T.C. ULUDAĞ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ NÜKLEER TIP ANABİLİM DALI NEOADJUVAN KEMOTERAPİ ALAN AKCİĞER KANSERLİ OLGULARDA PET/BT BULGULARININ HİSTOPATOLOJİK VERİLERLE KARŞILAŞTIRILMASI ve PROGNOSTİK DEĞERİ Dr. Burcu SEVİLMİŞ UZMANLIK TEZİ Bursa–2014 T.C. ULUDAĞ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ NÜKLEER TIP ANABİLİM DALI NEOADJUVAN KEMOTERAPİ ALAN AKCİĞER KANSERLİ OLGULARDA PET/BT BULGULARININ HİSTOPATOLOJİK VERİLERLE KARŞILAŞTIRILMASI ve PROGNOSTİK DEĞERİ Dr. Burcu SEVİLMİŞ UZMANLIK TEZİ Danışman: Prof. Dr. Ali Tayyar AKPINAR Bursa–2014 İÇİNDEKİLER Özet……………………………………………………………………….................ii İngilizce Özet………………………………………………………………………...iv Giriş…………………………………………………………………………………...1 Akciğer Kanseri Epidemiyolojisi………………………………………….........1 Akciğer Kanseri Etiyolojisi……………………………………………….……..2 Akciğer Kanseri İmmunohistopatolojisi………………………………….........3 Akciğer Kanserinde Klinik……………………………………………………....5 Akciğer Kanserinde Tanı Yöntemleri……………………………………….....7 Akciğer Kanserinde Evreleme…………………………………………………13 Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserinde Tedavi Yanıtının Değerlendirilmesinde Pozitron Emisyon Tomografisi/Bilgisayarlı Tomografi…………….................................................................................21 Gereç ve Yöntem…………………………………………………………………..28 Bulgular……………………………………………………………………………..32 Tartışma ve Sonuç………………………………………………………………...35 Kaynaklar…………………………………………………………………………...40 Teşekkür…………………………………………………………………………….51 Özgeçmiş……………………………………………………………………………52 i ÖZET İleri evre küçük hücreli dışı akciğer kanserleri (KHDAK), kanser nedenli ölümlerin başlıca nedenidir. Erken evre KHDAK cerrahi ile tam tedavi edilebilirken, lokal ileri ve ileri evre KHDAK cerrahi ve/veya kemoterapi/kemoradyoterapi kombinasyonu ile tedavi edilmektedir. Günümüzde tedavi yanıtının değerlendirilmesinde bir metabolik görüntüleme yöntemi olan Pozitron Emisyon Tomografisi/Bilgisayarlı Tomografi (PET/BT)’nin vazgeçilmez bir rol oynadığı kabul görmüştür. Retrospektif özellikteki çalışmamızda yeni tanı alan ve preoperatif kemoterapi (KT) uygulanan hastalarda tanı anında ve neoadjuvan KT sonrası PET/BT görüntülemelerinin; cerrahi sonrası patolojik verilerle karşılaştırarak kemoterapi etkinlik değerlendirmesindeki değeri ve prognozun belirlenmesine sağlayacağı katkının araştırılması amaçlandı. Tanı, evreleme amacıyla PET/BT görüntülemesi yapılan 573 hasta incelendi. Bu olgulardan histopatolojik olarak KHDAK tanısı almış, tanı anında ve neoadjuvan KT sonrası PET/BT görüntülemeleri yapılmış ve opere edilmiş 20 hasta çalışmaya dahil edildi. Neoadjuvan KT ile birlikte radyoterapi (RT) de alan, KT sonrası opere edilmeyen, tanı veya neoadjuvan KT sonrası PET/BT görüntülemesi olmayan olgular çalışmaya dahil edilmedi. Hastalar 10-60 ay süreyle takip edildi (Ortalama: 29,1 ay; Medyan: 24 ay). Hastaların ilk PET/BT görüntülemeleri ile neoadjuvan KT sonrası PET/BT görüntülemeleri arasındaki maksimum standart tutulum değeri (SUVmax) değişiklikleri ile operasyon sonrası tümörde patolojik olarak saptanan nekroz oranları Spearman korelasyon katsayısı ile değerlendirildi ve aralarında negatif ve istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptandı (p<0,05). Bu retrospektif araştırmanın verilerine göre PET/BT’nin KHDAK’de neoadjuvan KT sonrası opere edilen olgularda SUVmax değerlerindeki değişikliklerin patolojik olarak saptanmış nekroz oranlarını doğru bir şekilde öngörebileceği, cerrahiden yarar görebilecek hastaların tespitinde yararlı olabileceği görülmektedir. ii Anahtar Kelimeler: Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri; PET/BT; neoadjuvan kemoterapi; histopatoloji. iii SUMMARY CORRELATION and PROGNOSTIC VALUE of PET/CT FINDINGS and HISTOPATHOLOGY AFTER NEOADJUVANT CHEMOTHERAPY in LUNG CANCER PATIENS The leading cause of cancer–related deaths is advanced stage of non-small cell lung cancer (NSCLC). Early stage NSCLC can be treated with surgery but locally advanced and advanced stage NSCLC can be treated with surgery and/or chemotherapy or radiotherapy alone or in combination. Currently, as a molecular imaging modality, Positron Emission Tomography/Computed Tomography (PET/CT) has been accepted to have an essential role in the evaluation of treatment response. The aim of this retrospective study was to make researches on the effect of the role of the chemotherapy efficiency value and the contribution of the prognosis on patients with newly diagnosed and preoperative chemotherapy applied by comparing their PET/CT imaging during diagnostic and after neoadjuvant chemotherapy, with their patologic datas after surgery. 573 patients have been examined with PET/CT imaging with the purpose of diagnosis and staging. 20 of these patients with histopathologically proven NSCLC, diagnosis and after neoadjuvant chemotherapy PET/CT imaging were performed and have been operated were included in this study. Patients who received radiation therapy with neoadjuvant chemotherapy, patients who haven’t been operated after neoadjuvant chemotherapy and patients who didn’t have PET/CT imaging for diagnosis or after neoadjuvant chemotherapy haven’t been included in this study. Patients were followed up for 10-60 months continuously (average:29,1 months; median:24 months). The maximum standardized uptake value (SUVmax) variations of first and after neoadjuvant iv chemotherapy PET/CT imaging and the necrosis percentages of tumor histopathologically determined after surgery have been evaluated with Spearman korelation faktor, and their negative and statistically significant relation has been determined (p<0,05). According to the data of this retrospective study, it appears PET/CT can accurately predict the pathologically necrosis percentages of the SUVmax variations on patients with NSCLC who have been operated after neoadjuvant chemotherapy and can be useful to detect which patient will benefit from surgery. Key Words: Non-small cell lung cancer; PET/CT; neoadjuvant chemotherapy; histopathology v GİRİŞ Akciğer kanseri dünyada ve Avrupa’da olduğu gibi ülkemizde de kanser nedenli ölümlerin başında gelmektedir. Yeni tanı akciğer kanserlerinin %80-85’ini küçük hücreli dışı akciğer kanserleri (KHDAK) oluşturmaktadır (1,2). Erken evre KHDAK cerrahi ile tam tedavi edilebilirken, ileri evre KHDAK’leri cerrahi ve/veya kemoterapi (KT) ya da kemoradyoterapi (KRT) kombinasyonu ile tedavi edilmektedir (3,4). İleri evre hastaların çoğunluğunda küratif rezeksiyon sonrası nüks veya uzak metastaz izlenmektedir. Adjuvan kemoterapi uygulamaları ise çok azı hariç anlamlı bir sağkalım avantajı sağlayamamaktadır. Tüm bu gerçekler preoperatif kemoterapi (neoadjuvan kemoterapi) uygulamasının temellerini oluşturmaktadır. Ayrıca nüks riski yüksek bir tümörde, bölgesel ve uzak mikrometastatik odakları potansiyel olarak eradike etmek için derhal uygulanan sistemik tedavi olması ve lokal tümör yükünün azaltılarak rezeksiyonun daha kolay ve başarılı yapılabilmesini sağlayacağından neoadjuvan tedavinin faydalı olduğu bilinmektedir (3). Pozitron Emisyon Tomografi / Bilgisayarlı Tomografi (PET/BT), kanser tedavisinde KT’ye yanıtın değerlendirilmesinde kullanılan ve ilk tercih olarak kabul gören, tümöral hücrelerin fazla glukoz tüketmesi esasına dayanarak bir seferde tüm vücudun metabolik ve anatomik görüntülemesini sağlayan noninvaziv bir görüntüleme yöntemidir (5-8). 1. Akciğer Kanseri Epidemiyolojisi Akciğer kanseri sıklığı yaş ile artar ve 50-60’lı yaşlarda en üst seviyelere çıkar. Akciğer kanseri dünyada ve Avrupa’da olduğu gibi ülkemizde de kanser nedenli ölümlerin başında gelmektedir (1,2). Dünyada genel olarak kanser vakalarının %12,4’ünü akciğer kanseri oluşturmaktadır ve 2002 verilerine göre yılda 1,35 milyon yeni olgu ve 1,18 milyon ölüm bildirilmektedir. Bu rakam aynı zamanda kanserden ölümlerin %17,6’sını temsil etmektedir (9). 1 Akciğer kanseri olgularının %80-85’ini KHDAK oluşturmaktadır (10). Tanı ve tedavideki tüm gelişmelere rağmen KHDAK’de 5 yıllık sağ kalım %15’in üstüne çıkamamaktadır (1). Türkiye Cumhuriyeti Sağlık Bakanlığı 2005 yılı verilerine göre akciğer kanseri insidansı erkeklerde yüz binde 53, kadınlarda ise yüz binde 7’dir. Aynı verilere göre erkeklerde en sık görülen kanser türü olup, kanserden ölümlerde de ilk sırada yer almaktadır. Kadınlarda ise görülme sıklığı ile 4. sırada, kanserden ölümlerde 1. sırada yer almaktadır (11). ABD’de 2007 verilerine göre akciğer kanseri görülme sıklığı erkek ve kadınlar için %15 iken, mortalite hızının erkeklerde %31, kadınlarda ise %26 oranında olduğu belirtilmektedir (12). 2. Akciğer Kanseri Etiyolojisi Etiyolojide en önemli faktör sigaradır. Akciğer kanserlerinin yaklaşık %85-90’ından sigara sorumludur. Sigara içmek, akciğer kanseri riskini içmeyenlere göre 30 kat arttırmaktadır. Risk, kullanılan sigara sayısı ve kullanım süresine göre farklılık göstermektedir. Pasif içicilik de riski yaklaşık iki kat arttırmaktadır (13). Bofetta’nın 2002 yılında derlediği meta-analize göre sigara içicisi eşi olan bireylerde aktif sigara içmiyor olsalar da akciğer kanseri gelişme riski % 25 artmıştır. Bu oran işyerinde pasif maruziyeti olanlarda ise %17’dir (14). Sigara bırakıldıktan sonra akciğer kanseri oluşma riski, 15 yılda içmeyen kişilere yakın düzeyde bir risk düzeyine inmektedir. Bu risk azalması akciğer kanserinin tüm histolojik tipleri için geçerlidir (15). Türkiye’de akciğer kanserinin oluşumunda rol oynayan diğer önemli bir faktör asbest ile temastır. Asbest, hava yoluyla taşınan liflerle karşılaşan kişilerde, özellikle de sigara içenlerde, akciğer kanseri riskini artırdığı bilinen bir kanserojendir. Sigara içen kişilerde asbest ile temas kanser riskini 90 kat arttırmaktadır. Akciğer kanserlerinin %3-4 kadarının asbeste maruz kalınmasından kaynaklandığı düşünülmektedir (16). Radyasyona maruz kalanlarda da akciğer kanseri riski artmaktadır. Radon gazı akciğer kanseri etiyolojisinde rol oynayan bir radyoaktif maddedir ve doğada değişik bölgelerde yüksek oranda bulunabilmektedir (17). 2 Kronik obstrüktif akciğer hastalığında, tekrarlayan akciğer enflamasyonu ve akciğerdeki skar dokularında kanser gelişimi artmaktadır. Özellikle baş-boyun kanseri olan kişilerde akciğer kanseri daha sık olarak görülmektedir. Bu, kanserojen faktörün tüm epitel yüzeye etki yapmasına bağlıdır. Ek risk faktörleri olarak, aile öyküsü ve polisiklik aromatik hidrokarbonlar, krom, nikel ve organik arsenik bileşikleri gibi diğer kanserojenlere maruziyet sayılabilir (18,19). Akciğer kanseri önlenebilir bir hastalıktır. Bilinen risk faktörlerini ortadan kaldırmak için gerekli önlemler alındığında akciğer kanseri gelişiminin %85-100 oranında gelişiminin engellenebileceği tahmin edilmektedir (20). 3. Akciğer Kanseri İmmünohistopatolojisi KHDAK, tüm akciğer kanseri olgularının %80-85 kadarından sorumludur ve başlıca üç tipi vardır; Skuamöz hücreli karsinom (SHK), adenokarsinom (AK) ve büyük hücreli karsinom. Geriye kalan %15-20’lik oranı küçük hücreli akciğer karsinomu (KHAK) ve diğerleri oluşturur. Primer tümörlerin % 95’i AK, SHK, KHAK, büyük hücreli karsinom ve bunların kombinasyonlarından oluşmaktadır. Bir tümörün kombine tümör olarak tiplendirilebilmesi için minör komponentin %10’dan az olmaması gerekmektedir (21). AK genellikle periferal yerleşimli alveolar yüzey epiteli ya da bronş mukoza bezlerinden köken almaktadır. Akciğer enfeksiyonlarına ve interstisyel akciğer hastalığına bağlı gelişen fibrozise ikincil olarak da gelişebilir. Gelişmiş ülkelerde ilk sırada izlenen tümör tipi AK’lardır. Genç kadın hastalarda ve sigara içmeyenlerde en sık görülen tümör tipi de AK’dur. Dünya Sağlık Örgütü (World Health Organisation-WHO) AK’ları asiner, papiller, bronkoalveoler ve solid tip olmak üzere 4 ana gruba ayırmakta; ayrıca nadir görülen varyantlarını tanımlamaktadır. Bronkoalveoler karsinom (BAK); stromal, lenfatik ya da plevral invazyon olmaksızın, alveoler yapılar boyunca neoplastik hücrelerin 3 proliferasyonu ile karakterize, akciğer AK’unun önemli bir alt tipidir. BAK son yıllarda tedavi biçimi nedeni ile özellikle önem kazanmıştır. Akciğer kanserinde EGFR mutasyonu, bronkoalveolar differansiyasyon ile bağlantısına dair kanıtlar nedeni ile giderek daha çok dikkat çekmektedir (22). Akciğer AK genellikle Sitokeratin (CK) 7 pozitif, CK 20 negatiftir. Kolorektal AK’lar, CK 7 negatif / CK 20 pozitif boyanmaları ile kolaylıkla ayırt edilebilir. Nonmüsinöz tip BAK, tiroid transkripsiyon faktörü-1 (TTF-1) ve CK 7 pozitif, CK 20 negatif iken; müsinöz tip BAK, sıklıkla TTF-1 negatif olup, CK 7 ve CK 20 pozitiftir (23,24). SHK; proksimal segment bronşlarından köken alır. En erken formu karsinoma insitu’dur. Skuamöz metaplaziden displaziye, karsinoma insitu’ya ve invaziv karsinoma gidiş 5-15 yıl alabilir. Skuamöz displazi ve karsinoma insitu normal mukozaya geri dönebilir. Radyolojik olarak merkezi kavitasyon ve mikroskobik olarak da keratin ve intersellüler köprü oluşumu görülebilir (25,26). Gelişmekte olan ülkelerde en sık görülen KHDAK alt tipidir. SHK alt tipleri olarak; papiller, şeffaf hücreli, küçük hücreli, bazaloid morfoloji tanımlanmıştır (27). SHK’lar TTF–1, CK 7 ve 20 negatif iken; AK’lar genel olarak TTF–1 ve CK 7 pozitif, CK 20 negatif immünreaktivite göstermektedir. SHK’larda p63 ve CK 5-6 pozitiftir ve özellikle az diferansiye olduklarında bu incelemenin yapılması tanının kesinleştirilmesinde yardımcı olabilir (28,29). Büyük hücreli karsinom periferik veya santral yerleşimli olabilir. Kötü diferansiye özellik gösterirler ve özellikle nöroendokrin özellik taşıyanlar kötü prognozludur. KHAK sıklıkla peribronşiyal yerleşimli, submukoza ve periferik parankimal dokuları infitre eden, erken ve yaygın metastaz gösteren agresif bir tümördür. Primer akciğer kanserleri içinde hızlı seyirli olması, erken dönemde hematojen ve lenfatik metastaz yapması ve bu nedenle cerrahiden çok medikal tedavi uygulanması nedeniyle diğer akciğer kanserlerinden farklı bir grup olarak değerlendirilmektedirler (21,30). KHAK ve KHDAK ayrımı salt nöroendokrin belirleyicilerle olmamalı mutlak morfoloji ile birleştirilmelidir. KHDAK’ların %10 oranında en az bir belirteç için immünoreaktif olduğu da unutulmamalıdır (31). 4 Operasyon sırasında frozen section inceleme ya da peroperatif TBİİA, mediastinal lenf nodu örneklemesi, bronş rezeksiyon hattı ve diğer rezeksiyon sınırları, plevroperikardial sıvı incelemesi yapılabilir (27,32). Akciğer tümörlerinin histolojik sınıflaması WHO tarafından 2004 yılında yeniden düzenlenmiş olup invaziv malign olanlar Tablo-1’de sunulmuştur (33). 4. Akciğer Kanserinde Klinik Akciğer kanserli hastaların kliniği tümörün evresi ile ilişkili olup çok değişkendir. Hastalar en sık öksürük, nefes darlığı, göğüs ağrısı, hemoptizi, kilo kaybı ve/veya kemik ağrıları ile başvurur (34). Yapılan çalışmalarda, hastaların %27’sinde primer tümörle ilgili semptomlar mevcutken, %34’ünde metastaz düşündüren iştahsızlık, kilo kaybı ve yorgunluk gibi sistemik semptomlar, %32’sinde metastaz alanına spesifik semptomlar olduğu bildirilmiştir. Asemptomatik olup tesadüfen radyolojik tanı alanların oranı sadece %6’dır. 1227 hastayı kapsayan bir çalışmada sadece 154 hastanın (%13) tanı anında asemptomatik olduğu bildirilmiştir (35,36). Asemptomatik hastalar için 5 yıllık sağ kalım %18 iken primer tümöre ait semptomu olanlarda bu oran %12’dir. Nonspesifik semptomları olanlarda 5 yıllık sağ kalım oranı %6 iken metastaz bölgesi ile ilgili semptomu bulunanlarda 5 yıllık sağ kalım söz konusu değildir. Tümörün yeri ve büyüklüğüne bağlı olarak bulgular değişkenlik gösterir. Santral tümörler postobsrüktif pnömoniye yol açabilmektedir. Rekürren laringeal sinir tutulursa ses kısıklığı, özefagusa yayılım veya bası olursa yutma güçlüğü gelişebilir. Tümör vena kava superioru invaze eder ya da bası yaparsa vena kava superior sendromuna (VCSS) yol açabilmektedir. VCSS, en sık KHAK’de, daha az SHK’da görülebilir. Apikal bölgede görülen Pancoast tümörü Horner sendromuna yol açabilir; en sık olarak SHK’da görülmektedir. Tümör invazyonuna bağlı olarak kardiyomegali, aritmi, tamponat, hıçkırık ve diyafragma paralizisi de görülebilir. 5 Tablo-1: WHO-2004’e göre akciğer kanserleri histolojik sınıflaması. SKUAMOZ HÜCRELİ KARSİNOM KÜÇÜK HÜCRELİ KARSİNOM • Papiller • Kombine küçük hücreli karsinom • Berrak hücreli • Küçük hücreli • Bazaloid ADENOKARSİNOM BÜYÜK HÜCRELİ KARSİNOM • Adenokarsinom, mikst subtip • Büyük hücreli nöroendokrin karsinom • Asiner adenokarsinom • Büyük hücreli kombine nöroendokrin • Papiller adenokarsinom karsinom • Bronkoalveoler karsinom • Bazaloid karsinom • Müsinöz • Lenfoepitelyoma benzeri karsinom • Nonmüsinöz • Berrak hücreli karsinom • Mikst • Rabdoid fenotipinde büyük hücreli • Müsin salgılayan solid karsinom adenokarsinomlar • Fetal • Kolloid • Müsinöz kistadenokarsinom • Taşlı yüzük hücreli • Berrak hücreli ADENOSKUAMÖZ KARSİNOM SARKOMATOİD KARSİNOM • Pleomorfik karsinom • İğ hücreli karsinom • Dev hücreli karsinom • Karsinosarkom • Pulmoner blastom KARSİNOİD TÜMÖR TÜKRÜK BEZİ TİPİNDEKİ KARSİNOMLAR • Tipik karsinoid • Atipik karsinoid • Mukoepidermoid karsinom • Adenoid kistik karsinom • Epitelyal-miyoepitelyal karsinom Periferik tümörlerin en sık bulgusu plöretik göğüs ağrısıdır. Akciğer kanseri hastalarının %15-50’sinde plevral efüzyon görülebilmektedir. Akciğer kanseri tüm organlara metastaz yapabilmektedir. Hematojen yayılım en sık merkezi sinir sistemi, kemik, karaciğer ve sürrenal bezlere 6 olmaktadır. Genellikle osteolitik olmakla birlikte AK’da osteoblastik tipte kemik metastazları da görülebilmektedir. Karaciğer metastazında sağ üst kadran ağrısı, bulantı, kilo kaybı ve anemi görülebilir. Sürrenal tutulumu genellikle asemptomatiktir. Merkezi sinir sistemi tutulumu ise asemptomatik olabileceği gibi fokal nörolojik semptomlarla ortaya çıkabilir (37,38). Akciğer kanserlerinin %7-15’inde paraneoplastik sendrom görülmektedir. Paraneopolastik sendromlar tümörün boyutundan bağımsız olup bir kısmında tümörden salgılanan biyolojik aktif maddeler, bir kısmında ise tümör dokusuna cevaben normal dokulardan salınan maddeler sorumludur. Hiperkalsemi SHK’da, uygunsuz antidiüretik hormon salınımı, ektopik adrenokortikotropik hormon salınımı, nörolojik paeraneoplastik sendromlar, Eaton Lambert sendromu sıklıkla KHAK’de görülürken, çomak parmak ve hipertrofik pulmoner osteoartropati KHDAK’de görülmektedir (34,37). 5. Akciğer Kanserinde Tanı Yöntemleri 5.1 Non-İnvaziv Konvansiyonel Görüntüleme Yöntemleri 5.1.a Direkt Radyografi Direkt göğüs radyografisi akciğer kanseri tanısında kullanılan ilk görüntüleme yöntemidir. Akciğer kanserlerinin çoğu bu yöntem ile tespit edilir. Mutlaka posteroanterior ve lateral görüntüler alınmalıdır. İleri evre kanserlerde lezyonlar net bir şekilde seçilebilirken, özellikle erken dönemde bazı olgularda lezyonlar gözden kaçabilmektedir. Erken dönem radyolojik bulgular direkt tümörün kendisi tarafından oluşturulur. En önemli erken bulgular; akciğer parankimi içerisinde izlenen homojen dansite artışı, tümör içerisinde düzensiz ve kalın duvarlı kavite, sınırları net ayırt edilemeyen dansite artışı, segmental konsolidasyon, hiler genişleme, lobar ya da segmental atelektazi, plevral efüzyon ve daha az sıklıkla mediastinal genişlemedir (39). 5.1.b Toraks Bilgisayarlı Tomografi (BT) Akciğer grafisi ve toraks BT akciğer kanserlerinin tanı ve evrelemesi için kullanılan standart tekniklerdir. Toraks BT, toraks içerisindeki tümörün 7 lokalizasyonunu, büyüklüğünü ve anatomik yapılar ile ilişkisini ayrıntılı olarak gösterebilmektedir. Ayrıca mediastinal lenf nodları (LN) değerlendirilmesinde de kullanılmakta olup sıklıkla bir LN’nun kısa aksının bir cm’nin üzerinde olması patolojik kabul edilir (40). BT lokal invazyon ve uzanımın saptanmasında oldukça yararlıdır. 3 boyutlu rekonstrüksiyon görüntüleriyle göğüs duvarı ve mediasten hakkında çok daha iyi bilgi sağlanır. Asemptomatik olguların %3-10’unda metastatik hastalık olasılığı nedeniyle BT protokollerine sürrenal bezler de girmelidir (41). Toraks BT’nin en önemli handikapı mediastinal LN’nın değerlendirilmesindeki yetersizliğidir. Gould ve ark.’larının (42) yaptığı meta- analizde mediastinal malign LN’larının tanınmasında BT’nin duyarlılığı %61, özgüllüğü ise %79 olarak belirtilmiştir. Bu nedenle BT kullanılarak evreleme yapılan KHDAK’li hastalarda ortaya çıkan iki problem, mediastende malign olarak kabul edilen lenf nodlarının %40’nın aslında benign olması ve benign olarak kabul edilenlerin ise %20’sinin aslında malign olmasıdır. Suzuki ve ark.’ları (43) da benzer sonuçlar elde etmişlerdir. Nodal metastaz olup olmaması hastalığın evresini arttırabilir veya azaltabilir (44). İntravenöz kontrast uygulaması çoğu hastada ek katkı sağlamamakla birlikte, damar invazyonu ve görüntüleme alanına sürrenal ve karaciğer dahil edilecekse olası metastatik lezyonların saptanabilmesi amacıyla tercih edilir. BT ile mediasten ve göğüs duvarı invazyonu, superior sulkus tümörlerinde brakial pleksus invazyonu gösterilebilir (40). 5.1.c Magnetik Rezonans Görüntüleme (MRG) MRG iyonizan radyasyon içermeyen, her üç düzlemde de görüntü elde edebilen bir radyolojik görüntüleme yöntemidir. Akciğer kanserlerinin değerlendirilmesinde tamamlayıcı yöntem olarak kullanılmaktadır. Pancoast tümörleri ve iyotlu kontrast maddeye karşı allerjisi olanlarda akciğer kanserinin evrelemesinde primer modalite olabilir. Pancoast tümörlerinin rezektabilitesinde ve tümörün mediasten, göğüs duvarı ve diyafragmaya invazyonunun değerlendirilmesinde belirgin tanısal değere sahiptir (45). MRG’nin BT’den üstünlüğü daha yüksek doku rezolüsyonuna sahip olmasıdır. MRG’nin hiler-mediastinal LN görüntülemesinde ve primer lezyon boyutunun saptanmasında toraks BT’ye üstünlüğü gösterilememiştir. LN’ları 8 ile damarsal yapı ayrımı BT’ye göre daha üstün olduğundan hiler ve aortikopulmoner bölgedeki LN’larını değerlendirmede daha kesin sonuçlar verebilmektedir (46). 5.1.d Kemik Sintigrafisi Kemik metastazının varlığı tedavi protokolünü önemli ölçüde değiştireceğinden erken dönemde tespiti önemlidir. Difosfonat bileşiklerinin (metilen difosfonat, hidroksi metilen difosfonat vb) Teknesyum 99-m ile işaretlenerek intravenöz yoldan hastaya verildikten 2-4 saat sonra tüm vücut görüntülerinin elde edildiği kemik sintigrafisi bu amaçla kullanılır. Dışardan verilen difosfonat bileşiklerinin hidroksiapatit kristallerindeki kalsiyum ile yer değiştirmesi sonucu kemik yapılar görüntülenir. Başta metastazlar olmak üzere osteoblastik aktivitenin arttığı tüm kemik patolojilerinde artmış difosfonat tutulumu saptanır. KHDAK, kemik metastazı yapan maligniteler arasında ilk sıralarda yer alır. Kemik sintigrafisi özgül olmamakla birlikte diğer görüntüleme yöntemlerinden daha duyarlı olması ve tek seferde tüm vücudu değerlendirebilmesi nedeniyle erken dönem kemik metastazı odağının saptanmasında oldukça değerli bir tanı aracıdır. Ancak, kemik sintigrafisi bulguları tek başına malign/benign ayırımı yapmak için yeterli değildir ve genellikle diğer görüntüleme yöntemleriyle veya histopatolojik olarak teyit edilmesi gerekir. 5.2 İnvaziv Görüntüleme ve Tanı Yöntemleri 5.2.a Bronkoskopi ve Bronkoskopik Biyopsi Bronkoskopi ile akciğer kanserlerinin tanı olasılığı tümörün yerleşimi ve boyutu ile ilişkilidir. Santral lezyonu olan 4507 hastayı değerlendiren bir meta-analizde tanı duyarlılığı %88 olarak bulunmuştur. Görülebilen lezyonlara uygulanan forseps biyopsinin tek başına tanısal duyarlılığı %74’tür. Lavaj ve fıçalamanın ise duyarlılığı %60’ın altındadır (47). Görülebilen lezyonlardan en az 3 örnek alınması önerilmektedir. Periferik lezyonlarda tanı koyma olasılığı düşmekle beraber floroskopi eşliğinde transbronşiyal biyopsi, bronşiyal fıçalama ve yıkama örnekleriyle oran %40- 80’e varmaktadır. TBİİA submukozal tümör yayılımında ve peribronşiyal tümörün dıştan bası durumlarında bronkoskopinin duyarlılığını arttırmaktadır (48). 9 5.2.b Transtorasik İnce İğne Aspirasyonu (TTİİA) Periferik akciğer kanserlerinde TTİİA, ultrasonografi (US), floroskopi veya BT eşliğinde kullanılabilir. BT eşliğinde %92, floroskopi eşliğinde ise %88 olmak üzere ortalama %90 tanı duyarlılığı mevcuttur. Yanlış pozitiflik oranı çok düşük (%1-2) olduğundan pozitifliği kanser tanısı için yüksek derecede güvenilirdir (47). Pnömotoraks riski nedeniyle deneyimli bir radyolog tarafından yapılmalıdır. 5.2.c Mediastinoskopi ve Mediastinotomi Mediastinoskopinin akciğer kanserindeki en önemli endikasyonu tanı koyma ve mediasten LN biyopsisi ile evreleme yapmaktır. Bir çalışmaya göre tanısal duyarlılığı %95, özgüllüğü %100 bulunmuştur (49). Mediastinoskopinin yalancı negatiflik oranı ortalama %9’dur. Yalancı negatiflik paratrakeal alanda çok düşükken, subkarinal bölgede artmaktadır. Mediastinoskopi ile ulaşılamayan lezyon ve LN’larında mediastinotomi ve video yardımlı torasik cerrahi (VATS) kullanılabilir. Akciğer kanseri evrelemesinde görüntüleme yöntemlerinde yaygın mediastinal tutulumda invaziv evrelemeye gerek yoktur. Ancak küçük boyutlu LN varlığında non- invaziv görüntüleme yöntemlerinin (BT ve PET) yetersiz kalabileceği ve invaziv evreleme yapılması gerektiği belirtilmektedir. Sadece evre I periferal tümörlerde PET’te hipermetabolik mediastinal LN yoksa invaziv evrelemeye gerek olmayabileceği belirtilmektedir (50). 5.2.d Video Yardımlı Torasik Cerrahi (VATS) Göğüs yan duvarı ve mediastinal yüzey dahil olmak üzere VATS ile tüm plevral boşluk direkt olarak değerlendirilebilmektedir. Aynı zamanda plevral metastazlarla birlikte, pulmoner metastazlar, göğüs duvarı invazyonu ve aynı taraf LN’larını da değerlendirebilen ve şüpheli metastazlardan biyopsi alınmasına olanak sağlayan bir yöntemdir. Böylece VATS ile preoperatif değerlendirmede radyolojik olarak görüntülenememiş metastazlar tespit edilerek hastalar gereksiz cerrahiden korunabilir. Torasentez ile sitolojinin negatif olduğu malign plevral efüzyondan şüphelenilen durumlarda da VATS kullanılabilir (51). 10 5.3 Akciğer Kanserinde PET/BT PET’in radyolojik görüntüleme yöntemlerinden en önemli farkı fonksiyonel metabolik görüntüleme sağlamasıdır. Görüntüleme için uygun pozitron saçılımı yapan bir radyoizotopla işaretli, incelenecek metabolizmaya spesifik bir molekül, substrat ya da ilaçtan oluşan radyofarmasötik kullanılır. Onkolojik çalışmalarda en sık Flor-18 işaretli glukoz analoğu olan Flourodeoksiglukoz (FDG) kullanılmaktadır. FDG hücre içine endojen glukoz gibi glukoz taşıyıcı proteinler (GLUT) ile aktif transport yoluyla girer. Bu işlemde GLUT-1 başlıca rolü oynar (52). Hücre içine giren FDG sitoplazmada glukolitik yola girerek hekzokinaz enzimi ile FDG-6-fosfata fosforillenir. Ancak bu bileşik fosfoglukoz izomeraz enziminin substratı olmadığı için glukolitik yolda ilerleyemez ve FDG-6-fosfat hücre içinde birikir. FDG-6-fosfat hücre içinde glukoz-6-fosfataz ile tekrar FDG’ye dönüştürülerek hücre dışına çıkabilir ve böbreklerden glomerüler filtrasyon yoluyla atılır. Glukozdan farklı olarak tubuler reabsorbsiyona uğramaz. Normal dokularda açlık durumunda ve insüline bağımlı glukoz transport mekanizmasına sahip dokularda, yağ asidi veya keton cisimleri gibi alternatif enerji yolları kullanılır. Hipoksik dokular süreklilik arzeden artmış glukoz tüketimini karşılamak için enerji kaynağı olarak anaerobik glukolizi kullanır (53). Yeterli oksijen varlığında bile hızlı replike olan kanser hücrelerinde glukoliz ana metabolik yoldur (54). Bu durum ilk kez 1930 yılında Warburg (55) tarafından gösterilmiştir. Bunun sebebi olarak genetik mutasyonlar sonucu membran glukoz transport reseptörlerinin ve glukolitik enzimlerin artmış ekspresyonu sorumlu tutulmaktadır (56). Kanser hücrelerinde glukolitik yolun ve buna bağlı olarak hücre içine glukoz transportunun artış derecesi, tümörün agresifliği ve metastaz potansiyeli ile doğru orantılıdır. FDG, bu prensiple tümör görüntülemede benzersiz bir metabolik ajan olarak kullanım alanına sahiptir. Açlık fazında intravenöz FDG uygulaması sonrasında gerçekleştirilen PET görüntülemede tümör dokularında normal dokulara göre artmış tutulum odakları saptanır. Saptanan bu odakların malignite açısından değerlendirilmesi FDG’nin intravenöz enjeksiyonundan yaklaşık 1 saat sonra elde edilen görüntülerin görsel olarak 11 değerlendirilmesi ve görüntülerden hesaplanan, normalize edilmiş hedef/zemin aktivite oranını yansıtan ve yarı niceliksel bir değer olan SUVmax ile birlikte elde edilen görüntülerin niteliğinin görsel olarak yorumlanması ile yapılır. SUVmax FDG’ye ait standart tutulum değerinin İngilizce karşılığı olan “Standard Uptake Value” ifadesinin kısaltılmış halidir. SUVmax PET veya PET/BT cihazlarının içerdiği yazılım tarafından aşağıdaki formülle hesaplanır. SUVmax= C/ (ID / w) Bu formülde C: seçilen ilgi alanında Bq/ml ya da mCi/ml cinsinden FDG konsantrasyonunu, ID: Bq ya da mCi cinsinden hastaya enjekte edilen toplam FDG dozunu ve w:hastanın kg cinsinden ağırlığını ifade etmektedir. Genelde SUVmax değeri 2,5’tan büyükse, kesinlik taşımamakla birlikte malignite şüphesi taşır ve biyopsi gerektirir. Çeşitli çalışmalar SUVmax değerinin malignite potansiyeli ve prognozu tahmin etmede bağımsız bir öngörü aracı olduğunu ve kullanıcılar arası değişkenliğinin diğer yöntemlere göre daha düşük olduğunu göstermiştir (57-59). PET akciğer kanseri evrelemesinde ve soliter pulmoner nodüllerin (SPN) değerlendirilmesinde 1998 yılında ABD’de klinik kullanım onayı almıştır. Aynı yıl PET tarayıcı BT ile birleştirilmiş, yapılan çalışmalarda alınan başarılı sonuçlardan sonra kombine PET/BT cihazları 2001 yılından itibaren ticari olarak üretilmeye başlamıştır. Böylece vücudun kafa tabanı ile uyluk proksimali arasında kalan kesimi 15-25 dakika gibi kısa süre içerisinde tek seferde ve aynı şartlar altında PET ve BT görüntüleri ayrı ayrı elde edilebilmekte ve bunların kombine edilmiş görüntüleri (füzyon görüntüleri) bilgisayar yardımıyla kolaylıkla oluşturulabilmektedir. Yapılan çalışmaların ışığında günümüzde PET/BT, birçok kanser türünün evrelemesi, yeniden evrelemesinde, tedaviye yanıtın değerlendirilmesi, primeri bilinmeyen kanserlerde primer odak araştırılması, myokardial perfüzyon ve viabilite çalışmaları, nörolojik ve psikiyatrik hastalıkların tanı ve tedavi seçiminde non- invaziv metabolik görüntüleme yöntemi olarak geniş klinik kullanım alanı bulmuştur (60,61). KHDAK’nin birçok histopatolojik tipinde ve KHAK’de artmış FDG tutulumu mevcuttur. Müsinöz AK’da ve BAK’da nispeten düşük GLUT-1 ekspresyonu, düşük metabolik aktivite düzeyi veya düşük malign hücre 12 yoğunluğu ile ilişkili olarak FDG tutulumu normal düzeylerde bulunabilir (52, 62). Akciğer kanserinin evreleme ve yeniden evrelemesinde PET’in yararlılığı konusunda genellikle KHDAK’lerini konu alan birçok araştırma yapılmıştır. Bu çalışmaların çoğu; 1. SPN ayırıcı tanısında, 2. TNM evrelemesinde, 3. Radyoterapi planlamasında, 4. Tedavi sonrası yanıt değerlendirmede ve 5. Yeniden evrelemede ve prognoz tahmininde PET’in konvansiyonel yöntemlerden üstün olduğunu belirtmektedir (63,64). KHAK’de PET’in yararlılığı konusunda ise daha az sayıda çalışma yapılmış olup, bilinmeyen ekstratorasik metastazların saptanmasında ve tedavi sonrası yeniden evrelemede PET’in yüksek doğruluk ve özgüllük oranları bildirilmektedir (65- 67), PET/BT’nin akciğer kanserinde başlıca endikasyonları Tablo-2’de verilmiştir. Tablo-2: Akciğer kanserinde PET/BT endikasyonları (63,64). • Soliter pulmoner nodüllerin metabolik karakterizasyonu* • TNM evrelemesi* • Tedavi yanıtı değerlendirilmesi* • Rekürrens tespiti ve yeniden evreleme* • Sınırlı evredeki KHAK’de ekstratorasik metastaz araştırılması • Radyasyon tedavisi planlama* • Malign plevral hastalık tanısı *Sağlık Uygulama Tebliğine (SUT Ek2-D1) göre akciğer kanserlerinde PET/BT endikasyonları 6. Akciğer Kanserinde Evreleme Akciğer kanserlerinin evrelemesinde TNM sınıflandırması kullanılmaktadır. “International Association for the Study of Lung Cancer” (IASLC) Uluslararası Evreleme Komitesi çalışması sonrasında, Malign Tümörlerin 7. TNM Sınıflandırmasında önerilen değişiklikler Journal of Toracic Oncology’de 2007 yılında yayınlandı ve Eylül 2007’de Güney Kore’de gerçekleştirilen 12. Dünya Akciğer Kanseri Konferansı’nda tartışıldı. 13 IASLC tarafından önerilen TNM evrelendirmesinde T ve M tanımlayıcılarında düzenlemeler yapılmış olup, N tanımlayıcısında lokalizasyonlar dışında bir değişiklik yapılmamıştır. T, N ve M yeni sınıflandırması aşağıda belirtilmiştir (68). T (Primer tümör): -Tx primer tümörün belirlenememesi veya balgam ya da bronş lavajında malign hücrelerin tespit edilip görüntüleme teknikleri ya da bronkoskopi ile tümörün gösterilememesi. -T0 primer tümör kanıtı yok. -Tis karsinoma in situ. -T1 en büyük çapı ≤3 cm olan, akciğer veya visseral plevra ile çevrili, bronkoskopik olarak lob bronşundan daha proksimale invazyon kanıtı olmayan tümör (örneğin, ana bronşda invazyon yok. Ana bronşun proksimaline uzanan bronşiyal duvarla sınırlı invazyon gösteren herhangi bir büyüklükteki nadir görülen yüzeyel yayılan tümör de T1 olarak sınıflandırılır). -T1a tümörün en büyük çapı ≤2 cm -T1b tümörün en büyük çapı >2 cm ancak ≤3 cm -T2 tümörün en büyük çapı >3 cm ancak ≤7 cm olmalı veya tümör aşağıdaki özelliklerden en az birine sahip olmalı: •Ana bronş tutulmuş, ancak karinaya uzaklık ≥2 cm •Visseral plevra invazyonu. •Tümörün hiler bölgeye yayılarak tüm akciğeri kapsamayan atelektazi ya da obstruktif pnömoniye neden olması. -T2a tümörün en büyük çapı >3 cm ancak ≤5 cm -T2b tümörün en büyük çapı >5 cm ancak ≤7 cm -T3 tümörün en büyük çapı >7 cm veya göğüs duvarı (superior sulkus tümörleri dahil), diyafragma, frenik sinir, mediastinal plevra, pariyetal perikard gibi yapılardan herhangi birine direkt invazyon göstermesi veya karinaya 2 cm’den daha yakın, ancak karinayı tutmayan ana bronştaki tümör veya bütün akciğeri kapsayan, atelektazi veya obstruktif pnömoni ile birlikte olan tümör veya tümörle aynı lobda farklı bir tümöral nodül(ler). -T4 tümör herhangi bir büyüklükte olup, mediasten, kalp, büyük damarlar, trakea, rekurren larengeal sinir, özefagus, vertebra korpusu, karina 14 gibi yapılardan herhangi birini invaze etmesi; tümörle aynı akciğerde farklı bir lob içinde farklı bir tümöral nodül(ler) bulunması. N (Bölgesel lenf bezleri): -Nx bölgesel lenf bezlerinin değerlendirilememesi. -N0 bölgesel lenf bezi metastazı yok. -N1 aynı taraf peribronşiyal ve/veya hiler lenf bezlerine metastaz ve primer tümörün direkt yayılması ile intrapulmoner bezlerin tutulması. -N2 aynı taraf mediastinal ve/veya subkarinal lenf bezlerine metastaz. -N3 karşı taraf mediastinal, hiler; aynı veya karşı taraf supraklavikular veya skalen lenf bezi metastazı. M (Uzak metastaz): -Mx uzak metastaz varlığının değerlendirilememesi. -M0 uzak metastaz yok. -M1 uzak metastaz var. -M1a karşı akciğerde farklı tümöral nodül(ler); plevral nodüller veya malign plevral (veya perikardiyal) efüzyon ile birlikte olan tümör (Akciğer kanseri ile birlikte olan plevral (veya perikardiyal) effüzyonların çoğu tümöre bağlıdır. Bununla birlikte bazı hastalarda plevral sıvının yinelenen sitolojik incelemelerinde tümör saptanamaz. Bu olgularda sıvı kanlı değildir ve eksüda özelliğinde değildir. Klinik durum ve sıvının özellikleri tümörü düşündürmüyorsa, sıvı evrelendirmede dikkate alınmamalı ve hasta T1, T2, T3 veya T4 olarak değerlendirilmelidir). -M1b uzak metastaz. IASLC’ın önerdiği TNM evrelemesine göre akciğer kanseri evreleri ve T, N, M tanımlayıcıları Tablo-3’te verilmiştir. Çoğu akciğer kanseri ilk olarak, hastanın tıbbi yardım başvurusunda çekilen direkt akciğer grafisi ile fark edilir. BT, akciğer kanserinin TNM evrelemesinde ilk ve en çok başvurulan standart görüntüleme yöntemidir. Histopatolojik olarak tanısı konmuş ve BT ile yaygın uzak metastaz saptanan hastalarda başka evreleme yöntemlerinin kullanılmasına gerek kalmayabilir. BT, akciğer kanserinde primer tümör evrelemesinde lezyon boyutu ve lokalizasyonunu doğru şekilde tespit eder. Ancak benzer atenüasyon 15 değerleri nedeniyle atelektazik akciğer dokusunda malign kitle lezyonu ayırt edilemez. İntravenöz kontrast uygulaması damar invazyonunu değerlendirmek ve görüntüleme alanına karaciğer dahil edilecekse olası metastatik lezyonların saptanabilmesi için tercih edilir (40). Tablo-3: International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) tarafından önerilen akciğer kanseri evreleme sistemi. Gizli karsinom Tx N0 M0 Evre 0 Tis N0 M0 Evre IA T1a N0 M0 T1b N0 M0 Evre IB T2a N0 M0 Evre IIA T1a N1 M0 T1b N1 M0 T2a N1 M0 T2b N0 M0 Evre IIB T2b N1 M0 T3 N0 M0 Evre IIIA T1 N2 M0 T2 N2 M0 T3 N1 M0 T3 N2 M0 T4 N0 M0 T4 N1 M0 Evre IIIB T4 N2 M0 Herhangi bir T N3 M0 Evre IV Herhangi bir T Herhangi bir N M1a Herhangi bir T Herhangi bir N M1b Akciğer kanserinin ilk bulgusu bir soliter pulmoner nodül (SPN) olabilir. SPN, tümüyle akciğer parankimi ile çevrilmiş, lenfadenopati, atelektazi ya da pnömoni ile birlikteliği bulunmayan 3 cm’den küçük çaptaki radyolojik opasitelerdir. Çoğu SPN, granülom ya da hamartom gibi benign 16 patolojiler ya da akciğer kanseri ile ilişkilidir (69). Toraks BT’de SPN’de spiküle kontur yapısı, kısmen solid ve kısmen buzlu cam görünümü, üst lob yerleşimi, hava bronkogramları varlığı, kalsifikasyon izlenmemesi ve en geniş olduğu kesitte çapının 1 cm’den büyük olması malignite olasılığını arttıran bulgulardır. SPN’de lezyon boyutu ile malignite potansiyeli doğru orantılıdır. Yine de çoğu SPN’ün BT ile malign-benign ayrımı yapılamaz. Henschke ve ark.’ları (70) 1 cm’den küçük SPN’lerin %8’inin malign olduğunu göstermiştir. SPN’lerde lezyon yerleşimi ya da küçük boyutlar nedeniyle histopatolojik verifikasyon yapılamayabilir (71). Radyolojik olarak önemi belirlenemeyen ve patolojik örnekleme alınamayan nodüllerde genel yaklaşım, 3, 6 ve 12 aylık takip BT görüntülemeleri ile boyut değişiminin değerlendirilmesidir (69). Klinikte T1 ve T2 tümörler arasında tedavi seçimi açısından belirgin fark bulunmaması nedeniyle T evrelemede temel sorun invazyonun değerlendirilmesidir. Kemik destrüksiyonu veya erozyonu, belirgin mediasten invazyonu gibi aşikar bulguların bulunmadığı olgularda BT’nin tanı değeri sınırlıdır. Bu durumda mediastinal yağ planlarının izlenmemesi, plevral kalınlaşma ve geniş tümör-göğüs duvarı açısı bulguları invazyon lehine değerlendirilir, ancak güvenilir bulunmamaktadır (72,73). Göğüs duvarı ve mediasten invazyonunun daha doğru değerlendirilmesi için BT’nin belirsiz kaldığı durumlarda MRG yararlı olabilir (74,75). Malign plevral effüzyon tanısında da BT spesifik bulgular vermez, oysa plevral effüzyon akciğer kanserinde nadir olmayan bir bulgudur (76). Yüksek çözünürlük ve mükemmel yumuşak doku kontrastı nedeniyle MRG, T evrelemede (özellikle süperior sulkus tümörleri gibi bazı özel durumlarda ve vasküler invazyonların değerlendirilmesinde) diğer yöntemlere üstünlük sağlar. BT ve MRG gibi mükemmel morfolojik detay verebilen görüntüleme yöntemleri T evrelemede vazgeçilemeyecek araçlardır. Tek başına PET, morfolojik detayı iyi gösteremediğinden T evrelemede primer yöntem olamaz. Ancak yine de PET, BT’de farkedilmesi zor olan santral tümörler ve atelektazik zeminlere gizlenmiş olan tümöral odakları ortaya koyarak T evrelemede rol oynayabilir. Ayrıca aynı anda morfolojik ve biyolojik verileri ortaya koyan entegre PET/BT sistemleri ile T evrelemede daha yüksek doğruluk değerleri elde edilmektedir (77). Ayrıca PET/BT evrelemede önemli 17 olan, akciğerde saptanabilen satellit veya metastatik nodüllerde malign tutulumu belirlemede ve malign plevral efüzyonu saptamada oldukça faydalıdır (78). Direkt akciğer grafisi ve BT’de malignite açısından belirsiz olan nodüllerin patolojik yapısını tahmin etmede PET/BT %91-97 arasında hassasiyet ve %78-88 arasında özgüllüğe sahiptir (79,80). Genelde SUVmax değeri 2,5’tan büyükse malignite şüphesi taşır ve biyopsi gerektirir; fakat bu limit değeri kesinlik taşımaz. PET/BT’den elde edilen SUVmax değeri 2,5’tan az olsa bile malign gelme ihtimalinin %24 olduğu Cerfolio ve ark.’ları (81) tarafından gösterilmiştir. Bu yüzde oranı SUVmax değeri 2,6-4,0 arası olduğunda %80’e, SUVmax değeri 4,1 ve daha büyük olduğu durumlarda %96’ya kadar çıkmaktadır. Mediastinal LN’ları SUVmax değerlerinde de benzer bir ilişki bulunmuştur. Mediastinal N2 LN’nun SUVmax değeri 5,3’ten büyükse bunun malign olması daha muhtemeldir (82). Prospektif olarak yapılan çalışmalarda, PET ve BT’nin ayrı ayrı görsel korelasyonlarına oranla, PET/BT hastaların %41’inde fazladan bilgi sağlamıştır (77,83). Benzer şekilde, tüm hastaların biyopsi ile histopatolojik olarak verifiye edildiği prospektif başka bir çalışmada KHDAK’lı hastalarda T, N, M evrelerinin doğruluğunda PET/BT’nin, PET’e göre daha üstün olduğu saptanmıştır (81). Özellikle çalışmanın BT komponenti yüksek dozda, iv kontrast verilerek ve soluk tutturularak yapıldığında T evrelemedeki PET/BT’nin doğruluğu en azından diagnostik toraks BT’ye eşdeğer düzeye gelmektedir (77,84-86). Ancak, günümüzde çoğu merkezde PET/BT çalışmasının BT komponenti genellikle düşük dozda, hastaya soluk tutturulmadan ve çoğunlukla iv kontrast verilmeden yapıldığı için T evrelemede PET/BT genellikle diagnostik toraks BT çalışmasının yerini dolduramaz. Yine de primer tümörü atelektaziden daha iyi ayırdığı, atelektazik zeminlere gizlenmiş diğer satellit tümöral odakları gösterebildiği ve plevra metastazlarını veya malign plevral efüzyonları ortaya koyabildiği için PET/BT uygulanan BT protokolünden bağımsız olarak birçok durumda T evrelemeye katkı sağlayabilmektedir (85,86). Mediastinal LN evrelemesinde BT ile benign ve malign ayırımını yapmada 1 cm kritik sınırdır (40). Görüntüleme yöntemi olarak sadece toraks BT kullanıldığında T1 tümör, yassı hücreli karsinom hücre tipi ve BT’de 1 18 cm’den küçük LN haricindeki hastalara invaziv mediastinal evreleme önerilmiştir (87). Bazı lenf bezleri benign bir olaydan dolayı büyümüş olabilir ya da boyutu küçük olduğu halde lenf bezlerinde tümör infiltrasyonu olabilir. PET’in nodal evrelemede BT’den daha etkin olduğunu bildiren birçok çalışma yapılmıştır. 14 çalışma ve 2226 hastayı içeren bir meta analizde PET’in duyarlılığı %91, özgüllüğü %77 bulunurken, BT’nin duyarlılığı %79, özgüllüğü %60 bulunmuştur (88). 39 çalışmayı içeren başka bir meta analizde de benzer sonuçlar bulunmuştur (42). Günümüzde pek çok merkezde PET veya PET/BT akciğer kanserli hastaların ilk değerlendirmesinde kullanılmakta ve cerrahiden yarar görecek hastalar belirlenmektedir (84). Genel olarak BT negatif olsa bile PET’i pozitif olan hastalara invaziv evreleme yapılır. PET/BT’de mediastinal lenf bezinde tutulum olmayan periferik tümörlü evre 1 hastalara invaziv evrelemenin gerekli olmadığı kabul görmüştür (89,90). Ancak, santral tümör varlığı, PET/BT’de N1 hastalık, primer tümörde düşük FDG tutulumu ve BT’de 16 mm’den büyük LN varlığında invaziv evreleme önerilmektedir (87). N evrelemede konvansiyonel BT’ye oranla daha iyi sonuçlar vermesine rağmen, yalancı pozitiflik oranının yüksek olması (%13-44) nedeniyle PET/BT’nin özgüllüğü ve pozitif prediktif değeri (PPD) yeterli etkinliğe ulaşamamaktadır (91-95). PET/BT’de mediastinal lenfatik istasyonlarda tespit edilen lenf nodu pozitifliklerinin invaziv evreleme ile doğrulanması gerekmektedir. Yine de tüm istasyonları ortaya koyan PET/BT invaziv evrelemeye rehberlik etme açısından önem taşımaktadır. Ayrıca PET/BT konvansiyonel yaklaşımda gözden kaçabilen, ancak N evrelemeyi etkileyen supraklaviküler LN metastazlarını da başarıyla ortaya koyar. Diğer yandan PET/BT santral yerleşimli tümörlerde kitlenin çok yakınındaki LN’nu ayırt edemediği veya mikroskopik metastatik LN’larını gözden kaçırdığı için N evrelemede %5-13 oranında yalancı negatiflik değerleri rapor edilmektedir. Bu nedenle PET/BT’nin duyarlılık ve negatif prediktif değer (NPD) değerleri bazı serilerde invaziv evrelemeyi ekarte edecek düzeyde yetkin bulunmamıştır (45,96). Son dönemde yapılan bir meta analizde BT’de mediastende 16 mm’den büyük lenf nodu olan, ancak PET’i negatif olan hastalarda test sonrası N2 bulunma olasılığı %21 bulunmuştur (97) . 19 M evrelemede, tek seferde tüm vücudu görüntüleyebilen ve yüksek lezyon kontrastı veren PET/BT, beyin hariç akciğer kanserlerinin toraks dışı metastazlarının gösterilmesinde etkin bir yöntemdir ve tümörün evresine bağlı olarak konvansiyonel yöntemlere PET veya PET/BT eklendiği zaman %5-40 oranında uzak metastaz tespit edildiği bildirilmiştir (98-100). PET/BT’nin uzak metastaz saptamadaki başarısını değerlendiren bir meta analizde FDG PET’in duyarlılığı %93, özgüllüğü %96 bulunmuştur (101). En sıklıkla kemik iliği, kemik ve adrenal metastazları tespit edilmektedir. Entegre PET/BT sistemlerinde şüpheli bazı metastazların konfirme edilmesi veya PET negatif metastazların (özellikle akciğer parankim) görülebilmesi mümkün olmakta ve tanısal doğruluk artmaktadır (81). Kemik metastazlarının gösterilmesinde PET/BT daha yüksek tanısal doğruluk sağlayarak kemik sintigrafisinin yerini almıştır (102-104). Adrenal metastazların gösterilmesinde PET/BT’nin doğruluğu yüksektir (105). Karaciğer metastazlarının gösterilmesinde PET en az BT kadar etkin bulunmuştur (106). Beyinde ise gri korteksteki yoğun ve fizyolojik FDG tutulumundan dolayı PET yaklaşık %60 duyarlılık vererek metastazları göstermede yetersiz kalmaktadır (106,107). Konvansiyonel evrelemeye PET eklendiğinde yaklaşık olarak 1/3 hastada evrelemenin değiştiği ve bunların da önemli bir kısmında hastaya tedavi yaklaşımının değiştiği ortaya konmuştur (108,109). Prospektif randomize bir çalışmasında rezektabl olduğu düşünülen 188 hastada gereksiz torakotomi oranları karşılaştırılmış ve sadece konvansiyonel evreleme yapıldığında gereksiz torakotomi oranı %41 bulunurken, evrelemeye PET eklendiğinde bu oranın %21’e düştüğü ortaya konmuştur (110). 2010 yılında Antakya’da gerçekleştirilen Akciğer Kanseri Konsensusu’nda KHDAK’nin evrelemesinde PET/BT’nin önemi yeniden vurgulanmıştır (111). Konsensus sonuçlarına göre KHDAK evrelemesinde PET/BT’nin rolü hakkında bazı öneriler sunulmuştur: • Küratif tedavi planlanan KHDAK tanısı almış tüm hastalarda evreleme amaçlı PET/BT yapılması önerilir. • Atelektazi yapmış santral yerleşimli tümörlerde veya plevral kalınlaşma ya da efüzyon bulunması durumunda PET/BT, T evrelemeye katkı sağlayabilir. 20 • PET/BT’de tespit edilen mediasten pozitiflikleri invaziv evreleme ile doğrulanmalıdır. • Santral yerleşim, FDG afinitesi düşük primer tümör, peribronşial lenf nodu tutulumu (N1 hastalık) varlığı ve bariz hiperglisemi (> 180 mg/dl) gibi PET’te yanlış negatifliklere yol açan faktörlerin herhangi birinin varolması durumunda PET/BT sonucuna bakılmaksızın invaziv evreleme yapılmalıdır. • Toraks BT’de veya PET/BT’nin BT komponentinde mediastende 1 cm’den büyük lenf nodu olması durumunda PET N0 olsa bile invaziv evreleme yapılmalıdır. • PET/BT’de özellikle soliter uzak metastaz bulunması durumunda olası yalancı pozitifliklerden kaçınmak için MR veya BT gibi diğer görüntüleme yöntemleri ve/veya biyopsi ile doğrulama yapılmalıdır. • PET/BT bulguları metastaz için karakteristik ise (multipl metastazlar, eşlik eden tipik BT bulguları vb. gibi) histopatolojik doğrulama yapılmayabilir. 7. KHDAK’de Tedavi Yanıtının Değerlendirilmesinde PET/BT Akciğer kanseri tedavisinde; cerrahi, kemoterapi, radyoterapi tek başına ya da kombine olarak kullanılır. KHDAK’de en iyi tedavi seçeneği küratif cerrahidir. Ancak bu seçenek sadece evre I, II ve bazı evre III vakalarında uygulanabilir. Ayrıca, KHDAK’li hastaların yalnızca %30’una erken evrede tanı konmuştur ya da rezeke edilebilir durumdadır (112,113). Sitotoksik KT, KHDAK tedavisinde giderek artan bir öneme sahiptir. Operabıl erken evre hastalıkta adjuvan KT uygulanması kür şansını yükseltir. Lokal ileri KHDAK’inde indüksiyon tedavisi sonrası yeniden evreleme ve yanıt tahmininde potansiyel bir role sahip olabilir. Planlanan cerrahi rezeksiyon öncesi neoadjuvan tedavi alan hastalarda, mediastinal lenf nodlarının tümörden temizlenmesini değerlendirmede çok önemlidir. Sağkalım oranı, mediastinal temizlenme ve hasta dokunun komplet rezeksiyonu durumunda önemli ölçüde artar. İndüksiyon tedavisi sonrası mediastinal nodlarda rezidü tümör varlığında cerrahi rezeksiyondan genellikle kaçınılmaktadır. 21 Değerlendirilebilen parametreler: rezidü tümör canlılığı, persistan mediastinal hastalık ve uzak metastazları içerir. Ancak, neoadjuvan tedavi sonrası yeniden evrelemede bildirilen PET verileri (öncelikle evre IIIA-N2 hastalarında) çelişkilidir. PET veya PET/BT, yanıt değerlendirmede BT veya tekrarlayan mediastinoskopiye oranla daha doğru olabilmekle birlikte, bildirilen doğruluk aralığı %50 ile %95 arasında yayılım göstermektedir (114- 116). İnoperabıl ileri evre KHDAK’lerinin temel tedavi prensibi maliyet etkin bir KT rejimi veya kemoradyoterapi kombinasyonudur (3,4,117,118). İleri evre KHDAK’te platin bazlı KT rejimleri kullanılır. Sisplatinli rejimler tercih edilmekle beraber karboplatinli rejimlerde alternatiftir (119,120). Evre IV akciğer kanserinde hedefe yönelik tedaviler de kullanılabilir (121-123). 2009’da güncellenen American Society of Clinical Oncology rehberinde evre IV KHDAK için tedavi önerileri aşağıdadır (124). • Birinci basamak tedavide, performans statüsü 0 veya 1 olan hastalarda platin bazlı ikili sitotoksik rejim önerilir. Genel durumu platin almaya uygun olmayan hastalarda platin dışı ikili rejimler uygulanabilir. Platin ile beraber 3. kuşak sitotoksik ajan (dosetaksel, gemsitabin, irinotekan, paklitaksel, pemetreksed ve vinorelbin) kullanımının karboplatinli rejimlere oranla cevap oranı ve genel sağkalım oranı açısından üstün bulunmuştur. • Performans statüsü 2 olan hastalarda tek sitotoksik ajanlı tedaviler önerilir. • Hastalık progresyonunda veya 4 kürün sonunda cevapsız olan hastalarda birinci basamak tedavi sonlandırılır. Cevap verenlerde ikili sitotoksik tedavi 6 kürün sonunda durdurulur. Cevap verenlerde veya stabil hastalık varlığında herhangi bir ajanla progresyona kadar devam edilmesine ait kanıt mevcut değildir. • EGFR mutasyonu olduğu bilinen hastalarda birinci basamakta oral tirozin kinaz inhibitörü olan gefitinib önerilebilir. EGFR mutasyonu olmayan veya bilinmeyen hastalarda sitotoksik tedavi tercih edilir. • Klinik özellikleri uygun olan hastalarda paklitaksel ve karboplatinle kombine bevasizumab kullanılabilir. Cevaplı hastalarda progresyona kadar bevasizumaba devam edilebilir. 22 • Setüksimab, immunuhistokimya ile EGFR-pozitif tümörü olan hastalarda sisplatin-vinorelbin ile birlikte kullanılabilir. Cevaplı hastalarda setüksimaba progresyona kadar devam edilebilir. • İkinci basamak tedavide kullanıma uygun olan tedavi seçenekleri tek ajan olarak, dosetaksel, erlotinib, gefitinib veya pemetreksed’tir. Genel sağkalım açısından birbirlerine üstünlükleri bulunmamıştır. • Erlotinib, daha önce gefitinib ve erlotinib kullanmayanlarda, EGFR durumuna bakılmaksızın 3. Basamakta, performans statüsü 3 ve üstü olan hastalarda tercih edilebilir. Üçüncü basamakta sitotoksik tedavi kullanımına ait yeterli veri mevcut değildir. • Kemoterapi seçimine yönelik moleküler biyobelirteçlerin rutin kullanımına ait veri yeterli değildir. Birçok kanserde yapılan çalışmalarda kemoterapi veya radyoterapi sonrası tümörün kullandığı glukoz düşüşünün PET ile gösterilmesi, histopatolojik regresyon ve hastalığın gidişatı ile uyumlu bulunmuştur. Tedaviden kısa bir süre sonra glukoz metabolizmasındaki değişiklik tedaviye cevabı öngörebilir (125-129). PET bulgusu pozitiften negatife dönen hastalarda, pozitif kalanlara göre genellikle daha fazla patolojik tam yanıt, daha uzun hastalıksız sağkalım ve genel sağkalım süreleri gözlenir. Tedaviye cevabın değerlendirmesinde, FDG tutulumundaki azalma oranının hangi eşik değere göre değerlendirileceği belli değildir. Bu eşik değer hastalığa bağlı olarak değişebilir. KHDAK’li hastaların 1/3’ünde, KT başlangıcı sonrası tümör progresyonu olabilir (130,131). Bu durumu olduğunca erken fark etmek, tedavinin durdurulması ve alternatif bir tedavi uygulaması açısından önemlidir (130). Tedavi yanıtını belirlemek için, sıklıkla tedavi öncesi ve sonrası tümör boyutunun seri imaj ölçümleri, WHO ya da Katı Tümörlerde Cevap Değerlendirme Kriterleri (RECIST) kullanılır (132,133). BT gibi morfolojik değişiklikler ile değerlendirme yapılan konvansiyonel görüntüleme yöntemlerinin sunduğu veriler, patolojik yanıt ve tümör canlılığını yansıtmayabilir. Ayrıca yeni KT rejimlerinin birçoğunda anti tümör etkiler sitostatik ve sitotoksik ajanlardan farklı olarak tümör boyutunda regresyona yol açmazlar. PET, FDG tutulumunun proliferatif aktiviteye ve ayrıca canlı 23 tümör hücre sayısına bağlı olması ile KT’nin etkinliğini erken ve doğru olarak belirleyebilir (130,134). PET ile tedavi cevabının değerlendirmesinde çok sayıda yöntem tartışılmıştır. SUVmax bunlar arasında en çok kullanılan, daha karmaşık analitik yaklaşımlarla da uyum gösteren yöntem olarak görülmektedir (135- 138). Avrupa Kanser Araştırma ve Tedavisi Organizasyonu (EORTC) PET çalışma grubu, metabolik cevabın raporlanması ve değerlendirmesinde tekrarlanan PET ölçümlerinin kullanımı ve uygulanması hakkında bir rehber geliştirmiştir. EORTC önerileri; hastanın hazırlığı, PET tarama zamanlaması, FDG tutulumu ölçme yöntemleri ve tümör yanıtı tanımlarını içerir (134). Buna göre tümörün metabolik yanıtı 4 grupta sınıflanmıştır: • Tam metabolik yanıt: Tümör aktivitesinin mediastinal FDG tutulumu düzeyinde bulunması ya da tümörde FDG tutulumu saptanmaması. • Kısmi metabolik yanıt: Yeni yayılım odaklarının bulunmaması şartıyla; tümörün FDG tutulumunda ya da tümör boyutlarında %25’ten fazla azalma (bazı yazarlara göre bu değer %20 olmalıdır.) (139). • Stabil metabolik hastalık: Yeni malign odak saptanmaması şartıyla; tümör FDG tutulumunda ya da boyutlarında değişiklik saptanmaması ya da <%25 artış veya azalma saptanması. • Progresif metabolik hastalık: Tümör FDG tutulumda ya da boyutlarında >%25 artış ve/veya yeni malign odakların varlığı. FDG tutulumu ve SUV, plazma glikoz ve insülin seviyesi, FDG enjeksiyonu ile görüntünün elde edilmesi arasında geçen zaman, tedavi sırasında vücut ağırlığındaki anlamlı değişimler gibi birçok faktöre bağlıdır. Ayrıca, çekim ve rekonstrüksiyon protokollerine, ilgili bölge analizine ve PET tarayıcı ve veri analiz yazılımı arasındaki farklılıklar gibi konulara da bağlıdır. Bu sebeple, FDG PET tedavi yanıtını belirlemek için kullanıldığında, her hasta için ilk çekimde kullanılan tarayıcı, görüntü rekonstrüksiyonu ve veri analiz koşulları kullanılmalıdır (140,141). Mayıs 2009’da Richard L. Wahl ve ark.’ları (142) RECIST’i referans alarak metabolik yanıtın değerlendirilmesi ile ilgili olarak “PET Response 24 Criteria in Solid Tumors” (PERCIST) kriterlerini yayınlamışlardır. EORTC önerilerine benzerlik gösteren PERCIST kriterlerine göre: • Tam metabolik yanıt: Tüm metabolik aktivitenin görsel olarak kaybolmasıdır. • Kısmi metabolik yanıt: Tedavi öncesi en yoğun 5 lezyonda düzeltilmiş SUV değerinde tedavi sonrası %30 azalma olması. • Stabil metabolik hastalık: Tam metabolik yanıt, kısmi metabolik yanıt ve progresif metabolik hastalık kapsamına girmeyen diğer durumları kapsar. • Progresif metabolik hastalık: En yoğun 5 lezyonda düzeltilmiş SUV değerinde %30’dan fazla artış veya yeni lezyon gelişimi. 7.1 Evre I ve II KHDAK’de Tedavi ve PET/BT Evre I ve II KHDAK’li hastalarda tedavinin temelini küratif cerrahi rezeksiyon oluşturur. Bu hasta grubunda adjuvan KT uygulanmamış ise yaklaşık %50’sinde nüks gelişir. Söz konusu nükslerin çoğu uzak metastaz olarak ortaya çıkar (140,143). Birçok çalışma (144-146) tedavi öncesi yapılan PET çalışmasında farklı eşik SUV değerleri saptamalarıyla birlikte kendi içlerinde yüksek SUV gösteren grupların adjuvan KT’den daha az yarar gördüğü, daha çok nüks tespit edildiği ve hastalıksız sağ kalım sürelerinin anlamlı derecede farklı olduğunu göstermiştir. 7.2 Lokal İleri Evre (IIIA) KHDAK’de Tedavi ve PET/BT Lokal ileri KHDAK’li hastalarda (özellikle mediastinokopik olarak N2 saptanan evre IIIA) küratif cerrahi ile 5 yıllık sağkalım %10’nun altında olup, bu oran yüz güldürücü değildir. Tedaviye platin bazlı KT eklendiğinde daha iyi sonuçlar elde edilmektedir (114,147). Bunun için KT sonrası patolojik yanıtı görmek için yeniden mediastinoskopik değerlendirme yapılması gerekmektedir. Ancak evreleme amaçlı mediastinoskopi ve başlangıç KT sonrası gelişen fibrotik dokular ve yapışıklıklar teknik zorluklara neden olmaktadır. Bu durumda PET veya PET/BT ile yapılan yeniden mediastinal değerlendirmenin BT’den daha üstün ve umut verici olduğuna yönelik sonuçlar elde edilmiştir (148,149). Birçok çalışmada PET ile belirlenen metabolik yanıtın patolojik yanıt ile bağlantılı olduğu ve sağkalımı doğru 25 öngördüğü saptanmıştır(148-155). Vansteenkiste ve ark.’ları (154) tarafından yapılan bir çalışmada, KHDAK’li 15 hastada başlangıç tedavi öncesi ve sonrası PET uygulaması yapılmış, primer tümör ya da mediastinal FDG tutulumunun en az %50 oranında azalmasının, standart WHO kriterlerine göre yapılan BT yerine uzun dönem sağkalım tahmini için PET’in daha kullanışlı olacağına karar verilmiştir. Eschmann ve ark.’ları (156) tarafından yapılan prospektif çalışmada evre IIIA (patolojik N2) KHDAK’li 65 hasta başlangıç KT öncesi ve sonrasında PET taraması yapılmıştır. İlk PET taraması ile başlangıç KT sonrası uygulanan PET arasındaki FDG tutulum farkının, uzun dönem sağ kalım için yüksek öngörü değerine sahip olduğunu bulmuşlardır. Başlangıç KT sonrası SUV değerinde görülen %60’lık azalma, 5 yıllık genel sağkalım ile anlamlı olarak ilişkiliydi. SUV değerinde %25’in altında azalma görülen hastaların %5’inden daha azında 5 yıllık sağkalım görüldü. Cerfolio ve ark.’ları (157) tarafından yapılan bir çalışmada cerrahi olarak çıkarılabilir tümörlerde SUV değerindeki değişim ile canlı olmayan tümör hücresi yüzdesi arasındaki ilişki incelendi ve doğrusal yakın bir ilişki bulundu. PET ile saptanan metabolik yanıt patoloji ile, BT’deki tümör boyutu değişiminden daha iyi korelasyon sağlamıştır. Cerfolio ve arkadaşları (115) tarafından yapılan başka bir çalışmada, biyopsi ile evre IIIA patolojik N2 olarak evrelendirilmiş 93 KHDAK’li hasta prospektif olarak incelenmiş, yeniden evreleme mediastinoskopi, PET/BT ve BT ile ayrı ayrı gerçekleştirilmiştir. Yeniden evreleme, başlangıç KT’sinden 4-12 hafta sonra yapılmıştır. Kemoterapi sonrası değerlendirmede, PET/BT, BT’den daha iyi tanısal performans sağlamıştır. Çalışma sonunda, primer tümör SUVmax’da, %75 ya da daha fazla azalmanın tam patolojik yanıt ihtimaline işaret ettiğini belirtmişlerdir. N2 LN’da SUVmax’da %50 ya da daha fazla azalma, LN’larında rezidüel metastatik hastalık olmadığı anlamına gelmektedir. Diğer araştırmacılar (114,158,159) da tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde sağkalımı öngörme ve patolojik yanıtı tahmin etme konusunda PET/BT’nin ayrı ayrı PET ve BT’den daha üstün ve tekrarlanan mediastinoskopiye yakın oranda başarılı olduğunu yaptıkları çalışmalarla ortaya koymuşlardır. 26 7.3 İleri Evre (IIIB ve IV) KHDAK’de Tedavi ve PET/BT Evre IIIB ve IV tanılı ileri evre KHDAK’li hastalarda tedavi yanıtının erken tahmini oldukça önemlidir. Çünkü hastaların %30’unda ilk kür KT sırasında tümörde progresyon görülür. Bu, hastaların önemli bir kısmının haftalar boyunca toksik tedaviye maruz kalması demektir (112). İleri evre hastalar için ikinci basamak tedaviler ve yeni hedefe yönelik tedavilerin gelişim ve kullanılabilirliği, güvenilir tedavi yanıt görüntüleme yöntemlerinin kullanımını daha da gerekli kılmaktadır (112). KHDAK’lerinin neoadjuvan KT sonrası tedaviye verdiği yanıtı ve operasyon sonrası histopatolojik verilerle karşılaştırılmasını araştıran yurtdışı çalışmalar olmakla birlikte ülkemizde konuyla ilgili yeterli çalışma yapılmamış olması nedeniyle bu araştırmada Ocak 2009-Ağustos 2011 tarihleri arasında Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Sağlık Uygulama ve Araştırma Merkezi’nde tedavi planlanmak üzere tedavi öncesi ve neoadjuvan KT sonrası erken tedavi yanıtını değerlendirmek amacıyla rutin PET/BT çekilen ve sonrasında operasyona alınan KHDAK’li hastalarda erken dönem tedavi yanıtının FDG PET/BT ile belirlenmesi ve SUV değerindeki değişim ile canlı olmayan tümör hücresi oranı arasındaki ilişkinin retrospektif olarak araştırılması amaçlanmıştır. 27 GEREÇ VE YÖNTEM 1. Hastalar ve Özellikleri Retrospektif özellikteki çalışmamızda, Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Nükleer tıp Anabilim Dalı’nda soliter pulmoner nodülü olan hastalarda lezyon karakterizasyonu amacıyla veya KHDAK tanısı olan ve evreleme amacıyla PET/BT görüntülemesi yapılan 573 hasta incelendi. KT öncesi tanı ve/veya evreleme amaçlı PET/BT (bazal PET/BT) görüntülemesinden 1 ay öncesi ile 1 ay sonrasındaki zaman dilimi içerisinde histopatolojik olarak KHDAK tanısı almış, uygulanan neoadjuvan KT sonrası tedavi etkinliğini değerlendirme amaçlı olarak rutin PET/BT (ara PET/BT) görüntülemesi yapılmış olan ve sonrasındaki 1-2 aylık süreçte opere edilen, hepsi erkek, toplam 20 hasta dahil edildi. Hastaların yaş ortalaması 58,4 yıl, yaş aralığı ise 46-73 yıl arasında idi. Bu çalışma için Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu’nun onayı alınmıştır (Etik Kurul Tarihi:06/12/2011; Etik Kurul Karar No:2011-2/16). Hastalar 10-60 ay süreyle takip edildi. Neoadjuvan KT sonrası opere edilemeyen, KT ile birlikte RT de alan, bazal veya ara PET/BT görüntülemesi Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Nükleer Tıp Anabilim Dalı’nda yapılmamış ya da bu iki görüntülemeden herhangi biri hiç yapılmamış olan hastalar çalışma dışı bırakıldı. Hastalara ait genel bilgiler Tablo-4’te yer almaktadır. 2. Tedavi Tüm hastalar platin bazlı 2-5 kür KT’yi tamamladı. Tedavi etkinliğinin değerlendirildiği ara PET/BT sonuçları, varsa diğer görüntüleme, laboratuar ve klinik verilerle birlikte hastanın tedavi ve takibini yapan klinisyenler tarafından multidisipliner yaklaşımla değerlendirilerek, hastaların operasyona uygun olduklarına karar verildi. Ara PET/BT görüntülemeleri neoadjuvan KT bitiminden 14-21 gün sonra, operasyonlar ise 1-2 ay sonra yapılmıştır. 28 3. PET/BT Görüntüleme Tablo-4: Çalışmaya dahil edilen hastaların genel özellikleri. Kadın 0 Cinsiyet Erkek 20 Evre IIA-IIB 5 Evre Evre IIIA 12 Evre IIIB 3 Adenokarsinom 2 Küçük Hücreli Skuamoz hücreli 15 Dışı Akciğer Adenosquamöz Ca 2 Kanserinin Büyük hücreli karsinom 1 Histopatolojik Tipi 2 kür 7 Neoadjuvan 3 kür 4 Kemoterapi 4 kür 5 sayısı 5 kür 4 Paklitaksel&Karboplatin 11 Uygulanan Dosetaksel&Sisplatin 6 kemoterapi Gemsitabin&Karboplatin 1 rejimi Vinorelbin&Sisplatin 2 Tam metabolik yanıt 2 Tedavi yanıtı Kısmi metabolik yanıt 10 Stabil metabolik hastalık 7 Progresif metabolikyanıt 1 Lobektomi 13 Operasyon B il o bektomi 3 tipi Pnömonektomi 4 Çalışmaya dahil edilen tüm hastaların PET/BT görüntülemeleri, Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Nükleer Tıp Anabilim Dalı’nda Biograph6 LSO 18F-FDG PET/BT tarayıcı (Siemens, Almanya) ile gerçekleştirildi ve tüm hastalara rutin PET/BT görüntüleme protokolü uygulandı. Bu protokole göre, görüntüleme öncesi son iki günde hastaların aşırı fizik egzersizden 29 kaçınmaları ve soğuğa maruz kalmamaları önerildi. En az altı saatlik açlık sonrası tüm hastaların serum glukoz ölçümleri yapıldı ve serum glukoz düzeyi 180 mg/dl’nin üzerinde bulunan hastaların PET/BT görüntülemesi kan şekeri regülasyonu amacıyla ertelendi. FDG dozu 0,15 mCi/kg olacak şekilde intravenöz yoldan enjekte edildi. Enjeksiyon sonrası tüm hastalar 50-70 dakika boyunca dinlendirildi. Hastalara herhangi bir medikasyon, intravenöz ya da oral kontrast madde uygulanmadı. BT görüntüleme, 6 kesitli, çok detektörlü spiral tarayıcıda, 130 kV, 40-110 mAs (bu değer üretici firmanın kullandığı doz modülasyon yazılımı tarafından çekim yapılan hasta ve incelenen bölgeye göre otomatik olarak belirlenmektedir), pitch 6 değerlerinde gerçekleştirildi. BT görüntülemesinin hemen ardından her yatak pozisyonunda 3 dakika olmak üzere, kafa tabanından uyluk ortasına kadar olan vücut kesimini içine alan 3 boyutlu PET görüntüleme yapıldı. Elde edilen PET verileri iterativ rekonstrüksiyon yöntemi ile işlenerek atenüasyon düzeltmesi yapılmamış ve BT’ye dayalı atenüasyon düzeltmesi yapılmış PET görüntülerine dönüştürüldü. Tüm hastaların PET/BT görüntüleri en az bir nükleer tıp uzmanı ve bir kıdemli nükleer tıp asistanı tarafından rutin değerlendirme prosedürü çerçevesinde raporlandı. Bu prosedür kapsamında, atenüasyon düzeltmesi yapılmış ve yapılmamış multiplanar PET, BT ve PET/BT füzyon kesitleri, maksimum yoğunluk izdüşümü (maximum intensity projection=MIP) PET görüntüleri, bilgisayar yazılım programı kullanılarak (SyngMI Apps, e-soft Workstation, Siemens, Almanya) LCD monitör üzerinde incelendi. Değerlendirmede, görüntüleme öncesinde hasta dosyası ve hasta ile doğrudan görüşme yoluyla elde edilen klinik öykü, mevcut yakınmalar, konvansiyonel görüntüleme bulguları, biyopsi sonuçları ve geçirilmiş operasyon bilgileri göz önünde bulunduruldu. PET/BT’de saptanan lezyonlar öncelikle görsel olarak değerlendirildi. Lezyonların FDG tutulum yoğunluğu yarı-niceliksel SUVmax yöntemi ile hesaplandı. 30 4.Tedaviye Metabolik Yanıt Değerlendirme Ara PET/BT verileri ile bazal PET/BT verileri karşılaştırılarak ve “PET Response Criteria in Solid Tumors” (PERCIST) kriterleri göz önüne alınarak hastaların neoadjuvan KT’ye verdikleri metabolik yanıt, progresif metabolik yanıtlı hastalık (PMYH), stabil metabolik hastalık (SMH), kısmi metabolik yanıtlı hastalık (KMYH) ve tam metabolik yanıtlı hastalık (TMYH) olarak sınıflandırıldı. Bu çalışmada neoadjuvan KT sonrası tüm metabolik aktivitenin görsel olarak kaybolması tam metabolik yanıt, tedavi öncesi en yoğun 5 lezyonda düzeltilmiş SUV değerinde tedavi sonrası %30 azalma olması kısmi metabolik yanıt, en yoğun 5 lezyonda düzeltilmiş SUV değerinde %30’dan fazla artış veya yeni lezyon gelişimi progresif metabolik yanıtlı hastalık, ‘‘tam metabolik yanıt, kısmi metabolik yanıt ve progresif metabolik hastalık’’ kapsamına girmeyen diğer durumlar ise stabil metabolik hastalık olarak tanımlandı. 5. İstatistiksel Analiz Neoadjuvan KT sonrası opere edilen hastaların bazal ve ara PET/BT görüntülemeleri arasındaki SUVmax değerindeki değişim ile operasyon materyalinde patolojik olarak saptanan nekroz oranları arasındaki ilişki istatistiksel olarak analiz edildi. Verilerin istatistiksel analizi SPSS 20.0 istatistik paket programı ile yapıldı. Kategorik değişkenler frekans ve yüzde (%) değerleri ile gösterildi. Sürekli değişkenler için normal dağılım varsayımı Shapiro-Wilk testi ile incelendi. Ardışık ölçüm değerleri için yüzde değişim değerleri hesaplandı. Değişkenler arası korelasyonlar Spearman korelasyon katsayısı ile değerlendirildi. İstatistiksel anlamlılığın ifadesi olan “p” değerinin 0,05’ten küçük olması (p<0,05) istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. 31 BULGULAR 1. Erken metabolik yanıtın değerlendirilmesi Bu çalışmada toplam 20 erkek hasta yer almaktadır. Ara PET/BT görüntülemesi sonrası hastaların neoadjuvan KT’ye verdikleri yanıt PERCIST kriterlerine (142) göre değerlendirilmiş ve Tablo-5’te özetlenmiştir. Tablo-5: Ara PET/BT görüntülemesi sonrası metabolik yanıt değerlendirmesi. METABOLİK YANIT FREKANS YÜZDE Tam metabolik yanıtlı hastalık 2 10,0 Kısmi metabolik yanıtlı hastalık 10 50,0 Stabil metabolik hastalık 7 35,0 Progresif metabolik yanıtlı hastalık 1 5,0 Toplam 20 100,0 Hastalar bu metabolik yanıt sonuçları, laboratuar, klinik ve varsa diğer görüntüleme bulguları ile birlikte multidisipliner bir yaklaşımla yeniden değerlendirildi ve operasyon kararı alındı. Sağ santral kitlesi olan ve progresif metabolik yanıt gösteren 1 hasta Evre IIIA olup, kitle boyutunda artış olmaksızın SUVmax değerinde artış olması ve mediastinal lenf nodu örneklemesinde malignite saptanmaması nedeniyle neoadjuvan KT sonrası ikinci ayda hastaya sağ üst bilobektomi uygulanmıştır. 2 hastada bazal PET/BT görüntülemesinde izlenen lezyon ara PET/BT görüntülemesinde saptanmamıştır. Tam metabolik yanıt gösteren 2 hasta dışında kalan 18 hastanın iki PET/BT görüntülemesi arasındaki SUVmax değerlerinde ortalama %39 (medyan: -0.39; minimum: -0.86; maksimum: 0.98) düşüş saptandı. Evre IIIB olan 3 hastanın neoadjuvan KT sonrası Evre IIIA’ya gerilediği görülmüş ve hastalar operasyona alınmıştır. 32 2. Bazal ve ara PET/BT görüntülemeleri arasındaki SUVmax değişiklikleri ile operasyon sonrası patoloji preperatlarında saptanan nekroz oranları arasındaki ilişki 2 hastada bazal PET/BT görüntülemesinde izlenen lezyonlar ara PET/BT görüntülemesinde saptanmamış olup bu hastalar opere edildiklerinde patoloji preperatlarında canlı tümör hücresi izlenmemiştir. Bu hastaların birinin patoloji preperatında %100 fibrozis dokusu görülürken diğerinde ise %50 nekroz %50 fibrozis dokusu görülmüştür. Hastaların operasyon sonrası patoloji preperatları bir uzman patolog ve bir kıdemli patoloji asistanı tarafından incelenmiş; nekroz oranları nekroz yok, hafif derecede nekroz, orta derecede nekroz ve ileri derecede nekroz olarak, fibrozis oranları ise tam fibrozis, yaygın fibrozis ve orta derecede fibrozis olarak sınıflandırılmıştır. Nekroz ve fibrozis oranları Tablo-6 ve Tablo- 7’de özetlenmiştir. Tablo-6: Patoloji preperatlarındaki nekroz oranı. NEKROZ ORANI FREKANS YÜZDE Nekroz yok 3 15,0 Hafif derecede nekroz 5 25,0 Orta derecede nekroz 9 45,0 Ileri derecede nekroz 3 15,0 Toplam 20 100,0 Tablo-7: Patoloji preperatlarındaki fibrozis oranı. FİBROZ ORANI FREKANS YÜZDE Tam fibroz 5 25,0 Yaygın fibroz 8 40,0 Orta derecede fibroz 7 35,0 Toplam 20 100,0 33 Bazal ve ara PET/BT görüntülemeleri arasındaki SUVmax değişiklikleri ile patoloji preperatlarında saptanmış olan nekroz oranları arasındaki ilişki Spearman korelasyon katsayısı ile değerlendirildi. Bu iki değişken arasında negatif ve istatiksel olarak anlamlı (r=-0.550; p=0.018) bir ilişki saptandı. 10-60 ay arasında takip edilen hastalardan 10. ayda ölümü gerçekleşen hastanın bazal ve ara PET/BT görüntülemesi arasında %12’lik bir artış olduğu görülmüş ve hastaya preoperatif mediastinal lenf nodu örneklemesi yapılmadığı görülmüştür. Patoloji preperatlarında canlı tümör hücresi görülmeyen 5 hastanın bazal ve ara PET/BT görüntülemeleri arasındaki SUVmax değerlerinde ortalama %79 (medyan: -0.79; minimum: - 0.54; maksimum: -1.00) düşüş görüldüğü dikkati çekmiştir. Bu hastaların 4’ü 24-30 aylık takiplerde progresyonsuz sağkalım göstermekte olup 1’inde 30 aylık takip sürecinde nüks gelişmiş ve hasta total sağkalım göstererek takip ve tedavisine devam etmektedir. Geri kalan 14 hastanın 1’inin 36. ayda ölümü gerçekleşmiş, 18-60 aylık takiplerde diğer 13 hastadan 7’si total sağkalım, 6’sı progresyonsuz sağkalım göstererek takiplerine devam etmiştir. 34 TARTIŞMA VE SONUÇ Akciğer kanseri Dünya’da ve Avrupa’da olduğu gibi ülkemizde de kanser nedenli ölümlerin başında gelmektedir (1,2,11). Dünyada genel olarak kanser vakalarının %12,4’ünü akciğer kanseri oluşturmaktadır ve 2002 verilerine göre yılda 1,35 milyon yeni olgu ve 1,18 milyon ölüm bildirilmektedir (9). Tanı ve tedavideki tüm gelişmelere rağmen KHDAK’de 5 yıllık sağ kalım %15’in üstüne çıkmamaktadır (1). Akciğer kanseri olgularının %80-85’ini KHDAK oluşturmaktadır (10). Akciğer grafisi ve toraks BT akciğer kanserlerinin tanı ve evrelemesi için kullanılan standart tekniklerdir. MRG akciğer kanserlerinin değerlendirilmesinde tamamlayıcı yöntem olarak kullanılmaktadır. PET’in radyolojik görüntüleme yöntemlerinden en önemli farkı fonksiyonel metabolik görüntüleme sağlamasıdır. Onkolojik çalışmalarda en sık Flour-18 işaretli glukoz analoğu olan FDG kullanılmaktadır. FDG hücre içine endojen glukoz gibi GLUT proteinleri ile aktif transport yoluyla girer. Bu işlemde GLUT-1 başlıca rolu oynar (52). PET akciğer kanseri evrelemesinde ve SPN’lerin değerlendirilmesinde 1998 yılında ABD’de klinik kullanım onayı almıştır. Günümüzde PET/BT, birçok kanser türünün evrelemesi, yeniden evrelemesi, tedaviye yanıtın değerlendirilmesi, primeri bilinmeyen kanserlerde primer odak araştırılması, myokardial perfüzyon ve viabilite çalışmaları, nörolojik ve psikiyatrik hastalıkların tanı ve tedavi seçiminde non- invaziv metabolik görüntüleme yöntemi olarak geniş klinik kulanım alanı bulmuştur (60,61). Akciğer kanserinin evreleme ve yeniden evrelemesinde PET’in yararlılığı konusunda genellikle KHDAK’lerini konu alan birçok araştırma yapılmıştır. Bu çalışmaların çoğu TNM evrelemesinde, RT planlamasında, tedavi sonrası yeniden evrelemede ve prognoz tahmininde PET’in konvansiyonel yöntemlerden üstün olduğu belirtilmektedir (63,64). Akciğer kanseri tedavisi cerrahi, KT, RT ve bunların kombinasyonundan oluşur. 35 Erken evre KHDAK cerrahi ile tam tedavi edilebilirken, ileri evre KHDAK’leri cerrahi ve/veya kemoterapi ya da kemoradyoterapi kombinasyonu ile tedavi edilmektedir (3,4). İleri evre hastaların çoğunluğunda küratif rezeksiyon sonrası nüks veya uzak metastaz izlenmektedir. Adjuvan kemoterapi uygulamaları ise çok azı hariç anlamlı bir sağkalım avantajı sağlayamamaktadır. Tüm bu gerçekler preoperatif kemoterapi (neoadjuvan kemoterapi) uygulamasının temellerini oluşturmaktadır. Ayrıca nüks riski yüksek bir tümörde, bölgesel ve uzak mikrometastatik odakları potansiyel olarak eradike etmek için derhal uygulanan sistemik tedavi olması ve lokal tümör yükünün azaltılarak rezeksiyonun daha kolay ve başarılı yapılabilmesini sağlayacağından neoadjuvan tedavinin faydalı olduğu bilinmektedir. Retrospektif özellikteki çalışmamızda hastaların bazal ve ara PET/BT görüntülemeleri arasındaki SUVmax değişimleri ve tedaviye verdikleri metabolik yanıt PERCIST kriterlerine (142) göre değerlendirildi. Hastalardan 2’si (%10) tedaviye tam metabolik yanıt verirken, 10’u (%50) kısmi metabolik yanıt, 7’si (%35) stabil metabolik yanıt ve 1’i (%5) ise progresif metabolik yanıt vermiştir. Tam metabolik yanıt gösteren 2 hasta dışında kalan 18 hastanın bazal ve ara PET/BT görüntülemeleri arasındaki SUVmax değişiklikleri değerlendirildiğinde ortalama %39’luk bir düşüş saptandı. Hastalar opere edildikten sonra operasyon materyallerindeki nekroz oranları ile bazal-ara PET/BT görüntülemelerindeki SUVmax değişiklikleri karşılaştırıldı. Cerfolio ve ark.’ları (157) tarafından yapılan bir çalışmada cerrahi olarak çıkarılabilir tümörlerde SUV değerindeki değişim ile canlı olmayan tümör hücresi yüzdesi arasındaki ilişki incelendi ve doğrusal yakın bir ilişki bulundu. PET ile saptanan metabolik yanıt patoloji ile, BT’deki tümör boyutu değişiminden daha iyi korelasyon sağlamıştır. Cerfolio ve arkadaşları (115) tarafından yapılan başka bir çalışmada, biyopsi ile evre IIIA patolojik N2 olarak evrelendirilmiş 93 KHDAK’li hasta prospektif olarak incelenmiş, yeniden evreleme mediastinoskopi, PET/BT ve BT ile ayrı ayrı gerçekleştirilmiştir. Yeniden evreleme, başlangıç KT’sinden 4-12 hafta sonra yapılmıştır. Kemoterapi sonrası değerlendirmede, PET/BT, BT’den daha iyi 36 tanısal performans sahğlamıştır. Çalışma sonunda, primer tümör SUVmax’da, %75 ya da daha fazla azalmanın tam patolojik yanıt ihtimaline işaret ettiğini belirtmişlerdir. N2 LN’da SUVmax’da %50 ya da daha fazla azalma, LN’larında rezidüel metastatik hastalık olmadığı anlamına gelmektedir. Diğer araştırmacılar (114,158,159) da tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde sağkalımı öngörme ve patolojik yanıtı tahmin etme konusunda PET/BT’nin ayrı ayrı PET ve BT’den daha üstün ve tekrarlanan mediastinoskopiye yakın oranda başarılı olduğunu yaptıkları çalışmalarla ortaya koymuşlardır. Bizim çalışmamızda nekroz oranları nekroz yok, hafif, orta ve ileri derecede nekroz olarak sınıflandırıldı ve bazal-ara PET/BT görüntülemelerindeki SUVmax değerleri arasındaki değişiklikler Spearman korelasyon katsayısı ile değerlendirildi ve aralarında negatif (r= -0.550) ve istatistiksel olarak anlamlı (p= 0.018) bir ilişki saptandı. 20 hastadan 10. ayda ve 36. ayda hayatını kaybeden iki hasta hariç diğer 18 hasta 18-60 aylık takip sürecinde sağkalım gösterdi. 10. ayda ölümü gerçekleşen hastanın bazal ve ara PET/BT görüntülemeleri arasında %12’lik bir artış olduğu ve hastaya preoperatif mediastinal lenf nodu örneklemesi yapılmadığı görülmüştür. 36. ayda ölümü gerçekleşen hastanın ise bazal ve ara PET/BT görüntülemesi arasında %52’lik bir azalma olduğu değerlendirilmiştir. Patoloji preperatlarında canlı tümör hücresi görülmeyen 5 hastanın bazal ve ara PET/BT görüntülemeleri arasındaki SUVmax değerlerinde ortalama %79 (medyan: -0.79; minimum: -0.54; maksimum: - 1.00) düşüş görüldüğü dikkati çekmiştir. Bu hastaların 4’ü 24-30 aylık takiplerde progresyonsuz sağkalım göstermekte olup 1’inde 30 aylık takip sürecinde nüks gelişmiş ve hasta total sağkalım göstererek takip ve tedavisine devam etmektedir. 18-60 aylık takiplerde diğer 13 hastadan 7’si total sağkalım, 6’sı progresyonsuz sağkalım göstererek takiplerine devam etmiştir. KHDAK’de 5 yıllık sağkalım erken evrede %60, evre IIIA’da %13, evre IIIB’de %5 ve evre IV hastalıkta %1’dir. Bu oranlar yüz güldürücü değildir. Bizim çalışmamızda hastalar 10 ile 60 ay arasında takip edilmişti ve TSK oranlarının bu sınırlı takip süresi içinde evre IIA-IIB’de %100, IIIA’da 37 %83,5 ve evre IIIB’de %100 olduğu görüldü. Bu durumun hasta sayısındaki azlığa ve takip sürelerinin kısıtlılığına bağlı olabileceğini değerlendirdik. Lokal ileri KHDAK’li hastalarda (özellikle mediastinokopik olarak N2 saptanan evre IIIA) küratif cerrahi ile 5 yıllık sağkalım %10’nun altında olup, bu oran yüz güldürücü değildir. Tedaviye platin bazlı KT eklendiğinde daha iyi sonuçlar elde edilmektedir (114,147). Bunun için KT sonrası patolojik yanıtı görmek için yeniden mediastinoskopik değerlendirme yapılması gerekmektedir. Ancak evreleme amaçlı mediastinoskopi ve başlangıç KT sonrası gelişen fibrotik dokular ve yapışıklıklar teknik zorluklara neden olmaktadır. Bu durumda PET veya PET/BT ile yapılan yeniden mediastinal değerlendirmenin BT’den daha üstün ve umut verici olduğuna yönelik sonuçlar elde edilmiştir (148,149). Literatürde hemen tamamı prospektif olarak gerçekleştirilen PET ile tedavi yanıtı değerlendirilen çalışmalarda, seçilen hasta grubuna ve çalışmanın amacına göre önemli derecede değişiklik gösteren tedavi değişikliklerine gidildiği görülmektedir. De Geus- Oei ve ark.’ları (136) evresine bakılmaksızın KT endikasyonu olan KHDAK’li 51 hasta ile prospektif olarak gerçekleştirdikleri çalışmada ikinci PET sonrası 15 hastada (%29,4) tedavi değişikliğine gitmişlerdir. 15 hastanın 10’u radikal RT, 3’ü palyatif RT ve 2’si cerrahi ile tedavi görmüştür. Hoekstra ve ark.’larının (155) çok merkezli prospektif çalışmalarında tedavi öncesi, 1. ve 3. kür KT’den sonra tedavi yanıtını değerlendikleri evre IIIA-N2 KHDAK’li 47 hastanın 25’ine (%53) KT sonrası cerrahi tedavi uygulamışlardır. 15 hastaya radikal RT, 6 hastaya ise palyatif RT vermişler ve 1 hastayı tedavisiz izleme almışlardır. Cerrahi tedavi uyguladıkları 25 hastanın 4’üne postoperatif RT uygulamışlardır. Evre IIIA ve IIIB KHDAK tanısı ile operasyon planlanan 70 hastayı içeren bir çalışmada indüksiyon KT’si ve RT sonrası tedavi yanıtı değerlendirilmiş, ortaya çıkan sonuçlara göre 20 hastada (%28,5) operasyondan vazgeçilmiştir (160). KHDAK’lerinin büyük bir kısmı tanı konulduğunda operasyon şansını yitirmiş olan evre III ve evre IV hastalardır. Bu hastaların PSK ve TSK süre ve oranları erken evre hastalığı olanlara göre belirgin şekilde azdır. Platin bazlı KT protokollerinin kullanılmaya başlanmasından ve hedefe yönelik tedavilerin de kullanıma girmesinden 38 sonra ileri evre KHDAK’lerinin prognozunda azda olsa iyileşmeler sağlandı (119-124). KT protokolü seçiminin hastaya özel olarak belirlenmesi ve tedavi yanıtının PET/BT ile morfolojik değişiklikler yanında metabolik değişikliklerin de değerlendirilebilmesi prognozdaki iyileşmelere büyük katkı sağlamıştır (125-129). Bizim çalışmamızda 7’si N2 olmak üzere 12 hasta Evre IIIA ve 3 hasta Evre IIIB grubunda idi. Evre IIIB hastalarından 1’inin 2 kür, 1’inin 3 kür ve diğerinin 5 kür KT sonrası Evre IIIA’ya gerilediği görülmüş ve hastalar operasyona alınmıştır. Bu 3 hastanın 27-33 aylık takip sürelerinde sağkalım gösterdikleri görülmüştür. Evre IIIA-N2 olarak gruplandırılan hastalardan 2’sinin neoadjuvan KT sonrası Evre IIA’ya ve 3’ünün Evre IIB’ye gerilediği görülmüş ve hastalar operasyona alınmıştır. Bu da göstermektedir ki, KT öncesi operabilite kararı verilemeyen potansiyel opere edilebilir Evre IIIA ve IIIB hastaların seçiminde PET/BT önemli bir rol oynamakta ve muhtemelen hastaların sağkalımına katkı sağlamaktadır. Bu çalışmanın verilerine göre PET/BT’nin KHDAK’de neoadjuvan KT sonrası opere edilen olgularda SUVmax değerlerindeki değişikliklerin patolojik olarak saptanmış nekroz oranlarını doğru bir şekilde öngörebileceği, cerrahiden yarar görebilecek hastaların tespitinde yararlı olabileceği ve hastaların sağkalımına katkı sağlayabilecek güce sahip bir yöntem olduğu görülmektedir. Ancak çalışmamızın retrospektif yapısı, tek merkezli olması, olguların uzun süre takip edilememiş olması ve olgu sayısının azlığı limitasyonlarımızı oluşturmaktadır. Bazal ve ara PET/BT görüntülemeleri arasındaki SUVmax değerleri arasındaki değişiklikler ile histopatolojik veriler arasındaki ilişkinin saptanması ve prognoz üzerine etkilerinin belirlenmesi için uzun süreli, çok merkezli, prospektif ve randomize çalışmalara ihtiyaç vardı. 39 KAYNAKLAR 1. American Cancer Society. Cancer facts and figures 2006. Atlanta, GA. American Cancer Society; 2006. 5-6. 2. Verdecchia A, Francisci S, Brenner H, et al. Recent cancer survival in Europe: a 2000–02 period analysis of EUROCARE-4 data. Lancet Oncol 2007; 8:784–96. 3. Spiro SG, Silvestri GA. One hundred years of lung cancer. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 172:523–9. 4. Socinski MA, Morris DE, Masters GA, Lilenbaum R. Chemotherapeutic management of stage IV non-small cell lung cancer. Chest. 2003;123 (1 suppl): 226–43. 5. Rankin SC. PET/CT for staging and monitoring non small cell lung cancer. Cancer Imaging 2008; 8:27-31. 6. Bruzzi JF, Munden RF. PET/CT imaging of lung cancer. J Thorac Imaging 2006; 21:123-36. 7. Gamez C, Rosell R, Fernandez A, et al. PET/CT fusion scan in lung cancer: current recommendations and innovations. J Thorac Oncol. 2006; 1:74–7. 8. Maldonado A, Gonzalez-Alenda FJ, Alonso M, et al. Usefulness of positron emission tomography-computed tomography in respiratory medicine. Arch Broncopneumol. 2007; 43:562-72. 9. Parkin DM, Bray F, Felay J, Pisani P. Global cancer statistics 2002. CA Cancer J Clin 2005; 55:74-108. 10. Grene FL, Page DL, Fleming ID, AJCC cancer staging manual. 6th edition. New York: Springer; 2002. 11. T.C. Sağlık Bakanlığı. Kanser İstatistikleri 2005. Erişim: www.saglık.gov.tr Erişim tarihi: 15.12.2011 12. Jemal A, Siegel R, Ward E, Murray T, Xu J, Thun MJ. Cancer statistics, 2007. CA Cancer J Clin. 2007; 57:43-66. 13. Wald NJ, Nanchahal K, Tompson SG, et al. Does breathing other people’s smoke cause lung cancer? BMJ 1986; 293:1217-22. 14. Boffetta P. Involuntary smoking and lung cancer. Scand J Work Environ Health 2002; 28:30–40. 15. Wu-Williams A, Samet JM. Lung cancer and cigarette smoking. In: Samet JM, ed. Epidemiology of lung cancer New York, NY: Marcel Dekker 1994; 71–108. 16. Omenn GS, Merchant J, Boatmann E, et al. Contribution of environmental fibers to respiratory cancer. Environ Health Perspect 1986; 70:51-6. 17. Ginsberg RJ, Vokes EE, Rosenzweig K. Non-small cell lung cancer. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer principles and practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams& Wilkins. 2001:925-83. 18. Janerich DT, Tompson WD, Varela LR, et al. Lung cancer and exposure to tobacco smoke in the household. N Engl J Med 1990;323:632-6. 40 19. Fraumeni JF Jr. Respiratory carcinogenesis: an epidemiologic appraisal. J Natl Cancer Inst 1975;55:1039-46. 20. Spiro SG, Porter JC, Lung cancer-Where are we today? Current advances in staging and nonsurgical treatment. Am J Respir Crit Care Med. 2002; 166:1166-96. 21. Zeren EH. Akciğer Kanserine Patolojik Yaklasım. Içinde: Hastürk S, Yüksel M, Eds. Akciğer Kanseri. İstanbul: Bilmedya Grup, 2000; 2: 29–45. 22. Miller VA, Riely GJ, Zakowski MF, et al. Molecular characteristics of bronchioloalveolar carcinoma and adenocarcinoma, bronchioloalveolar carcinoma subtype, predict response to erlotinib. J Clin Oncol 2008; 26:1472- 8. 23. Jackman DM, Chirieac LR, Janne PA. Bronchioloalveolar carcinoma: A review of the epidemiology, pathology and treatment. Sem Resp Critical Care Med 2005;26(3):342-52. 24. Blons H, Cote JF, Le Corre D, et al. Epidermal Growth Factor Mutation in Lung Cancer are linked to bronchioloalveoler differentiation. Am J Surg Pathol 2006; 30:1309-15. 25. Mcloud TC. Imaging techniques for diagnosis and staging of lung cancer. Clin Chest Med 2002; 23:123-35. 26. Riviera MP, Metha CA, Initial diagnosis of lung cancer: ACCP Evidence-based clinical practice guidilines (2nd edition). Chest 2007; 132:131-48. 27. Scwartz AM, HensonDE. Diagnostic Surgical Pathology in Lung Cancer. ACCP Evidence based Clinical Practise Guidlines (2nd edition) .Chest 2007; 132:79-93. 28. Zhang H, Liu J,Cagle PT: Distinction of pulmonary small cell carcinoma from poorly differentiated squamous cell carcinoma: an immunohistochemical approach. Mod Pathol. 2005;18:111-8. 29. Downey P, Cummins R, Moran M, Gulmann C. If it’s not CK5/6 positive, TTF-1 negative it’s not a squamous cell carcinoma. APMIS 2008; 116: 526-9. 30. Travis WD, Linder J, Mackay B. Classification, histology, cytology and electron microscopy. In: Pass HI, Mitchell JB, Johnson DH, Turrisi AT, (eds.) Lung cancer principles and practice. 2nd edition Philadelphia, Lipincott Williams&Wilkins; 1996; 361–89. 31. Sturm N, Rossi G, Lantuéjoul S, et al. 34BetaE12 expression along the whole spectrum of neuroendocrine proliferations of the lung, from neuroendocrine cell hyperplasia to small cell carcinoma. Histopathology. 2003;42:156-66. 32. Osella FV, Putnam JV, Komaki V. Lung Cancer, Springer, New York, 2003. 33. Travis WD, Brambilla E, Muller-Mermelink HK, Harris CC. Pathology and genetics of tumours of the lung, pleura, thymus and heart. IARC Pres 2004; 1:344-57. 34. Spiro SG, Gould MK, Colice GL. American College of Chest Physicians. Initial evaluation of the patient with lung cancer: symptoms, signs, laboratory tests, and paraneoplastic syndromes: ACCP evidenced- based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest 2007; 132:149-60. 41 35. Carbone PP, Frost JK, Feinstein AR, Higgins GA, Selawry OS. Lung cancer: perspectives and prospects. Ann Intern Med 1970; 73:1003–24. 36. Buccheri G, Ferrigno D. Lung cancer: clinical presentation and specialist referral time. Eur Respir J 2004; 24:898–904. 37. Kraut M, Wozniak A. Clinical Presentation. In: Pass HI, Mitchell JB, Johnson DH, Turrisi AT, Minna JD, (eds.) Lung cancer. 2nd edition. Philadelphia: Lipincott Williams&Wilkins 2000; 29:521-34. 38. Carr DT, Holoye PY, Hong WK. Broncogenic Carcinoma. Murrey JF, Nadel JA, Eds. Textbook of Respiratory Medicine. Philadelphia: W.B. Saunders Company; 1994: 1528–96. 39. Hollings N, Shaw P. Daignostic imaging of lung cancer. Eur Resp J. 2002; 19:722-42. 40. Patz EF Jr, Erasmus JJ, McAdams HP, et al. Lung cancer staging and management: Comparison of contrast-enhance and nonenhanced helical CT of the thorax. Radiology. 1999; 212:56-60. 41. Verschakelen JA, Bogaert J, De Wever W. Computed tomography in staging lung cancer. Eur Resp J. 2002; 19:40-8. 42. Gould MK, Kuschner WG, Rydzak CE, et al. Test performance of positron emission tomography and computed tomography for mediastinal staging in patients with nonsmall-cell lung cancer: a meta-analysis. Ann Intern Med 2003; 139:879-92. 43. Suzuki K, Naga K, Yoshida J, et al. Clinical predictors of N2 disease in the setting of a negative computed tomographic scan in patients with lung cancer. J. Thorac. Surg. 1999;117:593–8. 44. Gerard A, Silvestri GA, Michael K, et al. Noninvasive staging of non- smalll cell lung cancer: ACCP Evidence-based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest 2007; 132:178-201. 45. Silvestri GA, Tanoue LT, Margolis ML, Barker J, Detterbeck F. The noninvasiv staging non-small cell lung cancer: the guidelines. Chest. 2003;123:147-56. 46. Kramer H, Harry J.M. Groen. Current concepts in the mediastinal lymph node staging of nonsmall cell lung cancer. Ann Surg. 2003;238:180-8. 47. Rivera MP, Mehta AC. Initial Diagnosis of Lung Cancer Chest 2007; 132; 131-48. 48. Shulman L., Ost D. Advances in bronchoscopic diagnosis of lung cancer. Curr Opin Pulm Med 2007; 13:271–7. 49. Porte H, Roulmilhac L, Eraldi L. The role of mediastinoscopy in the diagnosis of mediastinal lymphadenopathy. Eur J Cardiothorac Surg 1998;13:196-9. 50. Detterbeck FC, Jantz MA, Wallace M, Vansteenkiste J, Silvestri GA. Invasive Mediastinal Staging of Lung Cancer ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (2nd edition). Chest 2007; 132:202-20. 51. Yim APC, Shioe ADL. Video-assisted thorasic surgery as a diagnostic tool. In: Shilds TW, Locicero III J, Poon RB, Rusch VW (eds). General Thorasic surgery, 6th edition. Philadephia, Lippincot Williams Wilkins, 2005: 314-26. 42 52. Chung J-H, Lee WW, Park SY, et al. FDG uptake and glucose transporter type 1 expression in lymph nodes of non-small cell lung cancer. EJSO 2006; 32:989-1095. 53. Gillies RJ, Robey I, Gatenby RA. Causes and consequences of increased glucose metabolism of cancers. J Nucl Med 2008:49:24-42. 54. Wu R, Racker E. Regulatory mechanisms in carbohydrate metabolism. IV. Pasteur effect and Crabtree effect in ascites tumor cells. J Biol Chem. 1959;234:1036-41. 55. Warburg O. Über den Stoffwechsel der Tumorren. London: Constable; 1930. 56. Altenberg B, Greulich KO. Genes of glycolysis are ubiquitously overexpressed in 24 cancer classes. Genomics 2004;84:1014-20. 57. Nabi HA, Zubeldia JM. Clinical applications of F18-FDG in oncology. J Nucl Med Technol 2002; 30:3-9. 58. Vesselle H, Schmidt RA, Pugsley JM, et al: Lung cancer proliferation correlates with [F-18] fluorodeoxyglucose uptake by positron emission tomography. Clin Cancer Res 2000; 6:3837-44. 59. Higashi K, Ueda Y, Ayabe K, et al: FDG PET in the evaluation of the aggressiveness of pulmonary adenocaricinoma: correlation with histopathological features. Nucl Med Commun 2000; 21:707-14. 60. Fletcher JW, Djulbegovic B, Soares HP, et al. Recommendations on the use of FDG PET in oncology. J Nucl Med 2008; 49:480-508. 61. Kostakoglu L, Agress H Jr, Goldsmith SJ. Clinical role of FDG PET in evaluation of cancer patients. RadioGraphics 2003;23:315–40. 62. Brown RS, Leung JY, Kison PV, et al. Glucose transporters and FDG uptake in untreated primary human nonsmall cell lung cancer. J Nucl Med 1999;40:556–65. 63. Greco C, Rosenzweig K, Cascini GL, et al. Current status of PET/CT for tumour volume definition in radiotherapy treatment planning for non-small cell lung cancer (NSCLC). Lung Cancer 2007;57:125-34. 64. Devaraj A, Cook GJR, Hansell DM. PET/CT in non-small cell lung cancer staging-promises and problems. Clin Radiol 2007;62:97-108. 65. Vinjamuri M, Craig M, Campbell-Fontaine A, et al. Can positron emission tomography be used as staging tool for small-cell lung cancer? Clin Lung Cancer 2008;9:30-4. 66. Niho S, Fujii H, Murakami K, et al. Detection of unsuspected distant metastases and/or regional nodes by FDG-PET [corrected] scan in apparent limited-disease small-cell lung cancer. Lung cancer 2007;57:328-33. 67. Kut V, Spies W, Spies S, et al. Staging and monitoring of small cell lung cancer using [18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose-positron emission tomography (FDG-PET). Am L Clin Oncol 2007;30:45-50. 68. Shepherd FA, Crowley J, Van Houtte P, et al. International Association for the Study of Lung Cancer International Staging Committee and Participating Institutions. The International Association for the Study of Lung Cancer lung cancer staging project: proposals regarding the clinical staging of small cell lung cancer in the forthcoming (seventh) edition of the tumor, node, metastasis classification for lung cancer. J Thorac Oncol. 2007;2:1067- 77. 43 69. Murthy SC, Rice TW. The solitary pulmonary nodule: a primer on differential diagnosis. Semin Thorac Cardiovasc Surg 2002;14:239–49. 70. Henschke CI, Yankelevitz DF, Mirtcheva R, et al. CT screening for lung cancer: frequency and significance of part-solid and nonsolid nodules. Am J Roentgenol 2002;178:1053–7. 71. Zerhouni EA, Stitik FP, Siegelman SS, et al. CT of the pulmonary nodule: a cooperative study. Radiology 1986;160:319–27. 72. Pearlberg JL, Sandler MA, Beute GH, et al. Limitations of CT in evaluation of neoplasms involving chest wall. J Comput Assist Tomogr 1987;11:290–3. 73. Pennes DR, Glazer GM, Wimbish KJ, et al. Chest wall invasion by lung cancer: limitations of CT evaluation. Am J Roentgenol 1985;144:507– 11. 74. Ohno Y, Sugimura K, Hatabu H. MR imaging of lung cancer. Eur J Radiol 2002;44:172-81. 75. Shiotani S, Sugimura K, Sugihara M, et al. Diagnosis of chest Wall invasion by lung cancer: useful criteria for exclusion of the possibility of chest wall invasion with MR imaging. Radiat Med 2000;20:697–713. 76. Jeremic B, Brady LW, Heilmann PH, Molls M (eds). Advances in radiation oncology in lung cancer. Berlin Heidelberg: Springer Verlag; 2005. 48-49. 77. Lardinois D, Weder W, Hany TF, et al. Staging of nonsmall cell lung cancer with integrated positron-emission tomography and computed tomography. N Engl J Med 2003;348:2500-7. 78. Gupta NC, Rogers JS, Graeber GM, et al. Clinical role of F-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography imaging in patients with lung cancer and suspected malignant pleural effusion. Chest. 2002;122:1918-24. 79. Pitman AG, Hicks RJ, Binns DS, et al: Performance of sodium iodide based (18)F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in the characterization of indeterminate pulmonary nodules or masses. Br J Radiol 2002; 75:114-21. 80. Coleman RE: PET in lung cancer staging. Q J Nucl Med 2001; 45:231- 4. 81. Cerfolio RJ, Ojha B, Bryant AS, et al: The accuracy of integrated PET- CT compared with dedicated PET alone for the staging of patients with non- small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 2004; 78:1017-23. 82. Bryant AS, Cerfolio RJ, Klemm KM, et al: Maximum standard uptake Value of mediastinal lymph nodes on integrated FDG-PET-CT predicts Pathology in patients with non-smal lcell lung cancer. Ann Thorac Surg 2006; 82:417-23. 83. Steinert HC, von Schulthess GK: Initial experience using a new integrated in-line PET/CT system. Br J Radiol 2002; 75:36-8. 84. Antoch G, Stattaus J, Nemat AT, et al. Non-small cell lung cancer: dual-modality PET/CT in preoperative staging. Radiology. 2003; 229:526-33. 85. Shim SS, Lee KS, Kim BT, et al. Non-small cell lung cancer: prospective comparison of integrated FDG PET/CT and CT alone for preoperative staging. Radiology. 2005; 236:1011-9. 44 86. De Wever W, Meylaerts L, De Ceuninck L, et al. Additional value of integrated PET-CT in the detection and characterization of lung metastases: correlation with CT alone and PET alone. Eur Radiol. 2007; 17:467-73. 87. Leyn DP, Lardinois D, Van Schil PE, et al. ESTS guidelines for preoperative lymph node staging for nonsmall cell lung cancer. European Journal of Cardio-thoracic Surgery. 2007; 32:1-8. 88. Dwamena BA, Sonnad SS, Angobaldo JO, Wahl RL. Metastases from non-small cell lung cancer. Mediastinal staging in the 1990s: meta- analytic comparison of PET and CT. Radiology. 1999; 213:530-8. 89. Detterbeck F, Falen S, Rivera M, et al. Seeking a home for a PET, Part 2: Defining the appropriate place for positron emission tomography imaging in the staging of patients with suspected lung cancer. Chest 2004; 125:2300–8. 90. Farrell MA, McAdams HP, Herndon JE, et al. Non-small cell lung cancer: FDG PET for nodal staging in patients with stage I disease. Radiology 2000; 215:886-90. 91. Toloza EM, Harpole L, McCrory D. Noninvasive staging of non-small cell lung cancer: a review of the current evidence. Chest 2003; 123:137–46. 92. Dietlein M, Weber K, Gandjour A, et al. Cost-effectiveness of FDG- PET for the management of potentially operable nonsmall cell lung cancer; priority for a PET-based strategy after nodal negative CT results. Eur J Nucl Med 2000; 27:1598–609. 93. Turkmen C, Sonmezoglu K, Toker A, et al. The additional value of FDG PET imaging for distinguishing N0 or N1 from N2 stage in preoperative staging of non-small cell lung cancer in region where the prevalence of inflammatory lung disease is high. Clin Nucl Med. 2007;32:607-12. 94. Melek H, Gunluoglu MZ, Demir A, et al. Role of positron emission tomography in mediastinal lymphatic staging of non-small cell lung cancer. Eur J Cardiothorac Surg. 2008;33:294-9. 95. Halpern BS, Schiepers C, Weber WA, et al. Presurgical staging of non-small cell lung cancer: positron emission tomography, integrated positron emission tomography/CT, and soft ware image fusion. Chest. 2005 Oct;128(4):2289-97. 96. Fischer BMB, Mortensen J, Højgaard L. Positron emission tomography in the diagnosis and staging of lung cancer: a systematic, quantitative review. Lancet Oncol 2001; 2:659–66. 97. De Langen AJ, Raijmakers P, Riphagen I, et al. The size of mediastinal lymph nodes and its relation with metastatic involvement: a meta- analysis [Review]. Eur J Cardiothorac Surg 2006;29:26-9. 98. Lowe VJ: Positron emission tomography scanning in lung cancer. Respir Care Clin N Am 2003;9:119-27. 99. Mac Manus MP, Hicks RJ: PET scaning in lung cancer: current status and future directions. Semin surg Oncol.2003; 21:149-60. 100. Hickeson M, et al: Use of a corrected standardized uptake value based on the lesion size on CT permits accurate characterization of lung nodules on FDGPET. Eur J Nucl Med Mol İmaging 2002;29:1639-49. 101. Mayor S. NICE issues guidance for diagnosis and treatment of lung cancer. Br Med J 2005; 330(7489):439. 45 102. Silvestri GA, Gould MK, Margolis ML, et al. Noninvasive staging of non-small cell lung cancer: ACCP evidenced-based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest 2007; 132: 178-201. 103. Gayed I, Vu T, Johnson M, et al. Comparison of bone and 2-deoxy- 2(18F) floro-D-glucose positron emission tomography in the evaloation on of bony metastases in lung cancer. Mol imaging Biol 2003;5:26-34. 104. Min JW, Um SW, Yim JJ, Han SK. The role of whole body FDG PET/CT, Tc 99m MDP bone scintigraphy and serum alkaline phosphatase in detecting bone metastasis in patients with newly diagnosed lung cancer. J. Korean Med. Sci 2009;24 (2):275-80. 105. Gupta NC, Graeber GM, Tamim WJ, et al: Clinical utility of PET-FDG imaging in diferentiation of benign from malignant adrenal masses in lung cancer. Clin Lung Cancer 2001;3:59-67. 106. Marom EM, McAdams HP, Erasmus JJ, et al. Staging non-small cell lung cancer with whole-body PET. Radiology 1999; 212:803–9. 107. Ludwig V, Komori T, Kolb D, et al: Cerebral lesions incidentally detected on 2-deoxy-2(18F) floro-D-glucose positron emission tomography images of patients evaluted for baody malignancies. Mol imaging Biol 2002;4:359-67. 108. Hicks R, Kalff V, MacManus M, et al. 18-F FDG PET provides high- impact and powerful prognostic stratification in staging newly diagnosed small-cell cell lung cancer. J Nucl Med 2001; 42:1596–604. 109. McCain TW, Dunagan DP, Chin R Jr, et al. T e usefulness of positron emission tomography in evaluating patients for pulmonary malignancies. Chest 2000;118:1610-5. 110. Van Tinteren H, Hoekstra OS, Smit EF, et al: Effectiveness of positron emission tomography in the preoperative assesment of patients with suspected non-small-cell lung cancer. The PLUS multicentre rabdomised trial. Lancet 2002;359:1388-92. 111. Aydıner A, Ece T, Topuz E, ve ark.: Akciğer kanseri tanı-tedavi-takip. Antakya konsensus raporu Nobel tıp kitapevleri, Istanbul 2010; 34-6. 112. De Geus-Oei LF, van der Heijden HFM, Cortens FHM, Oyen WJG. Predictive and prognostic value of FDG-PET in non-small cell lung cancer. A systematic review. Cancer 2007; 110: 1654-64. 113. Buccheri G, Ferrigno D. Prognostic value of stage grouping and TNM descriptors in lung cancer. Chest 2000; 117: 1247-55. 114. De Leyn P, Stroobants S, De Wever W, et al. Prospective comparative study of integrated positron emission tomography-computed tomography scan compared with remediastinoscopy in the assessment of residual mediastinal lymph node disease after induction chemotherapy for mediastinoscopy-proven stage IIIA-N2 Non small cell lung cancer: a Leuven Lung Cancer Group Study. J Clin Oncol 2006; 24: 3333-9. 115. Cerfolio RJ, Bryant AS, Ojha B. Restaging patients with N2 (stage IIIa) non-small cell lung cancer after neoadjuvant chemoradiotherapy: a prospective study. J Thorac Cardiovasc Surg 2006; 131: 1229-35. 116. Detterbeck FC, Vansteenkiste JF, Morris DE, et al. Seeking a home for a PET, part 3: Emerging applications of positron emission tomography 46 imaging in the management of patients with lung cancer. Chest 2004; 126(5):1656-66. 117. Strauss G, Herndon JE, Maddaus M. Randomized clinical trial of adjuvant chemotherapy with paclitaxel and carboplatin following resection in stage IB non–small cell lung cancer (NSCLC): Report of Cancer and Leukemia Group B (CALGB) Protocol 9633. J Clin Oncol 2004; 22: 621. 118. Winton T, Livingston R, Johnson D, et al. Vinorelbine plus cisplatin vs. observation in resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005;352(25):2589-97. 119. Kelly K, Crowley J, Bunn PA, et al: Randomized phase III trial of paclitaxel plus carboplatin versus vinorelbine plus cisplatin in the treatment of patients with advanced non--small-cell lung cancer: a Southwest Oncology Group trial. J Clin Oncol 2001; 19:3210-8. 120. Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al: Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2002; 346:92-8. 121. Sandler A, Gray R, Perry MC, et al: Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2006; 355:2542-50. 122. Sequist LV, Joshi VA, Janne PA, et al: Response to treatment and survival of patients with non-small cell lung cancer undergoing somatic EGFR mutation testing. Oncologist 2007; 12:90-8. 123. Rosell R, Robinet G, Szczesna A, et al: Randomized phase II study of cetuximab plus cisplatin/vinorelbine compared with cisplatin/vinorelbine alone as firstline therapy in EGFR-expressing advanced non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 2008; 19:362-9. 124. Baldini E, Ardizzoni A, Prochilo T, et al: Gemcitabine, ifosfamide and Navelbine (GIN): a platinum-free combination in advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC). Cancer Chemother Pharmacol 2002; 49:25-8. 125. Bassa P, Kim EE, Inoue T, et al: Evaluation of preoperative chemotherapy using PET with fluorine-18-fluorodeoxyglucose in breast cancer. J Nucl Med 1996; 37:931-8. 126. Smith IC, Welch AE, Hutcheon AW, et al: Positron emission tomography using [(18)F]-fluorodeoxy-D-glucose to predict the pathologic response of breast cancer to primary chemotherapy. J Clin Oncol 2000; 18:1676-88. 127. Weber WA, Ott K, Becker K, et al: Prediction of response to preoperative chemotherapy in adenocarcinomas of the esophagogastric junction by metabolic imaging. J Clin Oncol 2001;19:3058-65. 128. Johnson EA, Marks RS, Mandrekar SJ, et al: Phase III randomized, double-blind study of maintenance CAI or placebo in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) after completion of initial therapy (NCCTG 97-24-51). Lung Cancer 2008; 60:200-7. 129. Hutchings M, Mikhaeel NG, Fields PA, et al: Prognostic value of interim FDG-PET after two or three cycles of chemotherapy in Hodgkin lymphoma. Ann Oncol 2005; 16:1160-8. 47 130. Erasmus JJ, Macapinlac HA, Swisher SG. Positron emission tomography imaging in non-small cell lung cancer. Cancer 2007; 110: 2155- 68. 131. Sekine I, Tamura T, Kunitoh H, et al. Progressive disease rate as a surrogate endpoint of phase II trials for non-small cell lung cancer. Ann Oncol 1999; 10: 731-3. 132. WHO handbook for reporting results of cancer treatment. Geneva: World Health Organization Offset Publication No. 48; 1979. 133. Therasse P, Eisenhauer EA, Verweij J. RECIST revisited: a review of validation studies on tumour assessment. Eur J Cancer 2006; 42: 1031-9. 134. Young H, Baum R, Cremerius U, et al. Measurement of clinical and subclinical tumour response using [18F]-fluorodeoxyglucose and positron emission tomography: Review and 1999 EORTC recommendations European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) PET Study Group. Eur J Cancer. 1999; 35:1773-82. 135. Dimitrakopoulou-Strauss A, Hoffmann M, Bergner R, et al. Prediction of short-term survival in patients with advanced non-small cell lung cancer following chemotherapy based on 2-deoxy-2-[F18]fluoro-D-glucose-positron emission tomography: A feasibility study. Mol Imaging Biol 2007; 9: 308-17. 136. De Geus-Oei LF, Van der Heijden HFM , Visser Eric P. et al. Chemotherapy Response Evaluation with 18F-FDG PET in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer. J Nucl Med 2007; 48:1592–8. 137. Krak NC, van der Hoeven JJ, Hoekstra OS, et al: Measuring [(18)F]FDG uptake in breast cancer during chemotherapy: comparison of analytical methods. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003; 30:674-81. 138. Graham MM, Peterson LM, Hayward RM. Comparison of simplified quantitative analyses of FDG uptake. Nucl Med Biol 2000; 27:647-55. 139. Weber WA, Petersen V, Schmidt B, et al. Positron emission tomography in non-small cell lung cancer: prediction of response to chemotherapy by quantitative assessment of glucose use. J Clin Oncol 2003; 21: 2651-7. 140. De Geus-Oei LF, van der Heijden HFM, Cortens FHM, Oyen WJG. Predictive and prognostic value of FDG-PET in non-small cell lung cancer. A systematic review. Cancer 2007; 110: 1654-64. 141. Westerterp M, Pruim J, Oyen W, et al. Quantification of FDG PET studies using standardised uptake values in multi-centre trials: effects of image reconstruction, resolution and ROI definition parameters. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2007; 34: 392-404. 142. Wahl RL, Jacene H, Kasamon Y, Lodge MA. From RECIST to PERCIST: Evolving Considerations for PET response criteria in solid tumors. J Nucl Med 2009; 50:122-50. 143. Kelsey CR, Light KL, Marks LB. Patterns of failure after resection of non-small cell lung cancer: implications for postoperative radiation therapy volumes. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 65: 10907-15. 144. Higashi K, Ueda Y, Arisaka Y, et al. 18F-FDG uptake as a biologic prognostic factor for recurrence in patients with surgically resected non-small cell lung cancer. J Nucl Med 2002; 43: 39-45. 48 145. Ohtsuka T, Nomori H, Watanabe K, et al. Prognostic significance of [(18)F]fluorodeoxyglucose uptake on positron emission tomography in patients with pathologic stage I lung adenocarcinoma. Cancer 2006; 107: 2468-73. 146. Cerfolio RJ, Bryant AS, Ohja B, Bartolucci AA. The maximum standardized uptake values on positron emission tomography of a non-small cell lung cancer predict stage, recurrence, and survival. J Thorac Cardiovasc Surg 2006; 130: 151-9. 147. Pearson FG, Delarue NC, Ilves R, et al. Significance of positive superior mediastinal nodes identified at mediastinoscopy in patients with respectable cancer of the lung. J Thorac Cardiovasc Surg 1982; 83: 1-11. 148. Mac Manus MP, Hicks RJ, Matthews JP, et al. Positron emission tomography is superior to computed tomography scanning for response- assessment after radical radiotherapy or chemoradiotherapy in patients with non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 2003; 21: 1285-92. 149. Patz EF Jr, Connolly J, Herndon J. Prognostic value of thoracic FDG PET imaging after treatment for non-small cell lung cancer. AJR Am J Roentgenol 2000; 174: 769-74. 150. Hellwig D, Graeter TP, Ukena D, et al. Value of F-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography after induction therapy of locally advanced bronchogenic carcinoma. J Thorac Cardiovasc Surg 2004; 128: 892-9. 151. Cerfolio RJ, Ojha B, Mukherjee S, et al. Positron emission tomography scanning with 2-fluoro-2-deoxy-d-glucose as a predictor of response of neoadjuvant treatment for non-small cell carcinoma. J Thorac Cardiovasc Surg 2003; 125: 938-44. 152. Ryu JS, Choi NC, Fischman AJ, Lynch TJ, Mathisen DJ. FDGPET in staging and restaging non-small cell lung cancer after neoadjuvant chemoradiotherapy: correlation with histopathology. Lung Cancer 2002; 35: 179-87. 153. Akhurst T, Downey RJ, Ginsberg MS, et al. An initial experience with FDG-PET in the imaging of residual disease after induction therapy for lung cancer. Ann Thorac Surg 2002; 73: 259-64. 154. Vansteenkiste JF, Stroobants SG, De Leyn PR, Dupont PJ, Verbeken EK. Potential use of FDG-PET scan after induction chemotherapy in surgically staged IIIa-N2 non-small-cell lung cancer: a prospective pilot study—The Leuven Lung Cancer Group. Ann Oncol. 1998; 9:1193-8. 155. Hoekstra CJ, Stroobants SG, Smit EF, et al. Prognostic relevance of response evaluation using [18F]-2-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography in patients with locally advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2005;23:8362-70. 156. Eschmann SM, Friedel G, Paulsen F, et al. Repeat 18F-FDG PET for monitoring neoadjuvant chemotherapy in patients with stage III non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2007; 55:165-71. 157. Cerfolio RJ, Bryant AS, Winokur TS, Ohja B, Bartolucci AA. Repeat FDG-PET after neoadjuvant therapy is a predictor of pathologic response in patients with non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 2004; 78: 1903-9. 49 158. Pottgen C, Levegrun S, Theegarten D, et al. Value of 18Ffluoro- 2deoxy-D-glucose-positron emission tomography / computed tomography in non-small cell lung cancer for prediction of pathologic response and times to relapse alter neoadjuvant chemoradiotherapy. Clin Cancer Res 2006; 2: 97- 106. 159. Mac Manus MP, Hicks RJ, Matthews JP, et al. Metabolic (FDGPET) response after radical radiotherapy/chemoradiotherapy for non-small cell lung cancer correlates with patterns of failure. Lung Cancer 2005; 49: 95- 108. 160. Eschmann SM, Friedel G, Paulsen F, et al: 18 F-FDG PET for assessment of therapy response and preoperative re-evaluation after neoadjuvantradio-chemotherapy in stage III non-small cell lung cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2007; 34: 463-71. 50 TEŞEKKÜR Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Nükleer Tıp Anabilim Dalı’nda bulunduğum uzmanlık eğitimim süresince bilgi, tecrübe, sabır ve yardımlarını esirgemeden paylaşan başta Anabilim Dalı Başkanı Sn. Prof. Dr. Eray ALPER olmak üzere saygıdeğer hocalarım Sn. Prof. Dr. Feyzi TAMGAÇ, Sn. Prof. Dr. Ali Tayyar AKPINAR ve Sn. Doç. Dr. Feyza ŞEN’e emeklerinden dolayı saygı ve şükranlarımı sunarım. Bu tezin hazırlanmasında her aşamada yardımını, bilgisini ve sabrını esirgemeyen tez danışmanım, değerli hocam Sn. Prof. Dr. Ali Tayyar AKPINAR’a, katkılarından dolayı Sn. Doç. Dr. Feyza ŞEN, Prof. Dr. Ömer YERCİ, Prof. Dr. Cengiz GEBİTEKİN, Yrd. Doç. Dr. Hüseyin MELEK ve katkı sağlayan araştırma görevlisi doktor arkadaşlarıma ayrıca teşekkür ederim. Eğitimim süresince beraber çalışmaktan kıvanç duyduğum başta meslektaşlarım olan asistan arkadaşlarıma, teknik personele ve diğer tüm Nükleer Tıp Anabilim Dalı personeline anlayışlarından ve paylaşımlarından dolayı teşekkür ederim. Her koşulda desteklerini esirgemeyen, sevgi ve güvenlerini sürekli hissettiren anneme, babama ve bu süreçteki sabrı için abime teşekkür ederim. Başta Gizem ve İrem olmak üzere Bursa’da bulunduğum süreçte kendimi hep güvende hissettiren ve özel anlara yarenlik eden tüm dostlarıma teşekkür ederim. Dr. Burcu SEVİLMİŞ Mart 2014-BURSA 51 ÖZGEÇMİŞ 27 Ocak 1983’de Samsun’da doğdum. İlkokulu Samsun Atatürk İlköğretim Okulu’nda, ortaokulu ve liseyi Samsun Milli Piyango Anadolu Lisesi’nde tamamladım. 2000 yılında Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde tıp eğitimime başladım ve 2007 yılında tıp doktoru ünvanıyla mezun oldum. 2007-2009 yılları arasında Amasya Göynücek Damlaçimen Sağlık Ocağı ve Amasya Göynücek Toplum Sağlığı Merkezi’nde pratisyen hekim olarak görev yaptım. 23 Ocak 2009’da Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Nükleer Tıp Anabilim Dalı’nda uzmanlık eğitimime başladım. Türkiye Nükleer Tıp Derneği üyesiyim. 52