GiRiŞ Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH), hava yollarında kronik ve ilerleyici daralmayla seyreden bir hastalıktır. Klinikte kronik öksürük, balgam çıkarma ve nefes darlığı belirtileriyle tanınır. Bu özellikteki hastaların otopsi bulguları ve klinik özellikleri arasındaki ilgiyi ilk kez, 1760 yılında Morgagni tanımlamıştır. Daha sonra Laennec, klinik özelliklerini tarif etmiş ve bu özelliklere göre alt gruplara ayırmıştır (1). Tarihi seyri içerisinde kronik bronşit, amfizem, obstrüktif bronşit gibi değişik isimlerle anılan bu hastaIık için KOAH terimini ilk kez, 1964 yılında Burrows ve ark. önermiştir (2). Amerikan Toraks Derneği (ATS) KOAH'ı "kronik bronşit veya amfizeme bağlı hava akımı kısıtlanmasıyla karakterli bir hastalıktır; hava akımı obstrüksiyonu genellikle progresif olup, hava yolu hiperreaktivitesi ile birlikte olabilir ve kısmen reverzibl olabilir" şeklinde tanımlamıştır (3). Avrupa Solunum Derneği'ne göre KOAH "maksimum ekspiratuvar akımın azalması ve akciğerlerin zorlu boşalmasının yavaşlamasıdır; yavaş şekilde ilerler ve mevcut tıbbi tedavilere karşı çoğunlukla irreverzibldir" (4). Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD)'un tanımı ise; "KOAH, tam reverzibl olmayan hava akımı kısıtlanmasıyla karakterli bir hastalıktır. Hava akımı kısıtlanması genellikle progresif olup zararlı gaz ve partiküllere akciğerlerin anormal inflamatuar cevabı ile birliktedir" şeklindedir (5). 1 Epidemiyoloji KOAH tüm dünyada kronik morbidite ve mortalitenin önde gelen sebeplerinden biridir. Pek çok insan bu hastalıktan dolayı yıllarca sıkıntı çekmekte ve sebep olduğu komplikasyonlar yüzünden zamanından önce kaybedilmektedir. KOAH halen dünyada 4. en sık ölüm sebebidir ve gelecek 20- 30 yıl içinde prevalans ve mortalite oranlarının artacağı tahmin edilmektedir (6). Dünya Sağlık Örgütü 1998 verilerine göre tüm dünya ülkelerinde 600 milyon KOAH hastası bulunmakta ve her yıl 2.3 milyon insan bu hastalıktan ölmektedir. Tüm dünyada 1990 yılında 6. en sık ölüm nedeni iken, 2020 yılında 3. sıraya yükseleceği tahmin edilmektedir (5). Ülkemizdeki KOAH'lı hasta sayısı hakkında kesin bilgiler yoktur.Mevcut verilere göre ülkemizde 2.5-3 milyon KOAH hastası bulunduğu tahmin edilmektedir (7). Risk Faktörleri Günümüzde KOAH gelişiminde en önemli risk faktörü sigara içimidir. Gelişmiş ülkelerde, sigara ve diğer tütün ürünlerinin tümü KOAH gelişiminden %80-90 oranında sorumlu tutulmaktadır.Sigara içmeyenlere oranla sigara içenlerde KOAH gelişme riskinin 9.7-30 kat olduğu ifade edilmektedir (7).Sigara kullananların %50’sinde kronik bronşit gelişirken, % 15-20’ sinde KOAH gelişmektedir (7,8). Meslek nedeniyle toz, duman ve gazlara maruz kalmanın KOAH gelişiminde önemli rolü vardır.KOAH riski yüksek olan meslekler arasında, maden işçiliği (silika, kadmiyum ve kömür gibi), metal işçiliği, ulaşım sektörü, odun/kağıt üretiminde çalışma, çimento, tahıl ve tekstil işçiliği gelmektedir (7).Organik toz, 2 irritan madde ve partikül marüziyeti özellikle sigara içicilerde KOAH gelişme riskini artırmaktadır (7). Aile içinde ve ikizlerle yapılan çalışmalar genetik faktörlerin de KOAH’ın gelişmesiyle ilişkisi olduğunu düşündürmektedir (9).Alfa -1 antitripsin (AAT) eksikliği, KOAH’a yol açtığı bilinen tek genetik anormalliktir (8,10). Hava kirliliği de akciğer hastalarını olumsuz yönde etkilemektedir.Evlerde ısınma ve yemek pişirme amacıyla kullanılan çeşitli bitkisel ve hayvansal yakıtlar (biomass), karbonmonoksit (CO) ve irritan özellikteki azot oksit (NO) kaynakları olup, bunlar iç ortam kirliliğine yol açarak KOAH gelişiminde rol oynayabilirler (7,8,10). Hava yolu aşırı duyarlılığının KOAH gelişimine bir risk faktörü olarak katkıda bulunduğu ilk kez Dutch hipotezinde ortaya atılmıştır.Bu teoriye göre kronik hava yolu obstrüksiyonunun temelinde astmatik bünye (atopik hastalık, havayolunda hiperreaktivite ve eozinofiliye yatkınlık) bulunmakta ve özellikle sigara gibi, bir dış kaynaklı faktörün eklenmesiyle hava akımı kısıtlanması ortaya çıkmaktadır (11). KOAH'la ilgili risk faktörleri Tablo-1'de özetlenmiştir (7). 3 Tablo-1:KOAH'ta risk faktörleri Çevresel faktörler Konakçı ile ilgili faktörler Sigara içimi Alfa-1 antitripsin eksikliği -Aktif sigara içimi Genetik faktörler -Pasif sigara içimi Aile öyküsü -Annenin sigara içimi Etnik faktörler Yaş, cinsiyet, ırk Havayolu aşırı cevaplılığı Atopi Düşük doğum ağırlığı Semptomlar (aşırı mukus Mesleki karşılaşmalar (organik- inorganik toz, duman, gaz) yapımı vb) Hava kirliliği Sosyoekonomik faktörler/yoksulluk Diyetle ilgili faktörler -Yüksek tuzlu diyet -Diyette antioksidan vitaminlerin azlığı -Diyette doymamış yağ asitlerinin azlığı Enfeksiyonlar KOAH’ta Doğal Seyir ve Prognoz KOAH mortalite ve morbiditesinin en önemli belirleyicisi (birinci saniye zorlu ekspirasyon volümü) (Forced expiratory in one second) FEV1’deki yıllık azalmadır.Sigara içmeyen sağlıklı kişilerde FEV1 değeri, 35 yaşından sonra her yıl 25-30 ml azalmaktadır. 4 Bu azalma, sigaranın zararlı etkilerine duyarlı kişilerde günlük sigara tüketimine paralel olarak daha fazla olmakta ve özellikle günlük 30 adet sigara içen duyarlı içicilerde yıllık FEV1 azalması 120-150 ml’yi bulmaktadır (7). Ayrıca erişkinde her sigara paket/yıl için erkeklerde 9 ml, kadınlarda ise 6 ml daha fazla FEV1 azalması gerçekleşmektedir (12). Ailede KOAH öyküsü olması, çocuklukta geçirilen solunum yolu enfeksiyonları, pasif sigara içiciliği ve bronş hiperreaktivitesi bireysel duyarlılığa yol açabilmektedir (8). Havayolu obstrüksiyonunun reversibl olması prognoz açısından olumlu bir faktördür. Ağır hava akımı obstrüksiyonu ile birlikte hiperkapninin olması, FEV1 değerinin beklenenin %50’sinden az olması veya 1 litrenin altında olması prognozu kötü yönde etkileyen faktörlerdir. FEV1 değeri 1 litrenin altında olan vakalarda bir yıl içinde mortalite yaklaşık olarak %50’dir (7,9).KOAH’da yaşam süresini kısaltan faktörler Tablo 2’de verilmiştir (8). Tablo 2. KOAH’ta yaşam süresini kısaltan faktörler (8) . İleri yaş . Kor pulmonale . Sigara içmeye devam edilmesi . FEV1’in < %50 olması . FEV1’deki düşüşün hızlı olması . Bronkodilatöre yanıtsızlık . Tedavi edilemeyen ileri derecede hipoksemi Patoloji KOAH’ta ortaya çıkan patolojik bulguların temel kaynağı büyük oranda enflamasyon ürünlerinin neden olduğu harabiyet ve yapısal değişimlerdir (8,12,13). KOAH ile ilgili patolojik değişiklikler büyük hava yolları, küçük hava 5 yolları ve akciğer parenkiminde görülür. Buna ek olarak pulmoner dolaşım, sağ ventrikül ve diğer solunum kasları da etkilenmektedir (7,8,10). KOAH’ta, akciğerin değişik bölümlerinde nötrofil, makrofaj ve T-lenfosit (özellikle CD8+) infiltrasyonun artışıyla karakterize bir enflamasyon meydana gelmektedir (14,15).Tablo 3’de bu enflamatuar hücrelerin solunum yollarındaki dağılımı görülmektedir. Tablo 3. KOAH’ta artan inflamatuar hücrelerin akciğerde dağılımı Büyük hava yolları . Makrofaj . T-lenfosit (CD8+) . Nötrofil ( şiddetli hastalıkta) . Eozinofil ( bazı hastalarda) Küçük hava yolları . Makrofaj . T-lenfosit (CD8+) . Eozinofil Parenkim . Makrofaj . T-lenfosit (CD8+) . Nötrofil Pulmoner arterler . T-lenfosit (CD8+) . Nötrofil Kronik bronşitin temel özelliği olan aşırı mukus salgılanması, büyük hava yollarından kaynaklanmaktadır. Sigara dumanı ve diğer irritan materyallere kronik maruziyet sonucu, submukozal bezlerin kütlesinde ve yüzey epitelindeki mukus salgılayan goblet hücrelerinin sayısında artış olmaktadır. Buna ek olarak düz kas hiperplazisi, bronşiyal duvarda kalınlaşma, kartilaj atrofisi, fokal skuamoz metaplazi meydana gelmekte, silialı hücre sayısında ve ortalama silia uzunluğunda azalma olmaktadır (8,10,12,14). Yapılan çalışmalarda, havayolu 6 epiteli ve submukozal bezlerde T-lenfosit ve nötrofillerin, submukozada ise T- lenfosit ve makrofajların baskın olduğu bir enflamasyonun bulunduğu gösterilmiştir (12,14). KOAH olgularının bronş kesitlerinde aktif CD8+ T-lenfosit ve makrofajların önemli oranda arttığı ve subepitelyal tabakadaki bu artışın hava akım kısıtlanmasını artırdığı ifade edilmektedir (14). Çapı 2 mm’den küçük bronş ve bronşiyollerden oluşan küçük hava yollarında müköz tıkaçlar, goblet hücre metaplazisi, hava yolu duvarında enflamasyon, peribronşiyal fibrozis, bronşiol-alveol tutamaklarının kaybı ile bronşiyollerde daralma ve bükülme oluşmaktadır. Sonuçta bu patolojik değişiklikler hava yolu duvarının kalınlaşmasına neden olmaktadır (16). Küçük hava yollarında oluşan peribronşiyal enflamasyon, membranöz hava yollarını açık tutmaya yarayan destek dokusunun kaybı ile erken ekspiratuar kollaps gelişimine neden olmaktadır ( 13). Küçük hava yollarındaki patolojik değişikliklere bağlı olarak irreversibl hava akım kısıtlanması oluşmaktadır. Akciğer parenkiminde ise alveol duvar destrüksiyonu ve amfizem gelişimi söz konusudur. Terminal bronşiyollerin distalindeki hava yollarında meydana gelen bu değişiklikler sonrasında, alveol duvarında kollajen birikimi olduğu ve buna aktif fibrozisin eşlik ettiği gösterilmiştir (14). Patogenez Sigara dumanı ve diğer irritan maddeler hava yolları ve akciğer parenkiminde enflamatuar bir yanıta neden olurlar (14,15). Enflamasyona katılan hücreler (T-lenfosit, nötrofil, makrofaj) ve bu hücrelerden salınan mediatörler (Lökotrien B4; LTB4, İnterlökin-8; IL-8, Tümör nekrozis faktör-alfa; TNF-α, Makrofaj kemotaktik protein; MCP-1, Makrofaj inflamatuar protein-1 alfa; MIP- 1α, Granülosit-makrofaj koloni stimulan faktör; GM-CSF, Endotelin-1; ET-1) 7 doku hasarı gelişimine neden olmaktadır (15). Sonuçta şekil 1’de şematize edildiği gibi mukus hipersekresyonu, hava yolu daralması, fibrozis, parenkim harabiyeti ve damarsal değişiklikler ortaya çıkmaktadır. Zararlı toz ve partiküllerin inhalasyonu, havayolu epitelyum hücrelerini ve makrofajları uyarmaktadır. Epitelde meydana gelen metaplazik değişikliklerle birlikte makrofajları uyaran MCP-1 salınmakta ve makrofajların akciğerde toplanmasına neden olmaktadır (17). Makrofajların büyük hava yolları, küçük hava yolları ve akciğer parenkimi de dahil olmak üzere tüm alanlarda sayıları artmakta, alveoler duvarda da lokalize olmakta, bu zeminde amfizem gelişimi kolaylaşmaktadır. Ayrıca makrofajlar KOAH’ta enflamasyonun merkezinde rol oynayarak, TNF- α, IL-8 ve LTB4 gibi mediatörlerin salınımı ile nötrofilik enflamasyonu da oluşumunda önemli bir paya sahiptirler (14,15). 8 Zararlı gaz ve partiküllerin inhalasyonu İnflamasyon Oksidatif stres Proteazlar Akciğer Hasarı Hava yolu daralması .Mukus hipersekresyonu Parenkim yıkımı (Küçük hava yolu hastalığı) (Kronik bronşit) (Amfizem) Şekil 1.KOAH’ın patogenezi KOAH’lı hastaların balgam ve bronkoalveoler lavaj sıvısında , aktif nötrofillerin sayısında artış olduğu tespit edilmiştir (14,15). Makrofajların IL-8 ve LTB4 salınımı ile epitel hücresi ve T-lenfositlerden IL-8 salınımı, nötrofillerin kemotaksisine neden olmaktadır. Ayrıca nikotin de nötrofiller için önemli bir kemoatraktandır. Sigara içimi ile nötrofil transit zamanının uzaması ve damarda mikro hasar 9 oluşması nedeniyle kan akımının yavaşlaması, nötrofillerin akciğere infiltre olmasının diğer nedenleridir (18). Ayrıca epitel hücreleri tarafından salınan E- selectin ve (İnterselüler adezyon molekülü-1) ICAM-1 gibi adezyon moleküllerinin artışı da nötrofil kemotaksisine neden olmaktadır (14). Aktive nötrofillerden salınan nötrofil elastaz, nötrofil katepsin G ve nötrofil proteinaz gibi enzimler parenkim destrüksiyonuna ve kronik mukus hipersekresyonuna katkıda bulunurlar (17,19). Buna karşın alfa-1 antitripsin (AAT) , alfa-1 antikimotripsin (AAKT), Sekretuar lökosit proteinaz inhibitör (SLPI) ve metalloproteinaz doku inhibitörü gibi antiproteazlar ise proteazların oluşturduğu parenkimal destrüksiyonu dengelemeye çalışırlar. AAT, proteolitik enzimlerin majör inhibitörü olup, özellikle nötrofil elastazın yapacağı yıkımı önlemektedir (8,10,12). Ağır AAT eksikliği amfizemle birlikte, sıklıkla bronşite ve bronşektaziye de yol açmaktadır. AAT eksikliğinin araştırılması gereken durumlar tablo 4’de verilmiştir (11). Tablo 4. AAT eksikliğinin araştırılması gereken durumlar (11) . Sigara içmeyen kişide KOAH varlığı . Risk faktörü olmaksızın bronşektazi varlığı . KOAH’ın 50 yaşından önce gelişmesi . Bazal amfizem varlığı . Özellikle 50 yaş altına tedaviye cevap vermeyen astım . Ailede AAT eksikliği . Risk faktörü bulunmaksızın siroz bulunması Yine KOAH’lılarda ve sigara içenlerde, solunum epitelyum hücrelerinde bulunan oksidanlar (H2O2 ve serbest oksijen radikalleri) hücre dış matriksini, silia 10 fonksiyonunu ve DNA tamir mekanizmasını bozarak genetik yapıyı hasarlandırırlar (12). Ayrıca surfaktanın yapısını bozarak, mukus yapımını ve sitokin aktivitesini arttırılar. Bronşiyal mukozada proteaz inhibitörlerini inaktive ederek proteazların aktivitesinin de artmasına katkıda bulunurlar. Bunun yanında araşidonik asit oksidasyonunu artırarak ısoprostanların oluşumuna ve böylece mukus hipersekresyonuna ve plazma eksudasyonuna yol açarlar (12,20). Fizyopatoloji KOAH’ta meydana gelen patolojik değişiklikler fizyolojik anormalliklere neden olurlar. Karakteristik fizyolojik değişiklikler mukus hipersekresyonu, silia disfonksiyonu , hava akım kısıtlanması, pulmoner hiperinflasyon, gaz değişim anormalitesi, pulmoner hipertansiyon ve kor pulmonale gelişimidir (10,12,21,22). Mukus hipersekresyonu lökotrienler, proteazlar ve nöropeptidler gibi mediatörlerin, genişlemiş ve sayısı artmış olan goblet hücrelerini stimüle etmelerine bağlı olarak oluşur. Silialı epitelyum hücrelerinde meydana gelen skuamöz metaplazi, mukosilier klirensin bozulmasına neden olmaktadır (8). Akciğerin elastik geri çekilim (recoil) özelliğindeki kayıp, alveollerin hava yollarına uyguladıkları ışınsal çekişte azalmaya ve hava yollarının daralmasına neden olamaktadır. Bu durum hava yollarının ekspirasyonda erken kapanmasına ve akciğerde hava hapsine (dinamik hiperinflasyon) yol açmaktadır (8,23). Küçük hava yollarındaki inflamasyon ve peribronşiyal fibrozis, hava yolu direncinde artışa ve maksimum hava akımı kısıtlanmasına neden olmaktadır (Tablo 5). 11 Tablo 5.KOAH’ta hava akımı kısıtlanmasının nedenleri (23) İrreversibl . Hava yollarında daralma ve fibrozis . Alveoler destrüksiyona bağlı elastik recoilin kaybı . Küçük hava yollarındaki alveoler desteğin azalması Reversibl . Bronşlarda inflamatuar hücre, mukus ve plazma eksudasyonunun birikimi . Santral ve periferik hava yollarında düz kas kontraksiyonu . Egzersiz esnasında dinamik hiperinflasyon Küçük hava yollarındaki obstrüksiyon, parenkimal destrüksiyon ve pulmoner vasküler anormallikler akciğerin gaz değişim kapasitesini azaltırlar; böylece önce hipoksemi ve sonrasında ise hiperkapni gelişir. Hipoksemi başlangıçta egzersiz esnasında oluşurken, ilerleyen dönemlerde istirahatte de hipoksemi gelişmektedir. Hipokseminin arkasındaki majör mekanizma ventilasyon/perfüzyon (V/Q) dengesizliğidir. Küçük hava yollarındaki, duvar harabiyeti VA/Q dengesizliği ile ilişkilidir ve bronşiyal inflamasyonun da etkisiyle ventilasyonun dağılımı bozulmaktadır. Parenkimde ise amfizemli akciğer dokusunun destrüksiyonu difüzyon kapasitesinin azalmasına ve gaz değişimini bozulmasına neden olmaktadır (8,23). Klinik Özellikler KOAH’lı hastaların başlıca şikayetleri öksürük, balgam çıkarma, nefes darlığı ve hışıltılı solunum (wheezing) dur (8,10,12,19). Hastalığın erken dönemlerinde semptomlar fazla değildir ve hastalar ancak FEV1’in 1500 ml’nin altına düşmesi ile oluşan hafif nefes darlığı veya hastalık seyrinde görülen akut 12 ataklar nedeniyle hekime başvururlar. Sıklıkla sabahları şiddetlenen ve çoğu zaman prodüktif özellikte olan kronik bir öksürük vardır (8,10,11,24). Başlangıçta sadece sabahları olan balgam sonraları gün içinde de olmaya başlar. KOAH’ın kardinal semptomu eforla artan, şiddetli hava açlığı veya nefes alamama tarzında tariflenen nefes darlığıdır (10,11,12,25). Hışıltılı solunum ve göğüs sıkışması, nonspesifik semptomlar olup, astımla karıştırılmamalıdır. Bu semptomlar dışında hemoptizi de olabilir ve bu durum solunum yolu enfeksiyonları ile birlikte tüberküloz veya bronş karsinomuna bağlı olarak da gelişebileceğinden araştırılmalıdır. Anoreksi, kilo kaybı, anksiyete ve depresyon gibi ek durumlar sıklıkla görülmektedir. Yine ayak bileğinde şişlik gelişimi, kor pulmonalenin ilk ve tek semptomu olarak dikkat çekebilir (25). Fizik muayenede santral siyanoz, göğüs duvarı anormallikleri (göğüs ön- arka çapında artma), solunum sayısında artma, ekspiryumu uzatma amaçlı ‘büzük dudak solunumu’, yardımcı solunum kaslarını kullanma ve alt ekstremitede ödem gelişimi, inspeksiyonda gözlenebilecek bulgulardır (8,10,12,25). Palpasyonda kalbin tepe atımı hiperinflasyona bağlı olarak alınamazken, karaciğer aşağı yer değiştirmiş olarak palpe edilir. Perküsyonda sonoritede artma saptanır. Dinlemekle solunum sesleri genellikle azalır, ronküs ve kaba raller duyulabilir. Kalp sesleri çoğu zaman derinden gelir ve en iyi ksifoid üzerinde duyulurlar (8,10,25). Bu bulgular stabil dönemdeki hastaları yansıtmaktadır. KOAH “akut atağı” ise, stabil KOAH’lı olguda dispnede artış ve günlük performansta azalma ile kendini gösteren ve bu tabloya öksürüğün şiddetlenmesi, balgam miktarında artış, balgam renginde koyulaşma, yüksek ateş ve/veya mental fonksiyonlarda bozulmanın da eklenebildiği, akut ve 13 epizodik bir kötüleşme dönemi olarak tanımlanabilir (26,27). En az dört haftadan beri akut atak kriterlerine ait bulguların olmadığı KOAH olguları “stabil KOAH” olguları olarak kabul edilmektedir (28). KOAH'ta akut atak nedenleri Tablo-6'da gösterilmiştir (29). KOAH hastalarında her yıl 1-4 kadar atak gelişir (30). KOAH akut atağı hem primer hem de sekonder sağlık sektörü için majör bir sağlık sorunudur (31). Tablo-6:KOAH'ta akut atak nedenleri (29) Primer nedenler Sekonder nedenler -Bilinmeyen bir neden -Pnömoni -Trakeobronşiyal sistemin -Sağ veya sol kalp yetersizliği enfeksiyonu -Pulmoner emboli -Spontan pnömotoraks -Uygun olmayan oksijen tedavisi -İlaçlar (hipnotikler, trankilizanlar, diüretikler vs.) -Metabolik hastalıklar (diyabet, elektrolit bozukluğu vs.) -Beslenme bozukluğu -Diğer hastalıklar (gastrointestinal kanama vs.) -Son dönem solunum sistemi hastalığı (solunum kas yorgunluğu vs.) 14 Tanı Yöntemleri Tanı yöntemlerinin başında gelen solunum fonksiyon testleri, KOAH’ta hastalığın tanısında, hastalığın şiddetinin belirlenmesinde, tedaviye yanıtın izlenmesinde, hastalık seyrinin ve prognozun değerlendirilmesinde kullanılır (8,11,12,32). En sık kullanılan ve en güvenilen parametre FEV1’dir (32). Ağır KOAH’lı hastaların tümünde pulmoner hipertansiyon ve kor pulmonale gelişir. KOAH’ta pulmoner hipertansiyon gelişiminin en önemli nedeni hipoksi ve buna bağlı hipoksik vazokonstrüksiyondur. Hipertansiyonun derecesi hastalığın prognozu ile bağlantılıdır (8). KOAH’da evreleme spirometrik olarak FEV1 ölçümüne göre yapılır. Global Initiation of Lung Disease (GOLD) tarafından öne sürülen yeni sınıflama Tablo 7’de gösterilmiştir. 15 Tablo -7:KOAH’ın ağırlığına göre sınıflandırılması (GOLD 2003) (33) Evre Özellikler 0:Riskli Normal spirometri Kronik semptomlar (öksürük, balgam çıkarma ) I:Hafif FEV1/FVC<%70 FEV1≥%80 Kronik semptomlar (öksürük, balgam çıkarma) var veya yok II:Orta FEV1/FVC<%70 %50≤FEV1<%80 Kronik semptomlar (öksürük, balgam çıkarma) var veya yok III:Ağır FEV1/FVC<%70 %30≤FEV1<%50 Kronik semptomlar (öksürük, balgam çıkarma) var veya yok IV:Çok Ağır FEV1/FVC<%70 %30 %55 olması, konjestif kalp yetmezliği Sadece özel durumlarda PaO2 ≥ 60 mmHg veya SaO2 ≥ %90 Noktürnal desatürasyonun CPAP ile düzeltilemediği uyku apne vakaları gibi özel klinik durumlar (Oksijen tedavisi uyku ve efor sırasında doz ayarlanarak uygulanmalıdır.) ( 33). Polisitemi Polisitemi kanda çok sayıda hücre bulunması demektir. Ancak pratikte polisitemi kanda eritrositlerin fazla olması karşılığı olarak kullanılır. Aslında sadece eritrosit artışı eritrositoz olarak adlandırılmaktadır. Primer ve sekonder olmak üzere iki formu bulunmaktadır. Primer polisitemi (polistemia vera) hemopoetik kök hücrenin klonal hastalığıdır. Sekonder polisiteminin ise pek çok sebepleri vardır. En önemlisi hipoksidir. Hipoksiye sekonder eritropoetin (EPO) artışı kemik iliğinin uyarılması ve eritrosit kitlesinin artışı ile sonuçlanır. Burada EPO; O2 basıncının düşük olduğu yerlerde yaşama, hipoksik akciğer, KOAH, yetersiz oksijenizasyon, siyanotik kalp hastalıkları gibi gereksinime paralel olarak artar. Hb, Hct ve RBC düzeylerinin üst sınırın üzerinde olması ile tanınır (38,39). Anemi Anemi kan hemoglobin düzeyinde azalma olarak tanımlanmaktadır. Tüm vücuttaki kırmızı küre kitlesinin azalmasıdır. WHO kriterlerine göre hemoglobini 13 g/dl’den düşük erkekler ve 12 g/dl’den düşük olan kadınlar anemik kabul edilirler (40). 22 ERİTROPOEZ Eritropoez, hematopoezin temel taşlarından biridir ve eritrositlerin normal turnoveri için gereklidir. Normal erişkinlerde, eritrositlerin yaşam süreleri ortalama 120 gün olup, günde ortalama 20 x 1010 eritrosit periferik dolaşıma katılmaktadır. Kanama veya hemoliz nedeniyle eritrosit kaybının arttığı durumlarda eritrosit yapımı artmaktadır. Böylece eritropoezis çok dar sınırlar içerisinde eritrosit sayısını devam ettirmek üzere iyi bir şekilde düzenlenir. Eritropoezde diferansiasyon evreleri şekil 2’de gösterilmiştir. Eritroblastlar (EB), olgunlaşma sırasına göre proeritroblast, bazofilik eritroblast, polikromatofil eritroblast ve ortokromatofil eritroblastlar ve sonrasındaki öncüllerin mitotik aktiviteleri yoktur (41). Hemopoetik kök hücre  CFU-GEMM BFU-E*  CFU-E* Proeritroblast*  Bazofilik EB*  Polikromatofilik EB  Ortokromatik EB Retikülosit Eritrosit *Bu dönemlerde eritropoetin reseptörü vardır EB:Eritroblast Şekil 2. Eritropoez evreleri Eritroid öncül hücrelerin normal çoğalma ve diferansiasyonu için, demir, folat ve vitamin B12 gibi, bazı temel yapı taşları gereklidir. Eritropoezin fizyolojik kontrol mekanizması, kemik iliği çevresinde bulunan hematopoetik büyüme faktörleriyle olmaktadır. Bu faktörler tablo 5’de gösterilmiştir(40). 23 Tablo-5. Eritropoezi uyaran büyüme faktörleri, hormonlar ve elementler .Eritropoetin (EPO) .Demir .Tiroksin .Stem cell faktör (SCF) .Folat ve vitamin B12 .Prostaglandin E2 .İnterlökin -3 (IL-3) .Androjenler .Büyüme hormonu (GH) .GM-CSF .Kortikosteroidler Eritropoezde eritrosit matürasyonu; nükleusun ve hücrenin çapı küçülürken kromatinin yoğunlaşması ve nükleolusun kaybolması, RNA’nın azalıp hemoglobinin artması sonucu sitoplazma bazofilisinin azalıp asidofilisinin artması, mitokondri ve diğer organellerin dejenerasyonu ve nihayet nükleusun atılması olarak özetlenebilir. Proeritroblasttan matür eritrosite kadar geçen süre yaklaşık 4 gündür. Normalde günde yaklaşık 250 milyar eritrosit (saniyede 3 milyon) dolaşıma katılmaktadır ve bir o kadar da yıkımlanırlar. Dolaşıma katıldıktan sonraki ömürleri 110-120 gün kadardır ve sonra retiküloendotelyal sistemin hücreleri tarafından dalak, kemik iliği, karaciğerde fagosite edilirler (42). ERİTROPOETİN EPO, eritropoez için gerekli olan önemli bir hematopoetik büyüme faktörü olup, 30,400 Da molekül ağırlığında, 165 aminoasit ve 4 karbonhidrat zincirinden oluşan glikoprotein yapısında bir hormondur (43-45). Eritropoetin gen lokusu 7. kromozom üzerindedir (46). Çoğu böbrekte (%90) ve kalanı (%10) karaciğerde sentez edilir (43,44). Doku hipoksisi, EPO üretimi için başlıca fizyolojik uyarıdır ve dolaşan eritrosit sayısı ile ilişkilidir (47,48). EPO yapımı ile eritropoez arasında negatif geri beslenme mekanizması vardır. Böylece kanda dolaşan eritrosit sayısının kontrol edilmesi ile doku oksijenizasyonu belirli sınırlar içinde dengede tutulmaya çalışılır. 24 Normal bir insanda kanama veya hemoliz gibi eritrosit kaybı durumunda, doku oksijenizasyonu azalır ve böbrek ile karaciğerde EPO sentezleyen hücreler duyarlı hale gelir, EPO üretimi ve plazmaya salınımı artar. EPO kemik iliğinde CFU-E, proeritroblast ve bazofilik eritroblastların hücre yüzeyinde bulunan, 72.000 kD molekül ağırlığındaki spesifik reseptörüne bağlanarak etki eder. Kemik iliğinde eritroid serinin öncü hücrelerinin proliferasyon ve diferansiasyonunu sağlayarak dolaşan eritrosit sayısını fizyolojik sınırlarda tutar. Dolaşan kanda eritrositlerin artması ile doku oksijenizasyonu yeterli bir şekilde sağlanmış olduğundan, EPO üreten hücrelerde üretim yavaşlar ve normal durumuna geri döner (43,44,49). ERİTROPOETİN (EPO) VE KOAH Eritrosit kitlesi dokulara O2 taşınmasında primer fonksiyona sahiptir (50). EPO eritrosit üretiminin fizyolojik düzenleyicisidir. EPO eritrosit öncülerinin apoptozisini inhibe ederek ve diğerlerinin normoblasta proliferasyon ve differansiasyonunu stimüle ederek eritrosit üretimini sürdürür (51). EPO üretimi için esas stimulus dokunun metabolik ihtiyaçları için O2 elde edilebilmesidir. Böbreklere O2 dağılımının bozulması, eritrosit kitlesinin azalması (anemi), hemoglobin molekülünün O2 ile yüklenme bozukluğu (hipoksemi) veya böbrek kan akımının bozulması (renal arter stenozu) buna neden olabilir. Artmış EPO üretimi hemopoetik dokuda artmış eritroid hücre üretimi ile sonuçlanır. Bu da kanın O2 taşıma kapasitesinde artışa neden olur (52). Eritrosit kitlesi ve O2 saturasyonu arasındaki ilişki lineerdir (53). O2 memeli vücudundaki hücrelerde oksidatif solunum ve diğer biyokimyasal reaksiyonlar için gereklidir. Eritrositlerdeki hemoglobin akciğerlerden oksijen 25 taşır ve onu diğer dokulara boşaltır. Dolaşımdaki eritrositlerin sayısı doku oksijenizasyonunun belirleyicisidir. Yirminci yüzyıl başlarındaki fizyolog ve doktorlar yüksek rakıma bağlı azalmış O2 basıncı veya kardiyopulmoner hastalığa bağlı kanın azalmış O2 taşımasını dolaşımdaki eritrositlerde kompansatuar artışa yol açtığını görmüşlerdir (54). Her nekadar KOAH sekonder polisiteminin bir sebebi olarak rapor edilse (52,55) de kronik hipoksemik hastaların sadece çok az bir kısmı sekonder eritrositoz geliştirir (57). Bu grup hastalarda EPO seviyelerinin in vivo ölçülmesi uygunsuz sonuçlar verir ve hastadan hastaya belirgin varyasyonlar oluşturur (56-58). KOAH “geleneksel olarak” polisitemi ile birlikte olmasına rağmen, şu anda KOAH özelliği olarak kabul edilen sistemik enflamasyon, bunu olası bir Kronik Hastalık Anemisi (KHA) sebebi haline getirmektedir. Eğer KOAH’la ile birlikte bulunursa, anemi dispneyi kötüleştirebilir ve egzersiz toleransını sınırlayabilir (59). Bu çalışmadaki amacımız hipoksemik ve normoksemik KOAH hastalarının hematolojik parametreleri ve EPO seviyelerinin değerlendirilerek hipoksi ile serum EPO seviyesi arasındaki korelasyonu belirlemektir. 26 GEREÇ VE YÖNTEM Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurul onayı ve olguların veya yakınlarının yazılı izni alındıktan sonra Haziran 2006 – Ekim 2006 tarihleri arasında Göğüs Hastalıkları ve Tüberküloz polikliniğine ayaktan başvuran veya yatarak tedavi gören 77 KOAH’lı olgu çalışmaya alındı. Hastalar hipoksemik (n=30) ve normoksemik (n=47) olarak gruplandırıldı. Hipoksemik hastalar hiperkarbik (n=18), normokarbik (n=12), asidozu olan (n=5) ve olmayan (n=25) hastalar olarak alt gruplara ayrıldı. Ayrıca hipoksemik KOAH’lıların 16’sı atakta 14’ü ise stabil dönemde idi. Kronik renal yetmezlik, polisitemia vera, demir eksikliği anemisi veya megaloblastik anemi tanısı olanlar çalışma dışı bırakıldı. Hastaların hiçbiri ACE inhibitörü kullanmıyordu. Bütün olguların solunum fonksiyon testleri, arteryel kan gazları, hemogram, serum eritropoetin (EPO) düzeyleri ölçümleri aynı gün içinde yapıldı. Çalışmaya alınan tüm olguların serumunda EPO düzeyleri ölçüldü. Bu ölçümler sabah aç karnına alınan 4cc kandan elde edilen serumlarda yapıldı. Hemogram, Cell-Dyn (USA) cihazında Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyokimya Laboratuarında, EPO düzeyleri Immulite 2000 (USA) sisteminde Uludağ Üniversitesi Tıp fakültesi Farmakoloji Laboratuarında ölçüldü. Hematolojik parametreler ve EPO düzeylerinin referans aralıkları tablo 6’da, AKG referans aralıkları tablo 7’de gösterilmiştir. Bütün olguların solunum fonksiyon testleri Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları ve Tüberküloz Kliniği Solunum Fonksiyon Testi Laboratuarında SpiroAnalyser ST 300 cihazında aynı teknisyen tarafından yapıldı. Ölçümler oda ısısında, olgular oturur pozisyonda, burunları kıskaçla kapatılarak yapıldı. Aynı gün içinde hastaların radiyal arterlerinden heparinli enjektöre 2 cc arteryel kan alındı. Bu kan 15 dakika içerisinde Roche Omni C 27 (Germany) kan gazı ölçüm cihazında değerlendirildi. Tablo-6:Hematolojik parametreler ve EPO değerlerinin referans aralıkları Ölçülen Parametre Referans aralıkları RBC 4.20 - 6.10 M/µL Hb 12 – 18 g/dL Hct 37 – 52 % EPO 2,6 – 34 mU/mL Tablo-7: Arter Kan Gazı Referans Aralıkları Ölçülen Parametre Referans aralıkları pH 7,35 – 7,45 pO2 80 – 100 mmHg pCO2 35 – 45 mmHg 28 İstatistik Analiz İstatistik analiz SPSS 13.0 versiyon Windows paket programı kullanılarak yapıldı. Hipoksemik ve normoksemik KOAH hastalarının serum EPO düzeyleri Mann-Whitney-U test kullanılarak karşılaştırıldı. Değerler ortalama ± standart deviasyon (SD) olarak verildi. p değerinin 0,05’ten küçük olması anlamlı olarak kabul edildi. 29 BULGULAR Uludağ Üniversitesi Tıp fakültesi KOAH polikliniğine başvuran 77 hasta çalışmaya alındı. Bu hastaların 16 tanesi atak sebebiyle klinikte izlenen hastalardı. Çalışmaya alınan hastalar arter kan gazındaki pO2 değerlerine göre pO2 < 60 mmHg olanlar hipoksemik, pO2 ≥ 60 mmHg olan hastalar normoksemik olarak iki gruba ayrıldı. Hipoksemik grupta 30 hasta (25 E, 5 K) , normoksemik grupta 47 (43 E, 4 K) mevcuttu. Hipoksemik KOAH’lıların yaş ortalaması 66,73 ± 10,61 yıl, normoksemik KOAH’lıların yaş ortalaması 65,14 ± 9,37 yıl idi. Hipoksemik grupta diğer gruba göre KOAH yılı anlamlı derecede uzun (p<0,05), FEV1 ve FEV1/FVC anlamlı derecede düşük bulundu (p<0,05) (Tablo 8). Tablo – 8: Hastaların Demografik Özellikleri pO2 < 60 mmHg pO2 ≥ 60 mmHg p (n=30) (n=47) Yaş (yıl) 66,73 ± 10,61 65,14 ± 9,37 0,37 Erkek / Kadın 25 / 5 43 / 4 0,30 KOAH hastalık yılı 5,7 ± 3,87 3,62 ± 2,76 0,01 FEV1 (L) 0,88 ± 0,27 1,48 ± 0,53 0,00 FEV1/FVC (%) 50,95 ± 8,94 57,75 ± 9,88 0,002 30 Tablo – 9: Hipoksemik ve normoksemik KOAH’lıların Serum EPO düzeyleri ve Hematolojik parametreleri Anemi Polisitemi Ort EPO EPO>34 Hb<12 Ort Hct Hct>%52 Ort RBC Ort Hb mg/dl 45,0±5,61 Hipoksi n=30 22,8± 40,32 4 4 5,34±0,88 14,6± 1,74 3 Normoksi n=47 12,76±6,22 0 43,3±4,47 2 5,02±0,54 14,6±1,54 3 p 0,380 0,02 0,179 0,201 0,168 0,996 0,673 Hipoksi+Hiperkarbi 31,05±50,68 4 45,75±5,76 3 5,46±0,98 14,72±1,65 2 n=18 Hipoksi+Normokarbi 10,53±6,38 0 43,98±5,45 1 5,16±0,72 14,58±1,94 1 n=12 p 0,368 0,11 0,285 1,00 0,439 0,518 1,00 Hipoksemi + 36,26±73,66 1 45,74±5,17 0 5,39±0,96 14,68±1,47 0 pH<7,35 n=5 Hipoksemi + 14,66± 20,16±31,86 3 44,90±5,79 4 5,33±0,89 3 pH≥7,35 n=25 1,82 p 0,074 0,50 0,706 1,00 0,872 0,872 1,00 31 Serum Eritropoetin (EPO) Düzeyleri ve Hematolojik Parametreler Ortalama eritropoetin (EPO) düzeyi hipoksemik KOAH grubunda 22,8 ± 40,32 mU/mL, normoksemik KOAH grubunda 12,76 ± 6,22 mU/mL olarak bulundu. Her iki grubun EPO değerleri arasında istatistiksel anlamlılık saptanmadı (p>0,05). Hipoksemik grupta serum EPO düzeyi normal sınırın üzerinde olan olgu sayısı (n=4, %13), normoksemik gruba göre (n=0) istatistik olarak anlamlı şekilde yüksek bulundu (p=0,02) (Tablo 9) (Şekil 4). p=0,02 4 3 2 1 S1 0 pO2 ≥ 60 mmHg pO2 < 60 mmHg Şekil 4: Hipoksemik ve Normoksemik KOAH’lı hastalarda EPO>34 mU/ml olan hastaların oranları Ayrıca hipoksemik KOAH hastaları atakta (n=16) ve stabil (n=14) olarak gruplandığında ortalama serum EPO değerleri ve diğer hematolojik parametreler arasında istatistik olarak anlamlı farklılık saptanmadı (p>0,05) Her iki grup hastanın hematolojik parametreleri karşılaştırıldığında ortalama RBC ,Hb , Hct değerleri arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı (p>0,05) (Tablo9). 32 EPO>34 mU/mL Hct düzeyi normalin üzerinde olan olguların (Hct>%52) oranına bakıldığında tüm KOAH hastalarının 6’sı polisitemik (%7), 6’sı anemik (%7) bulundu. Hipoksemik grupta polisitemik hasta sayısı 4 (%13) iken normoksemik grupta 2 idi (p>0,05). Anemi durumuna bakıldığında hipoksik grupta anemik olgu sayısı 3 (%10) iken normoksemikte 3 olgu (%6,3) bulundu (p>0,05). Grupların polisitemik ve anemik hasta oranları arasında istatistik fark saptanmadı (Tablo 9). Hipoksemik KOAH’lılarda Hiperkarbinin Serum EPO Düzeyi ve Hematolojik Parametrelerle İlişkisi Hipoksemik hastalar ayrıca pCO2 değerlerine göre de gruplandırıldı. Hiperkarbik ve normokarbik olan hastaların EPO değerleri ve hematolojik parametreleri kendi aralarında karşılaştırıldı. Hiperkarbik ve normokarbik KOAH’lıların ortalama serum EPO düzeyleri ve diğer hematolojik parametreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı (p>0,05). Hipoksik ve hiperkarbik grupta serum EPO düzeyi normalin üstünde olan 4 olgu (%22) varken hipoksik normokarbik grupta hiç olgu saptanmadı (p>0,05) (Tablo 9). Hipoksik ve hiperkarbik olan grupta da polisitemik ve anemik hasta oranları normokarbik olanlara benzer bulundu (p>0,05) (Tablo 9). Hipoksemik KOAH’lılarda Respiratuar Asidozun Serum EPO Düzeyi ve Hematolojik Parametrelerle İlişkisi Hipoksemik KOAH’lılar respiratuar asidozu olan ve olmayanlar olarak gruplandırıldı. Hastaların ortalama serum EPO düzeyleri ve diğer hematolojik parametreleri karşılaştırıldığında gruplar arasında anlamlı farklılık saptanmadı. (Tablo 9). EPO seviyesi normalden yüksek olan hasta oranına bakıldığında asidozu olanlar ve olmayanlar arasında anlmalı fark bulunmadı (p>0,05) (Tablo 9). Aynı şekilde bu iki grupta polisitemik ve anemik hasta oranları da benzerdi. 33 Asidozu olan hastaların 1 tanesinde serum EPO seviyesi normalden yüksekken asidotik olmayanlarda 3 olguda yüksek bulundu. Tüm KOAH hastalarında pO2 değerleri ile serum EPO düzeyleri arasında istatistik olarak anlamlı bir korelasyon bulunmadı (r= -0,172, p=0,135) (Şekil 5). 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 0 20 40 60 80 100 120 PO2 Şekil 5:KOAH hastalarının pO2 ve serum EPO düzeyleri arasındaki korelasyon (r=-0,172, p>0,05) Tüm KOAH hastalarında pH değerleri ile serum EPO düzeyleri arasında istatistik olarak anlamlı bir korelasyon bulunmadı (r= 0,198, p=0,08) (Şekil 6) 34 EPO 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 7,2 7,3 7,4 7,5 7,6 pH Şekil 6: KOAH hastalarının pH ile serum EPO düzeyleri arasındaki korelasyon Tüm KOAH hastalarında pCO2 değerleri ile serum EPO düzeyleri arasında istatistik olarak anlamlı bir korelasyon bulunmadı (r= -0,100, p=0,38) (Şekil 7). 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 0 20 40 60 80 100 120 140 PCO2 Şekil 7: KOAH hastalarının pCO2 ile serum EPO düzeyleri arasındaki korelasyon 35 EPO EPO Tüm KOAH hastalarında pH değerleri ile Hct düzeyleri arasında istatistik olarak anlamlı bir korelasyon bulunmadı (r= -0,194, p=0,09) (Şekil 8). 60 50 40 30 20 10 0 7.2 7.25 7.3 7.35 7.4 7.45 7.5 7.55 7.6 pH Şekil 8: KOAH hastalarının pH ile Hct düzeyleri arasındaki korelasyon 36 HCT Tüm KOAH hastalarında pCO2 değerleri ile Hct düzeyleri arasında istatistik olarak anlamlı pozitif korelasyon saptandı. (r= 0,311, p=0,006) (Şekil 9). 60 50 40 30 20 10 0 0 20 40 60 80 100 120 140 PCO2 Şekil 9: KOAH hastalarının pCO2 ile Hct düzeyleri arasındaki korelasyon Tüm KOAH hastalarında pO2 değerleri ile Hct düzeyleri arasında istatistik olarak anlamlı negatif korelasyon saptandı. (r= -0,279, p=0,014) (Şekil 10). 60 50 40 30 20 10 0 0 20 40 60 80 100 120 PO2 Şekil 10: KOAH hastalarının pO2 ile Hct düzeyleri arasındaki korelasyon 37 HCT HCT TARTIŞMA Dolaşımdaki eritrositlerin sayısı doku oksijenizasyonunun ana belirleyicisidir. Normal insanlarda hergün eritrositlerin en yaşlı %1’i dolaşımdan ayrılarak eşit sayıdaki retikülositlerle yer değiştirir. Her ne kadar bu günlük eritrosit üretimi sıkıca düzenlense de kanama ya da hemolize bağlı kan kaybı birkaç gün içinde artmış retikülosit üretimine yol açar.Artmış retikülosit üretimi dolaşımdaki eritrosit sayısını doyurduğu zaman yeni retikülosit formasyon hızı yavaşlayarak rebound polisitemi meydana gelmeden denge sağlanır. Eritrosit sayısını kontrol eden ve dengede tutan medyatör eritropoetin (EPO)’dir (54). EPO arteryel kanın O2 içeriği ile korele olarak renal peritubuler hücreler tarafından üretilir. EPO üretiminin O2 elde edilebilirliğine adaptasyonu böbrekte olur ve EPO gen transkripsiyonundaki değişiklikleri içerir (60). Son 10 yıl içinde EPO regülasyonu ve O2 duyarlılığı deneysel modellerde incelenmiş ve bu da kompleks sinyal yolaklarının anlaşılmasına sebep olmuştur. EPO gen transkripsiyonunun aktivasyonu HIF (Hypoxia inducible factor-hipoksi uyarılabilir faktör)-1 tarafından sağlanır (61,62). HIF-1’in ekspresyonu selüler O2 konsantrasyonunun azalması ile yükselir (63). Yapılan çalışmalar kronik hipoksemili KOAH hastalarında serum EPO seviyelerinin normal veya artmış olabileceğini göstermiştir (56,58). Stabil KOAH’lı hastalarda akut hipoksemik stresin başlamasını takiben 2 saatlik sürede dahi serum EPO seviyelerinde artış görülebilmektedir (64). Biz de bu çalışmada hipoksemik olan ve olmayan KOAH hastalarının serum EPO konsantrasyonlarını ve hematolojik parametrelerini karşılaştırdık. Hastaların 30’u hipoksemik ve 47’si normoksemikti. Hipoksemik grubun ortalama serum EPO seviyelerini (22,84± 40,32) normoksemik gruba (12,76±6,22) göre yüksek olarak saptadık. Ancak iki grup arasında istatistiksel 38 anlamlılık saptamadık (p=0,380). Hipoksemik grupta serum EPO düzeyi normal sınırın üzerinde olan olgu sayısı (n=4, %13), normoksemik gruba göre (n=0) istatistik olarak anlamlı şekilde yüksek bulundu (p=0,02). Tsantes ve ark. (65) yaptığı benzer çalışmada ise 32 hipoksemik KOAH hastası ve 34 sağlıklı kontrol grubu ele alınmış ve KOAH hastalarının ortalama serum EPO seviyelerinin sağlıklı kontrollerden anlamlı olarak yüksek olduğu bulunmuştur. Ayrıca biz bu çalışmada bu iki grup hastanın RBC, Hb, Hct, değerlerini de karşılaştırdık. RBC, Hb, Hct, değerleri açısından iki grup arasında anlamlı farklılık saptamadık (p>0,05). Tsantes ve ark. (65) çalışmasında ise hipoksemik KOAH hastalarının ortalama Hb, Hct değerleri normal kontrollere grubuna göre anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. Tsantes ve ark (66) yaptığı başka bir çalışmada ise hipoksemik KOAH, IPF (idyopatik pulmoner fibroz) hastaları ve sağlıklı gönüllülerin Hb, Hct ve EPO değerleri karşılaştırılmış ve KOAH hasta grubunun Hct, Hb ve serum EPO konsantrasyonları diğer iki gruba göre anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. KOAH grubunun EPO konsantrasyonlarının IPF’li hastalardan daha yüksek bulunması ise IPF’deki kronik inflamatuar sürecin KOAH’dan çok daha yoğun olması ve serumda artan pek çok sitokinin hipoksi ile tetiklenen EPO üretimi üzerindeki inhibitör etkisi sonucu olabileceği vurgulanmıştır. Pavlisa ve ark. (67) akut solunum yetmezlikli, ağır hipoksemili KOAH’lı hastaların serum EPO düzeylerini hastaneye yatışta, 2.gün, 8.gün ve 14.gün değerlendirmişlerdir. Hastaların ortalama başlangıç EPO değerleri referans aralığın üzerinde bulunmuştur. Bizim bulgularımızın aksine başlangıç serum EPO ve pO2 değerleri arasında negatif korelasyon saptanmıştır. Pavlisa ve ark. (67) araştırmasında olduğu gibi bizim araştırmamızda da hastaların ort. Hb değerleri normal sınırlardaydı. Pavlisa ve ark. Ataktaki KOAH hastalarında %26 polisitemi saptamışken biz hipoksemik KOAH hastalarında sadece %13 (n=4) 39 polisitemi saptadık. Ağır ve uzamış hipoksemi EPO üretimi için en güçlü fizyolojik uyaran olarak bilindiğinden dolayı (50,52) hipoksi, uyarılmış hematolojik cevabın değerlendirilmesinde de bir model olarak kullanılmıştır. Eritrosit kitlesi ve uyanık O2 saturasyonu arasındaki ilişki lineerdir (53). Buna karşın KOAH’lı hastalarda Hct değerleri normal, düşük yada yüksek olabilir (55,68). Biz çalışmamızda pO2, pCO2 ve pH ile serum EPO düzeyleri arasında korelasyon bulamadık. Pavlisa ve ark. (67) yaptıkları çalışmada pO2 ile serum EPO düzeyleri arasında anlamlı korelasyon saptamışken Tsantes ve ark. (65) da bizim gibi korelasyon saptamamışlardır. Biz araştırmamızda hipoksemik ve respiratuar asidozu olan ve olmayan hastaların serum EPO seviyeleri ve hematolojik parametreleri arasında anlamlı farklılık saptamadık (p>0,05). Bu hastalar aynı zamanda akut solunum yetmezliğine bağlı ağır hipoksemik hastalardı. Özellikle rapor edilmiştir ki (69) asidoz CO2 ve bikarbonat seviyelerinden bağımsız olarak hipoksinin başlattığı EPO üretiminin tetiklenmesini inhibe eder. Diğer yandan Vlahakos ve ark. (70) renin-anjiotensin sisteminin aktivasyonunun KOAH’lı kronik hipoksemik hastalardaki sekonder eritrositozun mediatörü olduğunu ileri sürmüşlerdir. Eckardt ve ark (69) asit - baz değişikliklerinin faredeki EPO üretimi üzerindeki etkisini araştırmışlar ve hipoksinin başlattığı EPO üretimin sistemik pH’daki bir azalma ile inhibe edildiği sonucuna varmışlardır. Miller ve ark (71) ve Schooley ve Mahlmann (72) da daha önce asetozolamid ile tedaviden sonra metabolik asidozla ilişkili olarak EPO formasyonunda inhibisyon olduğunu rapor etmişlerdir. Fakat Eckardt ve ark (73) daha sonra asetozolamidin proksimal tubuler sodyum (Na) reabsorbsiyonunu inhibe ederek sistemik asit-baz değişikliklerinden bağımsız olarak EPO formasyonunu inhibe ettiğini açıklamışlardır. Bu yüzden sistemik pH’ın serum EPO üzerine etkisi halen 40 tartışmalıdır. Araştırmamızda hipoksemik hiperkarbik ve normokarbik hastaların ortalama serum EPO seviyeleri arasında anlamlı farklılık saptamadık. Aksine istatistiksel anlamlılık olmasa da hiperkarbik hastaların EPO seviyelerini normokarbik gruba göre daha yüksek saptadık. Solunum yetmezliğine bağlı CO2 retansiyonu olan hastalarda hipoksinin derecesine göre beklenen polisitemiyi geliştirmede yetersizlik saptanmıştır (74,75). Daha sonra Fuara ve ark. (76) hipoksiye hiperkapni eşlik ettiğinde eritropoetik biyoaktivitenin baskılandığını göstermiş ve bu bulgu diğer çalışmalarla da desteklenmiştir (72,77-80). Artan CO2 basıncından immünoreaktif EPO seviyelerinin konsantrasyon bağımlı supresyonu bu bulgularla kalitatif olarak uyumluysa da maalesef kantitatif olarak CO2 konsantrasyonunun etkisi daha değişkendir. Çalışmamızda hipoksemik KOAH’lılarda anemik 3 olgu (%10), normoksemik KOAH’lılarda da 3 olgu (%6,3) saptadık (p>0,05). Hipoksemik anemik 3 hastanın 2’si atakta 1 tanesi stabil dönemdeydi. Günümüzde KOAH’ta akciğerlerde inflamasyonda artış ile birlikte sistemik inflamatuar cevap da ortaya konmuş kavramlardır (81-83,87) . KOAH’lı hastalarda sıklıkla periferik kanda inflamatuar belirteç seviyelerinde artış görülmektedir. Nötrofil adezyon moleküllerinin ekspresyonu artmıştır. Bu durum akciğer mikro dolaşımında nötrofillerin sekestrasyonunda artışa yol açabilir ( 88-90). KHA; yaşlı hastalarda veya kronik hastalığı olanlarda bulunur. Aneminin derecesi genellikle altta yatan hastalığın derecesine bağlıdır. Kırmızı kürelerin ömürlerinin kısalmış olması, gastrointestinal traktustan demir absorbsiyonunda azalma, kemik iliğinin yetersiz eritropoetin cevabı hastalığın patogenezinden sorumlu üç faktördür (91). John ve ark. ( 86) 101 ciddi KOAH hastası arasında (FEV1 beklenenin %37±2’si) 13’ünün anemik olduğunu buldu. Anemik KOAH hastaları anemik olmayan hastalara kıyasla anlamlı şekilde yükselmiş eritropoetin seviyeleri gösterdi (41.8±25,4’e karşı 16.3±2,9 UL). Hemoglobinle eritropoetin arasındaki bilinen 41 fizyolojik ilişkiye karşın olan bu durum eritropoetin direncini düşündürmüştü. İnflamasyon ile eritropoetin direnci ilişkisi KHA için tipiktir ve bu nedenle bu çalışma KOAH ile KHA arasında bulunduğu varsayılan sebep ilişkisini sunmaktadır ( 60). Hipoksemik KOAH hastalarında eritropoetik cevap halen tartışmalıdır. Pek çok yazar şu görüşe ortaktır ki KOAH’ta Hct yada kırmızı hücre kitlesindeki artış yüksek rakımlı yerlerde yaşayan kişilerde gözlendiği kadar yüksek değildir (75,92-94). Şimdiye kadar aynı derecede hipoksemili KOAH hastaları içinde değişen eritropoetik cevabı açıklamaya çalışan pek çok faktör söylendiyse de, bu fenomenin patofizyolojisi tam olarak açıklanamamıştır. Sonuç olarak; Hipoksiye bağlı EPO üretimi ve salınması hızlı cevap veren bir mekanizmadır. Anlık EPO değerleri EPO üretimi ve salınmasının dinamiklerini yansıtamaz (95,96). Bu çalışmanın sonuçları bize; uzun yıllardır düşünüldüğü gibi hipoksemik KOAH’lı hastalarda serum EPO yükselmiş olsa bile beklenen polisitemik cevabın oluşmadığını, KOAH’lı hastaların çok az bir kısmında polisitemi gözlendiğini, ilaveten polisitemik hasta sayısı kadar da anemik KOAH’lı hasta olduğunu gösterdi. Hipoksi serum EPO seviyelerini arttırmakta, ancak bu artış beklendiği kadar Hct’i yükseltmemektedir. Bu sonuç da bize hipoksemik KOAH hastalarında artan serum EPO seviyelerine rağmen kemik iliğinde yeterli hematopoetik yanıtın olmayabileceğini düşündürmüştür. Bu yetersiz Kİ yanıtnın sebebi sistemik inflamasyonla ilişkili serumda artan çeşitli inflamatuar medyatörler olabilir. Bu yüzden hipoksemik KOAH hastalarında artan serum EPO seviyelerine rağmen Kİ yanıtını suprese eden faktörlerin aydınlatılması için ek çalışmalara ihtiyaç vardır. 42 KAYNAKLAR 1.Fishman AP. Chronic obstructive lung diseases: overview. in: Fishman's Pulmonary Diseases and Disorders. Ed: AP Fishman. Mc Graw-HiII Newyork 1998: 645-58. 2. Burrows B, Niden AH, Fletcher CM, Jones NL. Clinical types of chronic obstructive lung disease in London and in Chicago. Am Rev Respir Dis 1964; 90: 14-27. 3. American Thoracic Society. Standarts for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: 77 -120. 4. Siafakas NM, Vermeine P, Pride NB, et al. Optimal assesment and management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD): the Eurepean Respiratory Society Task Foree. Eur Respir J 1995; 8. 1398- 420. 5. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI / WHO Workshop Report. Global initiative for chronic obstructive pulmonary disease. National Institutes of Healt, 2003: 1-30. 6. World Health Organisation. World Health Report. Geneva: World Health Oganisation; 2000. 7. Kocabaş A. KOAH: Epidemiyoloji ve doğal gelişim. Umut S, Erdinç E (ed). Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı. Toraks Kitapları 2000; İstanbul: 8-25. 8. Toraks Derneği.Tanım: Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı Tanı ve Tedavi Rehberi.Toraks Dergisi, 2000; 1:1-25. 9. Joos L, Pare PD, Sandford AJ. Genetic risk factors of COPD. Swiss Med Wkly 2002 Jan 26; 132 (3-4): 27-37. 43 10. Saraçoğlu İ. Kronik bronşit: Özyardımcı N (ed). Nonspesifik Akciğer Hastalıkları. Cilt 1. Bursa: Uludağ Üniversitesi Basımevi, 1999; 360-373. 11.Kalyoncu AF. Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı:ın Barış İY. Ed. Solunum Hastalıkları Temel Yaklaşım. 3. Baskı.Ankara:Atlas Kitapçılık, 1998: 101-120 12.Senior RM, Shapiro SD. Chronic obstructive pulmonary disease. Epidemiology pathophysiology and pathogenesis. Fishman AP (ed), Pulmonary Disease and Disorders. New York, Mc Graw-Hill, Third ed, 1998; 645-682. 13. Süerdem M.Patoloji: In Umut S, Erdinç E (ed). Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı. İstanbul:Turgut Yayıncılık, 2000: 40-43. 14.Saetta M, Timens W, Jeffry PK.Pathology. In Postma Ds, Siafaks NM (ed). Management of chronic obstructive pulmonary disease, European Respiratory Monograph, 1998: 92-101 15. Keatings VM, Collins PD, Sctt DM, Barnes PJ. Differences in interleukin-8 and tumor necrosis factor-alpha in induced sputum from patients with chronic obstructive disease on asthma. Am J crit Care Med 1997; 153: 530-4. 16.Thurbeck WM. Pathology of chronic airflow obstruction. Chest 1990; 97:6-10. 17.Gemicioğlu B. KOAH’ta İnflamasyon ve Tedavisi. Solunum 1999; 1: 122-128 18.Pesci A, Majori M, Cuomo A, Borciani N, Bertacco S, Cacciani G et al. Neutrophils infiltrating bronchial epithelium in chronic obstructive pulmonary disease. Respir Med 1998; 92: 863-70. 19.Stockley RA. Neutrophils and protease/antiprotease imbalance. AM J Respir Crit Care Med 1999; 160: 49-52 20.Demir T, Aydemir A, Güler S, Serdaroğlu E. Akut ve stabil KOAH olgularında oksidatif stres. Solunum 1999; 1:43-47 44 21.Fraser PS, Pare JAB, Fraser RG, Pare PD, Genereux CP. Diagnosis of disease of the chest. Philadelphia w.B. Saunders Company 1990; Vol:II; 1970-2274. 22.Yıldırım N. Fizyopataoloji: In Umut S, Erdinç E, ed. Kronik obstrüktif akciğer hastalığı. İstanbul .Turgut Yayıncılık, 2000:45-55. 23.NHLBI/WHO Workshop Report. Definition: Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. 2001; 28-43. 24.Akkaynak S: Solunum Hastalıkları. 4. Baskı, Ankara: Güneş Kitabevi, 1988; 404-415 25.NHLBI / WHO Workshop Report. Definition: Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. 2001; 45-56 26.Erdinç E. KOAH Atağı; In, Türktaş H, Ekim N, ed. Göğüs Hastalıkları Acilleri. Ankara: Bilimsel Tıp Yayınevi, 2000; 231-39 27. Siafakas NM, Bouros D. Management of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. European Respiratory Monograph 1998; 3: 264-67. 28.Uzaslan EK. Stabil Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığının Tedavisi: In Umut S, Erdinç E, ed. Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı. İstanbul: Turgut Yayıncılık, 2000; 198-212 29.Süerdem M. Kronik obstrüktif akciğer hastalığında akut atak tedavisi. Umut S, Erdinç E (ed). Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı. Toraks Kitapları 2000; İstanbul: 188-197. 30.Hagedorn SO. Acute exacerbations of COPD. How to evaluate severity and treat the underlying cause. Postgrad Med 1992; 91: 105-12. 31.Stockley RA, O'Brien C, et aL. Relationship of sputum color to nature and outpatient management of acute exacerbations of COPD. Chest 2000; 117: 1638-1645. 32.Sayral SB. Kronik Obstrüktif Akciğr Hastalığında Tanı Yöntemleri:In Umut S, Erdinç E, ed. Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı. İstanbul: Turgut Yayıncılık, 2000; 63-80 45 33.Erginel M.S. Stabil KOAH’da Tedavi. Saryal S.B, Acıcan T (ed). Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı 2003;145-155 34.Gökırmak M. KOAH’da Oksijen Tedavisi. Saryal S.B, Acıcan T (ed). Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı 2003;179-189. 35.Kaya A. Solunum Yetmezliği.Toraks Derneği V. Kış Okulu Kitabı 2006;277-295. 36.Yıldız F, Özyardımcı N. Solunum Fizyolojisi. 2002-2003 Yılı Göğüs Hastalıkları Klinik seminer Çalışmaları Kitabı (ed.Özyardımcı N), Bursa 2003;7-45. 37. Atabey M, Ediger D. Uzun Süreli Oksijen Tedavisi. 2002-2003 Yılı Göğüs Hastalıkları Klinik seminer Çalışmaları Kitabı (ed.Özyardımcı N), Bursa, 2003;221-246. 38.Güney M, Akaya C, Toğan M, Çakırca M, Ertan N, Erhan N.Vakıf Gureba Eğitim ve araştırma Hastanesi İç hastalıkları kliniğinde son on yılda yatan hastalarda polisitemi sıklığının değerlendirilmesi. Turkish Journal of Haematology 2004;3(21) 39. Ünal A. Myeloproliferatif Hastalıklar. İç Hastalıkları Ders notları. tip.erciyes.edu.tr 40.Altuntaş F, Arat M, İlhan O. Radyoterapi alan anemik hastalarda eritropoetinin klinik kullanımı. Erciyes Tıp Dergisi (Erciyes Medical Journal) 2003;25(1) 45-53 41.Stepherson JR, Axelrad AA, McLeod DL, Shreeve MM. Induction of colonies of hemoglobin-syntesizing cells by erytropoietin in vitro. Proc Natl Acad Sci 1971; 68:1542-1546. 42.Weiss L, Greep R.O. Histology. Mc graw-Hill book 4th. New York, 1977 43.Koury ST, Bondurant MC, koury MJ. Localization of erythropoietin synthesizing cells in murine kidneys by in situ hybridization. Blood 1988; 71: 524-527 46 44. Krantz SB. Erythropoietin. Blood 1991; 77.419-434 45. Wang FF, Kung SC, Goldwasser E. Some chemical propertiesof human erythropoietin. Endocrinology 1985; 116: 2286-2292. 46.Glöckner G, Scherer S, Schattevoy R et al. Large-Scale Sequencing of Two Regions in Human Chromosome 7q22: Analysis of 650 kb of Genomic Sequence around the EPO and CUTL1 Loci Reveals 17 Genes. Genome Res 1998; 8: 1060-1073. 47.Goldberg MA, Dunning SP, Bunn HF. Regulation of the erythropoietin gene: Evidence that the oxygen sensor is a heme protein. Science 1998; 242:1412 48.Zanjani Ed and Ascensao JL. Erythropoietin. Tranfusion 1989; 29:46- 57 49.Sawyer ST and Hankins WD. The functional form of the erythropoietin receptor is a 78 kDa protein: Correlation with cell surface expression, endocytosis and phosphorylation. Proc Natl Acad Sci 1993; 90: 6849- 6853 50.Beutler, E. Production and structure of erythrosytes. In Williams Hematology ( Beutler, E., Lichtman, M.A., Coller, B.S., Kipps, T.j. and Seligsohn, U., eds.), McGraw-Hill, New York,2001; 355-368. 51.Jelkmann, W. and Metzen, E. Erythropoietin in the control of red cell production. Anat. Anz. 1996;178, 391-403 52.Adamson, J.W. and Longo, D.L.Anemia and Polycythemia Harrison’s Principles of Internal Medicine online, part 2, section 10, chapter 61 (Brauwald, E., Fauci, A.S., Kurt, J. Et al., eds.), 2003, McGraw-Hill, New York ,348-345. 53.Weil,J.V., Jameson,J., Brown,D.W. and Grover, R.F.The red cell mass-arterial oxygen relationship in normal man: application to patients with chronic obstrucitve airways disease. J.Clin.Invest.1968;47, 1627- 1639 47 54.Erslev AJ. Hematology: control of red cell production. Annu Rev Med. 1960,11:315-332 55.Beutler, EPolycythemia. In Williams Hematolgy ( Beutler, E., Lichtman, M.A., Coller, B.S., Kipps, T.j. and Seligsohn, U., eds), McGraw-Hill, New York, 2001.689-701 56.Wedzicha,J.A., Cotes,P.M.,Empey,D.W.,Newland, A.C.,Royston,J.P. and Tam, R.C. Serum immunoraective erythropoietin in hypoxic lung disease with and without polycthaemia. Clin.Sci 1985;69,413-422 57.Strom, K.,Odeberg H, Anderson A.C, Boe J,Singer J and Svensson G. S-Erythropoietin levels decrease in patients with chronic hypoxia starting domiciliary oxygen therapy.Eur Respir.J1991;4,820-823 58.Fitzpatric M.F., Mackay T, Whyte K.F. et al .Nocturnal desaturation and serum erythropoietin: a study in patients with chronic obstructive pulmonary disease and in normal subjects. Clin Sci1993;84,319-324 59.Similowski T, Agusti A, MacNee W, Schonhofer B. The potential impact of anemia of chronic disease in COPD. Eur Respir J 2006 Feb;27(2):390-396 60. Schuster S.J, E.V. Badıavas, P.Costa-Gıomı, R.Weinmann, A.J.Erslev and J. Caro. Stimulation of erythropoietin gene transcription during hypoxia and cobalt exposure. Blood 1989;73:13-16. 61.Wang G.L. and Semenza G.L. Purfication and characterization of hypoxia inducible factor 1.J Biol. Chem.1995;270, 1230-1237 62. Semenza G.L. and Wang G.L. A nuclear factor induced by hypoxia via de novo protein synthesis binds to the human erythropoietin gene enhancer at the site required for transcriptional activation. Mol. Cell. Biol. 1992;12, 5447-5454 63.Jiang B.H., Semenza G.L., Bauer C. And Marti H.H. Hypoxia inducible factor 1 levels vary exponentially over a physiologically relevant range of O2 tension. Am. J. Physiol.1996;271, C1172-C1180. 48 64.Balter M.S., Daniak N, Chapman K.R., Sorba S.A. and Rebuck A.S. Erythropoietin response to acute hypoxemia in patients with chronic pulmonary disease. Chest 1992;102, 482-485 65.Tsantes A.E, Papadhimitriou S.I., Tassiopoulos S.T, Bonovas S, Paterakis G, Meletis I, Loukopoulos D. Red cell macrocytosis in hypoxemic patients with chronic obstructive pulmonary disease. Respiratory Medicine 2004; 98; 1117-1123 66.Tsantes A, Bonovas S, Tassiopoulos S, Filioussi K, Vlachou A, Meletis J, Papadhimitriou S., Vaipoulos G. A comparative study of the role of erythropoietin in the pathogenesis of deficient arytropoiesis in idiopathic pulmonary fibrosis as opposed to chronic obstructive pulmonary disease. Med Sci Monit, 2005;11(4):CR177-181 67.Pavlisa G, Vrbanic V, Kusec V, Jaksıc B, Erythropoietin response after correction of severe hypoxaemia due to acute respiratory failure in chronic obstructive pulmonary disease patients. Clinical Science 2004; 106, 43-51 68.American Thorasic Society. COPD. Definition , epidemiology, pathophysiology diagnosis, and staging. Am.J.Respir.Crit.Care Med.1995; 152,S78-S83. 69.Eckardt K.U, Kurtz A and Bauer C. Triggering of erythropoietin production by hypoxia is inhibited by respiratory and metabolic asidosis. Am. J. Physiol. 1990;258, 678-683 70.Vlahakos D.V, Kosmas E.N, Dimopoulou I et al. Association between activation of the renin-angiotensin system and seconder erythrocytosis in patients with chronic chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Med. 1999;106, 158-164 71.Miller M.E, Rorth H., Parving H, Howard D, Reddington I,Valeri C.R and Stohlmann F, Jr. pH effect on erythropoietin response to hypoxia. N.Engl. J.Med.1973;288:706-710. 49 72.Schooler J.C and Mahlmann L.J. Hypoxia and the Initiation of erythropoietin production. Blood Cells 1975;1:429-448. 73.Eckardt K.U, Kurtz A. And Bauer C. Regulation of erythropoietin formation is releated to proximal tubular function. Am.J.Physiol.256 (Renal Fluid Electrolyte Physiol.25)1989: 942-947. 74.Gallo R.C, Fraimow W, Cathcart R.T. Erythropoietic response is chronic pulmonary disease. Arch.R. Med. 1964;113:559-568. 75.Hammersten J.F, Whitcomb W.H, Jhonson P.C. and Lowell R.The hematologic adaptation of patients with hypoxia due to pulmonary emphysema. Annu. Rev. Tuberc. 1958;78:391. 76.Faura J, Gurney C.W. and Fried W. The effect of carbondioxide on erythropoiesis. Ann. NY Acad. Sci.1969;149:456-461. 77.Baker R, Zucali J.R, Baker J.B. and Strauss J. Erythropoietin and intrarenal oxygenation in hypercapnic versus normocapnic hypoxemia. Adv. Exp. Med. Biol. 1984;169:597-609. 78.Cohen R.A, Miller M.E, Garcia J.F, Moccia G. And Cronkite P. Regulatory mechanism of erythropoietin production effect of hypoxemia and hypercarbia. Exp. Hematol. 1981;9: 513-521. 79.Wolf-Priessnitz J, Schooley J.C. and MahlmannL.J. Inhibition of erythropoietin production in unanesthetized rabbits exposed to an acute hypoxic-hypercapnic environment. Blood1978; 52:153-162. 80.Zucali J.R, Lee M. And Mirand E.A. Carbon dioxide effects on erythropoiten and erythropoiesis. J. Lab. Clin. Med. 1978;92:648-655. 81.Oudijk EJ, Lammers JW, Koenderman L. Systemic inflamation in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J Suppl 2003; 22: Suppl. 46, 5-13. 82.Wouters EF. Chronic obstructive pulmonary disease. 5; systemic effects of COPD. Thorax 2002; 57:1067-1070 50 83.Gan WQ, Man SF, Senthilselvan A, Sin DD. Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflamation: a systematic review and a metaanalysis. Thorax 2004;59:574-580. 84.Spruit MA, Gosselink R, Troosters T et al. Muscle force during an acute exaverbation in hospitalized patients with COPD and its relationship with CXCL8 and IGF-I. Thorax 2003; 58:752-756. 85.Wedzicha JA, Seemungal TA, MacCallum PK, et al. Acute exacerbations of chronic obctructive pulmonary disease are accompanied by elevations of plasma fibrinogen and serum IL-6 levels. Thromb Haemost 2000;84:210-215. 86.John M, Hoernig S, Doehner W, Okonko DD, Witt C, Anker SD. Anemia and inflamation in COPD. Chest 2005; 127:825-829. 87.Celli BR, Macnee W.Standarts fort he diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J 2004; 23: 932-946. 88.Macnee W. Oxidants/antioxidants and COPD. Chest 2000; 117:303- 317. 89. Macnee W. Neutrophil traffic and COPD. Eur Respir Rev 1997; 7:124- 127 90.Selby C, Drost E, Lannan S, Wraith PK, Macnee W. Neutrophil retention in the lungs of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1991;143: 1359-1364. 91.Gök E.D, Doğru T, Turhan V, Kocabalkan F. Yaşlılarda Kronik Hastalık Anemisinin Tanısı ve Tedavisi. Geriatri 2000;3 (4):163-168. 92. Freedman BJ, Penington DG. Erythrocytosis in emphysema. Br J Haematol 1963;9:425-30. 93.Guidet B, Offestadt G, Boffa G et al. , Polycythemia in COPD. A study of serum and urine erythropoietin and medullary erythroid progenitors. Chest 1987;92:867-70. 51 94.Murray JF. Classification of polycythemic disorders with comments on the diagnostic value of arterial oxygen analyses. Ann Int Med 1966; 64:892-903 95.Mancini MM, Birbault P, Hannort B. et al. Evaluation of serum erythropoietin after provoked hypoxemia in patients with chronic respiratory failure. Eur Resp J 1992; 5 (suppl 15):49. 96.Eckardt KU, Boutellier U, Kurtz A, Schopen M, Koller EA, Bauer C. Rate of erythropoietin formation in humans in response to acute hypocarbic hypoxia. J Appl Physiol 1989;66:1785-88. 52 TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım değerli hocam Prof. Dr. Nihat Özyardımcı’ya, her zaman destek ve yardımlarını hissettiğim değerli hocam Prof. Dr. R. Oktay Gözü’ye, astım-alerji konusundaki eğitimime katkıları ve tezimin hazırlanmasında büyük emeği geçen tez danışmanı hocam Doç. Dr. Dane Ediger’e ve bir abla yakınlığını hissettiğim, bilgi ve deneyimlerinden faydalandığım sayın hocam Prof. Dr. Esra Kunt Uzaslan’a, eğitimime katkılarından dolayı sayın hocalarım Prof. Dr. Ercüment Ege ve Prof. Dr. Mehmet Karadağ’a teşekkürlerimi sunarım. Eğitimim boyunca yetişmemde büyük emekleri geçen, birlikte çalışmış olmaktan mutluluk duyduğum sayın Uz. Dr. Ahmet Ursavaş ve sayın Uz. Dr. Funda Coşkun’a, istatistik hesaplamalarındaki yardımlarından dolayı sayın Güven Özkaya ve sayın Deniz Sığırlı’ya, tez yazımındaki katkılarından dolayı sayın Gönül Kurhan’a teşekkür ederim. Birlikte çalışmaktan keyif aldığım, zorlu ve yoğun çalışma temposuna birlikte göğüs gerdiğimiz ve tezimin hazırlanmasında katkıları olan bütün asistan arkadaşlarıma, Göğüs Hastalıkları A.B.D hemşire, personel ve tüm çalışanlarına teşekkür ederim. Hayatım boyunca sevgi ve desteklerini hiç esirgemeyen sevgili annem ve babama, her zaman sevgi, destek ve yardımlarını yanımda hissettiğim kardeşlerim Fatih ve Faruk’a, bana her konuda destek olan ve tezimi hazırlamamda büyük emeği geçen, varlığından güç aldığım sevgili eşim Dr. Hasan Orhan’a çok teşekkür ederim. 53 ÖZGEÇMİŞ 1976’da İstanbul’da doğdum. İlk öğrenimime Çanakkale Barbaros Hayrettin Paşa İlkokulunda başladım. Bursa Emirbuhari İlkokulu ve Keles Birinci Murat İlkokulunda öğrenimime devam ettim. 1987 yılında Keles Birinci Murat İlkokulu’ndan mezun oldum. Orta öğrenimime aynı yıl İnegöl İmam Hatip Lisesinde başladım. Lise öğrenimime de aynı okulda devam ettim. 1994 yılında bu okuldan mezun oldum ve İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesini kazandım. 2000 yılında Tıp Fakültesinden mezun oldum. 8 Kasım 2001’de Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları ve Tüberküloz Anabilim Dalında ihtisas hayatıma başladım. Halen aynı bölümde ihtisasa devam etmekteyim. Evli ve orta düzeyde İngilizce bilmekteyim. 54 55