis arasında bağ dokusunun doldurduğu parametriyum bulunur. Ligamentum rotundum (ligamentum teres uteri) uterusun yan köşelerinden başlayıp inguinal kanal yolu ile labium majusun subkutan dokusuna karışır. Ligamentum kardinale (Mackenrodt bağı) serviks ve vajinanın üst kısmını pelvis lateral duvarlarına bağlayan pelvik fasyanın bir fibromüsküler yoğunluğudur. Ligamentum uterosakrale serviks ile sakrum üzerindeki fasya arasında uzanan iki fibromüsküler katmandır. Ligamentum puboservikale uterusu alttan destekler. Uterus iki taraflı olarak internal iliak arterlerden gelen uterin arterlerle beslenir. Uterin arter vajinal arter ile anastomoz yapan desendan ve ovarian arter ile anastomoz yapan asendan dallarına ayrılır. Uterin ven, arterleri takip ederek internal iliak vene dökülür. Fundusun lenfatikleri ovarian arter komşuluğunda ilerleyerek 5. lomber vertebra hizasında paraaortik lenf nodlarına dökülür. Korpus ve serviksin lenfatikleri ise internal ve eksternal 3 iliak lenf nodlarına dökülür. Bazı lenf damarları da ligamentum rotundum boyunca ilerleyerek inguinal süperfisyel lenf nodlarına dökülür (13). Şekil-1: Uterusun anatomisi(14) Uterusa gelen sinirler ligamentum latum uterinin tabanında vajinanın üst tarafında yer alan pleksus uterovajinalisten gelir. Bu pleksusdan ayrılan bazı lifler arteria vajinalis ile aşağıya serviks uteriye iner. Bazıları da arteria uterina ile birlikte ligamentum latum uteri’nin içinde serviks uteriye ve daha yukarı kısımlara gider. Serviks uteriye giden sinirler bir pleksus oluştururlar. Bu pleksus içinde küçük paraservikal ganglionlar bulunur. Bunlardan biri diğerine göre daha büyüktür. Bu gangliona ganglion servikale uterina adı verilir. Nervi uterini, arteria uterina ile beraber korpus uteri ve tuba uterinaya dağılır. Bu dallar pleksus ovarikus ile pleksus hipogastrikus inferiordan ayrılıp tuba uterinaya gelen liflerle birleşir. Nervi uterinin dalları arterlerle beraber myometrium ve endometrium içinde dallara ayrılır. Preganglioner sempatik lifler medulla spinalisin torakal 12-lomber 1 spinal segmentlerinden gelir. Preganglioner parasempatik lifler medulla spinalisin sakral 2-4 spinal segmentlerinden gelir. Sempatik lifler uterusta kontraksiyon ve 4 vazokonstrüksiyon, parasempatik lifler ise inhibisyon ve vazodilatasyon oluştururlar (10). I.B. Uterusun Histolojik Yapısı Uterus 3 tabakadan oluşmaktadır. Bunlar tunika seroza, tunika muskularis ve tunika mukozadır. Tunika seroza (perimetrium) dış tabakadır. Uterusu örten periton arkada korpus ve serviksin supravajinal kısmını, önde ise yalnızca korpusu örter. Uterusun arka yüzünün dörtte bir alt kısmında periton ile yakın temas yoktur. Arada büyük bezler ve gevşek bağ dokusu bulunmaktadır. Tunika muskularis (myometrium) düz kas liflerinden yapılmış kalın bir tabakadır. Fundus ve korpusun orta kısımlarında kalınlığı 1,25 cm, tuba uterinanın açılış yerinde ise daha incedir. Kas demetleri arasında kan damarları, lenf damarları ve sinirlerden zengin bir bağ dokusu vardır. Kas lifleri değişik yönlerde seyretmesine karşın dış, orta ve iç olmak üzere 3 tabaka oluşturacak şekilde düzenlenmiştir. Serviksteki kas lifleri korpusa nazaran daha fazla kollajen ve elastik fibril içerir. Dış tabakada esas olarak, longitudinal seyreden kas lifleri vardır. Bu lifler fundusun üzerinden geçer ve uterusun üst köşesinde birbirleri ile birleşip tuba uterina, ligamentum teres uteri ve ligamentum ovarii propriumda devam eder. Bazı lifler ligamentum latuma ve serviksden ligamentum sakrouterinaya geçerler. Orta tabaka en kalın tabakadır. Lifler longitudinal, oblik ve transvers istikamette düzensiz olarak seyreder, bu tabaka kan damarları ihtiva eder. İç tabaka, longitudinal ve sirküler seyreden kas lifleri içerir. Tunika mukoza (endometrium) en içteki tabaka olup tuba uterinanın fimbrialarının bulunduğu uca kadar uzanır. Altta da vajinanın mukozası ile devam eder. Ovarian siklus nedeniyle devamlı değişir. Siklus boyunca proliferasyon, sekresyon, deskuamasyon ve rejenerasyon devrelerinden geçer. Endometrium kan damarları ve bez yapıları bakımından oldukça zengindir. Embriyonun beslenmesini sağlar (10). 5 I.C. Korpus Uterinin Benign Hastalıkları I.C.1. Endometrial Hiperplazi Endometrial hiperplazi uterus kavitesini döşeyen endometrial bez ve stromal yapıların hiperplastik değişiklikleri ile karakterize patolojik bir durumdur. Endometrial hiperplazi hem endometrial bezin hem de stromanın proliferasyonu ile karakterizedir. Hiperplaziler tarihte çeşitli şekilde sınıflandırılmış olsa da günümüzde tablo-1’de sunulmuş olan Uluslararası Jinekolojik Patoloji Cemiyeti (ISGP: International Society of Gynecologic Pathology) tarafından 1984 yılında tanımlanan sınıflama geçerlidir. Basit hiperplazide hem bez hem de stroma artışı ile endometriumun total hacminde bir artış vardır. Kompleks hiperplazide sitolojik atipi olmadan yaygın glandüler yapısal atipi veya yoğunlaşma gözlenir (15). Tablo-1: ISGP Sınıflaması Tanı Sitolojik atipi Yapısal Düzen Basit - Regüler Kompleks - İrregüler Basit atipili + Regüler Kompleks atipi + İrregüler Endometrial hiperplazilerin etiyolojisinde perimenarşiyal dönem, perimenapozal dönem, Polikistik Over Sendromu (PKOS), infertilite, östrojen replasman tedavisi, genetik, tamoksifen, diabetes mellitus, hipertansiyon, obezite, östrojen salgılayan over tümörleri gibi anovulatuar sikluslara bağlı değişiklikler en önemli yere sahiptir. Endometrial hiperplazinin endometrial kansere ilerleme riski sitolojik atipinin varlığına ve ağırlığına bağlıdır. Kurman ve ark. (17) 1985’te yayınlanan çalışmalarında kansere ilerleme oranını basit hiperplazili hastalarda %1, kompleks hiperplazili hastalarda %3, atipik hiperplazili hastalarda %8, atipik kompleks hiperplazili hastalarda ise %29 olarak bildirmişlerdir. Endometrial hiperplazi tanısında altın standart endometrial doku örneklemesidir (16). 6 I.C.2. Uterin Leiomyomlar Leiomyomlar düz kas ve değişik miktarlarda fibröz bağ dokusu içeren selim tümörler olup uterusun en sık görülen solid lezyonlarıdır. Uterin fibroid veya myoma uteri olarak da bilinirler. Doğurganlık yaşındaki kadınlarda %20- 40 oranında rastlanmaktadır. Tek veya multipl olabilen leiomyomlar uterustaki lokalizasyonlarına göre submukozal, intramural ve subserozal olarak ayrılırlar. Nadir olarak servikste veya broad ligamentte de izlenebilirler. Leiomyom, gebelikte büyüme, postmenapozal dönemde ise küçülme eğilimindedir. Kalsifikasyon, hiyalinizasyon ya da kistik, yağlı veya hemorajik dejenerasyon gösterebilir. Leiomyomların klinik bulguları boyut, sayı ve lokalizasyonuna göre değişir. Pelvik ağrı veya basınç hissi, hipermenore ve infertilite gibi semptomlar görülebilir. Çalışmalar leiomyom zemininde maligniteye dönüşme oranının %0,5’ten az olduğunu bildirmektedir (18). Gerek transabdominal USG gerekse TV-USG (trasvajinal ultrasonografi) ile uterin leiomyomların tanısı konulabilmekle birlikte, MRG ile çok daha kesin tanı koymak ve lezyonların lokalizasyonlarını daha doğru olarak tespit etmek mümkündür (19). I.C.3. Endometrial Polip Polipler uterin kaviteye protrude olan endometrium uzantılarıdır, saplı veya sapsız olabilirler. 30-60 yaş arasında sık görülmektedir. Genellikle endometrial hiperplazi ve leiomyom ile birliktelik gösterir. Nonspesifik anormal uterin kanama ile semptom verebilir. TV-USG ile endometrial polipler ve submukozal leiomyomlar genelde lokalizasyonları ve tipik sonografik görünümleri ile rahatlıkla tanınabilseler de bazen ayırım yapılamayabilir. Bu durumlarda MRG ile lezyon hakkında daha ayrıntılı bilgiler elde etmek mümkündür (18). I.C.4. Adenomyozis Adenomyozis myometrium içerisinde heterotopik endometrial glandüler dokunun ve stromanın bulunması ile karakterize bir patolojidir. Myometrium içerisindeki bu odaklar prolifere olmuş düz kaslar ile çevrilidir. Genellikle 30 yaş üzerindeki kadınlarda görülür. Semptomatik olgularda pelvik ağrı, dismenore ve hipermenore vardır. Klinik bulguları leiomyomlar ile 7 benzerlik gösterse de tedavilerinin farklı olması nedeni ile olguları birbirinden ayırmak oldukça önemlidir. TV-USG adenomyozis tanısında önemli yere sahiptir fakat leiomyomdan ayrımını sağlayamayabilir. MRG adenomyozisin tanısında ve leiomyom ile ayırımında yüksek oranda doğruluğa sahiptir (20). Kesin tanı ise ancak histerektomi sonrası patolojik tanı ile konulabilir (21). II. Korpus Uterinin Malign Hastalıkları II.A. Uterin Sarkomlar Uterusun tüm malign tümörlerinin %3-9’unu oluşturan uterin sarkomlar, uterin kas ve bağ dokudan köken alan nadir tümörlerdir. Pelvik bölgeye uygulanan radyasyon uterin sarkom görülme riskini arttırmaktadır. Evrelemede FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) evreleme sistemi kullanılmaktadır. Endometrial stromal sarkom, leiomiyosarkom, adenosarkom, rabdomyosarkom ve anjiyosarkom gibi farklı alt tipleri bulunur. Leiomyosarkom en sık görülen tipidir, tüm uterin sarkomların %60-70’i bu gruptadır. Ortalama tanı yaşı 50 olup semptomlar nonspesifiktir. Agresif seyirli tümörlerdir. Yaş ve tümör çapı en önemli prognostik faktörlerdir. Endometrial stromal sarkom en sık 6. dekatta görülür. Prognozu leiomyosarkomlara göre daha iyidir. Adenosarkom çok nadir rastlanan bir tümördür. Her yaşta görülebilse de 6 ve 7. dekatlarda pik yapar. Mikst epitelyal ve mezenkimal komponente sahiptir (22). II.B. Endometrium Karsinomları Endometrium kanseri kadınlarda görülen kanserler arasında dördüncü sırada olup jinekolojik kanserler arasında ilk sırada yer almaktadır (1,23). Genellikle postmenapozal kadınlarda görülür ve en sık görüldüğü yaş grubu 65-69’dur. 40 yaş altında görülme sıklığı %5’in altındadır (24). Endometrium kanserinde hastaların %90’ında başvuru şikayeti anormal uterin kanamadır, nadir olarak asemptomatiktir (25). Olguların çoğu erken evrede tanı almakta ve cerrahi ile küratif sonuç alınmaktadır. Beş yıllık sağ kalım oranları lokal hastalıkta %96, rejyonel hastalıkta %67 ve metastatik hastalıkta sırasıyla %17’dir (26). 8 Endometrium kanseri patolojik ve moleküler özelliklerine göre tip 1 (endometrioid) ve tip 2 (nonendometrioid) olarak iki alt gruba ayrılır. Tip 1 ve Tip 2 endometrium kanserlerinin özellikleri tablo-2’de özetlenmiştir. Tablo-2: Tip I ve Tip II Endometrium kanserlerinin özellikleri (27) Özellik Tip 1 (endometrioid) Tip 2 (nonendometrioid) Sıklık %75-80 %20-25 Geliştiği zemin Hiperplazi Atrofi Grad Düşük Yüksek Hormon reseptör ER/PR + ER/PR - durumu Myometrium Yüzeyel Derin invazyonu Ortalama yaş 60 65 Östrojen ilişkisi + - Tanıda evre Erken evre (FIGO I ve II) Geç evre (FIGO III ve IV) %86 %40 Prognoz İyi Kötü 5 Yıllık Sağ Kalım FIGO 5 Yıllık Sağ Kalım FIGO Evre I % 90 Evre I % 80-85 Evre II % 80 Evre II % 41-63 Evre III % 68 Evre III % 38-49 Evre IV % 26 Evre IV % 6-8 Moleküler genetik PTEN, K-RAS, β-katenin p53 over ekspresyonu ve mikrosatellit instabilitesi Tip 1 endometrium kanseri karşılanmamış östrojen ile ilişkilidir ve tüm endometrium kanserlerinin %75-80’i bu gruptadır. Tanıda genellikle uterusa sınırlıdır, hiperplazi zemininde gelişir, histolojik olarak düşük gradlı bir tümördür ve prognozu iyidir. perimenapozal veya genç postmenapozal yaş grubunda görülür (28). Tip 2 endometrium kanserleri endometrium kanserlerinin %20-25’ini oluşturur. Hiperplazi ve östrojen etkisi ile ilişkili 9 görülmemektedir. Yüksek gradlı tümörlerdir, histopatolojik olarak papiller seröz veya şeffaf hücreli karsinom gibi kötü prognozlu hücre tipi sergiler. Tip 2 endometrium kanseri sıklıkla daha ileri yaş grubunda görülür (26,29) III. Endometrium Kanserleri III.A. Endometrium Kanserinde Risk Faktörleri ve Koruyucu Faktörler III.A.1. Endometrium Kanserinde Risk Faktörleri Endometrium kanserinde güncel bilgilerimiz sadece tip 1 endometrium kanseri için risk faktörlerini tanımlamaktadır. Ana sebep karşılanmamış östrojen maruziyeti olup eksojen veya endojen kaynaklı olabilir. Bilinen risk faktörleri erken menarş, geç menapoz, obezite, nulliparite, infertilite, östrojen salgılayan tümörler, aile öyküsü, Lynch sendromu, ileri yaş, PKOS, diabetes mellitus, hayvansal yağ kullanımı, tamoksifen, hipertansiyon olarak sıralanabilir (30-32). Erken menarş-geç menapoz: Erken menarşta daha fazla anovulatuar siklus olmakta ve geç menapozda ise östrojen uyarısı daha uzun sürmektedir. Kanser sıklığında menarş yaşı 12’den küçük olanlarda 1,6 kat, menapoz yaşı 52’den büyük olanlarda 2,4 kat artış görülmüştür (33). Obezite: Vücut kitle indeksinin (VKİ) 25 kg/m2 üzerinde olması endometrium kanseri riskini 2 kat, 30 kg/m2 üzerinde olması 3 kat arttırır (34). Yağ dokusu endojen östrojen için en önemli kaynaktır. Yağ dokusunda periferik aromatizasyon ile üretilen östron, hipotalamus-hipofiz-over aksında negatif feedback etkisi oluşturarak oligomenore, amenoreye sebep olur. Ayrıca obezitede SHBG (seks hormonu bağlayıcı globulin) seviyelerinin azalmış olması dolaşımdaki aktif hormon miktarını arttırır. Karşılanmamış östrojene maruz kalan endometriumda proliferasyon artar. Fakat dolaşımdaki östrojen artmasa bile obezitenin endometrium kanseri riskini arttırdığı görülmüştür (35). Obezitedeki hiperinsülinemi, insülin rezistansı ve artmış IGF (insülin benzeri büyüme faktörü) seviyeleri de endometrial kanser riskini arttırmaktadır (36,37). 10 Yaş ve Irk: Endometrium kanserinin insidansı 45 yaşından sonra artar, 60 yaşa doğru maksimum düzeye ulaşır ve sonra hafifçe düşer. Ortalama yaş 61’dir (29). Siyah ırkta insidans beyaz ırka göre daha düşüktür. Buna rağmen siyah ırkta tanıda ileri evre ve agresif histopatolojik tip daha sıktır, dolayısıyla mortalite daha yüksektir (38). Parite: Epidemiyolojik çalışmalarda parite ile endometrium kanseri arasında ters ilişki olduğu görülmüştür. Endometrium kanserli kadınlarda nulliparite daha sık olsa da tek başına riski arttırmaz. İnfertil kadınlarda ise anovulatuar siklusların sebep olduğu kronik östrojen uyarısı riski arttırmaktadır (39,40). Polikistik over sendromu: Kronik anovulasyon ve hiperinsülinemi risk artışına sebep olur. Östrojen Salgılayan Tümörler: Overin östrojen salgılayan granüloza ve teka hücreli tümörleri endometrium kanseri riskini arttırır (29). Tamoksifen kullanımı: Tamoksifen nonsteroid yapıda olup selektif östrojen reseptör modülatörüdür. Meme dokusunda antiöstrojenik etki gösterir. Uterusa etkisi premenapozal kadınlarda sınırlı iken postmenapozal kadınlarda östrojenik etki oluşturur. Meme kanseri tanısı almış, tamoksifen kullanan kadınlarda endometrium kanseri ve benign endometrial lezyon sıklığında artış vardır. NSABP B–14 (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) çalışmasının sonuçları tamoksifen kullanan kadınlarda endometrium kanseri riskinde anlamlı bir artış olduğunu göstermektedir. Bu çalışmada plasebo grubunda endometrium kanseri riski 0,6/1000 iken, ortalama 35 ay tamoksifen alan grupta bu oran 2/1000 olarak bulunmuştur (41). Ayrıca endometrium kanseri riski tamoksifen kullanım süresi ve toplam doz ile orantılı olarak artar. Hastalığın grad ve tipi ile tamoksifen kullanımı arasında bir ilişki bulunmamıştır (42). Hormon Replasman Tedavisi: Progesteronla karşılanmayan östrojen tedavisi endometrium kanseri riskini 4-8 kat arttırır. Risk toplam doz ve kullanım süresi ile doğru orantılıdır. Riski azaltmak için hormon replasman tedavisi alan hastalarda rutin olarak tedaviye progesteron eklenmektedir (43). 11 Diabetes Mellitus ve Hipertansiyon: Diabet ve hipertansiyonun varlığı eşlik eden komorbid faktörler ve obezite nedeni ile endometrium kanseri riskini arttırmaktadır. Fakat bazı çalışmalarda bağımsız etkiler de bulunmuştur (36,40). Herediter Nonpolipozis Kolorektal Kanser (HNPCC, Lycnh Sendromu): HNPCC, MMR (mismatch repair) genlerindeki (MSH-1, MSH-2) germline mutasyondan kaynaklanan bir sendromdur, otozomal dominant kalıtım gösterir (7). HNPCC hastası kadınlarda yaşam boyu endometrium kanseri gelişme riski %21-71 arasında iken, genel populasyonda %3’tür. Bu kadınlarda endometrium kanseri görülme yaşı ortalama 46-54 arasındadır (44). Diyet ve Diğer Faktörler: Endometrium kanseri riski ile diyet rejimleri arasındaki ilişki konusunda yeterli veri bulunmamaktadır. Randomize kontrollü çalışmalarda diyetteki yağ oranının azaltılması, uzun dönemde endometrium kanseri insidansında anlamlı ölçüde bir azalmaya neden olmamıştır (45). Beş yıldan uzun süreli fitoöstrojen kullanılmasının ise endometrial hiperplazi oluşumunu arttırdığı gösterilmiştir (46). Alkol kullanımı östrojen seviyelerinde artış ile ilişkili olsa da epidemiyolojik çalışmalar alkol ve endometrium kanseri arasında anlamlı bir ilişki göstermemiştir (47). Pelvik radyasyona maruz kalma, yüksek sosyoekonomik durum, safra kesesi hastalığı, artrit gibi çeşitli durum ve hastalıkların da endometrium kanseri için risk oluşturduğu düşünülmektedir. III.A.2. Koruyucu Faktörler Diyet: Karşılaştırmalı çalışmaların meta-analizlerinde kahve alım miktarı ile değişen oranlarda, özellikle az ve orta miktar kahve içenlerde endometrium kanseri riskinde azalma olduğu gösterilmiştir (48). Ayrıca karşılaştırmalı yedi çalışmanın meta-analizinde çay alım miktarına bağlı olarak özellikle yeşil çay içen grupta endometrium kanseri riskinde azalma olduğu gösterilmiştir (49). Sigara: Sigara çoğu kanserde tetikleyici olmasına rağmen endometrium kanseri ile ilişkisi net değildir. Yapısındaki nikotin, östrojenin hepatik up-take’ini ve metabolizmasını arttırır. Postmenopozal kadınlarda 12 yapılan bir meta-analizde uzun yıllardır düzenli sigara içen ve hala içmekte olan grupta endometrium kanseri görülme riskinde anlamlı azalma gözlenmiştir (50). Ancak bu koruyucu etki sigara içimi için tetikleyici bir faktör olmamalıdır. Hormonal Kontrasepsiyon: Oral kontraseptiflerin uzun süre kullanılması sonucunda endometrium kanseri oranlarında %50-80 arasında azalma izlenmiştir (51). Bu koruyucu etki oral kontraseptiflerin kesilmesinden sonra yaklaşık 15 yıl daha devam etmektedir. Bu veriler oral formlar için geçerlidir. Oral olmayan östrojen-progesteron deriveleri için yeterli düzeyde kanıt yoktur. MPA (Medroksiprogesteron asetat) ve progesteronlu RİA (rahim içi araç) gibi diğer progesteron içeren hormonal kontrasepsiyon yöntemleri de neoplazi gelişimine karşı endometrial koruma sağlamaktadır (52,53). Fiziksel Aktivite: Endometrium kanseri üzerine etkisi net değildir. Koruyucu etkisi olduğundan bahsedilen gözlemsel çalışmalar olmakla birlikte, fiziksel aktivitenin herhangi bir etkinliğinin olmadığını gösteren yayınlar da mevcuttur. Birçok biyolojik mekanizma santral adipozitenin ve obezitenin azalmasıyla immün sistemde, büyüme faktörlerinde, seksüel ve metabolik hormon düzeylerinde olumlu anlamda değişiklikler olduğunu göstermektedir (54). III.B. Endometrium Kanserinde Tanı Endometrium kanseri genelde erken evrede yakalandığından pelvik muayenede anormal bir bulguya rastlanmayabilir. Serviks tutulumu, adneksiyal tutulum ve periferik lenf nodlarında tutulum açısından pelvik muayene mutlaka yapılmalıdır. Endometrium kanseri tanısı için histopatolojik örnekleme ve görüntüleme yöntemlerinden yararlanılmaktadır. Endometrial Örnekleme: Endometrium kanseri histolojik bir tanıdır ve mutlaka doku örneklemesi yapılmalıdır. Kör olarak yapılan pipelle® endometrial biyopsi hasta toleransının iyi olması, genel anestezi gerektirmemesi ve poliklinik şartlarında yapılabilmesi nedeniyle ilk tercih edilecek prosedürdür. Ayrıca yüksek duyarlılık, düşük maliyet ve düşük komplikasyon oranı da avantajları arasındadır. Doku örneği negatif olgularda malignite şüphesi halinde (atipili hiperplazi, nekroz, piyometra veya persistan 13 kanama gibi), fraksiyone D&C (dilatasyon ve küretaj) veya histereskopi eşliğinde biyopsi yapmak gerekir. Bu işlem anestezi gerektirebilir ve bazı potansiyel komplikasyonlara açıktır. Poliklinik şartlarında yapılan endometrial biyopsinin tanısal doğruluğu, ardından yapılan histerektomi sonrası patoloji sonucu ile karşılaştırıldığında %90-98’dir (55). Transvajinal Ultrasonografi: TV-USG evrensel kabul gören ilk basamak noninvaziv tanısal uygulamadır. TV-USG ile endometrium kanserli hastalarda ortalama endometrial kalınlık 20 mm olarak bulunmuştur. Endometrial kalınlığı 5 mm’in altında ölçülen postmenopozal kadınlar endometrium kanseri açısından düşük risk taşır. Bunun üzerindeki değerler ofis biyopsi, histereskopi ile direkt biyopsi veya D&C açısından değerlendirilmelidir. TV-USG’de endometrial kalınlığın yanında endometrial düzensizlik ve subendometrial hipoekojenik katların kesintiye uğraması da malignite kriteri olabilir (56). Bilgisayarlı Tomografi (BT), Manyetik Rezonans Görüntüleme ve Pozitron Emisyon Tomografisi (PET): Kontrastlı MRG servikal tutulum ve myometrial invazyon derinliğinin saptanmasında BT, kontrastsız MRG ve TV- USG’ye göre daha duyarlıdır. Ayrıca kontrastlı MRG’nin lenf nodu metastazını saptamada BT veya PET’e göre daha etkili bir görüntüleme yöntemi olduğu gösterilmiştir (57). Labaratuar Testleri: Endometrium kanserinde klinik olarak yararlı tek belirteç serum CA 125 düzeyleridir. Tanıda yüksek titrelerde ölçülmesi ilerlemiş hastalık olasılığını düşündürür. Pratikte tedavi yanıt değerlendirme ve tedavi sonrası hasta takibinde kullanılır fakat diğer klinik bulguların yokluğunda kullanımı sınırlıdır (58). III.C. Endometrium Kanserinin Patolojisi III.C.1. Endometrium Kanserinin Morfojik Tipleri Endometrium kanserinin histopatolojik tipleri arasında geniş bir agresiflik spektrumu olmakla birlikte hastaların büyük kısmında sıklıkla agresif seyir göstermeyen endometrioid adenokarsinom görülür (59). Endometrium kanserinin 2003 WHO (World Health Organisation: Dünya 14 Sağlık Örgütü) sınıflamasına göre morfolojik alt grupları tablo-3’te gösterilmiştir. Tablo-3: 2003 WHO endometrium kanseri morfolojik sınıflaması Endometrioid adenokarsinom Skuamöz farklılaşmalı tip Villogla ndüler tip Sekretu ar tip Adenokarsinom Silyalı tip Müsinöz karsinom Seröz karsinom Berrak hücreli karsinom Mikst hücreli adenokarsinom Skuamoz hücreli karsinom Transizyonel hücreli karsinom Küçük hücreli karsinom İndiferansiye karsinom Endometrioid Adenokarsinom: Endometrium kanserinin en yaygın histolojik tipidir, tüm endometrium kanserlerinin %75-80’ini oluşturur. Karakteristik olarak normal endometrium yapısına benzer glandlar içerir. Hiperplazi zemininde görülen düşük gradlı tümörlerdir (60). Hücresel 4 alt tipi bulunur: Skuamöz diferansiyasyonlu adenokarsinom: Endometrial karsinomların %15-25’i skuamöz diferansasyonlu alanlar içerir. Benign görünüşlü skuamöz alan içeren tümörler adenoakontoma, malign görünümlü skuamöz alanlar içeren tümörler adenoskuamöz karsinom olarak adlandırılırlar (61). Villoglandüler (papiller) adenokarsinom: Endometrial karsinomların yaklaşık %2’sinde görülür. Hücreler fibrovasküler uzantılar boyunca papiller görünümde bulunurken endometrioid hücre karekterlerini de korurlar. Genellikle iyi diferansiye varyantlar olup, epitelyal metaplastik değişiklikler eşlik eder (62). 15 Sekretuar adenokarsinom: Endometrial karsinomun az rastlanan tiplerinden olup, olguların %1’ini oluşturur, intrastoplazmik vakuollü iyi diferansiye bezlerden oluşur. Silyalı adenokarsinom: Oldukça nadir görülür. Nükleer membranı düzensiz olarak izlenen, eozinofilik boyanan, belirgin nükleollu, kaba kromatinli ve silyalı hücrelerden oluşur (63). Müsinöz Adenokarsinom: Endometrial karsinomların yaklaşık %5’ini oluşturur. Tümör hücrelerinin %50’den fazlasının sitoplazmalarında müsin bulunur. Bu tümörler genellikle iyi diferansiye glandüler yapıya sahiptir. Prognoz diğer nonendometrioid alt tiplerle karşılaştırıldığında çok iyidir. Vimentin (ökaryotik hücrelerde mikrotübüller ve aktin mikrofilamanları ile beraber hücre iskeletini oluşturur) perinükleer pozitif boyanmanın olması endometrial orijini düşündürür (64). Seröz Adenokarsinom: Endometrial kanserlerin %5-10’unu oluşturan, sıklıkla uterin seröz papiller karsinom olarak bilinen agresif seyirli tip 2 tümörlerdir. Atrofik endometriumla ilişkilidir (65). Berrak Hücreli Karsinom: Endometrial kanserlerin %5’inden azını oluşturur, tipik olarak yaşlı kadınlarda ve genellikle mikst histolojik paternde görülür. Yüksek atipi gösteren, bol berrak veya eozinofilik sitoplazmaya sahip hücrelerle karakterizedir. Endometrial kanserin en agresif tiplerinden biridir (66). Skuamöz Hücreli karsinom: Nadir görülür. Tanı sırasında sıklıkla servikal stenoz, kronik inflamasyon ve piyometra mevcuttur. Prognozu oldukça kötüdür, evre I hastalıkta dahi sağ kalım oranı %36’dır (67). Mikst Karsinom: Endometrium kanserinin iki veya daha fazla alt tipinin birlikte görüldüğü, tip 1 ve tip 2 karsinomun bir karışımıdır. Mikst hücreli karsinom olarak adlandırmak için bileşenlerin tümör içinde en az %10’luk bir oran göstermesi gerekir. Seröz veya berrak hücreli bileşen dışındaki alt tiplerin birlikteliği klinik önem oluşturmaz. İndiferansiye (Farklılaşmamış) Karsinom: Endometrium kanserlerinin %1-2’sini oluşturur. Glandüler, sarkamatöz ya da skuamöz 16 faklılaşmaya ait bulgular yoktur. Prognozu yüksek gradlı endometrioid adenokarsinomlara göre daha kötüdür. III.C.2. Endometrium Kanserinde Derecelendirme Endometrial kanserlerde önemli bir prognostik belirteç olan tümörün diferansiasyon derecesi grad olarak da bilinmektedir. Derecelendirme histolojik ve nükleer özelliklere göre yapılır. Histolojik grad solid alanların varlığına göre belirlenir. Nükleer grad ise nükleer boyut ve şekil, kromatin dağılımı, nükleolusun boyutuna göre yapılır. Yapısal grad, belirgin nükleer atipi (nükleer grad 3) varlığında bir grad arttırılır. Seröz adenokarsinom ve berrak hücreli adenokarsinomlarda grad verilmez (68). Tablo-4: Endometrium kanserlerinde histolojik derecelendirme Grad 1 adenokarsinom Solid alanlar tümörün %5’ten azını oluşturur Grad 2 adenokarsinom Solid alanlar tümörün %6-50’sini oluşturur Grad 3 adenokarsinom Solid alanlar tümörün %50’den fazlasını oluşturur III.D. Endometrium Kanserinde Evreleme ve Yayılım Yolları III.D.1. Endometrium Kanserinde Evreleme Endometrium kanserinin evrelendirilmesinde 1988 yılına kadar uterus kavitesinin büyüklüğü, endoservikal küretaj bulguları, sistoskopi ve rektoskopi sonuçları göz önüne alınarak anestezi altında yapılan FIGO klinik evreleme sistemi kullanılmaktaydı. Bu klinik evreleme sistemi ile myometrial invazyon derinliği ve lenf nodu metastazı gibi prognostik faktörler belirlenemediğinden tümörün evresi intraoperatif ve sonrasında yapılan evrelendirmeye göre %13- 22 oranında daha düşük bulunmaktaydı (69). FIGO, 1988 yılından sonra endometrium kanserinin evreleme sistemini değiştirerek cerrahi-patolojik bir evrelendirme sistemi önermiştir. Bu sistemde lenf nodu tutulumu, myometrial invazyon derinliği, periton sitolojisi, servikal ve adneksiyal yayılım gibi prognostik değeri olan parametreler esas alınmıştır (70,71). FIGO 1988 evreleme sistemi 20 yıl boyunca geçerliliğini korumuştur. 2009 yılında ise bazı değişiklikler yapılarak yenilenmiştir (72). Yeni sınıflama tablo-5’te sunulmuştur. 17 Tablo-5: FIGO Cerrahi Evreleme 2009 ve 2010 AJCC Evreleme Sistemi (73) TNM FIGO Cerrahi-patolojik bulgular kategorileri evre Primer Tümör FIGO (T) evre TX Primer tümör değerlendirilemiyor T0 Primer tümör kanıtı yok Tis Karsinoma in situ (preinvaziv karsinoma) T1 Tümör korpus uteriye sınırlıdır T1a IA Tümör endometriuma sınırlı veya myometriumun % 50’sinden azına invaze T1b IB Myometriumun % 50’sine veya daha fazlasına invaze T2 II Tümör serviksin stromal bağ dokusuna invaze fakat uterus dışına yayılım yok* T3 IIIA Tümör seroza ve/veya adneksleri tutmuş IIIB Tümör vajen ve/ veya parametriumu tutmuş Bölgesel Lenf Nodları (N) NX Bölgesel lenf nodları değerlendirilemiyor N0 Bölgesel lenf nodu metastazı yok N1 IIIC1 Pelvik lenf nodlarına bölgesel lenf nodu metastazı** N2 IIIC2 Pelvik lenf nodu tutulumu olsun ya da olmasın paraaortik lenf nodlarına bölgesel lenf nodu metastazı** Uzak Metastaz (M) M0 Uzak metastaz yok IVA Mesane ve/veya barsak mukoza invazyonu M1 IVB Uzak metastaz var (intraperitoneal hastalık, inguinal lenf nodu metastazı, ya da akciğer, karaciğer veya kemik dahil. Paraaortik lenf nodu, vajina, pelvik seroza veya adnekse metastazlar dahil değil) *Endoservikal glandüler tutulum sadece evre I olarak düşünülmelidir, evre II değil. **Pozitif sitoloji ayrıca rapor edilmelidir, evreyi değiştirmez. 18 Yapılan değişiklikler ‘’endometriuma sınırlı hastalık’’ ve ‘’servikal mukozal tutulum’’ ayrı birer evre olmaktan çıkarılması, evre I ve evre II hastalığın sınıflamasında sadeleştirme ve evre IIIc’nin IIIc1 ve IIIc2 olarak alt gruplara ayrılması olarak özetlenebilir. Yeni sınıflama prognozu öngörmede daha etkili görünmektedir (72,73). III.D.2. Yayılım Yolları Lokal Yayılım: Çoğu endometrium kanseri uterus gövdesine sınırlı kalır. Tümör komşu dokuları invaze ederek myometrium, adneksler ve servikse yayılabilir. Myometrial invazyon ekspansif ve infiltratif olarak 2 şekilde tarif edilmiştir. Ekspansif büyüme sınırları iterek olurken, infiltratif büyüme kanser hücrelerinin myometriumu penetre etmesiyle olur. İnfiltratif büyüme sıklıkla lenfovasküler alan invazyonu ve lenfatik tutulumla ilişki gösterir. Peritoneal Yayılım: Tubalardan periton içine düşen hücrelerin yayılmasıyla oluşur. Bu nedenle prognozda periton sitolojisinin önemli olduğu düşünülmektedir. Hematojen Yayılım: İleri evre, yüksek gradlı tümörler ve kötü histolojik tiplerde daha yaygındır. En sık akciğer olmak üzere sırasıyla karaciğer, kemik, beyin ve adrenal beze metastaz yapar (15,24). Lenfatik Yayılım: Lenfatik yayılım yoluyla pelvik, paraaortik ve inguinal lenf nodlarına yayılım yapabilir. Özellikle serviksi tutan tümör varlığında ligamentum latum yaprakları arasındaki lenfatikler yoluyla pelvisteki eksternal iliak, internal iliak ve obturator lenf nodlarına yayılım görülebilir. Buradan tümöral hücreler paraaortik lenf nodlarına yayılabilir. Endometrium kanserinde vajina kubbesinde ve vajina alt 1/3’ünde görülen nükslerin nedeni retrograd lenfatik yayılmadır. Tümör infundibulopelvik ligamandaki lenfatikler yoluyla inguinal lenf nodlarına da yayılabilir. III.E. Prognostik Faktörler Pek çok retrospektif ve prospektif çalışmaya göre endometrium kanserinde tümörün evresi, gradı, hasta yaşı, histolojik tip, myometrial invazyon derinliği, lenfovasküler alan invazyonu sağ kalım ve nüks için en 19 önemli prognostik faktörler olarak görülmektedir. Prognostik faktörler adjuvan tedavinin hangi hastalarda gerekli olabileceğini belirlemede yardımcıdır. Prognozu belirleyen en önemli faktör tümörün FIGO evresidir. 5 yıllık survi oranları evre I-II endometrium kanseri için %70-80 iken evre III-IV hastalıkta %20-60 olarak belirtilmiştir (74,75). Yaş: İleri yaş kötü prognoz ile ilişkilidir (76). Yaş bağımsız bir risk faktörü olarak görülmesine rağmen artan yaşla birlikte rekürrensin artması bu olgularda grad 3 tümörler ve kötü prognozlu histolojik tiplerin daha sık görülmesiyle açıklanabilir. Yaş ve prognoz ile ilişkili tablo-6’da da görüldüğü gibi GOG (Gynecologic Oncology Group) 33 çalışmasının sonuçlarına göre, evre I-II hastalıkta 5 yıllık sağ kalım oranları 40 yaş altındaki grupta %96 iken, 80 yaşın üzerindeki grupta %54’e kadar düşmektedir (77). Tablo-6: GOG 33 çalışmasında yaş-prognoz ilişkisi Yaş Sağ kalım yüzdesi ≤ 40 96 41-50 94 51-60 87 61-70 78 71-80 71 ≥ 80 54 Histolojik Tip: Endometrioid tip kanserler prognoz açısından ve 5 yıllık hastalıksız sağ kalım açısından diğer tiplerden daha iyidir. Nonendometrioid tipler endometrium kanserinin yaklaşık %10’unu oluşturur ve yüksek rekürrens ve uzak metastaz riski taşırlar (78). Choi ve arkadaşlarının (79) yapmış olduğu bir çalışmada 5 yıllık sağ kalım endometrioid tipte %60,6 iken diğer tiplerde %42,9 olarak bildirilmiştir. Histolojik Grad: Histolojik grad endometrium kanserinde önemli bir prognostik faktördür. Grad 3 tümörü olan hastalar grad 1 veya 2 tümörü olan hastalara göre 4 kat artmış rekürrens riski taşır. Grad 1-2 tümörlerde 5 yıllık hastalıksız sağ kalım %92 ve %86 olarak bildirilirken grad 3 tümörlerde %64’e kadar düşmektedir (80). 20 Tümör Boyutu: Tümör boyutu arttıkça lenf nodu metastazı ve myometrium invazyonu sıklığı artar. 5 yıllık sağ kalım tümör 2 cm ve altında olduğunda %98, 2 cm üzerinde olduğunda %84 ve tüm uterin kaviteyi kapladığında ise %64’tür (81). Myometrial İnvazyon: Tümör gradından bağımsız olarak myometrial invazyon derinliği prognozun önemli belirleyicisidir. Myometrial invazyon derinliğindeki artış tümör hücrelerinin lenfatik sisteme ulaşabilme kapasitesini arttırır. Myometrial invazyon yokluğunda lenf nodu tutulumu %1’den az iken yarıdan fazla invazyon varlığında pelvik lenf nodlarında %25 ve aortik lenf nodlarında %17 oranında metastaz bulunur. Lenf nodu diseksiyonuna karar verilmesinde öncelikle myometrial invazyon derinliği olmak üzere tümör tipi ve histolojik derecenin intraoperatif olarak değerlendirilmesi fayda sağlayabilir (82). Hormon Reseptör Pozitifliği: Endometrium kanserinde östrojen ve progesteron reseptör pozitifliği daha uzun sağ kalımla ilişkili bulunmuştur (83). DNA Ploidi: Tümör hücrelerinde diploidi iyi diferansiasyonla ilişkilidir. Anöploid DNA ya sahip hücrelerin oluşturduğu tümörlerde sağ kalım oranları daha düşüktür (84). Larson ve ark. (85) anöploid tümörü olan hastalarda serviks, adneks ve omentum metastazı prevalansında anlamlı artış bildirmiştir. Aynı çalışmada diploid tümörlü hastalara oranla anöploid tümörlü hastalarda pelvik lenf nodu metastazında 5 kat, paraaortik lenf nodu metastazında 6 kat artmış risk bildirilmiştir. Britton ve ark.’nın (86) 256 endometrium kanserli hastayla yaptıkları çalışmada da diploid grupta 4 yıllık sağ kalım %88 iken, nondiploid grupta %57 olarak bulunmuştur. Lenfovasküler Alan İnvazyonu: LVAİ rekürrens ve tümöre bağlı ölüm açısından bütün histolojik tiplerde geçerli olmak üzere bağımsız risk faktörüdür. Servikal Tutulum: Servikal tutulum daha fazla lenfatik drenaj aracılığıyla hastalığın tekrarlama riski ile ilişkilidir. Lenf nodu Metastazı: Erken evre endometrium kanserinde en önemli prognostik faktör lenf nodu metastazıdır. Ekstrauterin risk faktörleri arasında 21 da pozitif aortik lenf nodları en önemli prognoz belirleyicisidir. Aortik lenf nodu pozitif olanlarda 5 yıllık sağ kalım %32 iken negatif olanlarda %85’e çıkar. Peritoneal Sitoloji: Pozitif peritoneal sitolojinin diğer kötü prognostik faktörler yokluğunda rekürrens ve sağ kalım üzerinde etkisi yoktur. Diğer kötü prognostik faktörlerin veya ekstrauterin hastalığın varlığında ise rekürrens ihtimalini artırır ve sağ kalımı kötü etkiler. Proliferasyon Belirteçleri: Tümörün anöploid oluşuyla ve yüksek proliferasyon düzeyiyle ilişkilidir. Ki-67 kötü prognoz göstergesidir, yüksek olmasının rekürrens riskini arttırdığı görülmüştür (59). III.F. Endometrium Kanserinde Risk Gruplarının Tanımı Risk gruplaması erken evre endometrium kanserinde rekürrens riski ve sağ kalıma göre yapılmaktadır. Bununla lokal rekürrenslerin azaltılması, toplam ve hastalıksız sağ kalımda iyileşme, eksik ya da gereksiz tedavi yapılmasını önlemek amaçlanmaktadır. Risk gruplaması ilk olarak GOG-33 çalışmasından sonra tanımlanmıştır (87). Yüksek grad (grad 2-3), derin myometrial invazyon (orta veya dış 1/3), LVAİ, ileri yaş, servikal ya da adneksiyal tutulum yüksek risk olarak kabul edilmiştir. Bu sonuçlardan sonra GOG-99 çalışmasında hastalar düşük riskli ve yüksek riskli olarak sınıflandırılmıştır. Bu çalışmada risk faktörleri yaş, grad 2-3, LVAİ ve derin myometrial invazyon (1/3’ten daha fazla) olarak belirlenmiştir. 70 yaşından büyük ve bir risk faktörü, 50 yaşından büyük ve iki risk faktörü ya da herhangi bir yaşta üç risk faktörü olan hastalar yüksek riskli, diğer tüm hastalar ise düşük riskli olarak tanımlanmıştır (88). 22 Tablo-7: Endometrium kanserli hastalarda risk grupları Düşük riskli hastalar Evre Ia, grad 1 ve 2 hastalar, endometriuma sınırlı hastalık, eşlik eden risk faktörü yok Orta derecede riskli hastalar Myometrial invazyon ½’den fazla Okült servikal stromal invazyon Lenfovasküler alan invazyonu Grad 2 ve 3 tümörler 50-69 yaş+ eşlik eden iki kötü prognostik faktör 70 yaş ve üzeri+ eşlik eden bir kötü prognostik faktör Yüksek riskli hastalar Geniş ölçüde servikal tutulum (Evre II alt grubu) Evre III-IV hastalık, grad bağımsız Papiller seröz veya şeffaf hücreli tümör III.G. Endometrium Kanserinde Tedavi Cerrahi Tedavi: Endometrium kanserinde primer tedavi cerrahidir (24). Cerrahi esnasında abdominal organlara (karaciğer, dalak, omentum, bağırsak ve pelvise ait peritoneal yüzeyler) dikkatli bir eksplorasyon yapılmalıdır. Standart cerrahi yöntem total abdominal histerektomi-bilateral salpingoooferektomi (TAH-BSO) dir (24,89). Lokorejyonel kontrol ve terapötik etkinlik sağlamak amacıyla pelvik ve paraaortik lenf nodu diseksiyonu yapılabilir (90). Bununla beraber pelvik ve paraaortik lenfadenektomi veya lenf nodu örneklemesi oldukça tartışmalı bir konudur. Lenfadenektomi yapılan hastalarda pelvik lenf nodu tutulum oranı %5-18 arasında değişmektedir ve kötü prognoza işaret eder. Lenf nodu tutulumu olan hastalarda 5 yıllık sağ kalım oranı %44-52 civarındadır. Creasman’ın klasik çalışmasında endometrium kanserli grad 1 hastalarda myometrial invazyon olmadığında pelvik paraaortik lenf nodu tutulumu gözlenmemiştir. Grad 1 olan fakat iç 1/3 myometrial invazyon görülen vakalarda ise %3 oranında pelvik lenf nodu tutulumu, %1 oranında ise 23 paraaortik lenf nodu tutulumu gözlenmiştir. Grad 3 dış myometrial invazyonu olan hastalarda ise pelvik lenf nodu tutulumu %34 iken paraaortik lenf nodları için bu oran %24’e kadar çıkabilmektedir (91). Gros servikal tutulum varlığında yani makroskopik evre II hastalıkta radikal histerektomi yapılabilir. Radikal histerektomi potansiyel parametrial hastalığı temizleyebilir ama sağ kalım açısından TAH-BSO ve pelvik radyoterapiye üstünlüğü gösterilememiştir. Sartori ve ark. (89) evre II endometrium kanserli 203 olguyu basit histerektomi ve radikal histerektomili olmak üzere 2 gruba ayırmış, 5 yıllık sağ kalım basit histerektomili grupta %79, radikal histerektomili grupta %94 olarak bildirilmiştir. Son yıllarda standart cerrahi yaklaşım olan laparotominin yerine laparaskopik evreleme ve laparaskopik vajinal histerektomi giderek artan şekilde kullanılmaktadır. Laparaskopik cerrahide perioperatif morbidite daha düşük oranda görülmektedir (92). Radyoterapi: En sık kullanılan adjuvan tedavi modalitesi radyoterapi (RT) olup, amaç cerrahi sırasında saptanamayan mikroskopik bölgesel hastalığın eradike edilmesidir. Düşük riskli hasta grubunda RT’nin fayda sağlayacağını gösteren bir kanıt yoktur (87). PORTEC (Postoperative Radiation Therapy in Endometrial Carcinoma) çalışmasında evre I endometrium kanserli (grad 1 %50’den fazla myometrial invazyon, grad 2 herhangi myometrial invazyon ve grad 3 %50’den az myometrial invazyon) hastalar TAH-BSO sonrası izlem ve adjuvan pelvik RT kollarına randomize edilmiştir. Adjuvan RT alan kolda 5 yıllık rekürrens oranları %4 iken izlem kolunda %14 olarak tespit edilmiş, buna karşılık genel sağ kalım oranlarında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır. Sonraki raporlarda 8 yıllık genel sağ kalım oranları RT kolunda %77, izlem kolunda %71 olarak bildirilmiştir. Lokorejyonel tekrarlama açısından sonuçlar istatistiksel anlamlı olarak RT kolunda daha iyi bulunmuştur (93). GOG çalışmasında da benzer bulgular bildirilmiştir. Erken evre endometrium kanserinde adjuvan radyoterapinin rolü beş büyük prospektif faz III çalışmada değerlendirilmiştir. 2009 yılında yayınlanan bu beş çalışmanın meta-analiz sonucu, adjuvan ERT (eksternal radyoterapi) 24 kullanımının sağ kalım üzerine olumlu etkisi olmadığını ve izole lokal rekürrenslerin önlenmesinde yarattığı toksisite ile birlikte faydasının az olduğunu göstermektedir (94). ERT genellikle günlük doz 1,8 Gy olacak şekilde 45-50,4 Gy uygulanır. Genellikle 4 alan şeklinde 8-10 MV foton kullanılır. Standart alanlar lomber 5- sakral 1 aralığından obturatuar foramenlerin altına kadardır (95). Yoğunluk ayarlı radyoterapinin (YART) jinekolojik tümörlerde kullanımı gelişmektedir. Konvansiyonel yöntemlere göre YART üç boyutlu olarak hedef dokuyu daha iyi sarmakta ve normal dokuların korunmasına daha iyi sağlamaktadır. Sınırlı sayıda tecrübe akut ve kronik toksisitenin az olduğunu göstermektedir (96). Vajinal Brakiterapi (BRT): Orta risk kabul edilen hasta grubunda lokorejyonel rekürrensleri azaltmada daha az toksisite oluşturması nedeniyle ERT’ye tercih edilen bir yöntemdir. PORTEC-2 çalışmasında önceden tanımlanan yüksek risk grubuna giren 427 hasta EBRT ve vajinal BRT açısından karşılaştırılmıştır (97). Lokorejyonel (vajinal+pelvik) rekürrens açısından anlamlı bir fark bulunamamıştır. Beş yılllık hastalıksız sağ kalım, toplam sağ kalım ve uzak metastaz oranları açısından da anlamlı bir fark yoktur. Vajinal BRT’de daha az oranda diyare ve diğer bağırsak semptomları olmaktadır. Bu nedenle yüksek riskli grupta öncelikle tercih edilebilir bir yöntemdir. Kombine pelvik RT ile vajinal BRT’nin birlikte kullanımı toksisite riskini arttırmakta, pelvik kontrolde iyileşme sağlamamaktadır. İstisna olarak servikal stromal invazyonu olanlarda birlikte kullanım daha etkili bulunmuştur (98). Kemoterapi: Endometrium kanserinde optimal kemoterapi rejimi net değildir. Erken evre endometrium kanserinde agresif histolojik alt tipler (papiller seröz ve clear cell karsinomlar) hariç kemoterapi önerilmemektedir. İleri evre veya rekürren endometrium kanserli olgularda GOG 122’de doksorubisin+sisplatin kullanılırken, TAP (sisplatin+ doksorubisin+ paklitaksel+ hematopoetik büyüme faktörü desteği) rejimi kullanılan başka bir grup çalışmasında sağ kalımda TAP lehine anlamlı fark bulunmuştur (99). GOG 184 çalışmasında evre III ve IV olan 659 hastada doksorubisin+ 25 sisplatine paklitaksel eklenmesinin rekürrenssiz sağ kalımı anlamlı ölçüde etkilemediği gösterilmiş ve yüksek oranda toksisite (hematolojik ve nörolojik- sensoral nöropati) ile ilişkili bulunmuştur (100). Fertilite koruyucu yaklaşım: Fertilitesini korumak isteyen çocuk sahibi olmayan evre I, grad 1 endometrium kanserli olgularda progesteron tedavisi verilebilir. Tedavi öncesinde kontrastlı MRG ve ultrasonografi ile uterus değerlendirilmelidir. Lezyonun erken evre ve düşük grad olduğunu doğrulamak için D&C gereklidir. Fertilite koruyucu yaklaşım uygulanan erken evre düşük grad endometrium kanserli olgular için yapılan çalışmada; iyi diferansiye erken evre endometrium kanseri olan 123 hastaya progesteron tedavisi verilmiş, 96 hastada objektif yanıt alınmış, 31 hastada relaps olmuş ve 51 canlı doğum gerçekleşmiştir (101). Progesteron tedavisine yanıt veren ve sağlıklı doğum yapan kadınların takiplerinde rekürrensler bildirilmiş olduğundan bu hastalarda doğum sonrası TAH-BSO yapılması önerilmektedir (102). IV. Endometrium Kanserinde Moleküler Yaklaşım Endometrium kanserleri için günümüze dek yapılmış pek çok moleküler genetik çalışma vardır. Bu çalışmaların amacı endometrium kanserine erken evrede tanı koymak, hastalığın prognozunu daha doğru şekilde öngörebilmek, optimum tedavi planlarını oluşturmak, tedavi hedefi olabilecek moleküler değişikleri belirlemek ve ailesel/kalıtsal olguları saptamaktır. Endometrium kanserinin genel fizyopatolojisi karşılanmamış östrojen maruziyeti ile açıklansa da son yapılan çalışmalar endometrium kanserlerinin oluşmasında birçok genetik neden ve aktifleşmiş hücre proliferasyon yolaklarının varlığını göstermektedir (71). Bu değişiklikler tablo-8’de gösterilmiştir. 26 Tablo-8: Tip I ve Tip II Endometrium kanserlerinde görülen genetik değişiklikler ve oranları (27, 61) Gen Fonksiyon Değişiklik Tip I (%) Tip 2(%) PTEN Tümör süpresör Delesyon, Mutasyon, 57-83 0-11 Metilasyon PIK3CA Onkogen Mutasyon 30-40 20 KRAS Onkogen Mutasyon 10-30 0-10 PIK3R1 Onkogen Mutasyon 43 12 AKT Onkogen Mutasyon 2-3 0 TP53 Tümör süpresör Mutasyon 5-20 80-90 MMR genleri DNA onarımı Metilasyon, Mutasyon 15-25 0-10 E-Kaderin Onkogen Mutasyon, Delesyon 5-50 60-90 β-Katenin Onkogen Mutasyon, Delesyon 15-50 0-5 ErbB2 Onkogen Amplifikasyon 0-2 18-80 BRAF Onkogen Mutasyon 0-3 0-2 Stathmin Onkoprotein Overekspresyon 15 14 CDKN2A Tümör süpresör Mutasyon, Metilasyon 10 10-40 IGFIR Reseptör Overekspresyon 78 0 FGFR2 Reseptör Mutasyon 12-16 1 EGFR Reseptör Overekspresyon 38-46 35-56 EGFR Reseptör Mutasyon 0 0 HER-2 Reseptör Overekspresyon 3-10 32 HER-2 Reseptör Amplifikasyon 1 17 Fosfatidilinositol-3-kinaz (PI3K)/AKT yolağı: PI3K/AKT yolağının hücre farklılaşması, büyümesi ve birçok farklı kanser türünde apopitozu engellemede önemli rolü vardır. PI3K/AKT yolağının RAS/RAF/MEK yolakları gibi anahtar surviy yolakları ile yakın bağlantısı, tedavi hedefi araştırmaları açısından önem oluşturmaktadır (103,104). Endometrium kanserlerindeki PI3K/AKT aktivasyonu genellikle PTEN tümör baskılayıcı gen aktivitesinin kaybolması veya PI3K’nın α katalitik alt ünitesini kodlayan PIK3CA’ın fonksiyon kazanan mutasyonlar sonucu olmaktadır. Ayrıca AKT’deki fonksiyon kazanan mutasyonlar ve bu yolağı uyaran tirozin kinaz reseptörlerinin aşırı ifadesi, PI3K/AKT disregülasyonunda 27 önemli rol oynar (105,106). Bir serin/tirozin kinaz olan mTOR (mammalian target of rapamycin) proteini PI3K/AKT yolağında kritik bir hedeftir (107). Endometrium kanserlerine yönelik henüz rutinde kullanılan hedefe yönelik bir tedavi olmasa da devam etmekte olan birçok klinik çalışma vardır. Endometrium kanserlerine yönelik yapılan bir klinik çalışmada ilk sonuçlara göre, PIK3CA mutasyonu olan hastalara PI3K/AKT/mTOR inhibitörleri ile tek başına veya diğer ajanlarla kombine şekilde tedavi edildiğinde, daha önceden yoğun tedavi görmüş bir grup hastada beklenenden daha yüksek bir cevap oranı (%35) saptanmıştır (108). Janku ve ark. (109) tarafından yapılan retrospektif bir çalışmada, KRAS mutasyonlarının varlığı bazı tümör tiplerinde direnci ortaya koymaktadır. İn vitro insan kanser hücrelerinde spesifik olarak mTORC1 inhibitörlerine karşı PIK3CA mutasyonu bulunan kanserli hücreler oldukça duyarlı iken, PIK3CA ve KRAS mutasyonu birlikte bulunan hücrelerde bu duyarlılık gözlenmemiştir. Şimdiye kadar ileri evre ve rekürren endometrium kanserlerinde yapılan çalışmaların büyük çoğunluğu mTORC1’i inhibe etmeye yöneliktir. mTORC2’yi veya her iki kompleksi hedef alan ajanlar daha iyi aktivite gösteriyor gibi görünse de bu konu ile ilgili henüz yeterli bilgi bulunmamaktadır (110). RAS/RAF/MEK yolağı: RAS/RAF/MEK yolağının anjiogenez, hücre döngüsünün düzenlenmesi, proliferasyon ve surviyin de dahil olduğu önemli tümörojenik fonksiyonu vardır (111). Tablo-8’de de gösterildiği gibi özellikle endometrioid karsinomlarda yüksek prevalansta KRAS mutasyonu saptanmaktadır (61). Bu durum tedavi hedefi olarak kullanılmasında etkili olmuştur. MEK inhibitörleri BRAF mutasyonu olan malign melanom ve papiller tiroid karsinomlarında da kullanılmakta ve iyi sonuçlar vermektedir (112). Endometrium kanserlerinde ilginç olarak BRAF mutasyonları çok az görülmekle birlikte BRAF mutasyonu olan endometrium kanserlerinin MEK inhibitörlerine duyarlı olduğu düşünülmektedir (113,114). E-Kaderin/β-Katenin yolağı: E-kaderin ve β-katenin epitelyal hücre adezyon molekülleridir. E-kaderin ve β-katenin aynı zamanda embriyogenez 28 ve karsinogenezde rolü olan WNT sinyal yolağının da elemanıdır. E-kaderin kaybı ve β-kateninin translokasyonu, epitelden mezenkimal geçişle (EMT) ilişkilidir ve bu sayede hücrelerde artmış motilite, invazyon ve metastaz gibi mezenkimal özellikler oluşur (115). EMT kolon kanserlerinde bir antineoplastik ajan olan oxaliplatine, akciğer, kolorektal ve pankreas hücre eş soylarında da EGFR hedefli tedaviye dirençle ilişkili bulunmuştur (116,117). Endometrium kanserlerinde β-katenin kodlayan gen olan CTNNB1’de oluşan mutasyonlara sekonder olarak β-katenin çekirdekte birikir ve E-kaderin ekspresyonu kaybı sık görülür. Bu gendeki mutasyonlar endometrium kanserlerinde agresif seyir ve daha hızlı metastaz ile ilişki gösterir. Ancak bu yolağı inhibe edecek herhangi bir ajan bulunmamaktadır (118,119). Şekil-2: WNT yolağı (120) EGFR Ailesi: EGFR ailesi PI3K/AKT ve RAS/RAF/MEK gibi önemli alt yolakları aktive eder. EGFR aktivasyonu apopitozu baskılarken kanser hücre invazyonunu uyarmaktadır (121). Bu ailede 4 grup EGFR spesifik hücre yüzey reseptörü bulunur; EGFR (HER-1, ERBB1), HER-2 (ERBB2), HER-3 29 (ERBB3), HER-4 (ERBB4). Bu reseptörler tümör mikroçevresindeki endotelyal hücrelerin yüzeyinde yer alır, aktivasyonları endotelyal hücre proliferasyonu ve anjiogenezi artırmaktadır (122). EGFR endometrium kanserlerinin büyük bir kısmında histolojik tipten bağımsız olarak overekspresyon göstermektedir fakat EGFR’yi hedef alan çalışmalarda endometrium kanser tedavisinde başarı oranı düşüktür. EGFR hedefli tedaviye cevabın diğer bir değiştiricisi KRAS mutasyonudur. KRAS mutasyonun varlığı kolorektal kanser hastalarında cevabı olumsuz yönde etkilemektedir (123). Poli (ADP-Riboz) Polimeraz (PARP) yolağı: PARP, tek zincir DNA kırığı onarımında baz eksizyon yolağı aracılığı ile çalışır. PARP inhibisyonu tek zincir DNA kırığının hücresel olarak onarılmamasıyla sonuçlanmaktadır. Bu durum, çift zincir DNA kırıklarının oluşumuna da zemin hazırlar. Homolog rekombinasyon, çift zincir DNA kırığının onarımında yer alan bir mekanizmadır. Homolog rekombinasyon yolağı bozuk olan hastalarda PARP inhibisyonu, hücrede DNA’yı etkili bir şekilde onarılmaz kılmaktadır Bu da genetik instabilite ve hücre ölümüne neden olmaktadır (124,125). Şekil-3: Endometrium kanserlerinde aktifleşen yolaklar, tedavi hedefleri (61). 30 Yanlış eşleşme tamir (MMR) sistemi: Hücrelerde sigara, radon, bifeniller, asbest, ultraviyole ışınlar gibi eksojen fiziksel ve kimyasal ajanlara maruziyet DNA hasarı oluşumuna ve bu hasarın birikmesine sebep olmaktadır. Bunun yanı sıra DNA replikasyonu, rekombinasyonu ve onarımı gibi DNA metabolizmasındaki süreçte meydana gelen hatalar da DNA hasarına sebep olur. DNA sentezi sırasında spesifik DNA polimerazın da dahil olduğu bir çok faktöre bağlı olarak farklı oranlarda DNA baz-baz yanlış eşleşmesi şeklinde nükleotid birleşme hataları görülebilir. Genellikle replikatif DNA polimerazlar kısmen yüksek hatasızlık oranına sahiptir. DNA hasarı bölgesini atlayan translasyon DNA polimerazları ile replikasyon hatası oluşumu daha sıktır. DNA hasar onarımı başarısız olduğunda somatik veya germ hücrelerde klonal veya yapısal mutasyonlar oluşur, bu da hücresel fenotipi etkiler. Bu etkileri engellemek ve genomun bütünlüğünü korumak için hücrelerde DNA hasarını onaran bir takım mekanizmalar mevcuttur ve bu mekanizmalar tablo-9’da gösterilmiştir. Tablo-9: DNA hasar onarım mekanizmaları Doğrudan Onarım Mekanizmaları Fotoreaktivasyon O(6)-Metilguanin onarımı Basit tek zincir kırıklarının ligasyonu Baz eksizyon onarımı Kesme-Çıkarma Onarım Mekanizmaları Nükleotid eksizyon onarımı (Eksizyon) Yanlış eşleşme eksizyon onarımı Rekombinasyon Onarımı SOS Onarımı Çift Zincir Kırıklarının Onarımı MMR replikasyon sırasında oluşan DNA yanlış eşleşmelerini düzelterek hücrelerde mutasyonların kalıcı hale gelmesini engellemektedir. MMR sistemi bazı DNA hasarlarında hücre siklusunun durdurulması ve/veya programlı hücre ölümünün (apopitoz) gerçekleşmesi için de gereklidir. Bu sayede kısa dönemde mutagenez, uzun dönemde tümörogenez engellenmiş 31 olmaktadır. MMR mekanizması şekil-4 ve şekil-5’te gösterilmiştir. İnsan hücrelerinde MMR’ın inaktivasyonu herediter ve sporadik kanserle ilişki göstermektedir. Şekil-4: Normal MMR mekanizması şeması (126) Şekil-5: Hücre ölümü ile sonuçlanan MMR mekanizması şeması (126) Escherichia Coli’de (E. Coli) yapılan çalışmalar ile MMR yolağı, hem biyokimyasal hem de genetik olarak iyi karakterize edilmiştir. İnsan 32 MMR’siyle E. Coli MMR’si arasında güçlü benzerlikler vardır. Bu benzerlikler arasında, substrat özgünlüğü, iki yönlülük ve kesim-yönlü dal özgünlüğü yer almaktadır. Metilasyon durumuna göre dal seçimi ise E. Coli MMR sistemine özgü olup insanda bulunmamaktadır. İnsan MMR sistemindeki proteinler E. Coli MMR proteinleri ile homolojiye sahip olmaları nedeni ile saptanabilmişlerdir. Bu proteinler ve işlevleri tablo-10’da gösterilmiştir. Bunlar arasında MutS’nin insan homologları, MutL, EXO1, tek zincirli DNA bağlayan protein, RPA, prolifere olan hücre nükleer antijeni (PCNA), DNA polimeraz δ (pol δ) ve DNA ligaz I yer alır. Tablo-10: DNA MMR sisteminde yer alan proteinler ve işlevleri (126) E. Coli İnsan İşlev MutS hMutSα (MSH2-MSH6) Yanlış eşleşmeyi tanıma ve hasar hMutSβ (MSH2-MSH3) onarımı MutL hMutLα (MLH1-PMS2) Endonükleaz, işlemi sonlandırma hMutLβ (MLH1-PMS1) hMutLγ (MLH1-MLH3) MutH ? DNA temel kalıbını tanıma UvrD ? DNA helikaz EXO1, EXO7, EXO1 DNA eksizyon EXO10, RecJ Pol III holoenzim Polδ, PCNA DNA yeniden sentezi, yanlış eşleşme onarımının başlatılması SSB RPA DNA bağlanma fonksiyonu DNA Ligaz DNA Ligaz I Kesik zincirin birleştirilmesi MutS ve MutL proteinleri E. Coli’de homodimer, insanda ise heterodimer yapıdadır. İnsanda hMSH2 hMSH6 veya hMSH3 ile heterodimerleşerek sırasıyla hMutS α veya hMutS β’yı oluşturur. Bu iki molekül yanlış eşleşmenin tanınması ve onarımın başlatılmasında anahtar rol oynayan ATPazlardır (126). 33 PCNA’nın MMR’nin başlatılması ve DNA yeniden onarım basamaklarında rolü olduğu düşünülmektedir. PCNA MSH6 ve MSH3’le, PIP box olarak adlandırılan korunmuş PCNA etkileşim motifi aracılığı ile etkileşmektedir. Aynı zamanda MSH1 ve MSH2 ile de etkileşmektedir. MutSα ve MutSβ’nın yeni replike olmuş DNA’daki yanlış eşlere PCNA aracılığı ile bağlandığı düşünülmektedir (127). HNPCC, MMR genlerindeki (MSH-1, MSH-2) germline mutasyondan kaynaklanan ve otozomal dominant kalıtım gösteren bir sendromdur (7). MMR proteinleri normalde, çoğunlukla ikili üçlü nükleotid tekrar (mikrosatellit) dizilerinin bulunduğu genom bölgelerinde yanlış eşleşen nükleotidlerin replikasyonu sırasında meydana gelen insersiyon delesyon bölgelerinin tanınması ve onarılmasından sorumludur. HNPCC ile ilişkili olarak tanımlanmış 7 gen bulunmaktadır, bunlar MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, PMS1, MLH3 ve EXO1’dir (128,129). Bu genlerde oluşan mutasyonlar fenotipe MSI olarak yansımaktadır (7). Bu mutasyonların %90’ı MLH1 (%32), MSH2 (%38), MSH6 (%14), PMS2 (%15) genlerinde gözlenmektedir (129). Lynch sendromu olarak da bilinen HNPCC ilk defa 1913’te polipsiz kolon, mide ve üriner sistem kanserleri olan geniş bir ailede Warthin tarafından tanımlanmıştır. 1966’da Lynch ve arkadaşları tarafından bu aileyle benzer kanserlere sahip olan geniş iki aile tespit edilmiş ve olgular literatüre Lynch sendromu olarak geçmiştir. 1984 yılında başka yazarlar ve 1985 yılında Lynch tarafından bu sendrom HNPCC olarak adlandırılmaya başlanmıştır. Sendromun klinik tanısını koymak için ‘modifiye Amsterdam kriterleri’ ve ‘Bethesda ölçütleri’ kullanılır (130,131). HNPCC’de erken başlangıçlı kolorektal kanser ve endometrium kanserleri izole ya da bir arada sık görülmektedir. Bu sendromda mide, ince barsak, safra yolları, üriner toplayıcı sistem ve overleri içeren ekstra-kolonik kanserler için artmış risk bulunmaktadır (128). HNPCC ilişkili ikinci en sık rastlanan kanser endometrium kanserleri olup, risk yaklaşık olarak %40-60 olarak bildirilmiştir (7). HNPCC hastası kadınlarda yaşam boyu endometrium kanseri gelişme riski %21-71, genel populasyonda %3’tür. Bu kadınlarda endometrium kanseri görülme yaşı ortalama 46-54 arasındadır (44). 34 V. Mikrosatellit İnstabilitesi Mikrosatellitler 2-4 nükleotidden oluşan ve ardışık olarak 3-100 kez tekrarlanan dizilerdir. Tekrar sayısı arttıkça DNA replikasyonu sırasında insersiyon veya delesyon şeklinde hatalar çıkma olasılığı artar (1). Normal hücrede bu hatalar MMR sistemi tarafından tanınarak, hücre onarım veya apoptoza yönlendirilir (126). MSI MMR genlerinde (MLH1, MLH3, MSH2, MSH3, MSH6, PMS1 ve PMS2) mutasyon varlığında ilgili proteinlerde işlev kaybı sonucu ortaya çıkan bir hücresel fenotiptir. İnstabilite hücrede oluşan hücrede mutasyon birikimine yol açabilecek bir DNA onarım hatasının belirtecidir (132). MSI'nin karsinogenezin erken evrelerinde oluştuğu ve diğer sorumlu genlerin ardışık mutasyonları için yatkınlık oluşturduğu savunulmaktadır (1). MSI ilk kez 1993 yılında sporadik ve ailesel kolon kanserinde saptanmıştır (132). HNPCC’de kolorektal kanserlerin %90’ında ve endometrial kanserlerin % 75’inde MSI gözlenir (8). MSI varlığında ailesel endometrium kanserlerinde 10-15 yıl içinde %50 olasılıkla kanserleşme beklenmektedir. Ayrıca, sporadik kolorektal kanserlerin %12’sinde ve sporadik endometrium kanserlerinin %25-30’unda da MSI gözlenmektedir (9). NCI (National Cancer Institute) 1997 yılında MSI’nin saptanması için 5 farklı mikrosatellit lokusunun incelenmesini önermiştir. 2 mononükleotid (BAT25, BAT26) ve 3 dinükleotid (D5S346, D2S123, D17S250) tekrarlarından oluşan bu lokuslar “Bethesda paneli” olarak bilinir. 2002 yılında daha etkin instabilite saptama potansiyeli olduğu ileri sürülen 5 mononükleotid (NR-21, BAT 25, BAT 26, NR-24, MONO-27) ve 2 penta nükleotid’li (Penta C ve Penta D) yeni bir panel önerilmiştir. Doku DNA’sında yapılan incelemede yalnızca 1 bölgede instabilite saptanması MSI-L (low degree of MSI); ikiden fazla bölgede instabilite saptanması ise MSI-H (high degree of MSI) fenotip olarak değerlendirilir. Sadece MSI-H fenotipin tümör ilişkili olduğu düşünülmektedir (133). 35 Kolon kanserinde MSI gösteren veya göstermeyen olguların tedaviye yanıtları karşılaştırıldığında MSI-H olan tümörlerin prognozlarının daha iyi olduğu ayrıca MSI saptanan tümörlerin 5-florourasile kötü, irinotekana iyi yanıt verdiği gözlenmiştir (134). 36 GEREÇ VE YÖNTEM Çalışmada Ocak 2002- Aralık 2012 arasında Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalında endometrium adenokanseri tanısı ile postoperatif ERT ve/veya BRT almış 124 olgu retrospektif olarak incelendi. Olgulardan 3’ü RT uygulanmaması, 11’i mikst patoloji, 9’u patoloji preparatları elde edilememesi ve 2’si MSI analizinden sonuç alınamaması nedeni ile çalışma dışı kaldı. Bu nedenle çalışma 99 olgu ile gerçekleştirildi. I. Olgular Çalışmaya dahil edilen olgular tablo-11’de sunulmuştur. Olguların tümü FIGO 2009 evreleme sistemine göre yeniden evrelendirilmiştir. Olgularda ERT lineer akseleratör cihazında primer tümör bölgesi ve lenfatiklerine orta hat korumalı 4 alan pelvik box yöntemi ile 1,8 Gy/fraksiyondan toplam 50,4 Gy uygulanmıştır. BRT ise Gamamed HDR Ir- 192 kaynağı ile vajen 2/3 proximaline aplikatör yüzeyinden 0,5 cm derinlikte 6-7 Gy/fraksiyondan 3 fraksiyon şeklinde uygulanmıştır. 37 Tablo-11: Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde Ocak 2002-Aralık 2012 arasında ERT/BRT uygulanmış endometrioid adenokarsinomlu olgular Olgu Yaş Evre KT ERT BRT Olgu Yaş Evre KT ERT BRT 1 70 1b - - + 51 49 2 - - + 2 77 1b - - + 52 68 1b - + + 3 72 2 - - + 53 49 2 - - + 4 65 2 - - + 54 59 2 - - + 5 79 1a - - + 55 62 2 - - + 6 62 3c + + + 56 66 1a + - + 7 55 2 - + + 57 45 2 - - + 8 58 3c + + + 58 58 1a - - + 9 59 2 - - + 59 57 1a - - + 10 58 2 - - + 60 54 3c - + + 11 63 1a - - + 61 65 3c + + + 12 49 1a - - + 62 61 1b - - + 13 78 1b - - + 63 67 1b - - + 14 54 1b - - + 64 76 2 - - + 15 61 1a - - + 65 62 1a - - + 16 50 2 - - + 66 63 2 - - + 17 62 3c - + + 67 62 1b - - + 18 61 1b - + + 68 64 1b - - + 19 63 1a - - + 69 54 3c + + + 20 66 2 - - + 70 69 3c + + + 21 59 2 - - + 71 53 2 - - + 22 76 1b - - + 72 82 1a - - + 23 59 1b - - + 73 73 2 - + + 24 54 3c - + + 74 67 2 - - + 25 73 1b - - + 75 59 1b - - + 26 56 2 - - + 76 61 2 - - + 27 64 2 - - + 77 70 2 - + + 28 52 3a + + + 78 41 2 - + + 29 53 1b + + + 79 60 4b + + + 30 66 1a - - + 80 53 2 - + + 31 52 2 - - + 81 68 3c + + + 32 51 1a - - + 82 74 1a - - + 33 75 2 - - + 83 59 3c + + + 34 64 1a - - + 84 70 4b + + + 35 71 1b - + + 85 75 2 - - + 36 54 2 - - + 86 75 3c - + + 37 67 3a + + + 87 71 2 - - + 38 53 2 - - + 88 62 2 - - + 39 40 2 - - + 89 53 2 - - + 40 66 2 - - + 90 47 2 - - + 41 63 2 - - + 91 74 2 - - + 42 72 2 - - + 92 69 1a - + + 43 46 1a - - + 93 63 2 - - + 44 53 1b - - + 94 88 2 - - + 45 53 1b - - + 95 69 3a - + + 46 65 1a - - + 96 65 1a - - + 47 66 3c - + + 97 73 1b - - + 48 73 1b - - + 98 70 2 - - + 49 55 3c - + + 99 70 1b - - + 50 73 1a - + -* * 50 nolu olguya vajinal stenoz nedeni ile brakiterapi uygulanmamıştır. 38 II. Yöntem MSI analizi için olguların RT uygulanmadan önce operasyonda alınmış olan tümör dokusuna ait parafin blokları Patoloji Anabilim Dalı arşivinden çıkarıldı. Çıkarılan parafin bloklarından mikrotom kullanılarak alınan doku kesiti 35–40°C sıcaklıktaki su banyosuna (benmari) atılarak kesilme esnasında kıvrılan dokunun düzgün bir şekilde yayılması sağlandıktan sonra düzgün doku lizinli lam yardımıyla sudan alındı. Lamlar etüvde bekletilerek parafinin akması ve böylece lam üzerinde sadece doku kalması sağlandı. Tıbbi Genetik Anabilim Dalı’nda lizinli lam üzerinde hazırlanmış olan bu tümör dokusundan DNA elde edilerek ve fragman analiz yöntemiyle MSI analizi yapıldı. DNA izolasyonu için “QIAamp DNA FFPE Tissue; Oiagen kit” manuel yöntem kullanıldı. İzole edilen DNA, MSI analizi için 7 markır bölgesine ait floresan işaretli primerler kullanılarak PZR (polimeraz zincir reaksiyonu) ile amplifiye edildi. Ürünler “Applied Biosystems 3130 Genetic Analyzer” cihazında kapiller elektroforez işlemi uygulandıktan sonra “Gene Mapper” programı ile MSI analizi yapıldı. Bu analizde kullanılan 7 markır 5 mononükleotid markırını (BAT-26, BAT-25, NR-21, NR-24, MONO-27) ve 2 pentanükleotid markırını (Penta C ve Penta D) içermektedir. Mononükleotid markırlar MSI varlığını göstermek için, pentanükleotid markırlar ise kontaminasyon ekartasyonu için kullanılmaktadır. İncelenen 5 lokustan en az ikisinde instabilite saptanması durumunda olgular MSI-H, bir lokusta instabilite saptanmış olan olgular MSI-L, instabil lokus taşımayan olgular MSS (mikrosatellit stabil) olarak değerlendirilmiştir. III. İstatistiksel Analiz Normal dağılıma uygunluk gösteren sürekli değişkenler için betimleyici istatistikler ortalama±standart sapma, normal dağılıma uygunluk göstermeyenler için ise medyan(minimum-maksimum) olarak verilmiştir. Kategorik değişkenler için betimleyici istatistikler frekans ve yüzde değerleriyle verilmiştir. Gruplar arası karşılaştırmalarda normal dağılıma 39 uygunluk gösteren veriler için bağımsız örneklem t testi, normal dağılma uygunluk göstermeyen veriler için Mann-Whitney U testi kullanılmıştır. Kategorik değişkenlerin gruplar arası karşılaştırılmasında Pearson ki-kare testi, Fisher exact test ve Fisher Freeman Halton testi kullanılmıştır. Sağ kalım süreleri ve sağ kalım süresini etkileyen faktörler Kaplan-Meier yöntemi ile belirlenmiştir. Kategorik değişkenler için risk faktörlerinin araştırılmasında ikili lojistik regresyon analizi uygulanmıştır. Analizde IBM SPSS v.20 kullanılmıştır. p<0,05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir. 40 BULGULAR Olguların ortalama tanı yaşı 62,7 (±9,32) yıldı. Olgulardan 40’ı evre I, 41’i evre II, 16’sı evre III ve 2’si evre IV olup olguların klinikopatolojik özelliklerine göre dağılımları tablo-12’de sunuldu. Olguların 28’inde ERT+BRT uygulanırken 1 olguda ERT sonrası vajinal stenoz nedeni ile BRT uygulanamamıştı. 70 olguya ise sadece BRT uygulanmıştı. Tüm olguların içinden 13’ü adjuvan kemoterapi de almıştı. Tablo-12: Olguların klinikopatolojik özelliklerine göre sayı ve yüzdeleri ÖZELLİK SAYI % ÖZELLİK SAYI % YAŞ Adneksiyal İnvazyon ≤60 38 %38,4 Yok 93 %93,9 >60 61 %61,6 Var 6 %6,1 EVRE Lenf nodu tutulumu I 40 %40,4 Yok 72 %72,7 II 41 %41,4 Var 14 %14,1 III 16 %16,2 Lenfovasküler İnvazyon IV 2 %2 Yok 66 %66,6 GRAD Var 32 %32,3 1 26 %26,5 Cerrahi Şekli 2 45 %45,9 TAH+BSO+Omentektomi+BPPA 80 %80,8 3 27 %27,6 LND TAH+BSO+Omentektomi 2 %2 Radikal Histerektomi 17 %17,2 Myometrial Son İzlem durumu İnvazyon Sağ 88 %88,8 Yok 1 %1 Ex 11 %11,2 <1/2 50 %50,5 ≥1/2 48 %48,5 Takiplerde 3 olguda vajen kafı, 3 olguda pelvik lenf nodu, 1 olguda inguinal lenf nodu, 1 olguda paraaortik lenf nodu nüksü, 1 olguda pelvik kemik, 1 olguda akciğer ve 2 olguda periton metastazı gelişmiştir. Periton 41 metastazı görülen olgulardan 1 tanesinde aynı zamanda karaciğer metastazı da saptanmıştır. Toplamda 12 olguda (%12,12) rekürrens görülmüş olup nüks/metastaz bölgesi ve oran ilişkisi şekil-6’da gösterilmiştir. 2% 2% rekürrens görülmemiş olgular5% 3% 88% vajen kafı pelvik/inguinal/paraaortik lenf nodu periton solid organ Şekil-6: Olguların nüks/metastaz bölgelerine göre dağılımı Son izlemde 11 olgunun ex olduğu ve bunlardan 4’ünün hastalık ilişkili ölüm olduğu tespit edilmiştir. Olguların ortalama genel sağ kalım süresi 116±3,9 ay, nükssüz sağ kalım süresi 114,8±3,9 ay, metastazsız sağ kalım süresi 116,6±3,7 ay, hastalıksız sağ kalım süresi 115,4±3,7 aydır. 19 olguda MSI tespit edilmiş olup bu olguların yaş, evre ve grad özellikleri tablo-13’te görülmektedir. 3 olguda MSI-L tespit edildi, bu olgular MSI negatif kabul edildiğinden istatistiksel analizde MSS grubuna dahil edilerek değerlendirildi. MSI ve MSS birer olgunun elektroferogramları şekil- 7’de, tüm olguların MSI durumları ile klinikopatolojik özelliklerinin ilişkisi p değerleri ile birlikte tablo-14’te sunuldu. 42 Tablo-13: MSI saptanan olgular OLGU YAŞ EVRE GRAD OLGU YAŞ EVRE GRAD Olgu 1 70 Evre 1b 3 Olgu 51 49 Evre 2 2 Olgu 12 49 Evre 1a 2 Olgu 60 54 Evre 3c 2 Olgu 17 62 Evre 3c 3 Olgu 61 65 Evre 3c 2 Olgu 21 59 Evre 2 2 Olgu 69 54 Evre 3c 2 Olgu 24 54 Evre 3c 2 Olgu 71 53 Evre 2 1 Olgu 26 56 Evre 2 3 Olgu 80 53 Evre 2 1 Olgu 30 66 Evre 1a 2 Olgu 83 59 Evre 3c 2 Olgu 37 67 Evre 3a 2 Olgu 87 71 Evre 2 2 Olgu 45 53 Evre 1b 3 Olgu 96 65 Evre 1a 3 Olgu 49 55 Evre 3c 2 Şekil-7: MSI ve MSS birer olgunun elektroferogramları 43 Tablo-14: Olguların MSI durumları ile klinikopatolojik özellikleri arasındaki ilişki Özellik MSI MSS p değeri Evre Evre I 5 (%26,3) 35 (%43,8) 0,014 Evre II 6 (%31,6) 35 (%43,8) Evre III 8 (%42,1) 8 (%10) Evre IV 0 (%0) 2 (%2,5) Evre Erken evre 11 (%57,9) 70 (%87,5) 0,006 İleri evre 8 (%42,1) 10 (%12,5) Myometrial <1/2 9 (%47,4) 42 (%52,5) 0,883 invazyon ≥1/2 10 (%52,6) 38 (%47,5) Alt uterin Yok 9 (%47,4) 37 (%46,3) 1,000 segment tutulumu Var 10 (%52,6) 43 (%53,8) LVİ Yok 9 (%50) 57 (%71,3) 0,145 Var 9 (%50) 23 (%28,8) Vasküler Yok 16 (%88,9) 76 (%95,0) 0,303 invazyon Var 2 (%11,1) 4 (%5,0) Grad Grad 1 2 (%10,5) 24 (%30,4) 0,080 Grad 2 13 (%68,4) 32 (%40,5) Grad 3 4 (%21,1) 23 (%29,1) Grad Grad 1 2 (%10,5) 24 (%30,4) 0,090 Grad 2 ve 3 17 (%89,5) 55 (%69,6) Lenf nodu Yok 12 (%63,2) 60(%89,6) 0,012 tutulumu Var 7 (%36,8) 7 (%10,4) Yaş <60 12 (%63,2) 26 (%32,5) 0,027 ≥60 7 (%36,8) 54 (%67,5) Lokal Nüks Yok 17 (%89,4) 73 (%91,2) 0,586 Var 2 (%10,5) 7 (%8,7) Uzak Metastaz Yok 18 (%94,7) 78 (%97,5) 0,141 Var 1 (%5,2) 2 (%2,5) Olguların genel sağ kalım süreleri ile MSI arasında istatistiksel anlamlılık saptanmamış olsa da genel sağ kalım MSI grubunda daha düşük bulundu (p=0,404). MSI grubunda genel sağ kalım 108,43 ay iken MSS 44 grubunda 114,16 ay idi. Olguların MSI varlığına göre genel sağ kalım eğrisi Şekil-8’de sunuldu. Şekil-8: MSI varlığına göre genel sağ kalım eğrisi MSI varlığının nükssüz sağ kalım, metastazsız sağ kalım ve hastalıksız sağ kalım ile de ilişkisi görülmedi. Bununla birlikte genel sağ kalım süresindeki ile benzer şekilde MSI olgularda MSS olgulara göre istatistiksel anlamlı olmamakla birlikte nükssüz, metastazsız ve hastalıksız sağ kalım sürelerinin daha kısa olduğu görüldü. Nükssüz sağ kalım süresi MSS grubunda 117,4 ay iken, MSI grubunda 105,6 ay olarak bulundu. Olguların MSI ilişkili nükssüz sağ kalım eğrisi şekil-9’da sunuldu. 45 Şekil-9: Olguların MSI durumları ile ilişkili nükssüz sağ kalım eğrisi Metastazsız sağ kalım süresinde MSI ve MSS grupları arasındaki farkın açıldığı dikkat çekmekte olup bu sürenin MSS grubunda 124,5 ay, MSI grubunda 106,5 ay olduğu görüldü, fakat bu farklılık p değerlerine yansımamıştı. Olguların MSI ilişkili metastazsız sağ kalım eğrisi şekil-10’da sunuldu. Şekil-10: Olguların MSI durumları ile ilişkili metastazsız sağ kalım eğrisi 46 Hastalıksız sağ kalım da yine MSS grubunda daha yüksek olup 113,7 ay iken, MSI grubunda 105,6 ay idi. Olguların MSI ilişkili hastalıksız sağ kalım eğrisi şekil-11’de sunuldu. Şekil-11: Olguların MSI durumları ile ilişkili hastalıksız sağ kalım eğrisi Literatürde MSI varlığının özellikle erken evre olgularda prognostik etkisi olduğunu destekleyici çalışmalar bulunması göz önüne alınarak çalışmamızda erken evre olgularda MSI-sağ kalım ilişkisi için ayrıca analiz gerçekleştirildi. Fakat erken evre olgularda da MSI’nın sağ kalıma etkisi görülmedi. Erken evre olguların MSI ilişkili genel sağ kalım eğrisi şekil-12’de, hastalıksız sağ kalım eğrisi Şekil-13’te p değerleri ile birlikte sunuldu. 47 Şekil-12: Erken evre olguların MSI durumlarına göre genel sağ kalım eğrisi Şekil 13: Erken evre olguların MSI durumlarına göre hastalıksız sağ kalım eğrisi 99 olgudan 12’sinde rekürrens gelişmişti. Rekürrens gelişen 12 olgunun 3’ünde MSI saptanmış olup bu olguların 2’sinde lenf nodu metastazı, 1 olguda ise uzak metastaz geliştiği görüldü. Uzak metastazı olan diğer 3 olgu ise MSS grubundaydı. Vajen kafı nüksü gelişen olguların tamamı (3 olgu) MSS grupta olup lenf nodu metastazı gelişen 5 olgunun 3’ü MSS 48 grubundaydı. Analiz sonucunda ise MSI ile lokal nüks (p=0,586) veya uzak metastaz (p=0,141) gelişimi arasındaki ilişki istatistiksel anlamlı bulunmadı. MSI olguların %26,3’ü evre I, %31,6’sı evre II, %42,1’i evre III olup univaryant analizde MSI ile evre arasında istatistiksel anlamlı ilişki görüldü (p=0,014). Olguların MSI sonuçlarının evrelere göre dağılımı şekil 14’te gösterildi. Olgular erken evre (evre I ve II) ve ileri evre (evre III ve IV) olmak üzere gruplandığında da MSI ile arasında istatistiksel anlamlı ilişki bulundu (p=0,006). MSI varlığına erken evre olgularda %13,6, ileri evre olgularda ise %44,4 oranında rastlandı. 40 35 MSI 30 25 MSS 20 15 10 5 0 evre I evre II evre III evre IV Şekil-14: Olguların MSI durumlarının evrelere göre dağılımı Yaş ile MSI arasında da istatistiksel anlamlı fark bulundu (p=0,032). MSI grubunda yaş ortalaması 58,6 yıl iken MSS grubunda yaş ortalamasının 63,7 yıldı. Şekil-15’te olgularda MSI varlığına göre yaş dağılımı gösterildi. 49 60 MSI 50 40 MSS 30 20 10 0 ≤60 yaş >60 yaş Şekil-15: Olguların MSI durumlarının yaşa göre dağılımı MSI ile grad (p=0,080), lenfovasküler alan invazyonu (p=0,145), vasküler invazyon (p=0,303), alt uterin segment tutulumu (p=1,000), myometrial invazyon (p=0,883) arasında istatistiksel anlamlı ilişki görülmedi. Bununla birlikte MSI ile grad arasındaki ilişkinin istatistiksel anlamlılığa yakın olması dikkat çekti (p=0,080). Olguların MSI ve grad özelliklerine göre dağılımı tablo-15’te sunuldu. Tablo 15: Olguların MSI ve grad dağılımı (olguların % oranları MSI durumları içindeki dağılıma göre verilmiştir.) Grad Toplam Grad 1 Grad 2 Grad 3 MSS Sayı 24 32 23 79 % %30,4 %40,5 %29,1 %100 MSI Sayı 2 13 4 19 % %10,5 %68,4 %21,1 %100 Tablo-15’te de görüldüğü gibi MSI grubunda olguların %10,5’i grad 1 iken %89,5’i grad 2 veya 3 hastalığa sahipti. Olguların bu şekilde düşük grad (grad 1) ve yüksek grad (grad 2 ve 3) olarak gruplanmasıyla yapılan analiz sonucunda p=0,090 olup istatistiksel anlamlı fark görülmedi. Ayrıca tanıda lenf nodu metastazı olmasının MSI ile ilişkisinin istatistiksel anlamlılık gösterdiği görüldü (p=0,012). Lenf nodu metastazı-MSI ilişkisi tablo-16’da ve şekil-16’da sunuldu. MSI grubunda lenf nodu 50 Olgu Sayısı metastazına %36,8 oranında rastlanırken MSS grubunda bu oran %10,4’te kaldı. Tablo-16: Lenf nodu metastazı-MSI ilişkisi Lenf Nodu Metastazı Toplam Yok Var MSS Sayı 60 7 67 % %89,6 %10,4 %100 MSI Sayı 12 7 19 % %63,2 %36,8 %100 80 Lenf nodu metastazı (-) 60 Lenf nodu metastazı (+) 40 20 0 MSI MSS Şekil-16: Olgularda lenf nodu metastazı varlığının MSI durumuna göre dağılımı Multivaryant analizde oluşturulan regresyon modeli istatistiksel olarak anlamlı idi (p=0,005). Değişkenlere göre analiz sonuçları tablo-17’de sunulmuş olup yaşın MSI için koruyucu bir faktör olduğu görüldü. Tablo-17: Multivaryant analiz sonuçları Değişken OR Lower (%95 CI) Upper (%95 CI) p değeri Lenf nodu metastazı 2,871 0,307 26,849 0,355 varlığı İleri evre hastalık 2,116 0,260 17,218 0,483 60 yaş üzeri 0,271 0,087 0,842 0,024 51 TARTIŞMA VE SONUÇ Endometrial kanserler gelişmiş ülkelerde en sık görülen jinekolojik malignitedir. Demografik veriler her 100 kadından 2,62’sinin yaşamları boyunca endometrium kanserine yakalanma riskine sahip olduğunu göstermektedir (26). Endometrium kanserinde prognozu etkileyen klinikopatolojik faktörler bugüne kadar pek çok kez tartışılmıştır. Özellikle erken evre yüksek riskli endometrium kanserinde rekürrens riskini daha doğru öngörmek ve uygun tedavi stratejilerini belirleyebilmek amacıyla klinikopatolojik özelliklerin araştırıldığı pek çok çalışma gerçekleştirilmiştir (88,135). Son dekatlarda yapılan çalışmalarda kötü histolojik diferansiasyon, derin myometrial invazyon, nonendometrioid histoloji, lenfovasküler alan invazyonu, ileri yaş, lenf nodu tutulumu, alt uterin segment tutulumu ve moleküler belirteçler rekürrens gelişimini öngörmede dikkat çeken başlıca prognostik faktörlerdir. Bu faktörlerin varlığı adjuvan tedavi kararını etkilemektedir. Farklı risk gruplarında (yüksek riskli evre I ve evre II hastalar) yapılan çalışmalarda ortalama rekürrens oranı %4-19 arasında değişkenlik göstermektedir (136,137). Fung-Kee-Fung ve ark.’nın (138) yaptığı meta- analizde düşük risk içeren erken evre endometrium karsinomlarında rekürrens oranı yüzde 5’ten az bulunmuştur. Zusterzeel ve ark. (139) evre I ve II, orta veya yüksek risk içeren 295 endometrium kanserli olguda yaptıkları retrospektif çalışmada rekürrens oranını %11,5 olarak bildirmiştir. Aynı çalışmada rekürrenslerin %80’inin tanı sonrasındaki ilk üç yıl içerisinde gerçekleştiği vurgulanmıştır. Literatürdeki diğer çalışmalarda da rekürrenslerin %70-80’inin yine ilk üç yıl içinde geliştiği görülmektedir (140,141). Literatürdeki sonuçların da desteklediği gibi klinikopatolojik kriterlere göre yapılan risk sınıflamasının adjuvan tedavi kararı vermede (RT ve/veya KT) ve prognozu öngörmede eksik kaldığı görülmektedir (135). Bu yüzden moleküler genetik ile ilgili araştırmalar ilgi odağı haline gelmekte, 52 konvansiyonel adjuvan tedavilerin düzenlenmesi ve belki de hedefe yönelik yeni tedavilerin geliştirilmesi konusunda umut vaat edici görünmektedir. Endometrium kanserinde MMR sisteminde bozukluk sık görülen bir genetik değişikliktir (6,135). MMR sistemindeki proteinleri kodlayan genlerde mutasyon veya epigenetik değişiklikler hücresel fenotipe MSI olarak yansımaktadır. MSI hücrede mutasyon birikimine sebep olacak bir DNA onarım kusuru varlığının belirtecidir (132). İlk olarak ailesel ve sporadik kolon kanserlerinde saptanmış olan MSI daha sonraki çalışmalarda, başta HNPCC ve bu sendromla ilişkili kanserler olmak üzere over, mide, baş boyun bölgesinin skuamöz hücreli karsinomları ve mukozal melanomlarda da saptanmıştır (2). Kolorektal kanserlerde MSI varlığının prognostik etkisi olduğunun keşfedilmesi jinekolojik maligniteler konusunda da araştırmalara ilham vermiştir. HNPCC ilişkili kanser sendromlarında kolorektal kanserlerin %90-95’inde ve endometrium kanserlerinin %65-75’inde MSI gözlenmektedir (142). Sporadik olgularda ise bu oran kolorektal kanserlerde %12 ve endometrium kanserinde %25-30 olarak gözlenmektedir (9). Benzer şekilde Matias-Guiu ve Prat (8) HNPCC sendromu ilişkili endometrium kanserlerinde %75 oranında MSI bildirmişken, Duggan ve ark. (143) 1994’te sporadik endometrium kanserlerinde %20-30 oranında MSI saptamışlardır. Bizim çalışmamızda da literatürdeki oranlara yakın olmak üzere %19,1 oranında MSI bulunmuştur. Açıkça görülmektedir ki endometrium kanserinde MSI görülme oranları ailesel olgularda sporadik olgulara kıyasla 2 kattan fazladır. Bu durum MSI’nın kalıtsal yapısal özellik olarak oluşumunun fenotipik etkisinin daha fazla önemi olduğunu düşündürmektedir. Sporadik olgularda MSI varlığı için ise doku düzeyinde hücreler arasında allelik farklar olduğu düşünülebilir. Klasik görüşe göre neoplazi gelişimindeki ikili vuruş modelini fenotipik olarak taklit eden bu durum aslında genetik mekanizma olarak allelik kayıp ya da heterozigotluk kayıplarının oluşmasında genomik instabilitenin ne denli önemli olduğunun bir göstergesidir. Endometrium kanserinde MSI’nın klinikopatolojik önemi konusunda literatürde birbiriyle çelişen sonuçlar mevcut olsa da MSI’nın erken evre 53 endometrioid endometrium kanserinde prognostik etkisi olduğu pek çok çalışmada gösterilmiştir. Farklı sonuçlar alınmış çalışmalar bulunması ile ilgili olası açıklamaların kohort farklılıkları, istatistiksel güç eksikliği, teknik sınırlamalar, farklı histopatolojik alt tiplerin birlikte değerlendirilmesi olabileceği öne sürülmüştür (135). Özellikle MSI analizi için kabul görmüş ve NCI tarafından önerilmiş olan bir panel bulunmasına rağmen pek çok çalışmada standart dışı MSI tanımlamalarının ve genetik markırların kullanıldığı görülmektedir (135,144). Ayrıca yapılan çalışmalar endometrium kanserinin histopatolojik alt tipleri arasında MSI görülme oranlarında farklılık olduğunu göstermektedir. An ve ark.’nın (145) çalışmasında endometrioid adekarsinomların %25-40’ında, nonendometrioidlerin ise %0-14’ünde MSI varlığı bildirilmiştir. Kanopiene ve ark. da (146) endometrioid endometrium kanserli olgularda %17 oranında MSI saptamışken 9 nonendometrioid endometrium kanserli olgudan hiçbirinde MSI saptamadıklarını bildirmiştir. Karsinosarkomlarda ise MSI varlığına %5’ten az rastlanmaktadır (147). Bu bulgular göz önüne alınarak bizim çalışmamızda sadece endometrioid endometrial adenokarsinom tanılı olgular incelenmiştir. Zighelboim ve ark.’nın (135) 2007’de yayınlanan, çok merkezli çalışmasında tip 1 endometrium kanserli 446 erken ve ileri evredeki olgu incelenmiş, olguların %33’ünde MSI saptanmıştır. MSI varlığının yüksek grad ile kuvvetlice ilişkili bulunduğu (p<0,0001) ve istatistiksel anlamlı olmamakla birlikte ise MSI saptanan olguların tanı anında biraz daha ileri yaş ve erken evre ile prezente olduğu vurgulanmıştır. Ayrıca MSI’nın prognostik değer taşımadığı sonucuna ulaşılmıştır. Fakat bu çalışma için ortalama izlem süresinin 54,8 ay olması akla ‘daha uzun izlemde prognostik etki görülebilir miydi?’ sorusunu getirmektedir. Kanopiene ve ark. da (146) MSI’nın sağ kalıma etkisi olmadığı sonucuna ulaşmış olsa da bizim çalışmamızdaki ile benzer şekilde MSI grubunda sağ kalımın MSS grubundan kısa olduğunu belirtmiştir. Mackay ve ark.’nın (23) çalışmasında da Zighelboim ve ark.’nın bildirdiğine benzer şekilde MSI’nın erken evre olgularda sık olduğu sonucuna ulaşılmıştır. Ayrıca Mackay ve ark. MSI varlığının bu grupta kötü prognostik 54 etkisi olduğunu (p<0,0001) göstermiştir. Bu bulguları destekleyici bir başka çalışma da Steinbakk ve ark. (4) tarafından yayınlanmıştır. 273 endometrioid adenokarsinomlu olguyla gerçekleştirilmiş olan çalışmada MSI varlığının sadece evre 1 olgular için prognostik değeri olduğu(p=0,005) sonucu ile birlikte MSI ile grad arasında da anlamlı ilişki(p=0,03) bulunduğu saptanmıştır. Yine Steinbakk ve ark. (5) 2011’de 224 evre I endometrioid adenokarsinomlu olguda MSI varlığının düşük p21 ve yüksek survivin birlikteğinde prognostik etkisinin arttığını bildirmiştir. Bizim çalışmamızda da MSI saptanan olguların büyük kısmı yüksek grad olmakla birlikte farklı olarak MSI varlığı, genç yaşta ve ileri evre olgularda istatistiksel anlamlı daha yüksek oranda bulunmuştur. Fakat MSI varlığının gerek tüm evrelerde gerekse de erken evre olgularda sağ kalıma etkisi olduğu gösterilememiştir. Benzer şekilde Honore ve ark.’nın (148) 218 endometrioid endometrium karsinomlu olguyla yaptıkları kohort çalışmasında da MSI ile ileri evre arasında ilişki bulunmuştur. Arabi ve ark. da (2) 2009’da yüksek grad endometrium kanserli 119 olguda (57’si tip I, 62’si tip II) MSI ile ileri evre hastalık arasında ilişki olduğunu bildirmiştir (p=0,039). Fakat MSI’nın surviye etkisi olduğunu gösterememiştir (p=0,70). Ayrıca bu çalışmada MSI tanımı ve analiz yönteminin NCI’ın önerisinden farklı olması dikkat çekmektedir. Buna rağmen ilginç olarak 3 marker negatif saptanmış olan MSI grubunda sağ kalımın istatistiksel anlamlı daha kötü olduğu (p=0,04) ve bu olguların 13,2 kat daha yüksek ölüm oranına sahip olduğu bildirilmiştir. Çalışmada ayrıca tanıda tanıda lenf nodu metastazı varlığı ile MSI arasında ilişki saptanmazken p=0,08 olması istatistiksel anlamlılığa yakın olması ile dikkat çekicidir. Bizim çalışmamızda ise MSI varlığı tanıda lenf nodu metastazı varlığı ile ilişkili bulunmuştur. Çalışmamızda MSI ile vasküler invazyon arasında istatistiksel anlamlı ilişki bulunmamıştır. Arabi ve ark.’nın (2) çalışmasında da vasküler invazyon varlığı ve MSI arasındaki ilişkide p=0,19 olup sonuç benzer olmakla birlikte 2009’da yayınlanmış olan Bilbao ve ark.’nın (6) tip I endometrium kanserli olguları araştırdıkları çalışmasında MSI’nın vasküler invazyon (p=0,009) ile ilişkili olduğu görülmüştür. Buna rağmen MSI varlığının ileri evre (p=0,04) 55 olgularla istatistiksel anlamlı ilişkisi bulunması bizim çalışmamızdaki verilerle uyumludur. Ayrıca bu çalışmada MSI’nın erken evre olgularda hastalıksız sağ kalım ve lokal hastalıksız sağ kalım üzerinde bağımsız prediktif değeri olduğu (p=0,044) sonucuna ulaşılırken bu hasta grubunda MSI’nın radyoterapi yanıtında da olası prediktif rolü olabileceğine dikkat çekilmiştir. Bilbao ve ark.’nın (149) 2014’te yayınlanmış olan bir başka çalışmasında da MSI ileri yaş, yüksek grad ve ileri evre ile ilişkili bulunmuştur. Bu çalışmada asıl dikkat çekici olan ise olguların MSI ve ploidi durumlarına ilişkin sonuçlarıdır. Çalışmada MSI tümörlerin tümünün diploid olduğu ve MSS tümörlerin %14’ünün anöploid olduğu görülmüştür. Multivaryant analizde MSI varlığının hastalıksız sağ kalım ve hastalık spesifik sağ kalıma etkisi olmadığı bildirilmiştir. Fakat sadece diploid tümör grubunda analiz yapıldığında MSI varlığının hastalıksız sağ kalım (p=0,02) ve hastalık spesifik sağ kalımı (p=0,02) kötüleştirdiğine dikkat çekilmiştir. Çalışmamızda MSI varlığı ile alt uterin segment tutulumu arasında istatistiksel anlamlı ilişki görülmemiştir. Literatürdeki diğer çalışmalarda ise bu bulguyu destekleyen veya aksini gösteren bir bilgiye rastlanmamıştır. (4- 6,23,135,146). Myometrial invazyon derinliği ve MSI arasında da çalışmamızda istatistiksel anlamlı ilişki görülmemiştir. Steinbakk ve ark. da (4) aynı şekilde arada bir ilişki saptayamamıştır (p=0,94). Arabi ve ark.’nın (2) çalışmasında ise myometrial invazyon varlığının MSI ile ilişkisinde istatistiksel anlamlı farklılık bildirilmiştir (p=0,04). PORTEC çalışma grubu da erken evre endometrium kanserinde moleküler genetik değişikliklerin geleneksel prognostik faktörler ile birlikte kullanılmasının risk belirlemede daha etkili olup olmadığını araştırmış ve sonuçlarını 2016 Mart ayında internet üzerinden yayınlamıştır. İki geniş randomize çalışmanın (PORTEC I ve II) uzun dönem sonuçlarını içeren bu çalışmada olgular p53-mutant (%9), MSI (%26), POLE-mutant (POLE exonuclease domain hotspot mutation) (%6) ve NSMP (no specific molecular profile) (%59) olmak üzere Kanser Genom Atlasında (The Cancer Genome Atlas: TCGA) tanımlanmış olan 4 subgrupta değerlendirilmiştir. P53 mutasyonu kötü prognozla ilişkili bulunmuşken MSI ve NSMP’nin etkisinin 56 orta düzeyde olduğu, POLE mutasyonunun iyi prognozla ilişkili olduğu vurgulanmıştır. İlginçtir ki POLE ve p53 mutasyonu birlikteliğinde olgularda rekürrens görülmemişken MSI ile POLE veya p53 mutasyonu birlikteliğinde rekürrens geliştiği görülmüştür. Dört grup arasında uzak rekürrens ve hastalık ilişkili ölüm oranları benzer bulunmuştur. Buna rağmen iyi prognostik ve kötü prognostik diğer faktörler dışlanarak yapılan son analizde MSI varlığı genel sağ kalım ve uzak rekürrensle ilişkili bulunmuştur. MSS’nin ise POLE mutasyonu gibi daha iyi prognozla ilişkili olduğu vurgulanmıştır. Sonuç olarak ise erken evre endometium kanserinde prognostik moleküler değişikliklerin halihazırda kullanılan klinikopatolojik faktörlerle entegre edilerek kullanılmasının daha güçlü risk değerlendirmesi sağladığına dikkat çekilmiştir (150). MSI varlığının endometrium kanserindeki önemi özellikle erken evre hastalık için prognozu öngörmede katkı sağlayacak görünmektedir. Bizim çalışmamızda MSI varlığının tüm evredeki ya da erken evredeki analizde prognostik etkisi görülememiştir. Olgu sayımızın düşük olması ve çalışmada sadece adjuvan tedavi almış olguların bulunması bu duruma sebep olmuş olabilir. Çalışmanın retrospektif olması da bir diğer dezavantajıdır. Endometrium kanserinde MSI varlığının bir diğer önemli olduğu nokta da Lynch sendromuyla ilişkili endometrium kanserleri açısından tarama testi olarak kullanılabilme olasılığıdır. Bu durum iki yönlü de düşünülebilir, yani hem Lynch sendorumu tanısı almış kadınlarda endometrium kanseri taramasında hem de endometrium kanseri tanısı almış kadınlarda Lynch sendromu taramasında fayda sağlayabilir. Snowsill ve ark. (151) erken başlangıçlı kolorektal kanser olgularında Lynch sendomu tanısındaki stratejilerin maliyet-yarar sonuçlarını modele dayalı bir çalışma ile incelemişler ve en büyük net yararın MSI testi olduğu sonucuna ulaşmışlardır. Bouquier ve ark. da (7) biri Lynch sendomlu olmak üzere endometrium kanseri tanısı almış 2 olguda preoperatif dönemde uterin kavite yıkama örneğinde MSI saptamıştır. Burada önemli olan nokta MSI’nın normal endometriumda hiçbir zaman bulunmaması, MSI varlığında endometrial hiperplazi veya endometrium kanseri varlığının söz konusu olmasıdır. 57 Literatürde, MSI ve MMR protein ekspresyon kaybının eşlik ettiği atipisiz endometrial hiperplazi saptanmış bir olguda 7 ay sonra endometrial kanser geliştiği bildirilmiştir (152). 2015’te yayınlanmış olan NRG onkoloji ve GOG çalışmasında ise endometrium kanserli olgularda MSI, MLH1 metilasyonu ve immünhistokimyasal (İHK) sonuçların kombinasyonunun Lynch sendromu taramasında yarar sağlayabileceği belirtilmiştir. Lcynh sendromu mutasyonu saptanmış olguların %24’ünün 60 yaş üzeri endometrium kanserli olgular olması ve 1 tanesinde de İHK defekti olmaksızın MSI saptanmış olmasına dikkat çekilmiştir (153). Bu sonuç Lynch sendromu taramasının 60 yaş altı ve İHK defekti olan olgularla sınırlanmasının bazı olası Lynch sendomlu olgulara tanı konamaması anlamına gelmesi nedeni ile önemlidir. Daha önce de belirttiğimiz gibi MSI karsinogenezin başlarında oluşan bir moleküler değişikliktir. MSI varlığına atipik endometrial hiperplazide de rastlanması bu görüşü desteklemektedir. İleri evre hastalıkta ise pek çok genetik değişikliğin birikiminin rolü olduğu söylenebilir. Bu durum MSI varlığının erken evrede prognostik değeri olup ileri evre hastalıkta sınırlı role sahip olmasını da destekleyicidir. Bilindiği gibi MSI varlığı kolonik ve gastrik kanserlerde endometrium kanserinde görünenden farklı olarak iyi prognozla ilişkilidir (23). Kemoterapinin bu kanserlerde erken evre endometrium kanserinin aksine sıklıkla kullanılan bir tedavi rejimi olduğu göz önüne alınırsa MSI tümörlerin kemosensitivitesinin yüksek olabileceği düşünülebilir. Bu yüzden erken evre endometrioid endometrium kanserli MSI olguların adjuvan kemoterapiden fayda görebileceği akılda bulundurulmalıdır. PORTEC çalışmasında da dikkat çekildiği üzere MSI ve diğer prognostik etkisi olabilecek moleküler değişikliklerin geleneksel prognostik faktörlerle bir arada kullanılması daha etkili olabilir. Böylece eksik ya da gereksiz tedavi uygulamalarının önüne geçilmesi sağlanabilir. MSI saptanan endometrium kanserli olgularda aynı zamanda klinisyenlerin ve araştırmacıların Lynch sendromu açısından da dikkatli olması gerekebilir. Sonuç olarak MSI’nın endometrium kanseri açısından klinik kullanımıyla kazanılması beklenenler şu şekilde sıralanabilir: 58  Malignite şüphesi ile tetkik edilen endometrium kanserli olgularda küretaj/biyopsi materyalinde MSI çalışılarak preoperatif risk değerlendirmesi  Lycnh sendromlu olgularda endometrium kanseri açısından maliyet-yarar oranı yüksek şekilde tarama yapılmasına olanak sağlanması  Opere olan olgularda adjuvan tedavi kararı verilirken gereksiz ya da eksik tedavi uygulamalarının önlenmesi  Ve bu sayede endometrium kanserinde rekürrenslerin azaltılması, hastalıksız sağ kalım ve hastalık spesifik sağ kalımda artış elde edilmesi Bu konuda fikir birliği oluşabilmesi için geniş çaplı, randomize, prospektif multivaryant çalışmalara ihtiyaç vardır. Literatürden de anlaşıldığı gibi araştırmacıların da endometrium kanserinde moleküler genetik değişiklerin önemi konusunda ilgisi artmaktadır ve alınan sonuçlar cesaret verici görünmektedir. 59 KAYNAKLAR 1. Stewart CJ, Amanuel B, Grieu F, Carrello A, Iacopetta B. KRAS mutation and microsatellite instability in endometrial adenocarcinomas showing MELF-type myometrial invasion. J Clin Pathol 2010;63(7):604-8. 2. Arabi H, Guan H, Kumar S, et al. Impact of microsatellite instability (MSI) on survival in high grade endometrial carcinoma. Gynecol Oncol 2009;113(2):153-8. 3. Beddy P, O’neill AC, Yamamoto AK, et al. FIGO staging system for endometrial cancer: Added benefits of MR imaging. Radiographics 2012;32:241-55. 4. Steinbakk A, Malpicia A, Sleva A, et al. High frequency microsatellite instability has a prognostic value in endometrial endometrioid adenocarcinoma, but only in FIGO stage 1 cases. Cell Oncol 2010;33:245-55. 5. Steinbakk A, Malpica A, Slewa A, et al. Biomarkers and microsatellite instability analysis of curettings can predict the behavior of FIGO stage I endometrial endometrioid adenocarcinoma. Mod Pathol 2011;24(9):1262-71. 6. Bilbao C, Ramírez R, Rodríguez G, et al. Double strand break repair components are frequent targets of microsatellite instability in endometrial cancer. Eur J Cancer 2010;46(15):2821-7. 7. Bouquier J, Blons H, Narjoz C, Lécuru F, Laurent-Puig P, Bats AS. Microsatellite instability analysis in uterine cavity washings as a screening tool for endometrial cancer in Lynch syndrome. Fam Cancer 2011;10(4):655-7. 8. Matias-Guiu X, Prat J. Molecular pathology of endometrial carcinoma. Histopathology 2013;62(1):111-23. 9. Boland CR, Goel A. Microsatellite Instability in Colorectal Cancer. Gastroenterology 2010;138(6):2073–87. 10. Kişnişçi H, Gökşin E, Durukan Üstay K, Ayhan A, Gürgan T, Önderoğlu L (eds). Temel kadın hastalıkları ve doğum bilgisi, Kadın üreme organları anatomisi. Ankara: Güneş Tıp Yayınevi. 1996. 16-20. 11. Gray H. The urogenital system. Goss CM, (eds). Anatomy of the human body, 29th ed. 1973. 1265-339. 12. Nichols DH, Randal CL. Pelvic anatomy of the living. Vaginal Surgery. Baltimore: William and Wilkins Co, 2nd ed.1983. 13. Balfe DM, Peterson RR, Lee JKT. Normal abdominal anatomy. In: Lee JKT, Sagel SS; Stanley RJ (eds). Computed Body Tomography 1983. 131-65. 14. global.britannica.com/science/uterus. Erişim tarihi:27.07.2016. 15. Kişnişçi H, Gökşin E, Durukan Üstay K, Ayhan A, Gürgan T, Önderoğlu L (eds). Temel kadın hastalıkları ve doğum bilgisi, Kadın üreme organları anatomisi. Ankara: Güneş Tıp Yayınevi. 1996. 958- 73. 60 16. Gezginç K, Çelik Ç. Endometriyal hiperplazilerde tanı ve tedavi. Türk Jinekolojik Onkoloji Dergisi; 2005:3(8):81-5. 17. Kurman RJ, Kaminski PF, Norris HJ. The behavior of endometrial hyperplasia: A long term study of ‘’ untreated’’ hyperplasia in 170 patients. Cancer 1985;56:403-12. 18. Leibsohn S, D’ablaing G, Mishell DR, Schlaerth JB. Leiomyosarcoma in a series of histerectomies performed for presumed uterine leiomyomas. J. Obstet Gynecol 1990;162:968-74. 19. Weinreb JC, Barkoff ND, Mgibow A, Demopoulos R. The value of MR imaging in distinguishing leiomyomas from other solid pelvic masses when sonography in indeterminate. Ajr 1990;154:295-9. 20. Ascher SM, Arnold LL, Patt RH, et al. Adenomyosis. Prospective comparison of MR imaging and transvaginal sonography. Radiology 1994;190:803-6. 21. Vercellini P, Parazzini F, Oldani S, Panazza S, Bramante T, Crosignani PG. Adenomyosis at hysterectomy: a study on frequency distribution and patient characteristics. Hum Reprod 1995;10(5):1160- 2. 22. Denschlag D, Thiel FC, Ackermann, S et al. Sarcoma of the uterus. Guideline of the DGGG (S2k-Level, AWMF Registry No. 015/074, August 2015). Geburtshilfe Frauenheilkd 2015;75(10):1028-42. 23. Mackay HJ, Gallinger S, Tsao MS, et al. Prognostic value of microsatellite instability (MSI) and PTEN expression in women with endometrial cancer: results from studies of the NCIC Clinical Trials Group (NCIC CTG). Eur J Cancer 2010;46(8):1365-73. 24. Gunderson LL, Tepper JE (eds). Clinical radiation oncology. 3rd edition. Philadedelphia: Elsevier & Saunders 2012. 1215-39. 25. Smith M, McCartey AJ. Occult, high risk endometrial carcinoma. Gynecol Oncol 1985;22:154-61. 26. Jemal A, Siegel R, Xu J, Ward E. Cancer statistics, 2010. CA Cancer J Clin 2011;61(2):133-4. 27. Weigelt B, Banerjee S. Molecular targets and targeted therapeutics in endometrial cancer. Curr Opin Oncol 2012;24(5):554-63. 28. Ashizawa N, Yahata T, Quan J, Adachi S, Yoshihara K, Tanaka K. Serum leptin-adiponectin ratio and endometrial cancer risk in postmenopausal female subjects. Gynecol Oncol 2010;119(1):65-9. 29. Creasman WT, Odicino F, Maisonneuve P, et al. Carcinoma of the corpus uteri. Int J Gynaecol Obstet 2003;83(1):79-118. 30. Purdie DM, Green AC. Epidemiology of endometrial cancer. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2001;15:341-54. 31. Fader A, Arriba L, Frasure H, Vivian E. von Gruenigen. Endometrial cancer and obesity: Epidemiology, biomarkers, prevention and survivorship. Gynecol Oncol 2009;114(1):121-7. 32. Smith RA, von Eschenbach AC, Wender R, et al. American Cancer Society guidelines for the early detection of cancer: update of early detection guidelines for prostate, colorectal, and endometrial cancers. Also: update 2001--testing for early lung cancer detection. CA Cancer J Clin 2001;51(1):7-80. 61 33. Xu WH, Xiang YB, Ruan ZX, et al. Menstrual and reproductive factors and endometrial cancer risk: Results from a population-based case- control study in urban Shanghai. Int J Cancer 2004;108(4):613-9. 34. Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ. Overweight, obesity, and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of U.S. adults. N Engl J Med 2003;348(17):1625-38. 35. Potischman N, Hoover RN, Brinton LA, et al. Case-control study of endogenous steroid hormones and endometrial cancer. J Natl Cancer Inst 1996;88:1127-35. 36. Mulholland HG, Murray LJ, Cardwell CR, Cantwell MM. Dietary glycaemic index, glycaemic load and endometrial and ovarian cancer risk: a systematic review and meta-analysis. Br J Cancer 2008;99(3):434-41. 37. Schouten LJ, Goldbohm RA, van den Brandt PA. Anthropometry, physical activity, and endometrial cancer risk: results from the Netherlands Cohort Study. J Natl Cancer Inst 2004;96(21):1635-8. 38. Yap OW, Matthews RP. Racial and ethnic disparities in cancers of the uterine corpus. J Natl Med Assoc 2006;98(12):1930-3. 39. Parazzini F, Negri E, La Vecchia C, et al. Role of reproductive factors on the risk of endometrial cancer. Int J Cancer 1998;76(6):784-6. 40. Zhang Y, Liu Z, Yu X, et al. The association between metabolic abnormality and endometrial cancer: a large case-control study in China. Gynecol Oncol 2010;117(1):41-6. 41. Cohen I. Endometrial pathologies associated with postmenopausal tamoxifen treatment. Gynecol Oncol 2004;94(2):256-66. 42. Katase K, Sugiyama Y, Hasumi K, Yoshimoto M, Kasumi F. The incidence of subsequent endometrial carcinoma with tamoxifen use in patients with primary breast carcinoma. Cancer 1998;82(9):1698-703. 43. Van Gorp T, Neven P. Endometrial safety of hormone replacement therapy: review of literature. Maturitas 2002;42(2):93-104. 44. Koornstra JJ, Mourits MJ, Sijmons RH, Leliveld AM, Hollema H, Kleibeuker JH. Management of extracolonic tumours in patients with Lynch syndrome. Lancet Oncol 2009;10(4):400-8. 45. Prentice RL, Thomson CA, Caan B, et al. Low-fat dietary pattern and cancer incidence in the Women's Health Initiative Dietary Modification Randomized Controlled Trial. J Natl Cancer Inst 2007;99(20):1534-43. 46. Unfer V, Casini ML, Costabile L, Mignosa M, Gerli S, Di Renzo GC. Endometrial effects of long-term treatment with phytoestrogens: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Fertil Steril 2004;82(1):145-8. 47. Loerbroks A, Schouten LJ, Goldbohm RA, van den Brandt PA. Alcohol consumption, cigarette smoking, and endometrial cancer risk: results from the Netherlands Cohort Study. Cancer Causes Control 2007;18(5):551-60. 48. Bravi F, Scotti L, Bosetti C, et al. Coffee drinking and endometrial cancer risk: a metaanalysis of observational studies. Am J Obstet Gynecol 2009;200(2):130-5. 62 49. Tang NP, Li H, Qiu YL, Zhou GM, Ma J. Tea consumption and risk of endometrial cancer: a metaanalysis. Am J Obstet Gynecol 2009;201(6):605. 50. Zhou B, Yang L, Sun Qang B, et al. Cigarette smoking and the risk of endometrial cancer: a meta-analysis. Am J Med 2008; 121(6): 501-8. 51. Vessey M, Painter R. Oral contraceptive use and cancer. Findings in a large cohort study, 1968-2004. Br J Cancer 2006;95(3):385-9. 52. Tao MH, Xu WH, Zheng W, et al. Oral contraceptive and IUD use and endometrial cancer: a population-based case-control study in Shanghai, China. Int J Cancer 2006;119(9):2142-7. 53. Montz FJ, Bristow RE, Bovicelli A, Tomacruz R, Kurman RJ. Intrauterine progesterone treatment of early endometrial cancer. Am J Obstet Gynecol 2002;186(4):651-7. 54. Friedenreich C, Cust A, Lahmann PH, et al. Physical activity and risk of endometrial cancer: the European prospective investigation into cancer and nutrition. Int J Cancer 2007;121(2):347-55. 55. Leitao MM Jr, Kehoe S, Barakat RR, et al. Endometrial sampling diagnosis of FIGO grade 1 endometrial adenocarcinoma with a background of complex atypical hyperplasia and final hysterectomy pathology. Am J Obstet Gynecol 2010;202(3):278. 56. Grimbizis GF, Tsolakidis D, Mikos T, et al. A prospective comparison of transvaginal ultrasound, saline infusion sonohysterography, and diagnostic hysteroscopy in the evaluation of endometrial pathology. Fertil Steril 2010;94(7):2720-5. 57. Park JY, Kim EN, Kim DY, et al. Comparison of the validity of magnetic resonance imaging and positron emission tomography/computed tomography in the preoperative evaluation of patients with uterine corpus cancer. Gynecol Oncol 2008;108(3):486- 92. 58. Powell JL, Hill KA, Shiro BC Diehl SJ, Gajewski WH. Pre-operative serum CA 125 levels in treating endometrial cancer. J Reprod Med 2005;50(8):585-90. 59. Nordstorm B, Stang P, Bergstorm R, et al. A comparasion of proliferative markers and their prognostic value for women with endometrial carcinoma: Ki-67, PCNA and flow cytometric S- phasefraction. Cancer 1996;78(9):1942-51. 60. Silverberg SG. Molecular diagnosis and prognosis in gynecologic oncology. Arch Pathol Lab Med 1995;123:1035-40. 61. Westin SN, Broaddus RR. Personalized therapy in endometrial cancer: challenges and opportunities. Cancer Biol Ther 2012;13(1):1- 13. 62. Sutton GP, Brill L, Michael H, Stehman FB, Ehrlich CE. Malignant papillary lesions of the endometrium. Gynecol Oncol 1987;27(3):294- 304. 63. Tobon H, Watkins GJ. Secretory adenocarcinoma of the endometrium. Int J Gynecol Pathol 1985;4(4):328-35. 63 64. Melhem MF, Tobon H. Mucinous adenocarcinoma of the endometrium: a clinico-pathological review of 18 cases. Int J Gynecol Pathol 1987;6(4):347-55. 65. Jordan LB, Abdul-Kader M, Al Nafussi A. Uterine serous papillary carcinoma: Histopathologic changes within the female genital tract. Int J Gynecol Cancer 2001;11:283-9. 66. Karlsson B, Granberg S, Wikland M, et al. Transvaginal ultrasonography of the endometrium in women with postmenopausal bleeding-a Nordic multicenter study. Am J Obstet Gynecol 1995;172(5):1488-94. 67. Abeler VM, Kjorstad KE. Endometrial squamous cell carcinoma: report of three cases and review of literature. Gynecol Oncol 1990;36:321-6. 68. Silverberg SG, Kurman RJ, Nogales V, et al. Tumors of uterine corpus (epithelial tumors and related lesions). In Tavassoli FA, Devilee P (eds). World Health Organisation Classificaton of Tumors, Lyon. IARC Press 2003. 217-57. 69. Hriack H, Rubinstein LV, Gherman GM, Karstaedt N. MR imaging evaluation of endometrial carcinoma: Results of an NCI cooperative study. Radiology 1991;179:829-32. 70. Abu-Rustum NR, Zhou Q, Iasonos A, et al. The revised 2009 FIGO staging system for endometrial cancer: should the 1988 FIGO stages IA and IB be altered? Int J Gynecol Cancer 2011;21(3):511-6. 71. Kim HS, Song YS. International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) staging system revised: what should be considered critically for gynecologic cancer? J Gynecol Oncol 2009;20(3):135-6. 72. Kucera E, Kainz C, Reinthaller A, et al. Accuracy of intraoperative frozen-section diagnosis in stage I endometrial adenocarcinoma. Gynecol Obstet Invest 2000;49(1):62-6. 73. Parlak C,Topkan E (eds). AJCC Kanser evreleme kılavuzu. (12.baskı). İstanbul: Nobel Tıp; 2012. 403-18. 74. Lewin SN, Herzog TJ, Barrena Medel NI, et al. Comparative performance of the 2009 International Federation of Gynecology and Obsttetrics’ staging sysytem for uterine corpus cancer. Obstet Gynecol 2010;116:1141-9. 75. Creasman WT, Odicino F, Maisonneuve P, et al. Carcinoma of the corpus uteri. FIGO 26th annual report on the results of treatment in gynecological cancer. Int J Gynecol Obstet 2006;95(1):105-43. 76. Alektiar KM, Venkatraman E, Abu-Rustum N, Barakat RR. Is endometrial carcinoma intrinsically more aggressive in elderly patients? Cancer 2003;98(11):2368-77. 77. Morrow CP, Bundy BN, Kurman RJ, et al. Relationship between surgical-pathological risk factors and outcome in clinical stage I and II carcinoma of the endometrium: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 1991;40(1):55-65. 78. Wilson TO, Podratz KC, Gaffey TA, et al. Evaluation of unfavorable histologic subtypes in endometrial adenocarcinomas. Am J Obstet Gynecol 1990;162(2):418-23. 64 79. Choi E, Kim J, Kim O, Byun S, Park S, Kwon S. Postoperative radiotherpy for endometrial cancer. Radiat Oncol J 2012;30(3):108-16. 80. Lurain JR, Rice BR, Rademaker AW, et al. Prognostic factırs associated with recurrance in clinical stage I adenocarcinoma ofthe endometrium. Obstet Gynecol 1991;78(1):63-9. 81. Schink JC, Rademaker AW, Miller DS, et al. Tumor size in endometrial cancer. Cancer 1991;67(11):2791-4. 82. Prat J. Prognostic parameters of endometrial carcinoma. Hum Pathol 2004;35(6):649-62. 83. Chambers JT, MacLusky N, Eisenfield A, et al. Estrogen and progestin receptor levels as prognosticators for survival in endometrial cancer. Gynecol Oncol 1988;31(1):65-81. 84. Origoni M, De Marzi P, Almirante G, et al. The prognostic value of DNA ploidy determination in endometrial cancer. J Clin Exp Oncol 2012;2:1. 85. Larson DM, Berg R, Shaw G, Krawisz BR. Prognostic significance of DNA ploidy in endometrial cancer. Gynecol Oncol 1999; 74: 356-60. 86. Britton LC, Wilson TO, Gaffey TA et al. DNA ploidy in endometrial carcinoma: major objective prognostic factor. Mayo Clin Proc 1990;65(5):643-50. 87. Boronow RC, Morrow CP, Creasman WT, et al. Surgical staging in endometrial cancer: clinical-pathologic findings of a prospective study. Obstet Gynecol 1984;63(6):825-32. 88. Keys HM, Roberts JA, Brunetto VL, et al. A phase III trial of surgery with or without adjunctive external pelvic radiation therapy in intermediate risk endometrial adenocarcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2004;92(3):744-51. 89. Sartori E, Gadducci A, Landoni F, et al. Clinical behavior of 203 stage II endometrial cancer cases: the impact of primary surgical approach and of adjuvant radiation therapy. Int J Gynecol Cancer 2001;11:430– 7. 90. Höckel M, Dornhöfer N. Treatment of early endometrial carcinoma: is less more? Lancet 2009;373(9658):97-9. 91. Creasman WT, Morrow CP, Bundy BN, et al. Surgical pathologic spread patterns of endometrial cancer: a Gynecologic Oncology Group study. Cancer 1987;60:2035–41. 92. Malur S, Possover M, Michels W, et al. Laparoscopic-assisted vaginal versus abdominal surgery in patients with endometrial cancer—a prospective randomized trial. Gynecol Oncol 2001;80:239-44. 93. Creutzberg CL, van Putten WL, Koper PC, et al. Surgery and postoperative radiotherapy versus surgery alone for patients with stage-1 endometrial carcinoma: multicentre randomised trial. PORTEC Study Group. Post Operative Radiation Therapy in Endometrial Carcinoma. Lancet 2000;355:1404–11. 94. ASTEC/EN.5 Study Group, Blake P, Swart AM, Orton J, et al. Adjuvant external beam radiotherapy in the treatment of endometrial cancer (MRC ASTEC and NCIC CTG EN.5 randomised trials): pooled 65 trial results, systematic review and meta-analysis. Lancet 2009; 373(9658):137-46. 95. Bilge H, Gökçe Ş, Özyiğit G, Yıldız O (eds). Temel ve klinik radyoterapi. İzmir: Türk Radyasyon Onkolojisi Derneği. 2013. 317-25. 96. Beriwal S, Jain SK, Heron DE, et al. Clinical outcome with adjuvant treatment of endometrial carcinoma using intensity-modulated radiation therapy. Gynecol Oncol 2006;102(2):195-9. 97. Nout RA, Smit VT, Putter H, et al. Vaginal brachytherapy versus pelvic external beam radiotherapy for patients with endometrial cancer of high-intermediate risk (PORTEC-2): an open-label, non-inferiority, randomised trial. Lancet 2010;375(9717):816-23. 98. McCloskey SA, Tchabo NE, Malhotra HK, et al. Adjuvant vaginal brachytherapy alone for high risk localized endometrial cancer as defined by the three major randomized trials of adjuvant pelvic radiation. Gynecol Oncol 2010;116(3):404-7. 99. Alektiar KM, Venkatraman E, Chi DS, Barakat RR. Intravaginal brachytherapy alone for intermediate-risk endometrial cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;62(1):111-7. 100. Fleming GF, Brunetto VL, Cella D, et al. Phase III trial of doxorubicin plus cisplatin with or without paclitaxel plus filgrastim in advanced endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2004;22(11):2159-66. 101. Cella D, Huang H, Homesley HD, et al. Patient-reported peripheral neuropathy of doxorubicin and cisplatin with and without paclitaxel in the treatment of advanced endometrial cancer: Results from GOG 184. Gynecol Oncol 2010;119(3):538-42. 102. Maltaris T, Boehm D, Dittrich R, Seufert R, Koelbl H. Reproduction beyond cancer: a message of hope for young women. Gynecol Oncol 2006;103(3):1109-21. 103. Elizur SE, Beiner ME, Korach J, Weiser A, Ben-Baruch G, Dor J. Outcome of in vitro fertilization treatment in infertile women conservatively treated for endometrial adenocarcinoma. Fertil Steril 2007;88(6):1562-7. 104. Hennessy BT, Smith DL, Ram PT, Lu Y, Mills GB. Exploiting the PI3K/AKT pathway for cancer drug discovery. Nature reviews Drug discovery 2005;4(12):988-1004. 105. Meric-Bernstam F, Gonzalez-Angulo AM. Targeting the mTOR signaling network for cancer therapy. J Clin Oncol 2009;27(13):2278- 87. 106. Bigsby RM, Li AX, Bomalaski J, Stehman FB, Look KY, Sutton GP. Immunohistochemical study of HER-2/neu, epidermal growth factor receptor, and steroid receptor expression in normal and malignant endometrium. Obstet Gynecol 1992;79(1):95-100. 107. Hayes MP, Wang H, Espinal-Witter R, et al. PIK3CA and PTEN mutations in uterine endometrioid carcinoma and complex atypical hyperplasia. Clin Cancer Res 2006;12(20 Pt 1):5932-5. 66 108. Goff BA, Kato D, Schmidt RA, et al. Uterine papillary serous carcinoma: patterns of metastatic spread. Gynecol Oncol 1994;54(3):264-8. 109. Janku F, Tsimberidou AM, Garrido-Laguna I, et al. PIK3CA mutations in patients with advanced cancers treated with PI3K/AKT/mTOR axis inhibitors. Mol Cancer Ther 2011;10(3):558-65. 110. Di Nicolantonio F, Arena S, Tabernero J, et al. Deregulation of the PI3K and KRAS signaling pathways in human cancer cells determines their response to everolimus. J Clin Invest 2010;120(8):2858-66. 111. Watanabe R, Wei L, Huang J. mTOR signaling, function, novel inhibitors, and therapeutic targets. Journal of nuclear medicine. J Nuc I Med 2011;52(4):497-500. 112. Duggan BD, Felix JC, Muderspach LI, Tsao JL, Shibata DK. Early mutational activation of the c-Ki-ras oncogene in endometrial carcinoma. Cancer research 1994;54(6):1604-7. 113. Roberts PJ, Der CJ. Targeting the Raf-MEK-ERK mitogen-activated protein kinase cascade for the treatment of cancer. Oncogene 2007;26(22):3291-310. 114. Salvesen HB, Kumar R, Stefansson I, et al. Low frequency of BRAF and CDKN2A mutations in endometrial cancer. Int J Cancer 2005;115(6):930-4. 115. Schlosshauer PW, Ellenson LH, Soslow RA. Beta-catenin and E- cadherin expression patterns in high-grade endometrial carcinoma are associated with histological subtype. Mod Pathol 2002;15(10):1032-7. 116. Yang AD, Fan F, Camp ER, et al. Chronic oxaliplatin resistance induces epithelial-to-mesenchymal transition in colorectal cancer cell lines. Clin Cancer Res 2006;12(14 Pt 1):4147-53. 117. Witta SE, Gemmill RM, Hirsch FR, et al. Restoring E-cadherin expression increases sensitivity to epidermal growth factor receptor inhibitors in lung cancer cell lines. Cancer research 2006;66(2):944- 50. 118. Buck E, Eyzaguirre A, Barr S, et al. Loss of homotypic cell adhesion by epithelial-mesenchymal transition or mutation limits sensitivity to epidermal growth factor receptor inhibition. Mol Cancer Ther 2007;6(2):532-41. 119. Schlosshauer PW, Pirog EC, Levine RL, Ellenson LH. Mutational analysis of the CTNNB1 and APC genes in uterine endometrioid carcinoma. Mod Pathol 2000;13(10):1066-71. 120. Moreno-Bueno G, Hardisson D, Sanchez C, et al. Abnormalities of the APC/beta-catenin pathway in endometrial cancer. Oncogene. 2002;21(52):7981-90. 121. Mendelsohn J, Baselga J. The EGF receptor family as targets for cancer therapy. Oncogene 2000;19(56):6550-65. 122. Normanno N, De Luca A, Bianco C, et al. Epidermal growth factor receptor (EGFR) signaling in cancer. Gene 2006; 366(1): 2-16. 123. De Luca A, Carotenuto A, Rachiglio A, et al. The role of the EGFR signaling in tumor microenvironment. J Cell Physiol 2008;214(3):559- 67. 67 124. Allegra CJ, Jessup JM, Somerfield MR, et al. American Society of Clinical Oncology provisional clinical opinion: testing for KRAS gene mutations in patients with metastatic colorectal carcinoma to predict response to anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody therapy. J Clin Oncol 2009;27(12):2091-6. 125. Gien LT, Mackay HJ. The Emerging Role of PARP Inhibitors in the Treatment of Epithelial Ovarian Cancer. J Oncol 2010; 2010:151750. 126. Li GM. Mechanisms and functions of DNA mismatch repair. Cell research 2008;18(1):85-98. 127. Shell SS, Putnam CD, Kolodner RD. The N terminus of Saccharomyces cerevisiae Msh6 is an unstructured tether to PCNA. Mol Cell 2007;26(4):565-78. 128. Silva FC, Valentine MD, Ferreira Fde O, Carraro DM, Rossi BM. Mismatch repair genes in Lynch Sydrome: a review. Sao Paolo Med J 2009;127(1);46-51. 129. Wu Y, Berends MJ, Post JG, et al. Germline mutations of EXO1 gene in patients with hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC) and atypical HNPCC forms. Gastroenterology 2001; 120(7): 1580-7. 130. Lynch HT, Lynch PM, Lanspa SJ, Snyder CL, Lynch JF, Boland CR. Review of the Lynch syndrome: history, molecular genetics, screening, differential diagnosis, and medicolegal ramifications. Clin Genet 2009;76(1):1-18. 131. Umar A, Boland CR, Terdiman JP, et al. Revised Bethesda Guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability. J Natl Cancer Inst 2004;96(4):261-8. 132. Ionov Y, Peinado MA, Malkhosyan S, Shibata D, Perucho M. Ubiquitous somatic mutations in simple repeated sequences reveal a new mechanism for colonic carcinogenesis. Nature 1993;363(6429):558-61. 133. Bacher JW, Flanagan LA, Smalley RL, et al. Development of a fluorescent multiplex assay for detection of MSI-High tumors. Dis Markers 2004;20(4-5):237-50. 134. Buecher B, Cacheux W, Rouleau E, Dieumegard B, Mitry E, Lievre A. Role of microsatellite instability in the management of colorectal cancers. Dig Liver Dis 2013;45(6):441-9. 135. Zighelboim I, Goodfellow JF, Gao F, et al. Microsatellite instability and epigenetic Inactivation of MLH1 and outcome of patients with endometrial carcinomas of the endometrioid type. J Clin Oncol 2007;25(15):2042-8. 136. DiSaia PJ, Creasman WT, Boronow RC, Blessing JA. Risk factors and recurrent patterns in Stage I endometrial cancer. Am J Obstet Gynecol 1985;151(8):1009-15. 137. Sartori E, Laface B, Gadducci A, et al. Factors influencing survival in endometrial cancer relapsing patients: a Cooperation Task Force (CTF) study. Int J Gynecol Cancer 2003;13(4):458-65. 138. Fung-Kee-Fung M, Dodge J, Elit L, Lukka H, Chambers A, Oliver T. Cancer Care Ontario Program in Evidence-based Care Gynecology Cancer Disease Site Group. Follow-up after primary therapy for 68 endometrial cancer: a systematic review. Gynecol Oncol 2006;101(3):520-9. 139. Zusterzeel PL, Bekkers RL, Hendriks JC, Neesham DN, Rome RM, Quinn MA. Prognostic factors for recurrence in patients with FIGO stage I and Prognostic factors for recurrence in patients with FIGO stage I and II, intermediate or high risk endometrial cancer. Acta Obstet Gynecol Scand 2008;87(2):240-6 140. Descamps P, Calais G, Moire C, et al. Predictors of distant recurrence in clinical stage I or II endometrial carcinoma treated by combination surgical and radiation therapy. Gynecol Oncol 1997;64(1):54-8. 141. Kuten A, Grigsby PW, Perez CA, Fineberg B, Garcia DM, Simpson JR. Results of radiotherapy in recurrent endometrial carcinoma: a retrospective analysis of 51 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989;17(1):29-34. 142. Thibodeau SN, Bren G, Schaid D. Microsatellite instability in cancer of the proximal colon. Science 1993;260(5109):816-9. 143. Duggan BD, Felix JC, Muderspach LI, Tourgeman D, Zheng J, Shibata D. Microsatellite instability in sporadic endometrial carcinoma. J Natl Cancer Inst 1994;86(16):1216-21. 144. Muresu R, Sini MC, Cossu A, et al: Chromosomal abnormalities and microsatellite instability in sporadic endometrial cancer. Eur J Cancer 2002;38:1802-9. 145. An HJ, Logani S, Isacson C, Ellenson LH. Molecular characterization of uterine clear cell carcinoma. Mod Pathol 2004; 17(5): 530-7. 146. Kanopiene D, Smailyte G, Vidugiriene J, Bacher J. Impact of microsatellite instability on survival of endometrial cancer patients. Medicana 2014;50:216-21. 147. Amant F, Dorfling CM, Dreyer L, Vergote I, Lindeque BG, Van Rensburg EJ. Microsatellite instability in uterine sarcomas. Int J Gynecol Cancer 2001;11(3):218-23. 148. Honore LH, Hanson J, Andrew SE. Microsatellite instability in endometrioid endometrial carcinoma: correlation with clinically relevant pathologic varibles. Int J Gynecol Cancer 2006;16:1386-92. 149. Bilbao-Sieyro C, Ramirez R, Rodriquez Gonzales G, et al. Microsatelite instability and ploidy status define three categories with distinctive prognostic impact in endometrioid endometrial cancer. Oncotarget 2014;5(15):6206-17. 150. Stello E, Nout RA, Osse EM, et al. Improved risk assessment by integrating molecular and clinicopathological factors in early-stage endometrial cancer – combined analysis of the PORTEC cohorts. Clin Cancer Res. 2016. ahead of print. 151. Snowsill T, Huxley N, Hoyle M, et al. A model-based assessment of the cost–utility of strategies to identify Lynch syndrome in early-onset colorectal cancer patients. BMC Cancer 2015;15:313. 152. Ichikawa Y, Tsunoda H, Taakano K, et al. Microsatellite instability and immunhistochemical analysis of MLH1 and MSH2 in normal endometrium, endometrial hyperplasia and endometrial cancer from a 69 hereditary nonpolyposis colorectal cancer patient. Jpn J Clin Oncol 2002;32:110-2. 153. Goodfellow PJ, Billingsley CC, Lankes HA, et al. Combined microsatellite instability, MLH1 methylation analysis, and immunhistochemistry for Lynch Syndrome screening in endometrial cancers from GOG 2010: An NRG Oncology and Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2015;33(36):4301-8. 70 TEŞEKKÜR Eğitimim ve tez çalışmam süresince bilgi ve desteklerini esirgemeyen başta tez danışmanım Yrd. Doç. Dr. Candan Demiröz Abakay’a ve değerli hocalarım Prof. Dr. Lütfi Özkan, Doç. Dr. Sibel Kahraman Çetintaş, Doç. Dr. Meral Kurt ve Doç. Dr. Süreyya Sarıhan’a, sayın asistan arkadaşım Dr. Ali Türk’e, bölümümüzün diğer tüm çalışanlarına, fakültemiz Tıbbi Genetik Anabilim Dalı’ndan sayın Prof. Dr. Tahsin Yakut, Uzm. Dr. Mehmet Türe ve bölüm çalışanları ile fakültemiz Patoloji Anabilim Dalı’ndan sayın Uzm. Dr. Fatma Öz Atalay ve bölüm çalışanlarına, bu çalışmaya KUAP(T)-2015/41 nolu proje ile destek veren Uludağ Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri birimine, hayatım boyunca en büyük destekçim olan annem, babam, abim, Elif ablama ve can yoldaşım sevgili eşime teşekkür ederim. 71 ÖZGEÇMİŞ 1987 yılında Balıkesir’in Susurluk ilçesinde doğdum. İlkokul ve ortaokulu Göbel Şehit Nusret Kula İlköğretim Okulu’nda, lise eğitimimi Susurluk Lisesi’nde tamamladım. 2005 yılında İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi İngilizce Tıp Bölümü’nü kazandım ve 2011 yılında mezun oldum. Kasım 2011-Mart 2012 arasında Şanlıurfa Ceylanpınar Toplum Sağlığı Merkezi’nde pratisyen hekim olarak görev yaptım. Eylül 2011 Tıpta Uzmanlık Sınavı ile Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Radyasyon Onkolojisi bölümüne girmeye hak kazandım. Mart 2012’de burada araştırma görevlisi olarak çalışmaya başladım. Halen göreve devam etmekteyim. 72