T.C. BURSA ULUDAĞ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI PREMATÜRE BEBEKLERİN DOĞUMDAKİ TOTAL PROTEİN SEVİYESİNİ ETKİLEYEN FAKTÖRLER İLE BUNLARIN MORBİDİTE VE MORTALİTE ÜZERİNE ETKİLERİNİN ARAŞTIRILMASI Dr. Berna ÖZCAN UZMANLIK TEZİ BURSA-2022 T.C. BURSA ULUDAĞ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI PREMATÜRE BEBEKLERİN DOĞUMDAKİ TOTAL PROTEİN SEVİYESİNİ ETKİLEYEN FAKTÖRLER İLE BUNLARIN MORBİDİTE VE MORTALİTE ÜZERİNE ETKİLERİNİN ARAŞTIRILMASI Dr. Berna ÖZCAN UZMANLIK TEZİ Danışman: Prof. Dr. Nilgün KÖKSAL BURSA-2022 İÇİNDEKİLER Özet ................................................................................................................ ii İngilizce Özet ................................................................................................. iv Giriş ............................................................................................................... 1 Gereç ve Yöntem ......................................................................................... 26 Bulgular ........................................................................................................ 33 Tartışma ve Sonuç ....................................................................................... 83 Kaynakça ................................................................................................... 106 Ekler ........................................................................................................... 112 Teşekkür .................................................................................................... 115 Özgeçmiş ................................................................................................... 116 i ÖZET Prematüre Bebeklerin Doğumdaki Total Protein Seviyesini Etkileyen Faktörler ile Bunların Morbidite ve Mortalite Üzerine Etkilerinin Araştırılması Düşük total protein düzeyleri intravasküler kompartman hacmini ve kan basıncını düşürüp hayati organlara yeterli kan akışının bozarak ciddi olumsuz sonuç, mortalite ve morbiditelerin görülmesini kolaylaştırabilir. Çalışmamızda 32 hafta altında doğan prematüre bebeklerde doğumdaki total protein seviyesinin ciddi olumsuz sonuç, mortalite ve morbiditeler arasındaki ilişkisinin araştırması amaçlanmıştır. Çalışma prospektif olarak yapılmış ve çalışmaya 05.09.2019- 30.11.2021 tarihleri arasında Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde doğmuş veya doğduktan sonraki ilk 24 saat içerisinde sevk alınmış ve major konjenital anomalisi olmayan hastalar dahil edilmiştir. Çalışmamıza göre total protein seviyesi ciddi olumsuz sonuç görülen grupta anlamlı olarak düşük bulunmuştur (p=0,013). Hastalara Score for Neonatal Acute Physiology (SNAP)-2 ve Perinatal Extension (SNAPPE)-2 skoru hesaplanmıştır. SNAPPE-2 skorunun ciddi olumsuz sonucu öngörmede en iyi belirteç olduğu bulunmuş ve SNAP-2 ve SNAPPE-2 skorlarının ciddi olumsuz sonucu öngörmede birbirilerinin yerine kullanılabileceği (p=0,280) fakat total protein seviyesi ve albumin seviyesinin SNAPPE-2 skorunun yerine kullanılamayacağı tespit edilmiştir (p=0,015 ve p=0,007). Hipoproteinemi gözüken grupta mortalitenin daha fazla görüldüğü bulunmuş (p<0,001) ve Receiver operating characteristic (ROC) analizi ile değerlendirildiğinde SNAPPE-2 skorunun mortaliteyi öngörmede en iyi belirteç olduğu ve SNAP-2 ve SNAPPE-2 skorlarının mortaliteyi öngörmede birbirilerinin yerine kullanılabileceği (p=0,086) fakat total protein seviyesi ve albumin seviyesinin SNAPPE-2 skorunun yerine kullanılamayacağı tespit edilmiştir (p=0,032 p=0,017). Hastalık ciddiyetini ve hastane içi ölüm riskini ii tahmin etmek için kullanılan mortalite skorları içinde fikir birliğine varılabilmiş olan objektif bir skorlama sistemi henüz mevcut değildir. Mikrovasküler sistemin dahil edildiği Akut Fizyoloji ve Kronik Sağlık Değerlendirmesi-III skorlama sistemi içinde albumin bileşenlerden biri olarak yer almaktadır. Fakat total protein seviyesinin yer aldığı bir skorlama sistemi bulunmamaktadır. Çalışmamıza göre hipoproteinemi; 32 hafta altında doğan prematüre bebeklerde RDS, HAPDA, IVK, BPD, NEK, hipotansiyon morbiditeleri ve mortalite ile ilişkili önemli bir belirteçtir. Sonuç olarak günümüzde YDYBÜ’de en sık kullanılan skorlama olan SNAPPE-2 skoruna total protein seviyesi eklenerek ciddi olumsuz sonuç, mortalite ve morbiditeleri gösterme gücü arttırılabilir. Anahtar kelimeler : Total protein, prematüre, SNAP-2 ve SNAPPE-2 skoru, ciddi olumsuz sonuç. iii SUMMARY Investigation of Factors Affecting Plasma Protein Levels in Very Preterm İnfants and Their Effects on Morbidity and Mortality Low plasma protein levels may decrease the intravascular compartment volume and blood pressure and cause deterioration of adequate blood flow to vital organs, thus facilitating the occurrence of serious adverse outcomes, mortality and morbidities. These observations have led us to perform a study to determine the relationship between hypoproteinemia on first day of life and severe adverse outcomes, mortality and morbidities in infants born below <32 weeks gestation. This was a prospepective study conducted in the NICU of the Bursa Uludağ University Faculty of Medicine between September 2019 and December 2021. All the infants hospitalized in our neonatal intensive care unit (NICU) had a blood sample at 24 hours of life. Patients were exclude if the serum protein value on the first day of life was not avaible or if they had major congenital malformations. Serum total protein values were significantly different in infants who with severe adverse outcome (p=0,013). The median score value of SNAP-2 and SNAPPE-2 was calculated to be higher in infants with hypoproteinemia. SNAP-2 and SNAPPE-2 predicted severe adverse outcome significantly better than plasma protein levels and albumin levels (p=0,032 p=0,017), while no significant difference was seen with SNAP-2 (p=0,280) . Mortality occured higher in the group with hypoproteinemia (p<0,001). SNAP-2 and SNAPPE-2 predicted mortality significantly better than plasma protein levels (p=0,032 p=0,017) and albumin levels, while no significant difference was seen with SNAP-2 (p=0,086). iv There is not yet an objective scoring system that can reach a consensus for mortality scores used to predict disease severity and mortality risk. Albumin is one of the components of the Acute Physiology and Chronic Health Assessment-III scoring system. But there is no scoring system that includes the plasma protein levels. Hypoproteinemia is an importent marker with among the morbidities respiratory distress syndrome (RDS), patent ductus arteriosus (HAPDA), intraventricular hemorrhage (IVK), bronchopulmonary dysplasia (BPD), necrotizing enterocolitis (NEC), hypotension and mortality. By adding a score created according to plasma protein level to the SNAPPE-2, which is currently used most frequently in the NICU, its power to indicate severe advers outcome and mortality can be increased. Key words: Plasma protein, prematurity, SNAP-2 and SNAPPE-2, severe advers outcome. v GİRİŞ Her yıl büyük çoğunluğu ilk hafta olmak üzere yaklaşık 2,9 milyon çocuk yaşamın ilk ayında kaybedilmekte ve bu ölümlerin %98'i gelişmekte olan ülkelerde meydana gelmektedir (1). Bebek ölümlerinin sayısı 1990 yılından bu yana 5 milyondan 2,4 milyona düşmesine rağmen, çocuklar özellikle ilk 28 günde en büyük ölüm riskiyle karşı karşıyadır (2). Beş yaş altı ölümlere bakıldığında 2019 yılında ölümlerin %47'si yenidoğan döneminde meydana gelmiştir. Bu bebeklerin yaklaşık üçte biri ilk gün, dörtte üçüne yakını ise yaşamın ilk haftasında kaybedilmiştir (2). Dünyada yılda ortalama 15 milyon bebek prematüre olarak doğmakta ve bu sayı giderek artmaktadır (3). Prematüre bebeklerin gestasyonel haftası (GH) azaldıkça mortalite riski artmaktadır (4). Bu bebeklerin yaklaşık 1 milyonu erken doğum komplikasyonları nedeniyle kaybedilmektedir (3). Yenidoğanlarda ve 5 yaşından küçük çocuklarda önlenebilir ölümlere son verilmesiyle ilgili Sürdürülebilir Kalkınma Hedefi (SKH) neonatal ölümlerin 1000 canlı doğumda en az 12’ye indirilmesini hedeflemektedir (5). Yenidoğan bebek ölümleri içinde de mortalite açısından en riskli grup prematüre bebeklerden oluşmaktadır (3). Prematüre bebekler arasında GH <28 olan bebeklerde ve doğum ağırlığı (DA) <1000 gram olan aşırı düşük doğum ağırlıklı (ADDA) bebeklerde sağ kalım oranı düşüktür (6). Neonatal morbidite ve mortaliteyi azaltmak için ilk yapılması gereken riskli yenidoğanın erken tanınması ve gereken müdahalenin yapılmasıdır (7). Yenidoğan yoğun bakım ünitesine (YDYBÜ) yatan bir bebeğe yapılacak işlemleri belirleme, mortaliteyi önceden öngörme, merkezler arası objektif değerlendirmeyi sağlayabilme ve ayrıca aileye yaşama şansı açısından en doğru bilgiyi verebilmek için çeşitli mortalite skorlama sistemleri tüm dünyada kullanılmaktadır. Ancak bu mortalite skorları içinde fikir birliğine varılabilmiş olan objektif bir skorlama sistemi henüz mevcut değildir (8). Yenidoğan mortalitesini önceden öngörmek için kullanılan parametrelerden biri de total protein seviyesidir. Total protein seviyesi kolloid 1 onkotik basıncını sağlar ve akut hastalıkta morbidite ve mortalitenin belirleyicisi olarak kabul edilmektedir (9). Prematüre bebeklerde de ilk günkü total protein düzeylerinin düşüklüğünün kardiyovasküler fonksiyon bozukluğuna, pulmoner ödeme sebep olarak akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) tablosuna, mekanik ventilatörde kalış süresinin uzamasına, sepsis tablosunda kötüleşmeye ve mortalitenin artmasına sebep olabileceği düşünülmektedir (9-12). Bu konuyla ilgili literatürde sınırlı sayıda hastayı içeren çalışmalar bulunmaktadır (9-11). Doğumdaki total protein seviyesi düşüklüğünün hastanede ölüm veya ağır nörolojik hasar gibi ciddi olumsuz sonuçlarla ilişkili bağımsız bir faktör olduğu görülmüş ve ciddi olumsuz sonuçları öngörmede sık kullanılan mortalite skorlama sistemlerinden daha iyi bir belirteç olduğu bildirilmiştir (9). Ancak çalışmalar retrospektif olup, hipoproteinemi düzeyi <40 g/L olarak tanımlanmıştır. Ayrıca total protein ile ilgili bir cut off değeri belirlenmemiştir. Biz bu çalışmada, mortalite ve morbidite riski diğer bebeklere göre daha yüksek olan 32 haftanın altındaki prematüre bebeklerin doğumdaki total protein seviyesini etkileyen prenatal ve postnatal faktörler ile total protein seviyesinin mortalite ve morbiditeler ile arasındaki ilişkiyi prospektif olarak araştırarak, prematüre bebeklerdeki mortalite ve morbidite üzerine etkili faktörlerin aydınlatılmasını sağlamayı amaçladık. I. Prematürite Amerikan Pediatri Akademisi (APA) tarafından GH, gebenin son adet tarihinin ilk gününden doğuma kadarki süre şeklinde tanımlanmaktadır. Normali 40±2 hafta kabul edilir (13). Prematüre bebek denildiğinde 23. gebelik haftası ile 36. gebelik haftası+6 günlük arası doğmuş bebekler anlaşılmaktadır. Prematüre bebekler GH ve DA’na göre gruplara ayrılmaktadırlar. 23 ile 27 hafta arasında doğanlar, ileri derecede prematüre; 27 ile 34 hafta arasında doğanlar, orta derecede prematüre; 34 ile 37 hafta arasında doğanlar, sınırda prematüre 2 olarak kabul edilir. Doğum tartısına göre sınıflamada <2500 gr olan yenidoğanlara düşük doğum ağırlıklı yenidoğan (DDA), <1500 gr olan yenidoğanlara çok düşük doğum ağırlıklı yenidoğan (ÇDDA), <1000 gr olan yenidoğanlara aşırı düşük doğum ağırlıklı yenidoğan (ADDA) olarak adlandırılır (13). Türkiye Nüfus ve Sağlık Araştırması (TNSA) 2018 ana raporuna göre son beş yılda meydana gelmiş ve doğum ağırlığı bildirilmiş doğumların %12’si DDA’na sahiptir (14). Neonatoloji bilim alanındaki gelişmeler ve tedavi politikalarındaki değişikliklere bağlı olarak perinatal mortalite özellikle gelişmiş ülkelerde dramatik olarak azalmış, ÇDDA bebeklerin yaşam oranları %50’den %85’e yükselmiştir (4-5). Antenatal bakımda ve neonatal yoğun bakım koşullarında ilerlemelere bağlı olarak özellikle gelişmiş ülkelerde ADDA’lı ve 22-25 GH’de doğan aşırı prematüre bebeklerin perinatal mortalitesi azalmıştır (12). I.A. Prematürite Komplikasyonları Prematüre bebeklerde yaşam oranlarındaki artmaya izlemlerindeki morbidite oranında azalma eşlik etmemektedir. Dolayısıyla tek başına yaşam oranı, gelişimsel sorunlar açısından yüksek risk taşıyan bu bebeklerde yeterli bir başarı ölçütü olmamaktadır. Yenidoğan yoğun bakım ünitelerinin başarısının en önemli ölçütünün gelişimsel sonuçlar olduğu artık tüm dünyada kabul edilmiştir (15). Preterm bebeklerdeki yüksek morbidite ve mortalitenin temel nedeni prematürite komplikasyonlarıdır. Preterm bebeklerde görülen komplikasyonlar erken ve geç komplikasyonlar olarak ikiye ayrılır. En sık görülen erken komplikasyonlar; respiratuar distres sendromu (RDS), bronkopulmoner displazi (BPD), patent duktus arteriosus (PDA), nekrotizan enterokolit (NEK), prematüre retinopatisi (ROP), sepsis, intraventriküler kanama (IVK), hiperbilirubinemi ve hipoglisemidir. Geç komplikasyonlar ise serebral palsi, nörogelişimsel sorunlar, görme-işitme problemleri, otizm gibi izlem gerektiren komplikasyonlardır (16). 3 I.A.a. Respiratuar Distres sendromu (RDS) Temel olarak akciğerde yapısal immatüriteye eşlik eden alveoler fosfolipid karışımı olan surfaktanın eksikliğinden kaynaklanır. Eksikliğinde yaygın atelektaziler gelişir ve buna bağlı olarak ventilasyon perfüzyon dengesinin ve gaz değişiminin bozulur (17). RDS insidansı GH azaldıkça artar. Türk Neonatoloji Derneği’nin (TND) 2016-2017 yıllarında yürüttüğü elektronik hasta veri tabanına göre hastalık insidansı 32 hafta altı 3490 prematüre bebekte %70,3 iken surfaktan kullanım oranı %58,7 olarak belirlenmiştir (18). RDS klinik olarak, doğum sonrası erken dönemde 48-72 saat içinde başlayan takipne, retraksiyon, inleme ve siyanozun eşlik ettiği solunum sıkıntısı bulguları ile ortaya çıkar. Solunum yetmezliği kan gazı değerleri ile tespit edilebilir ve tanı akciğer grafisinde klasik buzlu cam ve hava bronkogramları görüntüsü ile desteklenir (18). Ayırıcı tanısında yenidoğanın geçici takipnesi, pnömoni, hava kaçağı sendromları, siyanotik konjenital kalp hastalıkları ve akciğer dışı diğer sistemik hastalıklar akla gelmelidir (17). Bütün prematüre hastalara sağlanan genel destek tedavilerine ek olarak; antenatal steroid uygulaması, ekzojen surfaktan uygulaması veya atelektaziyi önlemek için devamlı pozitif havayolu basıncı uygulamak akciğer fonksiyonlarını ve kliniği dramatik şekilde iyileştirmektedir (13,14). Antenatal steroid erken doğum tehdidi olan 23+1/7 hafta ile 34+6/7 hafta arasındaki tüm gebelere önerilir (19). Profilaktik surfaktan, antenatal steroid tedavisi uygulanmamış 26 gestasyon haftasından küçük prematürelerde veya stabilize etmek için doğum salonunda entübasyon gereken prematürlere önerilir (18). Erken kurtarıcı surfaktan, ülkemiz koşulları göz önünde bulundurularak TND Respiratuvar Distres Sendromu ve Surfaktan Tedavi Rehberi 2018 güncellemesine göre FiO2 ihtiyacının ≥%40 olduğu durumda surfaktan uygulanması şeklindedir. Ülkemizde bulunan surfaktan ticari preperatların içerikleri, önerilen başlangıç dozları ve doz sayısı Tablo-1’de gösterilmiştir (18). 4 Tablo-1: Surfaktan ticari preperatların içerikleri, önerilen başlangıç dozları ve doz sayısı. SURFAKTAN KAYNAK BAŞLANGIÇ TEKRARLAYAN DOZ DOZU ŞEMASI Kıyılmış domuz 1,25 ml/kg 12 saatte Poraktant akciğeri, likit jel 1,25-2,5 ml/kg bir, maksimum 2 tekrar, alfa kromatografi ile toplam 3 doz (Curosurf) lipid ayrıştırılma Toplam önerilen doz ve saflaştırılması başlangıç ile birlikte 5 ml/kg Kıyılmış sığır 4 ml/kg, en erken 6 akciğeri, lipid 4 ml/kg saatte bir, maksimum 3 Beraktant ayrıştırılması, tekrar (Survanta) palmitik asit ve İlk 48 saatte toplam 4 tripalmitin doz takviyesi Buzağı akciğeri 3 ml/kg, 12 saatte bir, Kalfaktant lavajı, lipid maksimum 2 tekrar (Infasurf) ayrıştırma 3 ml/kg Toplam 3 doz I.A.b. Patent Duktus Arteriyozus (PDA) Fetal yaşam sırasında duktus arteriozus kanı pulmoner arterden aorta doğru yönlendirir. Duktus arteriozusun yaşamın ilk 72 saatinden sonra hala kapanmamış olması PDA olarak tanımlanır (20). Çok sayıda yapılan çalışmanın ortak sonucuna göre duktus arteriozus, 30-37. gebelik haftasında doğan erken doğmuş bebeklerin yaklaşık %10'unda, 25-28. haftada doğanların %80'inde ve 24. haftada doğanların %90'ında doğumdan sonra 4. günde açık kalır. Doğumdan sonraki 7. günde bu oranlar sırasıyla yaklaşık %2, %65 ve %87'ye düşmektedir (21). Kendiliğinden kapanma oranları doğum ağırlığı >1000 gram olan bebeklerde %90, <1000 gr olanlarda %34, <27 hafta bebeklerde ise %40’lardadır (20). 5 Pulmoner vasküler direncin azalması, özellikle ileri derecede preterm yenidoğanlarda, duktustan soldan sağa şantı arttırır ve pulmoner kan akışının daha da artmasına sebep olur. Duktustan sistemik dolaşım yerine akciğerlere kanın gitmesi böbrekler, bağırsaklar ve beyin gibi uç organlarda hipoperfüzyona neden olabilir (18). Hemodinamik anlamlı PDA (HAPDA) tanısı, ekokardiyografik değerlendirmeyle PDA’daki yüksek hacimli akım gösterilerek koyulur. Standardizasyon açısından duktus arteiosus çapının >1,4 mm/kg olması anlamlı kabul edilir. HAPDA’nın kötü sonuçları arasında ventilasyon süresinin uzaması, BPD, NEK veya fokal intestinal perforasyon, İVK ve ölüm bulunmaktadır (22). 28 hafta altı ve/veya 1000 gramın altında bebeklerde ilk 72 saatte ekokardiyografik inceleme önerilir. 28 hafta ve/veya 1000 gr üstünde olan bebeklerde klinik ve respiratuvar bulgular duktal şantı düşündürdüğünde ekokardiyografik inceleme önerilir (20) . I.A.c. Nekrotizan Enterekolit (NEK) NEK, çeşitli risk faktörlerinin ve etiyolojik nedenlerin varlığında bağırsak mukozasının enflamasyonuyla ilişkili iskemik nekrozu sonucu ortaya çıkan gastrointestinal bir patolojidir (23). NEK, ÇDDA’lı doğan yenidoğanların %5-12'sinde görülür ve yenidoğan mortalitesini etkileyen önemli nedenlerdendir (24-25). NEK patogenezi tam olarak aydınlatılamamakla birlikte prematürite, bağırsak disbiyozisi, bozulmuş mukozal savunma mekanizmaları, bağırsak geçirgenliğinde artışla birlikte değişen mukozal gelişim, formül mama ile beslenme, antibiyotikler ve H2-blokerleri gibi ilaçlar, transfüzyonla ilişkili bağırsak yaralanması ve hareketsizlik gibi çok sayıda risk faktörünün etkili olduğu düşünülmektedir (26). Perinatal asfiksi, intrauterin büyüme geriliği, umblikal kataterizasyon, hipoksi, hipotermi, şok, PDA, polisitemi, kan değişimi ve siyanotik konjenital kalp hastalıklarında NEK görülme sıklığı artmaktadır (27). Tanı; klinik, laboratuvar ve radyolojik bulgulara dayanarak konulur. Klinik olarak letarji, apne atakları, ısı düzensizlikleri, perfüzyon bozukluğu gibi 6 özgün olmayan bulgulardan, hızla ilerleyen şok, peritonit ve ölümle sonuçlanan ağır bir tabloya kadar farklı klinik seyir gösterebilir. Tanı koydurucu bir laboratuvar testi yoktur. Laboratuvar testleri hastalığın şiddetinin belirlenmesinde ve izlemde kullanılır. Trombositopeni ve lökopeni sıklıkla görülür (23). Radyolojik olarak NEK tanısını doğrulamak için düz karın radyografisi ve ultrosonografi kullanılmakta olup; en önemli radyografik bulgular pnömatozis intestinalis, portal vende gaz ve pnömoperitoniumdur (28). NEK ilk kez Bell ve ark. tarafından sınıflandırılmış, daha sonra Walsh ve Kliegman tarafından Bell kriterleri klinik, radyoloji ve laboratuvar bulgularına dayalı olarak yeniden düzenlenmiş ve kriterleri Tablo-2’de belirtildiği gibi Modifiye Bell kriterleri oluşturulmuştur (29). Tablo-2: Modifiye Bell kriterleri. ABDOMİNAL SİSTEMİK RADYOLOJİK EVRE BULGULAR BULGULAR BULGULAR Distansiyon,kusma, Apne Normal gaz dağılımı veya IA dışkıda gizli kan Letarji orta derecede intestinal ŞÜPHELİ Isı düzensizliği dilatasyon NEK1 IA ile aynı bulgular IA ile aynı Normal gaz dağılımı veya IB Dışkıda aşikar kan bulgular orta derecede intestinal dilatasyon Distansiyon IA ile aynı İntestinal dilatasyon Bağırsak seslerinin bulgular Pnömatozisintestinalis IIA kaybolması Abdominal hassasiyet Distansiyon Apne İntestinal dilatasyon KESİN Bağırsak seslerinin Letarji Pnömatozis intestinalis NEK1 kaybolması Isı düzensizliği Portal vende gaz Abdominal Orta derecede Asit IIB hassasiyet Metabolik asidoz Abdominal selülit Trombositopeni Palpable bağırsak ansları 7 Distansiyon Ciddi apne İntestinal dilatasyon Bağırsak Hipotansiyon Pnömatozis intestinalis Seslerinin Miks asidoz, Portal vende gaz kaybolması Koagülopati Belirgin asit Abdominal Nötropeni IIIA İLERİ NEK hassasiyet Abdominal selülit veya sağ alt kadranda kitle Generalize peritonit IIIA ile aynı bulgular IIIA ile aynı İntestinal dilatasyon bulgular Pnömatozis intestinalis IIIB Portal vende gaz Belirgin asit Pnömoperitonyum 1 NEK: Nekrotizan Enterekolit. Genel olarak Evre-I ve Evre-II olan hastalar için destekleyici tıbbi tedavi sağlanmaktadır. Ancak, ilerlemiş NEK hastalığı ve bağırsak perforasyonu olan Evre-III NEK’li hastalar ve tıbbi tedaviye cevap vermeyen Evre-II olan hastalarda cerrahi girişim gerektirir (23). I.A.d. Germinal Matriks Kanaması (GMK) ve İntraventriküler Kanama (İVK) Yenidoğan dönemi beyin gelişimi için kritik bir pencere olduğundan, yenidoğanlarda GMK ve İVK sıklıkla yıkıcı nörogelişimsel sonuçlara sebep olmaktadır (30). GMK-İVK 32. gestasyonel hafta ve 1500 gramın altında doğan preterm bebeklerde sık görülür ve insidansı %20-25 olarak bildirilmektedir. 26. gestasyonel haftadan önce doğan çok küçük preterm grubunun ise yaklaşık %45’i GMK-İVK’dan etkilenmektedir (6, 31). Kraniyal ultrasonografi (kUS) taraması ile günlere göre saptanan GMK-İVK sıklığı, postnatal 1.günde yaklaşık %50, 2.günde %25, 3.günde %15 ve ≥4.günde %10’dur (32). GH ve DA’nın küçük olması, düşük Apgar skoru, hipoksik-asfiktik doğum öyküsü, RDS, mekanik ventilasyon nedeniyle değişen intratorasik 8 basınçlar, hiperkarbi, hipertansiyon, hipotansiyon gibi serebral kan akımında artışa veya dalgalanmalara yol açan faktörlerin İVK gelişimini artırdığı çeşitli çalışmalarla gösterilmiştir (30, 32, 33). Kanama sınıflandırılırken yaygın olarak Tablo-3’te de görüldüğü gibi kUS görüntüleri kullanılarak Volpe ve ark. tarafından geliştirilen sınıflandırma kullanılmaktadır (33). Tablo 3: Volpe’ye göre GMK-İVK sınıflaması ve kUS1 bulguları. Evre Parasagital kUS1 kesitindeki görünüm Evre I Germinal matriks kanaması Bu kanama ventrikülün içine taşabilir ancak ventrikülün <%10’unu doldurur. Evre II Ventrikül alanının %10-50’sini dolduran kanama Evre III Ventrikül alanının >%50’sini dolduran kanama (posthemorajik ventriküler dilatasyon eşlik edebilir) Periventriküler Kanamanın olduğu tarafta parankimal kanama hemorajik (herhangi bir evreye eşlik edebilir) infarkt 1 kUS: kraniyal ultrasonografi. Preterm bebeklerde kUSG taraması TND Germinal Matriks Kanaması- İntraventriküler Kanama ve Komplikasyonlarının Tanı Ve Yönetimi Rehberi 2021 klavuzuna göre 28+0/7 haftanın altı ve 28+0/7–31+6/7 hafta arasındaki preterm bebekler için tarama protokolü oluşturulmuştur (34) (Tablo-4). 9 Tablo-4: Preterm bebeklerde kUS tarama protokolü. Tarama zamanı <28+0/7 28+0/7–31+6/7 İlk 24 saat içinde 1.tarama 72. saatin bitiminde 2.tarama 1.tarama 1. haftanın bitiminde 3.tarama 2.tarama 2. haftanın bitiminde 4.tarama 3.tarama 4. haftanın bitiminde 5.tarama 4.tarama Sonraki takipler 34.haftaya ulaşana taburculukta kadar 2 hafta aralıklarla ve taburculukta Herhangi bir zamanda GMK-İVK tespit edilmesi halinde, kanama ve sonrasında gelişebilecek PHVD stabilize olana kadar kUS taramaları düşük evreli kanamalarda (Evre-I ve Evre-II) haftada en az 1 kere, ileri evreli kanamalarda (Evre-III ve PVH) haftada en az 2 kere tekrarlanmalıdır (34). Kanama tespit edildikten sonra destek tedavi ilkelerine uyulmalıdır. Bu ilkeler hipotermiden, hipoksi ve hiperoksiden, hipokarbi ve hiperkarbiden, hipotansiyon ve hipertansiyondan, sıvı-elektrolit ve kan gazı parametrelerinin dengesizliklerinden kaçınılması, ağrının tespit ve tedavisi, nütrisyon optimize edilmesi ve hipoglisemi gibi ikincil komplikasyonlar önlenmesi olarak özetlenebilir (30, 33). I.A.e.Prematüre retinopatisi (ROP) ROP, erken doğan bebeklerde retinal damarların anormal proliferasyonuna bağlı olarak oluşan ve patogenezi tam olarak bilinmeyen fizyopatolojik bir durumdur (35). Prematüre retinopatisi sıklığı ülkelerin gelişmişlik düzeylerine, yenidoğan yoğun bakım ünitelerinin özelliklerine göre değişkenlik göstermektedir. Gelişmiş ülkelerde ROP ağırlıklı olarak 32 haftanın altında doğan pretermlerin sorunuyken, gelişmekte olan ülkelerde 34 haftaya kadar ağır ROP geliştiği bildirilmektedir (35). Ülkemizde ve gelişmekte olan ülkelerde yapılan çalışmalarda DA 1500-2500 gram arası bebeklerde tedavi gerektiren ciddi ROP vakaları bildirilmiştir. TND tarafından yapılan çok merkezli çalışmada (TR-ROP 10 çalışması) çok düşük doğum ağırlıklı preterm bebeklerde ROP sıklığı %42, ileri evre ROP sıklığı %11 olarak bulunmuştur. Gebelik yaşı 33-35 hafta bebeklerde ROP sıklığı % 6,1 ve ileri evre ROP %0,6 olarak saptanmıştır. Doğum ağırlığı 1500-2000 gram arası bebeklerde ROP sıklığı %10,3 bulunmuştur ve bu bebeklerin 19’unda ciddi ROP bildirilmiştir (36). Daha düşük doğum ağırlığı ve daha küçük gestasyonel hafta, mekanik ventilatör tedavisi, oksijen tedavisinin süresi ve maruz kalınan oksijen konsantrasyonu, hiperoksi/hipoksi, hiperkapni/hipokapni, kan gazında ani dalgalanmalar, geç başlangıçlı sepsis, fungal enfeksiyon, kan transfüzyon sayısı, kan değişimi, hiperglisemi/insülin kullanımı, postnatal tartı alımının yavaş olması, çoğul gebelik ve ÇDDA’lı bebeklerde RDS, NEK, PDA, İVK ve BPD dahil olmak üzere çeşitli risk faktörleri ciddi ROP ile anlamlı şekilde ilişkilidir (35, 36). Ülkemizde yapılan çok merkezli çalışma sonuçları değerlendirilmiş ve TND, ROP Tanı ve Tedavi Rehberi’ndeki ROP için tarama sınırları güncellenmiştir. Bu güncelleştirme yapılırken 2021 yılı Temmuz ayında yayınlanan “International Classification of Retinopathy of Prematurity, Third Edition” (ICROP-3) sınıflandırması kullanılmıştır (36). Hastalığın yerleşim durumunu belirtmek için retina optik sinirin merkez olduğu 3 bölgeye ayrılmaktadır (37) (Şekil-1). Zon I: Optik sinir ve makulada yer alan fovea arası mesafenin iki katı yarıçaplı dairesel alandır. Optik sinir başı bu zonun merkezidir. 25 veya 28D lens ile OSB görüntünün kenarında kalacak şekilde ayarlandığında görüntülenen alan zon I olarak kabul edilmektedir. Zon II: Optik sinir başından nazal ora serraya kadar yarıçaplı dairenin zon I dışında kalan halkasal alanıdır. 2021 yılında yayınlanmış olan ICROP-3 çalışmasına göre zon I’in "iki" disk çapı anteriorundaki alan posterior zon II’dir. Zon III: Zon II dışında kalan temporaldeki hilal şeklindeki alandır. 11 Şekil-1: ROP yerleşim durumu. Hastalık vasküler proliferasyon derecesi dikkate alınarak 5 evreye ayrılmaktadır (37). Evre-1: Vasküler ve avasküler arasındaki çizgi şeklindeki demarkasyon hattı Evre-2: Sırt (Ridge); yüzeyden hafif kabarık neovasküler proliferasyon (3. boyut kazanmış) Evre-3: Sırtta ekstraretinal fibrovasküler proliferasyon başlaması (ICROP-3 sınıflandırmasında agresif ROP’da görülen düz neovaskülarizasyonlar da Evre-3’e dahil edilmiştir). Evre-4A: Parsiyel retinal ayrılma (Makula tutulumu yok) Evre-4B: Parsiyel retinal ayrılma (Makula tutulumu var) Evre-5: Total retina dekolmanı ICROP-3’de Evre 5’in ileri evrelemesi yapılmıştır: Evre-5A: Arka kutbun oftalmoskopik olarak görülebildiği total Traksiyonel Retina Dekolmanı (TRD) Evre-5B: Retinanın tamamen lens arkasında toplandığı, lökokori şeklinde görülen ve sıklıkla kapalı huni retina dekolmanının eşlik ettiği total TRD Evre-5C: Ön kamaranın daralıp irido-korneo-lentiküler sineşilerin oluştuğu ve zamanla korneal opasifikasyona giden lökokorik TRD 12 “Plus” veya “artı” hastalık: Retinanın arka kutbunda arteriollerde kıvrımlanmanın artması ve venüllerde dilatasyon olması olarak tanımlanmaktadır. Ülkemiz için TR-ROP çalışmasından yararlanılarak güncelleştirilen ROP Tanı ve Tedavi Rehberine göre gebelik yaşı <34 hafta veya DA≤1700 gram olan tüm bebeklerin ve GH≥34 hafta veya DA>1700 gram olup kardiyopulmoner destek tedavisi uygulanmış veya bebeği takip eden klinisyenin ROP gelişimi açısından riskli gördüğü preterm bebeklerin ROP açısından taranması uygundur (35). Hastaların ilk oftalmolojik muayenesi gestasyonel haftası 27 haftadan küçük olan bebeklerde postmenstrüel 30-31. haftada, gestasyonel haftası 27 haftadan büyük bebeklerde ise postnatal 4. haftada yapılmalıdır (38) (Tablo- 5). Tablo-5: Gebelik yaşına göre ilk ROP muayenesi zamanı. Gestasyonel İlk muayene zamanı (hafta) yaş (hafta) Postmenstrüel Kronolojik 22 31 9 23 31 8 24 31 7 25 31 6 26 31 5 27 31 4 28 32 4 29 33 4 30 34 4 31 35 4 32 36 4 Zon I’de evre-1 veya evre-2 ROP ve “artı” hastalık, Zon I’de evre-3 ROP, Zon II’de evre-2 veya evre-3 ROP ve “artı” hastalık, agresif ROP lazer fotokoagülasyon veya bevacizumab, ranibizumab ve aflibercept gibi anti- 13 VEGF ajanlar ile tedavi edilmelidir. Tedavi yanıtı olamayıp ROP’ta gerileme olamayan hastalar Evre-4 ve Evre-5 ROP‘ta subtotal veya total dekolmana ilerlerlediğinde retinal ayrılmayı önlemek ve görmeyi korumak için vitreoretinal cerrahi girişimler yapılmalıdır (39). I.A.f. Bronkopulmoner Displazi (BPD) İlk kez 1967’de Northway ve ark. tarafından tanımlanan BPD, ciddi RDS nedeniyle uzun süreli mekanik ventilasyon desteği alarak yüksek basınç ve yüksek konsantrasyonda oksijene maruz kalan prematüre bebeklerde görülen, klinik olarak hipoksemi, hiperkapni, sıklıkla beraberinde kor pulmonale, radyolojik olarak ise akciğer grafisinde fibrozise bağlı dansite artışları, atelektaziler ve amfizematöz alanlar ile karakterize bir klinik durumdur (40). Ulusal Çocuk Sağlığı ve İnsan Gelişimi Enstitüsü (NICHD) BPD sıklığını doğum ağırlığına göre araştırmış ve doğum ağırlığı 501-750 gr arasında olan bebekler için %52, 751-1000 gr için %34, 1001-1200 gr için %15 ve 1201-1500 gr için %7 olarak bildirmiştir (41). Neo Jobe AH. ve Bancalari E.’nin 2001 National Institutes of Health Çalıştayı’nda önerdikleri ve günümüzde en yaygın olarak kullanılan BPD tanım ve sınıflaması Tablo-6’da gösterilmiştir (42). Bu sınıflandırmaya göre BPD, ADDA bebeklerde, ilk günlerde klinik ağırlık derecesi ne olursa olsun RDS veya diğer nedenlere bağlı solunum yetmezliği olup olmamasına bakılmaksızın, doğumda GH<32 hafta olan prematüreler için postnatal 36. haftada ve gebelik yaşı ≥32 hafta olan prematüreler için postnatal 28.günde veya taburculukta bunlardan hangisi daha erken gerçekleşmesine göre tanımlanmaktadır (43). 14 Tablo-6: BPD tanım ve sınıflaması. Değerlendirme Gebelik yaşı <32 hafta Gebelik yaşı ≥32 hafta zamanı Postmenstrüel 36. haftada veya >28.gün-<56.gün veya taburculuk taburculuk sırasında sırasında En az 28 gün ≥ %21 O2 En az 28 gün ≥%21 O2 Hafif BPD1 gereksinimi + postmenstruel 36. Gereksinimi + Postnatal 56. gün haftada veya taburculuk veya taburculuk sırasında sırasında ek O2 gereksiniminin olmaması ek O2 gereksiniminin olmaması Postmenstruel 36. hafta veya Postnatal 56. gün veya Orta BPD1 taburculuk sırasında taburculuk sırasında <%30 ek O2 gereksiniminin <%30 ek O2 gereksiniminin olması olması Postmenstruel 36. hafta veya Postnatal 56. gün veya Ağır BPD1 taburculuk sırasında taburculuk sırasında ≥%30 O2 gereksinimi ve/veya ≥%30 O2 gereksinimi veya pozitif pozitif basınç basınç gereksinimi gereksinimi 1BPD: Bronkopulmoner displazi. I.A.g. Yenidoğan Enfeksiyonları Erken başlangıçlı sepsis (ENS) yaşamın ilk 3 gününde (<72 saat) saptanan sepsis olarak tanımlanırken; geç başlangıçlı sepsis (GNS) yaşamın 4-30. günlerinde tanı alan sepsis olarak tanımlanır. Kanıtlanmış sepsis ise klinik ve laboratuvar bulgularının sepsis ile uyumlu olduğu ve etkenin gösterildiği hastalardır (44). Yenidoğan sepsisinde sistem bulguları solunum sisteminde apne, inleme, solunum sayısının artması, burun kanadı solunumu, çekilme, siyanoz, emmeme; dolaşım sisteminde taşikardi ya da bradikardi, hipotansiyon, periferik dolaşım bozukluğu, kapiller geri dolum süresinde uzama; sindirim sisteminde beslenme intoleransı, kusma, batında distansiyon, ishal, sarılık, hepatomegali, NEK; hematolojik sistemde peteşi, purpura, sarılık, kanama; deri bulguları arasında püstül, apse, omfalit, kutis marmaratus, sklerema; merkezi sinir sisteminde huzursuzluk, emmeme, 15 hipoaktivite, uykuya eğilim, tonus azalması, nöbet ve ısı düzensizliği şeklinde görülebilir (44). Erken ve geç neonatal sepsisin özellikleri Tablo-7 de gösterilmiştir. Tablo-7: Yenidoğan sepsisinin özellikleri. Erken başlangıçlı sepsis Geç başlangıçlı sepsis Risk etmenleri Sıklıkla var Genellikle yok Geçiş yolu Vertikal, genellikle anne Vertikal ya da postnatal genital kanalından çevreden Klinik Fulminan seyirli, Sinsi ya da akut, özellikler Çoklu organ tutulumlu Fokal enfeksiyon Menenjit sık Ölüm %5-20 %5 Etkenler Grup B streptokok Koagülaz negatif stafilokok Eshericia coli Staphylococcus aureus Viridan streptokoklar Candida Enterokoklar Eshericia coli Koagülaz negatif stafilokok Enterokoklar Staphylococcus aureus Klebsiella Haemophilus influenzae Pseudomonas Listeria monocytogenes Grup B streptokok Klebsiella Listeria monocytogenes II. Yenidoğan Mortalite ve Hastalık Ağırlık Belirleme Skorlamaları YDYBÜ’de hastalığın ciddiyetini değerlendirmek, mortalite ve morbiditeyi öngörmek için oluşturulmuş pek çok skorlama sistemi mevcuttur (45). Bir neonatal skorlama sisteminden beklenilen özellikler her yenidoğan için kolay kullanılabilir olması, doğum sonrasında en erken ve kısa sürede uygulanabilir olması, mortalite, morbidite riski ve maliyet hesaplanmasına olanak vermesidir (8). 16 Yenidoğan yoğun bakım ünitelerinde mortalite riskinin ve buna yol açabilecek hastalıkların ağırlık derecesinin önceden belirlenmesi hem ailenin sorularına yanıt verme hem de izlemde erken mortalite gibi karşılaşılabilecek ağır durumlara hazır olma açısından son derece önemlidir (8). Bu nedenle daha önceleri GA ve GH yaygın olarak kullanılmaktayken benzer ırk, cinsiyet, doğum ağırlık ve haftasına sahip yenidoğanlar için bu kriterlerin yetersiz kaldığı düşüncesiyle son on yılda çeşitli skorlama sistemleri geliştirilerek ya da mevcut olanlar modifiye edilerek kullanılmaya başlanmıştır (45). 32 hafta altı ve ÇDDA yenidoğanlar için uygulanan Clinical Risk Index for Babies (CRIB) ve tüm yenidoğanlara uygulanabilen Score for Neonatal Acute Physiology (SNAP)-Perinatal Extension (SNAPPE) skorlama sisteminin daha geliştirilmiş formu olan SNAPPE-II en sık kullanılan iki farklı sistemdir (46, 47). CRIB Avrupa’da ve SNAP Amerika’da neredeyse eş zamanlı olarak uygulamaya girmiştir. SNAP’e perinatal özellikler eklenerek zenginleştirilmesiyle SNAPPE oluşturulmuş ve SNAP-2, SNAPPE-2 literatürdeki yerini almıştır (46). II.A. Clinical Risk Index for Babies (CRIB) Skorlama Sistemi İngiltere’de dört büyük yenidoğan yoğun bakım ünitesinde gebelik yaşı 32 haftanın ve doğum ağırlığı 1500 gr altında olan bebekleri kapsayan çalışma sonucu elde edilmiş bir neonatal skorlama sistemidir. Toplam puan 0-23 arasındadır. İlk 12 saat içinde elde edilen 6 fizyolojik parametre değerlendirilmektedir (48). 5 dk gibi çok hızlı bir sürede yapılabilmesi ve ek girişimler öncesi yapılması avantajları arasındadır. Belli bir gruba özel olması ve surfaktan tedavisi ve ileri düzey mekanik ventilasyon desteği öncesi geliştirilmiş olması dezavantajları arasındadır (49). 17 Tablo 8: CRIB skorlama sistemi. Parametre Bulgu Puan Doğum ağırlığı >1350 gr 0 851-1350 gr 1 701-850 gr 4 ≤750 gr 7 >24 hafta 0 Doğum haftası ≤24 hafta 1 Konjenital malformasyon Yok 0 Var (hayatı tehdit etmeyen) 1 Var (hayatı tehdit eden) 3 En yüksek BE1 >-7,0 mmol/L 0 (ilk 12 saatte) -7,0 – - 9,9 mmol/L 1 -10 – -14,9 mmol/L 2 ≤ -15 mmol/L 3 En düşük FiO 22 ≤ 0,40 0 (ilk 12 saatte) 0,41-0,60 2 0,61-0,90 3 0,91-1,00 4 En fazla FiO 22 ≤ 0,40 0 (ilk 12 saatte) 0,41-0,80 1 0,81-0,90 3 0,91-1,00 5 1BE: Baz fazlalığı. 2FiO2: Fraction of inspired oxygen. II.B. Score For Neonatal Acute Physiology (SNAP) ve SNAP – Perinatal Extesion (SNAP-PE) SNAP ilk 24 saat içerisinde çeşitli kan, idrar ve dışkı ile ilgili verileri içeren 28 fizyolojik değişkenden elde edilen puanlar kullanarak başvurudan sonraki ilk 24 saat içinde bulunan en kötü klinik durumu değerlendiren mortalite skorudur. SNAP skorlaması hekimin elde ettiği ve 0, 1, 3, 5 şeklinde 18 puanlanabilecek daha objektif bir skorlama sistemidir. Toplam skor 0-118 arasında değişir (50). Tablo-9: SNAP skorlama sistemi. Parametre 1 puan 3 puan 5 puan En fazla kan basıncı (mmHg) 66-80 81-100 > 100 En düşük kan basıncı (mmHg) 30-35 20-29 < 20 En fazla kalp hızı (/dk) 180-200 201-250 > 250 En düşük kalp hızı (/dk) 80-90 40-79 < 40 Solunum hızı (/dk) 60-100 > 100 Isı (°F ) 95-96 92-94,9 < 92 PaO a2 (mm Hg) 50-65 30-50 < 30 PaO a2 /FiO b2 (FiO b2 % olarak) 2,5-3,5 0,3-2,49 < 0,3 PaCO c2 (mmHg) 50-65 66-90 > 90 Oksijenizasyon indeksi 0,07-0,20 0,21-0,40 >0,40 Hematokrit en fazla (%) 66-70 > 70 Hematokrit en az (%) 30-35 20-29 < 20 Lökosit sayısı (µl’ de) 2,0 – 5,0 < 2,0 İmmatür/ total nötrofil oranı > 0,21 Absolü nötrofil sayısı 500-999 < 500 (% nötrofil oranı x lökosit sayısı) Trombosit sayısı (µl’ de) 30,0 – 100,0 < 30,0 Üre (mg/dl ) 40-80 > 80 Kreatinin (mg/dl) 1,2-2,4 2,5-4,0 > 4,0 İdrar çıkışı (ml/kg/saat) 0,05-0,9 0,1-0,49 < 0,1 İndirekt bilirübin (mg/dL) 15-20 > 20 (doğum ağırlığı > 2 kg) İndirekt bilirubin (mg/dl) 5-10 > 10 (doğum ağırlığı ≤ 2 kg) Direkt bilirubin (mg/dl) ≥ 2.0 Sodyum en fazla (mEq/l) 150-160 161-180 > 180 Sodyum en az (mEq/l) 120-130 < 120 Potasyum en fazla (mEq/l) 6,6-7,5 7,6-9,0 > 9,0 19 Potasyum en az (mEq/l) 2,0-2,9 < 2,0 Total kalsiyum en fazla (mg/dl) ≥ 12 Total kalsiyum en az (mg/dl) 5,0-6,9 < 5,0 İyonize kalsiyum en fazla(mg/dl) ≥ 1,4 İyonize kalsiyum en az ( mg/dl) 0,8-1,0 < 0,8 Glukoz en fazla (mg/dl) 150-250 ≥ 250 Glukoz en az (mg/dl) 30-40 < 30 Serum bikarbonat en fazla (mEq/l) ≥ 33 Serum bikarbonat en az (mEq/l) 11-15 ≤1 0 Serum pH 7,20-7,30 7,10-7,19 <7,10 Konvülziyon Tek Çok Apne Yanıtlı Yanıtsız Tam apne a PaO2: Partial pressure of oxygen. b FiO2: : Fraction of inspired oxygen. c PaCO2: Partial pressure of carbon dioxide. SNAP skorlamasını oluşturan araştırmacılar tarafından hastaların perinatal özelliklerinin de mortaliteye etkili olabileceği düşüncesiyle DA, Apgar skoru ve gebelik yaşına göre küçük olmak (SGA) şeklinde 3 ek değişken eklenerek aynı populasyonda tekrar yaptıkları bir değerlendirmeyle toplamda 31 parametreyi içeren SNAPPE skorlaması oluşturulmuştur (50) (Tablo-10). Tablo 10: SNAPPE skoru. Parametre Bulgu Puan SNAP a skorlaması SNAP a skoru (ilk 24. saatte) < 749 gr 30 Doğum ağırlığı 750-999 gr 10 ≥ 1000 gr 0 Apgar b skoru 5. dakika < 7 10 ≥ 7 0 Doğum ağırlığı persantili < 3.persentil 5 > 3.persentil 0 a SNAP: Score For Neonatal Acute Physiology. b APGAR: Appearance, pulse, grimace, activity, and respiration. 20 CRIB skorlamasına göre daha fazla parametre içermesi, uygulama için uzun süre gerektirmesi ve doğum ağırlığı 1500 gram altındaki bebeklerde ayırıcılığının az olması SNAP ve SNAPPE skorlamasının en büyük dezavantajlarıdır (51). II.C. SNAP- 2 ve SNAPPE- 2 ABD’deki toplam 30 merkez ve 14610 yenidoğanı içeren bir çalışma ile SNAP-2 ve SNAPPE-2 skorları geliştirilmiştir (10). Bu yeni sistemdeki değişiklikler verilerin ilk 12 saat içerinde toplanması ve parametrelerin sadeleştirilmesidir (46). Hastaların YDYBÜ’ye yatışından sonraki 12 saat içinde ölçülecek sadece 5 değişken kullanarak puanın basitleştirilmiş bir versiyonu geliştirilmiştir. Bu yeni basitleştirilmiş puanlama sistemi, SNAP-2 (Tablo-11) ve perinatal uzantısı SNAPPE-2 olarak adlandırılmıştır (50)(Tablo-12). SNAP-2 skoru 6 parametreden oluşup toplam skor aralığı 0-115 puandır (46). 21 Tablo 11: SNAP- 2 skorlaması. Ortalama kan basıncı (mmHg) ≥30 0 29-20 9 <20 19 En düşük ısı (°C) ≥35,6 0 35,6-35 8 <35 15 PO a2 / FiO b2 oranı 2,49 0 1,00-2,49 5 0,30-0,99 16 <0,3 28 Serum pH ≥7,20 0 7,10-7,19 7 <7,10 16 Çok sayıda konvülsiyon yok 0 var 19 Diürez (ml/kg/saat ) ≥1 0 0,1-0,9 5 <0,1 18 a PaO2: Partial pressure of oxygen. b FiO2: : Fraction of inspired oxygen. SNAPPE-2 skoru SNAP-2 skoruna DA, APGAR skoru ve SGA olmak şeklinde 3 ek değişken eklenerek aynı populasyonda tekrar yapılan 9 parametreden oluşan bir skorlama sistemidir ve toplam skor aralığı 0-162 arasında değişir (46). 22 Tablo 12: SNAPPE-2 skorlaması. Parametre Bulgu Puan SNAP-2 a skorlaması SNAP-2 b skoru (ilk 24. saatte) < 749 gr 17 Doğum ağırlığı 750-999 gr 10 ≥ 1000 gr 0 Apgar b skoru (5. dk) < 7 18 ≥ 7 0 Doğum ağırlığı persentili < 3. persentil 12 >3. persentil 0 a SNAP-2: Score For Neonatal Acute Physiology-2. b APGAR: Appearance, pulse, grimace, activity, and respiration. III. Total Protein Seviyesi Ekstrasellüler sıvının %15’i interstisyel sıvıdan %5’i ise plazmadan oluşmaktadır. Plazmanın %91-92’sini su, %8-9’u ise çözünmüş halde bulunan organik ve inorganik maddeler oluşturur. Plazmadaki organik maddelerin büyük oranını plazma proteinleri oluşturur. Total protein testi, kan dolaşımında bulunan albumin, globulinler (alfa, beta, gama globulinler), fibrinojen ve ölçülebilen tüm proteinlerin toplam miktarını ölçmek için kullanılan testtir. Bunlar arasında, yapısal proteinler, enzimler, nükleoproteinler, oksijen taşıyan proteinler, kas proteinleri ve vücut genelinde hücre içi ve dışında özgül işlevler gören diğer birçok protein bulunur. Albuminin başlıca görevi, plazmada kolloid onkotik basıncını sağlayarak plazmanın kapillerlerden kaybını önlemektir. Globülinler plazmada belli enzimatik işlevleri sağlarlar ve mikroorganizmalara karşı vücudun doğal ve edinilmiş bağışıklığından sorumludurlar. Fibrinojen, kanın pıhtılaşması sırasında uzun fibrin lifleri şeklinde polimerize olur ve dolaşım sistemindeki kaçakların onarılmasına yardımcı olur (52-54). Plazma proteinlerinin yarattıkları kolloid onkotik basınç plazmada sıvıyı tutan ve plazmadaki sıvının damar dışına kaçmasını engelleyen en 23 önemli güçtür. Bu ozmotik gücün %70’inden sorumlu olan protein albumindir (52, 53). IV. Albumin İnterstisyel sıvının kolloid ozmotik basıncının en önemli düzenleyicisi albumin sentezidir ancak albumin sentezi besinsel, hormonal ve inflamatuvar faktörlerden de etkilenir. Yüksek insülin, tiroksin, kortizol, büyüme hormonu konsantrasyonlarında albumin sentezi artarken tümör nekrozis faktör ve interlökin-6 gibi inflamatuvar sitokinlerin arttığı inflamasyon durumlarında ise albumin sentezi azalır (55). Albumin sentezlendikten sonra intravasküler ve ekstravasküler kompartmanlara dağılır. Vücuttaki total albuminin %40’ı intravasküler kompartmanda, %60’ı interstisyel sıvıdadır, ancak albumin konsantrasyonu interstisyel sıvıda plazmaya göre daha düşüktür. Albumin yapımının yetersizliği veya herhangi bir nedenle albumin kayıpları suyun damar dışına kaçmasına ve dokular arasında birikmesine sebep olur (52). V. Kolloid Onkotik Basınç Albumin intravasküler protein kütlesinin yarısını, total protein molekülü sayısının dörtte üçünü oluşturur ve plazma kolloid onkotik basıncının %75-80’ninden sorumludur. Albuminin bu ozmotik etkisinin %60’ı albuminin onkotik basıncına, geri kalan %40’ı ise albuminin negatif yüklü olmasına bağlıdır. Ayrıca, albumin interstisyumda da en fazla bulunan proteindir ve interstisyel kolloid ozmotik basınçtan da sorumludur (52). Ancak kritik hastalık durumlarında serum albumin konsantrasyonu ile kolloid onkotik basınç arasındaki ilişki zayıftır (5, 18). Bu hastalarda akut faz reaktanı proteinlerin veya immunoglobulinlerin artışına bağlı olarak kolloid onkotik basınç ile total protein konsantrasyonu arasındaki ilişki daha güçlüdür (52). Düşük albumin veya plazma protein düzeyleri intravasküler kompartman hacmini ve kan basıncını düşürerek hayati organlara yeterli kan 24 akışını bozabilir. Dolayısıyla total protein konsantrasyonu kolloid onkotik basıncın ana belirleyicisidir (10). Hipoproteinemi akut hastalıkta kötü sonucun prognostik bir faktörü, morbidite ve mortalitenin bir belirleyicisi olarak kabul edilebilir. Çalışmamızda mortalite ve morbidite riski diğer bebeklere göre daha yüksek olan 32 haftanın altındaki prematüre bebeklerin doğumdaki total protein seviyesini etkileyen prenatal ve postnatal faktörler ile, total protein seviyesinin mortalite ve morbiditeler ile arasındaki ilişkiyi prospektif olarak araştırarak, prematüre bebeklerdeki mortalite ve morbidite üzerine etkili faktörlerin aydınlatılmasını sağlamayı amaçladık. 25 GEREÇ VE YÖNTEM Bu randomize kontrollü prospektif çalışmaya 05.09.2019– 01.12.2021 tarihleri arasında Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde doğup ilk 24 saat içinde YDYBÜ’ye yatırılan veya doğduktan sonraki ilk 24 saat içerisinde Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi YDYBÜ’ye sevk edilmiş 32. gestasyonel haftadan düşük ve ailesi çalışma için onam veren hastalar dahil edildi. Doğumdan sonraki ilk 24 saat içinde ölüm gerçekleşen, yaşamın ilk gününde total protein değeri ölçülemeyen, major konjenital marformasyonu, kromozom anomalisi, hidrops fetalisi olan hastalar çalışmaya dahil edilmedi. Araştırmaya dahil edilen hastaların aileleri çalışma hakkında bilgilendirildi ve çalışmayı kabul ettiklerine dair yazılı onay alındı. Çalışma; Uludağ Üniversitesi Etik Kurulu’ndan 04.09.2019 tarih ve 2019-14/32 nolu kararı ile başvuru onayı alındıktan sonra başlatıldı. 32 hafta ve altı doğan toplam 151 hasta değerlendirildi. Araştırmaya dahil edilen hastalar ve anneler ile ilgili klinik veriler miamed veri tabanından prospektif olarak kaydedildi. Prematürite nedeniyle takip edilen yenidoğanların neonatal, maternal demografik özelikleri, klinik sonuçları, laboratuvar parametrelerinden oluşan hasta çalışma formu oluşturuldu. Bu form her hasta için kayıt altına alındı. Formda kayıt altına alınan parametreler şunlardır: Demografik özellikler:  Neonatal özellikler: Gestasyonel hafta, doğum ağırlığı ve percentili, doğum şekli [normal spontan vajinal yol (NSVY), sezeryan (C/S)], 1. ve 5. dk Apgar skoru, cinsiyet, intrauterin büyüme geriliği.  Maternal özellikler: Anne yaşı, gravida sayısı, parite sayısı, gebelikteki fetüs sayısı, yardımcı üreme teknikleri ile gebelik olup olmadığı, gebelikte ilaç veya madde kullanım öyküsü, antenatal steroid kullanımı, annede bilinen hastalıklar (diabetes mellitus, hipertansiyon, preeklampsi, eklampsi, hipotiroidi, hipertiroidi, pıhtılaşma bozukluğu), gebelik ile ilişkili 26 komplikasyonlar (erken membran rüptürü (EMR), koryoamnionit, oligohidramnios, polihidroamnios  Postnatal Özellikler: Taburculuk haftası, yatış gün sayısı Klinik sonuçlar: Yenidoğan izlemi sırasında gelişen RDS varlığı, surfaktan ihtiyacı, surfaktan doz sayısı, sepsis bulguları, sarılık durumu, mekanik ventilatör ihtiyacı (gün), toplam respirator gün sayısı, oksijen destek ihtiyacı (gün), PDA, İVK varlığı ve sınıflandırılması, ROP varlığı ve evresi, ROP tedavisi ihtiyacı, BPD varlığı ve evresi, NEK varlığı, neonatal konvülsiyon durumu, apne varlığı, mortalite varlığı ve günü kaydedildi. NEK sınıflandırılırken Modifiye Bell kriterleri kullanıldı (26). GMK ve İVK Volpe’ye göre GMK-İVK Sınıflaması ve kUS bulgularına göre değerlendirildi (30). ROP ICROP-3 sınıflandırmasına göre değerlendirildi (37). BPD değerlendirilirken Neo Jobe AH. ve Bancalari E.’nin 2001 National Institutes of Health Çalıştayı’nda önerdikleri BPD tanım ve sınıflaması kullanıldı (39). Kanıtlanmış sepsis TND yenidoğan enfeksiyonları tanı ve tedavi rehberi 2018 güncellemesine göre klinik ve laboratuvar bulgularının sepsis ile uyumlu olduğu ve etkenin gösterildiği sepsis olarak kabul edilip yaşamın ilk 3 gününde kanıtlı erken başlangıçlı sepsis; yaşamın 4-30. günlerinde tanı alan sepsis kanıtlı geç başlangıçlı sepsis olarak kabul edildi (44). PDA; duktus arteriozusun yaşamın ilk 72 saatinden sonra hala kapanmamış olması olarak tanımlandı, tanı ekokardiografik (EKO) değerlendirme ile kondu (21). BPD, NEK (Evre≥2), İVK (Evre≥3), ROP (Evre>2) ve periventriküler hemorajik infarkt yenidoğan dönemi sorunları (morbiditeler) olarak tanımlandı. Ciddi olumsuz sonuç; ölüm, grade-3 kanama ve periventriküler hemorajik infarkt olarak tanımlandı (11). Hastalar YDYBÜ’de yatak başı TFUS ile 1, 3, 10, 15. günlerde rutin olarak değerlendirildi. İlk bir hafta içinde ölen hastalar erken ölüm, daha sonra ölen hastalar geç ölüm olarak değerlendirildi (11). Metabolik ve biyokimyasal parametreler: Çalışmaya alınan hastalara TND Prematüre Bebeğin Beslenmesi Klavuzu’na göre ilk saatten itibaren enerji ve protein ihtiyacını karşılayacak total parenteral beslenme 27 başlandı. Total parenteral beslenmenin karıştırıcı etkisi nedeniyle hastaların YDYBÜ’deki izleminde postnatal 0. gün ilk alınan kan tetkikleri değerlendirildi. Kan total lökosit (Wbc), nötrofil, hemoglobin sayısı (Hb), trombosit sayısı (Plt), total protein, aminotransferaz (AST), alanin aminotransferaz (ALT), protrombin zamanı (Pt), aktive parsiyel tromboplastin zamanı (Aptt), INR, fibrinojen, üre, kan üre azotu (BUN), kreatinin, total ve direkt bilirubin, albumin, pO2, serum pH, laktat, baz fazlası ( BE) değerleri kaydedildi. Hastaların ilk gün doğumda, 6, 12 ve 24. saatlerindeki ortalama kan basıncı (mmHg), vücut ısısı (°C), kalp tepe atımı (atım/dk), pulse oksimetri değeri, en yüksek ve en düşük FiO2 değeri, inotrop tedavisi alıp almadığı, diürez miktarı (cc/kg/saat) hasta gözlem dosyalarından kaydedildi. Referans değerler: Olguların metabolik ve biyokimyasal laboratuvar parametreleri düşük, normal ve yüksek olarak gruplandırıldı ve 2 grup karşılaştırıldı. Prematüre bebeklerde 0.gün normal kabul edilen biyokimyasal laboratuvar parametrelerin referans değerleri Tablo-13, hemogram referans değerleri Tablo-14, koagülasyon testleri normal değerleri Tablo-15, kan gazı normal değerleri Tablo-16’da gösterildi (56, 57). Tablo-13: Biyokimya normal değerleri (56). KIZ ERKEK ALT ÜST ALT ÜST SINIR SINIR SINIR SINIR Kreatinin (mg/dl) 0,42 1,05 0,42 1,05 AST (U/L) 1 23 186 23 186 ALT (U/L) 2 5 51 5 51 Albumin (g/L) 25 45 25 45 1 AST :Aminotransferaz. 2 ALT: Alanin aminotransferaz. 28 Tablo-14: Hemogram normal değerleri (56). YAŞ REFERANS ARALIK Doğum(kordon kanı) 13,5-19,5 Hemoglobin g/dL 1-3. gün 14,5-22,5 Doğum 9000-30000 Total lökosit /µL 12. saat 13000-38000 24. saat 9400-34000 12. saat 6000-28000 Nötrofil Sayısı hücre/µL 24. saat 5000-24000 1-3 gün Erkek:145000-262000 Trombosit hücre/µL Kız:158000-300000 Kreatinin 0-14 gün 0,32-0,92 BUN ¹ mg/dL 0-14 gün 2,8-23 Ürik asit 0-14 gün 2,8-127 ¹ Kan üre azotu. Şekil-2: Gestasyonel haftaya göre Hb değerleri (55). 29 Şekil-3: Gestayonel haftaya göre Plt değerleri (55). Tablo-15: Koagülasyon testleri normal değerleri (57). Gestasyonel PT, üst sınır aPTT, üst sınır Fibrinojen, alt hafta (sn) (sn) sınır (mg/dL) <28 hafta > 21 >64 < 71 28-34 > 21 >57 < 87 Tablo-16: Kan gazı normal değerleri (56). Gebelik PaO 1 PaCO 22 2 pH HCO BE33 haftası (mmHg) (mmHg) (mmol/L) (mEq/L) (mmol/L) 30-36 hafta 60-80 35-45 7,30-7,35 22-25 ±3,0 <30 hafta 45-60 38-50 7,27-7,32 19-22 ±4,0 1 PaO2: Partial pressure of oxygen. 2 PaCO2: Partial pressure of carbon dioxide. 3 BE: Baz fazlalığı Total protein değeri Abbott Architect c-16000 Clinical Chemistry Analyzer cihazı kullanılarak spektrofotometrik yöntem ile çalışıldı. Total 30 protein seviyesi için alt sınır 32 hafta altındaki preterm bebeklerde 40g/L kabul edildi (58). Albumin değeri Abbott Architect c-16000 Clinical Chemistry Analyzer cihazı kullanılarak spektrofotometrik yöntem ile çalışıldı. Albumin seviyesi için alt sınır 28-32 hafta arasındaki preterm hastalarda 25g/L kabul edildi (58). Çalışma da veriler toplanırken ek kan örneği alınmadı. İzlemde takip edilen veriler kullanılarak mortalite ve morbidite oranları kaydedildi ve morbidite ve mortalite öngörüsü için SNAPPE-2 skoru ve SNAP-2 skoru hesaplandı. Elde edilen verilerden yola çıkarak total protein seviyesini etkileyen faktörler, hastaların ilk 24 saatindeki total protein seviyeleri ve mortalite skorları arasındaki ilişki ve gerçekleşen mortalite ve morbiditeler istatiksel olarak incelendi. İstatistiksel Analiz: Çalışmada sürekli değişkenleri normal dağılıma uygunluğu Shapiro- Wilk testi ile incelenmiştir. Normallik testi sonucunda göre çalışmada sürekli değişkenler normal dağılıma uygunluk göstermesi durumunda ortalama ± standart sapama, normal dağılıma uygunluk göstermemesi durumunda ise medyan (minimum-maksimum) değerleriyle ifade edilmiştir. Kategorik değişkenler ise sayı ve ilgili yüzde değerleriyle ifade edilmiştir. Çalışma grupları arasında sürekli değişkenlerin iki grup arasında yapılan karşılaştırmalarında normal dağılıma uygunluk gözlenmesi durumunda bağımsız çift örneklem t-testi ile değişkenlerin normal dağılıma uygunluk göstermemesi durumunda ise Mann-Whitney U testi kullanılarak yapılmıştır. Üç grup arasında yapılan karşılaştırmalarda ise normal dağılıma uygunluk sağlanması durumunda ANOVA testi, normal dağılıma uygunluk sağlanmaması durumunda ise Kruskal Wallis testi kullanılmıştır. Kruskal Wallis testi sonrasında genel anlamlılık elde edilmesi durumunda alt grup analizler Dunn-Bonferroni, ANOVA testi sonrasında genel anlamlılık elde edilmesi durumunda ise Bonferroni testi kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Kategorik gruplar arasında karşılaştırmalarında ise ki-kare, Fisher’in kesin ki- kare ve Fisher-Freeman-Halton testleri kullanılmıştır. Albumin seviyesi, total protein seviyesi, SNAP-2 skoru ve SNAPPE-2 skoru için kesim noktası 31 belirleyebilmek amacıyla ROC (Receiver operating characteristic) analizi yapılmıştır. Hipoproteinemi, ciddi olumsuz sonuç ve mortalite gözlenmesi üzerinde etkili olduğu düşünülen risk faktörlerinin araştırılması amacıyla lojistik regresyon analizi yapılmıştır. Çalışmanın analizleri SPSS (IBM Corp. Released 2015. IBM SPSS Statistics for Windows, Version 23.0. Armonk, NY: IBM Corp.) programında yapılmış olup, istatistiksel karşılaştırmalarda tip I hata oranı %5 olarak kabul edilmiştir. 32 BULGULAR Çalışmamızda Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde 05.09.2019–30.11.2021 tarihleri arasında doğup ilk 24 saat içinde YDYBÜ’ye yatırılan veya doğduktan sonraki ilk 24 saat içerisinde Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi YDYBÜ’ye sevk edilmiş majör konjenital defekti olmayan 32 gestasyon haftası altında doğan ve ailesi çalışma için onam veren 151 hastanın verileri prospektif olarak incelendi. Çalışmaya %51,7’si (n=73) erkek, %48,3’ü (n=73) kız olmak üzere toplam 151 yenidoğan alındı. Olguların gestasyonel haftaları 23 ile 32 hafta arasında değişmekte olup, median hafta 30 olarak bulundu. Doğum haftalarına göre sınıflandırıldığında; 23-25 hafta arası 12 (%7,9), 26-27 hafta arası 26(%17,2) ve 28-32 hafta 113(%74,8) hasta saptandı. Doğum ağırlıkları 495 gram ile 2540 gram arasında değişmekte olup, median ağırlık 1350 gramdı. Hastaların doğum ağırlığına göre dağılımı incelendiğinde 500 gram altında doğan 1 (%0,7) hasta, 500 gr–1000 gr aralığında doğan 43 (%28,5) hasta, >1000 gr–1500 gr aralığında doğan 49 (%32,5) hasta, 1500 gr–2500 gr aralığında doğan 57 (%37,7) hasta ve 2500 gr üzeri doğum ağırlığına sahip 1 (%0,7) hasta bulundu. Olguların %11,90’ında intrauterin büyüme geriliği olduğu gözlendi. Olguların 1.dakika Apgar skorları 1 ile 9 arasında değişmekte olup, median değer 6 olarak saptanırken, 5.dakika Apgar skorları 3 ile 10 arasında değişmekte olup, median değer 8 olarak bulundu. Çalışmaya dahil edilen olguların demografik ve antenatal özellikleri Tablo-17’de verilmiştir. 33 Tablo-17: Hastaların demografik ve antenatal özellikleri. Demografik özellikler Hasta n=151 Cinsiyet b Kız 73 (48,3) Erkek 78 (51,7) Gestasyonel hafta a 30 (23-32) 23-25 hafta b 12 (7,9) 26-27 hafta b 26 (17,2) 28-32 hafta b 113 (74,8) Doğum ağırlığı (gram) a 1350 (495-2540) <500 gr b 1 (0,7) 500 gr – 1000 gr b 43 (28,5) >1000 gr – 1500gr b 49 ( 32,5) >1500 gr – 2500 gr b 57 (37,7) >2500 gr b 1 (0,7) Apgar skoru 1.dakikaa 6 (1-9) 0-3 b 32 (21,2) 4-7 b 97 (64,2) 8-10 b 22 (14,6) Apgar skoru 5.dakika a 8 (3-1) 0-3 b 1 (0,7) 4-7 b 71 (47) 8-10 b 79 (52,3) Apgar skoru 10.dakika a 7 (5-8) 4-7 b 27 (75) 8-10 b 9 (25) İntrauterin büyüme geriliği b 18 (11,9) Doğum şekli b Normal spontan yol 12 (7,9) Sezaryen 139 (92,1) Gebelikteki fetüs sayısı b 1 Fetüs 87 (57,6) 2 Fetüs 42 (27,8) 34 3 Fetüs 22 (14,6) Yardımcı üreme teknikleri b 33 (21,9) Anne yaşı (yıl) a 31 (16-47) Gravida a 2 (1-8) Antenatal steroid b 131 (86,8) Sigara b 3 (2) Alkol b 1 (0,7) Annede ek hastalık varlığı b 62 (41) Diyabet 16 (10,5) Hipertansiyon 31 (20,50) Eklampsi 1 (0,70) Erken membran rüptürü 26 (17,20) Koryoamniyonit 13 (8,60) Polihidroamniyos 6 (4) Oligohidroamniyos 18(11,90) Hipotiroidi 7 (4,60) Pıhtılaşma bozukluğu 4 (2,60) a : Veriler Medyan (Minimum-Maksimum) cinsinden ifade edilmiştir. b : Veriler n (%) cinsinden ifade edilmiştir. Çalışmaya dahil edilen olguların morbidite dağılımları Tablo-18’de verilmiştir. Tablo-18: Preterm bebeklere ait morbiditelerin dağılımı. Morbidite n (%) Respiratuar distres sendromu b 97 (64,2) Surfaktan uygulanan b 96 (63,6) Surfaktan sayısı b 1 49 (32,5) 2 22 (14,6) 3 21 (13,9) Hiperbilirubinemi b 141 (93,4) İntraventriküler kanama b 64 (42,3) Grade I 26 (17,2) 35 Grade II 20 (13,2) Grade III 7 (4,6) Periventriküler hemorajik infarkt 11 (7,3) Nekrotizan enterekolit b 32 (21,2) Evre I 17 (11,3) Evre II 8 (5,3) Evre III 7 (4,6) Patent duktus arteriyozus b 99 (65,6) Bronkopulmoner displazi b 64 (42,4) Hafif 34 (22,5) Orta 27 (17,9) Ağır 3 (2) Prematüre retinopatisi b 35 (23,1) Evre I 23 (15,2) Evre II 7 (4,6) Evre III 5 (3,3) Prematüre retinopatisi tedavisi b Lazer tedavisi 8 (5,3) Anti VEGF 1 1 (0,7) Medikal 14 (9,3) Apne b 95 (62,9) Konvülsiyon b 24 (15,9) Kanıtlı erken neonatal sepsis b 6 (4) Kanıtlı geç neonatal sepsis b 33 (21,9) a: Veriler Medyan (Minimum-Maksimum) cinsinden ifade edilmiştir. b : Veriler n (%) cinsinden ifade edilmiştir. 1:Vaskuler Endothelial Cell Growth factor. Postnatal ilk 24 saat içindeki total protein seviyesinin medyan değeri hipoproteinemi gözlenen bebeklerde 35 g/L, hipoproteinemi gözlenmeyen bebeklerde ise 45 g/L olup hipoproteinemi gözlenen bebeklerde total protein seviyesi anlamlı olarak daha düşük saptandı (p<0,001). Postnatal ilk 24 saat içindeki total protein ölçümlerine yönelik yapılan karşılaştırmalar Tablo-19’da verilmiştir. 36 Tablo-19: Postnatal ilk 24 saat içindeki total protein ölçümüne yönelik yapılan karşılaştırmalar. Total Protein (g/L) p Hipoproteinemi Var (n=44) 35 (26-39) <0,001a Yok (n=107) 45 (40-57) Gestasyonel hafta 1 >0,05 b 23-25 hafta 38±5,49 2 0,018 b 26-27 hafta 40,65±5,82 3 >0,05 b 28-32 hafta 43,24±6,36 Doğum Ağırlığı (gram)* 4 0,001c 500-999 gr 40 (26-53) 5 >0,05c 1000-1499 gr 43 (29-53) 6 >0,05c 1500-2499 gr 44 (26-57) *: Doğum ağırlığı sınıflamasında <500 gr ve >2500 gr gruplarındaki bebekler istatistiksel analiz için veri sayısının yeterli olmaması nedeniyle (n=1) çalışma dışı bırakılmıştır. a: Mann-Whitney U Testi. b: ANOVA Testi. c: Kruskal Wallis Testi . p değerleri: 1 23-25 hafta ile 26-27 hafta arası, 2 23-25 hafta ile 28-32 hafta arası, 3 26-27 hafta ile 28-32 hafta arası, 4 500-999 gram ile 1000-1499 gram arası, 5 500-999 gram ile 1500-2499 gram arası, 6 1000-1499 gram ile 1500-2499 gram arası. Postnatal 1. gün ilk çalışılan kan tetkikindeki total protein seviyesi 23-25 hafta arasındaki bebeklerde ortalama 38 g/L, 26-27 hafta arasındaki bebeklerde 40,65 g/L ve 28-32 hafta arasındaki bebeklerde ise 43,24 g/L olarak saptandı. Total protein seviyesi ortalamaları grupların ikişerli olarak karşılaştırmasını içeren alt grup analizlerinde incelendiğinde 23-25 hafta arasında doğan hastaların ortalama total protein seviyesi 28-32 hafta arası doğan hastalara göre anlamlı olarak daha düşüktü (p=0,018). Gestasyonel haftaya göre oluşturulan gruplar arasında yapılan diğer karşılaştırmalarda ise farklılık görülmedi. Çalışmaya dahil edilen hastaların doğum ağırlıkları <500 gr, 500 gr- 999 gr, 1000 gr-1499 gr ve 1500 gr-2499 gr ve 2500 gr üzeri olarak sınıflandırılmış ve 500 gramın altı ve 2500 gramın üzeri olarak belirlenen 37 bebeklerin sayısının istatistiksel analizler için yeterli olmamasından (n=1) dolayı ilgili ağırlık grupları analiz dışı bırakılmıştır. Tablo-19 incelendiğinde doğum ağırlığına alt grup analizlerinde sadece doğum ağırlığı 500 gr-999 gr grubunda olan hastaların 1500 gr-2499 gr grubunda olan hastalara göre medyan total protein düzeyinin daha düşük olduğu saptandı (p=0,001). Doğum ağırlığına göre oluşturulan gruplar arasında yapılan diğer karşılaştırmalarda ise total protein seviyelerinde farklılık görülmedi. Hipoproteinemi gözlenen hastalar ile hipoproteinemi gözlenmeyen hastaların antenatal özelliklerin ve sosyodemografik özelliklerinin karşılaştırmasına ait bulgular Tablo-20’de verilmiştir. Tablo-20: Hipoproteinemi gözlenen ve gözlenmeyen bebekler arasındaki antenatal ve sosyodemografik özellikler. Hipoproteinemi Var Yok p (n=44) (n=107) değeri Cinsiyet Kız/Erkek 17/27 56/51 0,126d Gestasyonel hafta 28 (23-32) 30 (24-32) <0,001a 23-25 hafta, n(%) 6 (13,6) 6 (5,60) 0,097d 26-27 hafta, n(%) 10 (22,7) 16 (15) 0,247 d 28-32 hafta, n(%) 28 (63,6) 85 (79,4) 0,162 d Doğum ağırlığı (gram) 1129,82±376,98 1433,41±466,23 <0,001e 500 gr-999 gr, n(%) 19 (43,2) 24 (22,9) 0,016 d 1000 gr – 1499 gr, n(%) 16 (36,4) 33 (31,4) 0,567 d 1500 gr – 2499 gr, n(%) 9 (20,5) 48 (45,7) 0,005 d İntrauterin büyüme geriliği, n(%) 2 (4,50) 16 (15) 0,073d Apgar skoru 1. dakika 5 (1-8) 6 (1-9) <0,001a Apgar skoru 5. dakika 7 (4-9) 8 (3-10) <0,001a Apgar skoru 10. dakika 7(5-8) 7(5-8) 0,975a Doğum şekli Sezaryen, n (%) 40 (90,90) 99 (92,50) 0,746f 38 Çoğul gebelik İkiz, n (%) 16 (36,40) 26 (24,30) 0,151d Üçüz, n (%) 8 (18,20) 14 (13,10) 0,45 d Yardımcı üreme tekniği, n(%) 6 (13,60) 27 (25,20) 0,117d Antenatal steroid, n(%) 34 (77,30) 97 (90,70) 0,028a Sigara kullanımı, n(%) 2 (4,50) 1 (0,90) 0,204f Annede ek hastalık, n(%) 16 (36,40) 46 (43) 0,452a Annede diyabet 3 (14,6) 13 (12,1) 0,701 d Hipertansiyon 7 (15,90) 24 (22,40) 0,367d Preeklampsi 4 (9,10) 19 (17,80) 0,178d Erken membran rüptürü 6 (13,60) 20 (18,70) 0,455d Koryoamniyonit 5 (11,40) 8 (7,50) 0,525f Polihidroamniyos 1(2,30) 5 (4,70) 0,672 f Oligohidroamniyos 4 (9,10) 14 (13,10) 0,491d Hipotiroidi 3 (6,80) 4 (3,70) 0,416f Pıhtılaşma bozukluğu 0 4 (3,70) 0,323f *Veriler medyan (minimum: maksimum), ortalama± standart sapma ve n % olarak ifade edilmiştir. a: Mann-Whitney U Testi. d: Ki-kare Testi. e: Bağımsız Çift Örneklem için t-Testi. f: Fisher’in Kesin Ki-kare Testi. g: Fisher-Freeman-Halton Testi. 39 Tablo-21: Gestasyonel hafta ve doğum ağırlığı alt gruplarında hipoproteinemi gözlenme oranı karşılaştırılması. Hipoproteinemi Var Yok p değeri p değeri (n=44) (n=107) Gestasyonel hafta 23-25 hafta, n/total(%) 6/12 (50) 6/12 (50) 1z 1 0,724 f 2 f 26-27 hafta, n/total(%) 10/26 (38,4) 16/26 (61,6) 0,009 z 0,086 3 0,221 f 28-32 hafta, n/total(%) 28/113 (24,7) 85/113 (75,3) <0,001 z Doğum ağırlığı (gram) 500 gr-999 gr, n/total(%) 19/43 (44,1) 24/43 (55,9) 0,186z 4 1,00 f 5 f 1000 gr – 1499 gr, n/total(%) 16/49 (32,6) 33/49 (67,4) <0,001 z 0,003 6 z 0,009 f 1500 gr – 2499 gr, n/total(%) 9/57 (15,7) 48/457 (84,2) <0,001 f: Fisher’in Kesin Ki-kare Testi. z: z testi. p değerleri: 1 23-25 hafta ile 26-27 hafta arası, 2 23-25 hafta ile 28-32 hafta arası, 3 26-27 hafta ile 28-32 hafta arası, 4 500-999 gram ile 1000-1499 gram arası, 5 500-999 gram ile 1500-2499 gram arası, 6 1000-1499 gram ile 1500-2499 gram arası. Hipoproteinemi gözlenen ve gözlenmeyen hastalar arasında cinsiyete göre farklılık saptanmazken, gestasyonel haftaya göre ise gruplar arasında farklılık bulundu (p<0,001). Hipoproteinemi gözlenen hastalarda medyan gestasyonel hafta değeri 28 (23-32) hafta, hipoproteinemi gözlenmeyen grupta ise 30 (24-32) hafta olup hipoproteinemik hastalarda anlamlı olarak daha düşüktü. Gestasyonel haftaların hipoproteinemik grup oranı ile normoproteinemik grup oranı arasında anlamlı fark görülmedi (p değerleri sırasıyla 0,097; 0,247; 0,162). Gestasyonel hafta alt grupları kendi içinde karşılaştırıldığında ise 26-27 hafta ve 28-32 hafta gruplarında hipoproteinemi görülmesi anlamlı olarak daha düşüktü. Hipoproteinemi 23-25 hafta grubunun %50’sinde, 26-27 hafta grubunun %38,4’ünde, 28-32 hafta grubunun %24,7’sinde görülmüş olup gestayonel hafta arttıkça hipoproteinemi görülme oranının azaldığı belirlendi. Ancak Tablo-21’de görüldüğü üzere gestasyonel haftaya göre oluşturulan alt gruplar arasında yapılan ikili karşılaştırmalarda hipoproteinemi görülme oranınında farklılık yoktu (p değerleri sırası ile 0,724; 0,086; 0,221). 40 Doğum ağırlığı da hipoproteinemi gözlenen ve gözlenmeyen hastalar arasında farklıydı (p<0,001). Hipoproteinemi gözlenen hastaların ortalama doğum ağırlığı 1129,82±376,98 gr ve hipoproteinemi gözlenmeyen hastaların ise 1433,41±466,23 gr olup hipoproteinemi gözlenen hastaların doğum ağırlığı anlamlı olarak daha düşüktü. Ek olarak, çalışmaya dahil edilen hastaların doğum ağırlıkları; doğum ağırlığı <500 gr, 500 gr-999 gr, 1000 gr– 1499 gr ve 1500 gr–2499 gr ve 2500 gr üzeri olarak sınıflandırıldı. Doğum ağırlığı 500 gramın altı ve 2500 gramın üzeri olarak belirlenen hastaların sayısının istatistiksel analizler için yeterli olmadığından (n=1) ilgili ağırlık grupları analiz dışı bırakıldı. Alt grup analizlerinde 500 gr-999 gr arasındaki hastaların hipoproteinemik gruptaki oranını, 1500gr-2499 gr grubunun ise normoproteinemik gruptaki oranını anlamlı olarak daha fazlaydı (p değerleri sırasıyla 0,0165; 0,055). Hipoproteinemi 500gr-999 gr grubunun %44,1’inde, 1000 gr-1499 gr grubunun %32,6’sında, 1500 gr-2499 gr grubunun %15,7’sinde görülmüş olup doğum ağırlığı arttıkça hipoproteinemi görülme yüzdesinin azaldığı belirlendi. Tablo-21’de de görüldüğü üzere doğum ağırlığına göre oluşturulan gruplar arasında yapılan karşılaştırmalarda hipoproteinemi görülme oranında 500 gr-999 gr ile 1500 gr-2499 gr grubunun ve 1000gr-1499 gr ile 1500 gr-2499 gr grubunun karşılaştırılması arasında anlamlı farklılık bulundu ( p değerleri sırası ile 0,003; 0,009). Medyan 1.dakika Apgar skoru gruplar arasında farklılık göstermekte olup, hipoproteinemi gözlenen hastalarda daha düşüktü (p<0,001). Medyan 1.dakika Apgar skor değeri hipoproteinemi gözlenen hastalarda 5 (1-8), hipoproteinemi gözlenmeyen hastalarda ise 6 (1-9) olarak hesaplandı. 5.dakika Apgar skoruna göre de gruplar arasında farklılık belirlenmiş olup, yine hipoproteinemi gözlenen hastalarda daha düşüktü (p<0,001). Medyan 5.dakika Apgar skor değeri hipoproteinemi gözlenen hastalarda 7 (4-9), hipoproteinemi gözlenmeyen hastalarda ise 8 (3-10) olarak hesaplandı. 10.dakika Apgar skoruna göre ise gruplar arasında farklılık bulunmadı (p=0,975). Medyan gravida sayısına, İUBG görülme oranına, doğum şekli oranlarına, gebelikte gözlenen fetüs sayısı oranlarına ve yardımcı üreme 41 tetkikleri ile dünyaya gelen bebek oranına göre gruplar arasında farklılık saptanmadı. Tam kür antenatal steroid alan hastalarda hipoproteinemi görülme oranı daha düşük bulundu (p=0,028). Annede en az bir ek hastalık görülme oranına göre gruplar arasında farklılık yoktu (p=0,402). Hastaların annelerinde diyabet, hipertansiyon, preklampsi, EMR, koryoamniyonit, polihidroamniyos, oligohidroamniyos, hipotiroidi ve pıhtılaşma bozukluğu görülme oranları hipoproteinemi gözlenen ve gözlenmeyen gruplar arasında farklılık göstermemekteydi (p>0,05). Tablo-22: Hipoproteinemi gözlenen ve gözlenmeyen hastaların morbiditelere göre kıyaslanması. Hipoproteinemi Morbiditeler, n (%) Var Yok p değeri (n=44) (n=107) Kanıtlı erken neonatal sepsis, n (%) 0 6 (5,60) 0,181f Kanıtlı geç neonatal sepsis, n (%) 10 (22,7) 23 (21,5) 0,868d Respiratuar distres sendromu, n (%) 37 (84,1) 60 (56,1) 0,001d Sarılık, n (%) 42 (95,5) 99 (92,5) 0,725f Patent duktus arteriyozus, n (%) 38 (86,4) 61 (57) 0,010d İntraventriküler kanama, n (%) 29 (65) 35 (32,7) <0,001g Evre 1 7 (15,9) 19 (17,8) 1,0 g Evre 2 15 (34,1) 5 (4,7) <0,001g Evre 3 2 (4,5) 5 (4,7) 1,0g Periventriküler hemorajik infarkt 5(11,4) 6(5,6) 0,299g Prematüre retinopatisi, n (%) 11(25) 24(22,4) 0,388g Evre 1 6 (16,2) 17(16,5) 0,080 g Evre 2 2 (5,4) 5(4,9) 1,0g Evre 3 3 (8,1) 2(1,9) 0,143g 42 Bronkopulmoner displazi, n (%) 25 (56,8) 39(36,4) 0,001g Hafif 12 (36,4) 22(21,8) 0,395 g Orta 11 (33,3) 16(15,8) 0,163 g Ağır 2 (6,1) 1(1) 0,203 g Nekrotizan entrokolit, n (%) 16 (36,3) 16(14,9) 0,014g Evre 1 7 (16,3) 10(9,4) 0,264 g Evre 2 5 (11,6) 3 (2,8) 0,046 g Evre 3 4 (9,3) 3 (2,8) 0,194 g Konvulsiyon,n (%) 12 (27,2) 13 (12,1) 0,097g Apne, n (%) 32 (72,8) 63 (58,9) 0,228g Toplam respiratuar destek süresi 30 (3-128) 14(0-94) 0,006a (gün) Toplam oksijen destek süresi (gün) 36 (3-131) 15(1-96) 0,011a Vazoaktif ilaç desteği, n (%) 19 (43,20) 12 (11,20) <0,001d Yatış günü sayısı 51,50 (3-156) 32 (4-109) 0,038a Entübe gün sayısı 5 (0-118) 0(0-91) <0,001a Veriler medyan (minimum- maksimum), ortalama± standart sapma ve n % olarak ifade edilmiştir. a: Mann-Whitney U Testi. d: Ki-kare Testi. f: Fisher’in Kesin Ki-kare Testi . g: Fisher-Freeman-Halton Testi. Toplam mekanik ventilatörde kalış süresi hipoproteinemik grupta daha uzun olup hipoproteinemi gözlenen hastalarda medyan değer 30 gün, normoproteinemik grupta ise medyan değer 14 gündü (p=0,006). Hipoproteinemik hastalarda invaziv mekanik ventilatörde kalış süresi normoproteinemik gruba göre daha fazlaydı (p<0,001). Medyan entübe gün değeri hipoproteinemik grupta 5 gün, normoproteinemik grupta ise 0 gün olarak hesaplandı. Toplam oksijen destek süresi de hipoproteinemi gözlenen hastalarda daha yüksekti (p=0,011). Medyan oksijen destek süresi hipoproteinemik grupta 36 gün, normoproteinemik grupta ise 15 gündü. 43 Hipoproteinemisi olan hastalarda vazoaktif ilaç desteği alma daha fazlaydı (p<0,001). Hipoproteinemi gözlenen hastaların %43,2’si vazoaktif ilaç desteği almışken, hipoproteinemi gözlenmeyen hastaların ise %11,2’si vazoaktif ilaç desteği almıştı. Yatış günü de gruplar arasında farklılık göstermekle birlikte, medyan yatış süresi hipoproteinemi gözlenen bebeklerde daha fazlaydı (p=0,038). Hipoproteinemi gözlenen bebeklerde medyan yatış günü 51,5 gün, diğer grupta ise 32 gündü. Hipoproteinemi gözlenen ve gözlenmeyen hastalar arasında kanıtlı erken neonatal sepsis, kanıtlı geç neonatal sepsis ve ROP, konvülsiyon ve apne görülme oranlarına göre farklılık görülmedi (p>0,05). Hipoproteinemi gözlenen hastalarda gözlenmeyen hastalara göre RDS ve HAPDA görülme oranı daha yüksekti (p değerleri sırasıyla 0,001; 0,010). Hipoproteinemi gözlenen ve gözlenmeyen hastalar arasında IVH görülmesine göre karşılaştırma yapıldığında hipoproteinemik grupta IVH’nin daha yüksek oranda görüldüğü saptandı (p<0,001). Alt grup analizlerde evre- 1, evre-3 ve periventriküler hemorajik infarkt görülme oranı açısından gruplar arasında farklılık yoktu. Sadece evre-2 IVH hipoproteinemi gözlenen grupta anlamlı olarak daha yüksekti. BPD görülme oranına göre de gruplar arasında anlamlı farklılık olup BPD görülme oranı hipoproteinemik grupta daha yüksekti. Hafif BPD, orta BPD ve ağır BPD olarak alt gruplara ayrıldığında ise grupların hipoproteinemi görülme oranları açısından anlamlı farklılık yoktu (p değerleri sırasıyla 0,395; 0,163; 0,203). NEK görülme oranına göre de gruplar arasında anlamlı farklılık görüldü (p=0,014). NEK görülme oranı hipoproteinemik grupta normoproteinemik gruba göre daha yüksekti. Alt grup analizlerinde ise sadece Evre-2 NEK gözlenen hastaların hipoproteinemi gözlenen gruptaki oranının anlamlı olarak daha yüksek olduğu belirlendi. Morbiditeler arasında RDS, HAPDA, IVH, BPD, NEK hipoproteinemi ile ilişkili olarak bulundu ve total protein ölçümü için kesim noktası 44 belirleyebilmek amacıyla ROC (Receiver Operator Charecteristics Curve) analizi gerçekleştirildi. Total protein seviyesinin ≤39 g/L olması durumunda ROC eğrisi altında kalan alan 0,70 (duyarlılık %46,24, özgüllük %87,04; p<0,001) olarak hesaplanmış olup; total protein ≤39 g/L seviyesinin, RDS oluşmasına ait riskin artmasıyla önemli ölçüde ilişkili olduğu belirlendi (Şekil-4). Şekil-4: RDS varlığını belirlemeye yönelik ROC analizi. Total protein seviyesi ölçümü için eğri altında kalan alan AUC=0,70 (Kesme noktası ≤39, duyarlılık %46,24, özgüllük %87,04) olarak hesaplandı. Total protein seviyesinin ≤40 g/L olması durumunda ROC eğrisi altında kalan alan 0,77 (duyarlılık %56,25, özgüllük %90,20; p<0,001) olarak hesaplanmış olup; total protein ≤40 g/L seviyesinin, PDA oluşmasına ait riskin artmasıyla önemli ölçüde ilişkili olduğu belirlendi (Şekil-5). 45 Şekil-5: PDA varlığını belirlemeye yönelik ROC analizi. Total protein seviyesi ölçümü için eğri altında kalan alan AUC=0,77 (Kesme noktası ≤40, duyarlılık %56,25, özgüllük %90,20) olarak hesaplandı. Total protein seviyesinin ≤38 g/L olması durumunda ROC eğrisi altında kalan alan 0,66 (duyarlılık %50,79, özgüllük %83,33; p=0,001) olarak hesaplanmış olup; Total protein ≤38 g/L seviyesinin, IVH oluşmasına ait riskin artmasıyla önemli ölçüde ilişkili olduğu belirlendi (Şekil-6). 46 Şekil-6: IVH varlığını belirlemeye yönelik ROC analizi. Total protein seviyesinin ölçümü için eğri altında kalan alan AUC = 0,66 (Kesme noktası ≤38, duyarlılık %50,79, özgüllük %83,33) olarak hesaplanmıştır. Total protein seviyesinin ≤42 g/L olması durumunda ROC eğrisi altında kalan alan 0,71 (duyarlılık %69,35, özgüllük %70,59; p<0,001) olarak hesaplanmış olup; Total protein ≤42 g/L seviyesinin, BPD oluşmasına ait riskin artmasıyla önemli ölçüde ilişkili olduğu belirlendi (Şekil-7). 47 Şekil-7. BPD varlığını belirlemeye yönelik ROC analizi. Total protein seviyesinin ölçümü için eğri altında kalan alan AUC=0,71 (Kesme noktası ≤42, duyarlılık %69,35, özgüllük %70,59) olarak hesaplanmıştır. Total Protein seviyesinin ≤40 g/L olması durumunda ROC eğrisi altında kalan alan 0,61 (duyarlılık %58,06, özgüllük %65,79; p=0,063) olarak hesaplanmış ancak eğri altında kalana ait anlamlılık testi sonucunda elde edilen p-değerinin anlamlı olmaması nedeni ile ilgili değişkenin NEK varlığını öngörmede belirteç olarak kullanılamayacağı belirlendi (Şekil-8). 48 Şekil-8: NEK varlığını belirlemeye yönelik ROC analizi. Total protein seviyesinin ölçümü için eğri altında kalan alan AUC = 0,61; p=0,063. Hipoproteinemi gözlenen ve hipoproteinemi gözlenmeyen preterm bebeklerin oluşturduğu gruplar arasında laboratuvar ölçümlerinin karşılaştırmasına ait analiz sonuçları Tablo-23’te verilmiştir. Tablo-23: Hipoproteinemi gözlenen ve gözlenmeyen hastalar arasında laboratuvar ölçümlerine ait karşılaştırmalar. Labarotuvar Hipoproteinemi Var Yok p değeri Total lökosit (hücre/µL) 6500 (2780-32460) 9460 (1001-88830) 0,023a (0.Gün) Hemoglobin (g/dL) 15,15 (5,30-19) 16,90 (9,40-23) <0,001a (0.Gün) Trombosit sayısı *102 1945 (579-4650) 2420 (2,03-4390) 0,006a (hücre/µL) (0.Gün) 49 Albumin(g/L) (0.Gün) 27 (17-31) 32 (24-38) <0,001a Hipoalbuminemi,n (%) 13/44 (29,50) 1/107 (0,930) <0,001d Üre (mg/dL) (0.gün) 15 (10-123) 19 (8-120) 0,041a Kreatinin (mg/dL) 0,54 (0,43-0,98) 0,60 (0,34-3,44) 0,016a (0.Gün) Normal, n (%) 38 (88,40) 102 (97,10) 0,181f Yüksek ,n (%) 5 (%11,60) 3 (2,90) AST (U/L) (0.Gün) 37 (16-745) 35 (16-1205) 0,436a Normal, n (%) 38 (88,40) 102 (97,10) 0,046f Yüksek, n (%) 5 (11,60) 3 (2,90) ALT (U/L) (0.Gün) 6 (6-206) 6 (5-136) 0,305a Normal, n (%) 41 (93,20) 104 (97,20) 0,358f Yüksek, n (%) 3 (6,80) 3 (2,80) CRP (mg/L) (0.Gün) 2 (2-34) 2 (2-53,5) 0,27 a Fibrinojen (mg/dL) 95 (60-425) 119 (65-527) <0,001a (0.Gün) Normal, n (%) 26 (60,50) 86 (85,10) 0,001d Azalmış, n (%) 17 (39,50) 15 (14,90) INR (0.Gün) 1,70 (1-4,20) 1,40 (0,90-3,70) <0,001a BE (mmol/L) -3,90 (-19,90-10,20) -2,40 (-17,50-26) 0,009a (0. gün) Laktat (mg/dL) (0. gün) 21,50 (4,70-138) 22 (1-160) 0,928a Veriler medyan (minimum: maksimum) ve n% olarak ifade edilmiştir. a: Mann-Whitney U Testi. d: Ki-kare Testi. f: Fisher’in Kesin Ki-kare Testi. AST: Aspartat Aminotransferaz ALT: Alanin aminotransferaz CRP:C-reaktif protein INR: kanın pıhtılaşmasının ne kadar sürdüğünü gösteren testidir BE: Baz fazlalığı. Postnatal ilk 24 saat içindeki total lökosit ölçümünün hipoproteinemi gözlenen hastalarda daha düşük olduğu saptandı (p=0,023). Hipoproteinemi gözlenen hastalarda medyan total lökosit ölçümü 6500/mm3 ve hipoproteinemi gözlenmeyen hastalarda ise 9460/mm3 olarak belirlendi. 50 Hipoproteinemi gözlenen hastaların medyan hemoglobin ölçüm değeri 15,15 gr/dL ve hipoproteinemi gözlenmeyen hastalarda ise 16,60 g/dL olarak belirlenmiş olup, hipoproteinemi gözlenen grupta postnatal ilk 24 saat içindeki hemoglobin ölçümünün daha düşüktü (p<0,001). Trombosit sayısı değerine göre de gruplar arasında farklılık oluşturduğu belirlenmiş olup, postnatal ilk 24 saat içindeki trombosit ölçümünün hipoproteinemi gözlenen hastalarda daha düşük olduğu saptandı (p=0,006). Hipoproteinemi gözlenen hastalarda medyan trombosit ölçümü 194500/mm3 ve hipoproteinemi gözlenmeyen hastaların oluşturduğu grupta ise 242000/mm3 olarak belirlendi. Benzer şekilde hipoproteinemi gözlenen hastalarda postnatal ilk 24 saat içindeki albumin düzeyinin daha düşük olduğu saptandı (p<0,001). Hipoproteinemi gözlenen hastalarda medyan albumin düzeyi 26,5 g/L ve hipoproteinemi gözlenmeyen hastaların oluşturduğu grupta ise 32 g/L olarak belirlendi. Hipoproteinemi gözlenen grupta hipoalbuminemi görülme oranı da daha yüksekti. Üre ölçümünün de gruplar arasında farklılık oluşturduğu belirlenmiş olup, postnatal ilk 24 saat içindeki üre ölçümünün hipoproteinemi gözlenen hastalarda daha düşük olduğu saptandı (p=0,041). Hipoproteinemi gözlenen hastalarda medyan üre ölçümü 15 mg/dL ve hipoproteinemi gözlenmeyen hastalarda ise 19 mg/dL’di Kreatinin ölçümü de gruplar arasında farklılık göstermekteydi. Postnatal ilk 24 saat içindeki kreatinin ölçümü hipoproteinemi gözlenmeyen bebeklerde daha yüksekti (p=0,016). Hipoproteinemi gözlenen bebeklerde medyan kreatinin 0,54 mg/dL ve hipoproteinemi gözlenmeyen bebeklerin oluşturduğu grupta ise 0,60 mg/dL olarak ölçüldü. Kreatinin değerlerinin normal ve yüksek olarak sınıflandırılması sonrasında yapılan analizde ise hipoproteinemi gözlenen ve gözlenmeyen hastalar arasında kreatinin düzeylerine göre farklılık yoktu (p=0,181). Postnatal ilk 24 saat içindeki AST ölçümlerine göre gruplar arasında farklılık yoktu. Buna karşın AST ölçümlerinin normal ve yüksek olarak sınıflandırılmasıyla yapılan analiz sonuçlarında 0.gün AST düzeyi yüksek 51 olarak belirlenen hasta oranını hipoproteinemi gözlenen grupta daha yüksekti (p=0,046). ALT düzeyine göre yapılan inceleme sonucunda ise çalışma grupları postnatal ilk 24 saat içindeki medyan ALT düzeylerinin farklılık göstermemekte (p=0,305) olup ALT düzeylerinin normal ve yüksek olarak sınıflandırılması sonucunda yürütülen analiz sonuçlarına göre de gruplar arasında farklılık yoktu (p=0,358). INR ölçümüne göre çalışma grupları arasında farklılık olup postnatal ilk 24 saat içindeki medyan INR ölçümü hipoproteinemi gözlenen hastalardan oluşan grupta daha yüksek düzeydeydi (p<0,001). Hipoproteinemi gözlenen bebeklerde medyan ölçüm değeri 1,7 ve normoproteinemik grupta ise 1,4’tü. Fibrinojen ölçümüne göre çalışma grupları arasında farklılık olup, postnatal ilk 24 saat içindeki medyan fibrinojen ölçümü hipoproteinemi gözlenen hastalardan oluşan grupta daha düşük düzeydeydi (p<0,001). Hipoproteinemi gözlenen hastalarda medyan değeri 95 mg/dL ve diğer grupta ise 119 mg/dL olarak ölçüldü. Ek olarak fibrinojen düzeylerinin normal ve azalmış olarak sınıflandırılmasıyla yapılan analiz sonucunda hipoproteinemi gözlenen grupta daha yüksek oranda düşük fibrinojen değerleri görüldü (p=0,001). Tablo-24’te hipoproteinemi gözlenen ve gözlenmeyen hastalar arasında mortalite oranı, SNAP-2 ve SNAPPE-2 skorlarının karşılaştırılmasına yer verilmiştir. Tablo-24: Hipoproteinemisi olan ve olmayan hastalar arasında mortalite oranları, SNAP-2 ve SNAPPE-2 skorlarının karşılaştırılması. Hipoproteinemi Var Yok p değeri Mortalite, n (%) 14 (31,8) 15 (14) 0,012b SNAP-II skoru 1 16,5 (0-61) 0 (0-71) <0,001a SNAPPE-II skoru 2 27,50 (0-89) 5 (0-71) <0,001a Veriler medyan (minimum: maksimum) ve n% olarak ifade edilmiştir. a: Mann-Whitney U Testi, b: Ki-kare Testi. 1 SNAP-2: Score For Neonatal Acute Physiology-2. 2 SNAP-PE-2: SNAP – Perinatal Extesion-2. 52 Hipoproteinemik hastalarda mortalite oranı %31,8 iken hipoproteinemik olmayan hastalarda ise %14 olarak saptanmış olup, hipoproteinemi görülen bebeklerde mortalite görülme oranı daha yüksekti (Tablo-24). Hipoproteinemi gözlenen hastalardan oluşan grupta medyan SNAP-2 skor değeri 16,5 ve normoproteinemik hastalardan oluşan grupta ise 0 olarak hesaplanmış olup hipoproteinemi gözlenen hastalarda medyan SNAP-2 skoru anlamlı olarak daha yüksekti (p<0,001). Hipoproteinemi gözlenen hastalarda medyan SNAPPE-2 skoru değeri 27,5 ve normoproteinemik hastalarda medyan skor değeri 5 olarak hesaplanmış olup hipoproteinemi gözlenen hastalarda medyan SNAPPE-2 skoru da anlamlı olarak daha yüksekti (p<0,001). Hipoproteinemi gözlenmesi üzerinde etki eden risk faktörlerini belirlemek amacı ile lojistik regresyon analizi yapıldı. Öncelikle Tablo 15-24’te yer verilen değişkenler tek değişkenli lojistik regresyon analizi ile incelenmiş ve analizler sonucunda bebeğin cinsiyeti, gestasyonel hafta, doğum ağırlığı, yardımcı üreme tekniği kullanma, annenin gebelikteki fetüs sayısı, annenin sigara kullanımı, annede preeklampsi varlığı, gebelikte antenatal steroid kullanımı, İUBG, vazoaktif ilaç desteği, mortalite gözlenmesi, bebekte ciddi olumsuz sonuç gözlenmesi, SNAP-2 ve SNAPPE-2 skoru, hipoalbuminemi varlığı, postnatal ilk 24 saat içindeki AST ölçümü, postnatal ilk 24 saat içindeki laktat düzeyi, postnatal ilk 24 saat içindeki BE ölçümü, Apgar (1.dk) ve Apgar (5.dk) skorlarının p>0,25 koşulunu sağladığı belirlendi ve ilgili değişkenler çok değişkenli lojistik regresyon analizine dahil edildi. Çok değişkenli lojistik regresyon analizinde değişken seçim işlemi ileriye doğru eleme yöntemi kullanılarak yapılmış olup final adımında modelde yer alan değişkenlere ait bulgular Tablo-25’te sunuldu. 53 Tablo-25: Preterm bebeklerde hipoproteinemi gözlenmesine etki eden risk faktörleri. Wald p değeri OR %95 (GA) Alt Üst İki fetüs 8,61 0,003 6,04 1,82 20,08 Üç fetüs 2,45 0,118 2,94 0,76 11,37 SNAP-II skoru1 17,21 <0,001 1,09 1,05 1,14 Hipoalbuminemi 12,10 0,001 21,92 3,85 124,79 varlığı Model X2=55,43; p<0,001 Hosmer and Lemeshow Testi: p=0,550 OR: Odds ratio(odds oranı). GA: Güven aralığı. Ref. Kat.:Referans kategori. 1 SNAP-2: Score For Neonatal Acute Physiology-2. Tablo-25 incelendiğinde analizin final adımında elde edilen lojistik regresyon modelinin anlamlı olduğu (p<0,001) veri setinin de elde edilen bu model ile uyumlu olduğu görüldü (p=0,550). Final adımında modelde yer alan çoğul gebelik değişkeni incelendiğinde, ikiz bebeklerde hipoproteinemi gelişme riskinin 6,09 kat daha fazla olduğu ancak üçüz bebek olması durumunda ise tek fetüsü olan annelere göre hipoproteinemi için risk oluşmadığı saptandı. Ayrıca SNAP-2 skorundaki bir birimlik artışın hastalarda hipoproteinemi gözlenme riskini 1,05 kat arttırdığı; ek olarak hipoalbuminemi gözlenen hastalarda ise hipoproteinemi oluşma riskinin yine 21,92 kat daha fazla olduğu bulundu. Çalışmamızda grade 3 kanama, periventriküler hemorajik infarkt ve mortalite ciddi olumsuz sonuç olarak tanımlanmış olup ciddi olumsuz sonuç gözlenen 36 preterm bebeğin 28’inde (%77,78) mortalite gözlendi. İlk bir hafta içindeki ölümler erken ölüm, daha sonraki günlerideki ölümler ise geç ölüm olarak tanımlanmış olup kaybedilen hastaların %42,9’unda erken ölüm ve %57,1’inde geç ölüm saptandı. Ek olarak ciddi olumsuz sonuç gözlenen hastalardan 30’unda (%83,33) İVK gözlendi. Bu hastaların 7’sinde (%19,14) 54 evre-3 İVK mevcutken 11’inde ise (%30,6) periventriküler hemorajik infarkt mevcuttu. Ciddi olumsuz sonuç gözlenen hastaların %44,4’ında hipoproteinemi gözlendi. Ciddi olumsuz sonuç gözlenmeyen hastaların ise %24,3’ünde hipoproteinemi gözlenmiş olup ciddi olumsuz sonuç gözlenen bebeklerde hipoproteinemi görülme oranı anlamlı olarak daha yüksekti (p=0,021). Total protein düzeyi ciddi olumsuz sonuç gözlenen hastalarda 40,08±6,68 gr/L, ciddi olumsuz sonuç gözlenmeyen hastalarda 43,10±6,13 gr/L olup; ciddi olumsuz sonuç gözlenen hastalarda ortalama total protein düzeyinin daha düşük olduğu bulundu (p=0,013). Ciddi olumsuz sonuç gözlenen ve gözlenmeyen hastaların doğum özelliklerinin, antenatal özelliklerin ve morbiditelerin karşılaştırmasına ait bulgular Tablo-26’da verilmiştir. Tablo-26: Ciddi olumsuz sonuç gözlenen ve gözlenmeyen hastalar arasındaki karşılaştırmalar. Ciddi olumsuz sonuç Var (n=36) Yok (n=115) p Cinsiyet Kız/Erkek 17/19 56/59 0,877d Gestasyonel hafta 27 (23-32) 30 (25-32) <0,001d 23-25 hafta, n(%) 9 (25) 3 (2,60) <0,001d 26-27 hafta n(%) 14 (38,9) 12 (10,40) <0,001 28-32 hafta n(%) 13 (36,10) 100 (87) <0,001d Doğum ağırlığı (gram) 880 (495-156) 1470 (660-254) <0,001a 500 gr-999 gr n(%) 24 (66,7) 19 (16,5) <0,001g 1000 gr – 1499 gr n(%) 9 (25) 40 (34,8) 0,313g 1500 gr – 2499 gr n(%) 2 (5,60) 55 (47,80) <0,001g İntrauterin büyüme geriliği,n(%) 9 (25) 9 (7,8) 0,015f Apgar skoru 1. dakika 4,50 (1-8) 6 (1-9) 0,004a 55 Apgar skoru 5. dakika 7 (3-9) 8 (4-10) 0,002a Apgar skoru 10. dakika 7 (5-8) 7 (5-8) 0,153a Anne yaşı (yıl) 29,92±5,97 29,87±6,17 0,968e Doğum şekli Sezaryen, n(%) 32 (88,90) 107 (93) 0,481f Çoğul gebelik İkiz, n(%) 6 (16,7) 36 (31,3) 0,054d Üçüz, n(%) 3 (8,3) 19 (16,5) 0,288 d Yardımcı üreme tekniği, n(%) 5 (13,9) 28 (24,3) 0,185d Antenatal steroid, n(%) 29 (80,6) 102 (88,7) 0,259f Sigara kullanımı, n(%) 1 (2,8) 2 (1,7) 0,561f Annede ek hastalık, n(%) 18 (50) 44 (38,3) 0,211d Annede diyabet 4 (11,1) 12 (10,4) 0,321g Hipertansiyon 16 (44,4) 15 (13) <0,001d Preeklampsi 14 (38,9) 9 (7,8) <0,001d Erken membran rüptürü 10 (27,8) 16 (16,9) 0,054d Koryoamniyonit 6 (16,7) 7 (6,1) 0,081f Polihidroamniyos 0 6 (5,20) 0,336f Oligohidroamniyos 7 (19,4) 11 (9,6) 0,140f Hipotiroidi 1 (2,8) 6 (5,2) >0,99f Pıhtılaşma bozukluğu 1 (2,8) 3 (2,6) >0,99f Veriler medyan (minimum: maksimum), ortalama± standart sapma ve n% olarak ifade edilmiştir. a: Mann-Whitney U Testi. d: Ki-kare Testi. e: Bağımsız Çift Örneklem için t—Testi. f: Fisher’in Kesin Ki-kare Testi. g: Fisher-Freeman-Halton Testi. 56 Tablo-27: Gestasyonel hafta ve doğum ağırlığı alt gruplarında ciddi olumsuz sonuç gözlenme oranı. Ciddi olumsuz sonuç Var (n=36) Yok (n=115) p değeri P değeri Gestasyonel hafta 23-25 hafta, n(%) 9/12 (75) 3/12 (25) < 0,001 z 10,294f 2 f 26-27 hafta, n(%) 14/26 (53,8) 12/26 (46,2) 0,413 z < 0,001 3 f 28-32 hafta, n(%) 13/113 (11,5) 100/113 (88,4) < 0,001 z < 0,001 Doğum ağırlığı (gram) 500 gr-999 gr, n(%) 24/43 (55,8) 19/43 (44,2) 0,222 z < 40,001f 5 f 1000 gr – 1499 gr, n(%) 9 /49 (18,3) 40/49 (81,6) < 0,001 z 0,002 6 f 1500 gr – 2499 gr, n(%) 2/57 (3,5) 55/57 (96,5) < 0,001 z < 0,001 f: Fisher’in Kesin Ki-kare Testi. z: Z testi. p değerleri: 1 23-25 hafta ile 26-27 hafta arası, 2 23-25 hafta ile 28-32 hafta arası, 3 26-27 hafta ile 28-32 hafta arası, 4 500-999 gram ile 1000-1499 gram arası, 5 500-999 gram ile 1500-2499 gram arası, 6 1000-1499 gram ile 1500-2499 gram arası. Tablo-25 incelendiğinde ciddi olumsuz sonuç gözlenen ve gözlenmeyen hastalar arasında cinsiyete göre farklılık yoktu (p=0,877). Gestasyonel haftaya göre ise gruplar arasında farklılık vardı (p<0,001). Ciddi olumsuz sonuç gözlenen hastalarda medyan gestasyonel hafta değeri 27 hafta, ciddi olumsuz sonuç gözlenmeyen hastalarda ise 30 hafta olarak saptanarak anlamlı olarak daha düşük bulundu. Ek olarak çalışmaya dahil edilen hastaların gestasyonel haftaları 23–25 hafta, 26-27 hafta ve 28-32 hafta olarak 3 gruba ayrılmış olup, 23-25 hafta ve 26-27 hafta gruplarında ciddi olumsuz sonuç gözlenme oranını, 28-32 hafta grubunda ciddi olumsuz sonuç gözlenmeme oranı anlamlı olarak fazlaydı (p değerleri sırasıyla <0,01; <0,01 <0,01). Gestasyonel hafta arttıkça grup içinde ciddi olumsuz sonuç gözlenme oranı azalmaktaydı (%75; %53,8; %11,5). 23-25 haftadaki hastalarda ciddi olumsuz sonuç gözlenmesi, 28-32 haftadaki hastalarda ise ciddi olumsuz sonuç gözlenmemesi anlamlı olarak fazlaydı. Tablo-26’da 57 görüldüğü üzere gestasyonel haftaya göre oluşturulan gruplar arasında yapılan karşılaştırmalarda ciddi olumsuz sonuç 23-25 haftada 28-32 haftaya göre ve 26-27 haftada 28-32 haftaya göre anlamlı olarak daha fazla oranda görüldü. Doğum ağrılığına göre ciddi olumsuz sonuç gözlenen ve gözlenmeyen hastalar arasında farklılık vardı (p<0,001). Medyan doğum ağırlığı ciddi olumsuz sonuç gözlenen hastaların grubunda 880 gr, ciddi olumsuz sonuç gözlenmeyen hastaların grubunda ise 1470 gr olup, ciddi olumsuz sonuç gözlenen hastalarda medyan doğum ağırlığı daha düşüktü. Ek olarak, çalışmaya dahil edilen hastaların doğum ağırlıkları <500 gr, 500 gr–999 gr, 1000 gr–1499 gr ve 1500 gr–2499 gr ve 2500 gr üzeri olarak sınıflandırıldı. Doğum ağırlığı 500 gramın altı ve 2500 gramın üzeri olarak belirlenen hastaların sayısının istatistiksel analizler için yeterli olmamasından (n=1) dolayı ilgili ağırlık grupları analiz dışı bırakıldı. Alt grup analizlerinde doğum ağırlığı 500–999 gr arasındaki bebek oranı ciddi olumsuz sonuç gözlenen grupta daha yüksek ve doğum ağırlığı 1500–2499 gr arasında olan bebek oranı ise ciddi olumsuz sonuç gözlenmeyen hastaların oluşturduğu grupta daha yüksekti (p değerleri sırasıyla <0,001; <0,001). Gestasyonel ağırlık haftaları kendi içinde incelendiğinde 1000-1499 ve 1500-2499 gr gruplarında ciddi olumsuz görülme anlamlı olarak düşüktü (p değerleri sırasıyla <0,001; <0,001). Tablo-26 incelendiğinde doğum ağırlığı arttıkça ciddi olumsuz sonuç görülme yüzdesi azalmaktaydı (%55,8; 18,3; %3,5). Doğum ağırlığına göre oluşturulan ikili gruplar arasında yapılan tüm karşılaştırmalarda ciddi olumsuz sonuç görülme oranı farklı olup 500gr-999 gr grubunda; 1000 gr-1499 gr ve 1500 gr-2499 gr grubuna göre ciddi olumsuz sonuç daha fazlaydı. İUBG ciddi olumsuz sonuç gözlenen hastalarda daha çok görüldü (p=0,015). İUBG görülme oranı ciddi olumsuz sonuç gözlenen hastalarda %25 olarak görülürken, diğer grup hastalarda ise bu oranın %7,8 düzeyinde görüldü. 1.dakika Apgar skoru ciddi olumsuz sonuç gözlenen hastalarda daha düşüktü (p=0,004). Medyan 1.dk Apgar skor değeri ciddi olumsuz sonuç 58 gözlenen bebeklerde 4,5, ciddi olumsuz sonuç gözlenmeyen bebeklerde ise 6 olarak hesaplandı. 5.dk Apgar skoruna göre de gruplar arasında farklılık belirlenmiş olup, yine ciddi olumsuz sonuç gözlenen bebeklerde daha düşüktü (p=0,002). Medyan 5.dk Apgar skoru ciddi olumsuz sonuç gözlenen bebeklerde 7, ciddi olumsuz sonuç gözlenmeyen bebeklerde ise 8 olarak hesaplandı. Anne yaşı, doğum şekli, yardımcı üreme tekniklerinin kullanılması, çoğul gebelik, gebelikte antenatal steroid kullanımı, EMR, koryoamniyonit, polihidroamniyos, oligohidroamniyos, hipotiroidi ve pıhtılaşma bozukluğu görülme oranları ciddi olumsuz sonuç gözlenen ve gözlenmeyen bebeklerin oluşturduğu gruplar arasında farklı değildi (p>0,05). Ciddi olumsuz sonuç gözlenen hastaların annelerinde hipertansiyon ve preeklampsi görülme oranı daha yüksekti (p değerleri sırasıyla <0,001; <0,001). Tablo-28: Ciddi olumsuz sonuç gözlenen ve gözlenmeyen hastaların morbiditelere göre değerlendirilmesi. Ciddi Olumsuz Sonuç Var Yok P değeri (n=36) (n=115) Respiratuar distres sendromu, n (%) 32 (88,9) 65 (56,5) <0,001d Patent duktus arteriyozus, n(%) 30 (83,3) 69 (60) 0,010d Prematüre retinopatisi, n (%) 8 (22) 27 (23,5) 0,109g Evre 1 4 (11) 19 (16,5) 0,596 Evre 2 1 (2,7) 6 (5,2) 1,0 g Evre 3 3 (8,3) 2 (1,8) 0,088 g Bronkopulmoner displazi, n(%) 9 (25) 55 (47,8) 0,103g Hafif 5 (14) 29 (25,2) 0,177 g Orta 2 (5,50) 25 (27,7) 0,026 g Ağır 2 (5,50) 1 (0,9) 0,141 g Nekrotizan enterokolit, n (%) 18 (50) 14(12,1) <0,001g 59 Evre 1 8 (22,2) 9 (7,8) 0,03 g Evre 2 4 (11,20) 4 (3,5) 0,092 g Evre 3 6 (16,60) 1 (0,9) <0,001g Kanıtlı erken neonatal sepsis 1 (2,8) 5 (4,3) >0,99f Kanıtlı geç neonatal sepsis 7 (19,4) 26 (22,6) 0,688d Konvülsiyon, n (%) 10 (27,7) 14 (12,1) 0,035g Toplam ventilatörde kalış süresi (gün) 13 (3-128) 20 (0-115) 0,209a Toplam oksijen destek süresi (gün) 13 (3-128) 21 (1-131) 0,268a Vazoaktif ilaç desteği, n(%) 22 (61,1) 9 (7,8) <0,001d Yatış günü sayısı 14 (3-156) 40 (4-137) <0,001a İnvaziv solunum destek süresi (gün) 6,50 (0-11) 0 (0-68) <0,001a FİO2’nin 30’dan yüksek olması n (%) 18 (50) 29 (35,2) 0,007d Veriler medyan (minimum: maksimum), ortalama± standart sapma ve n% olarak ifade edilmiştir. a: Mann-Whitney U Testi. d: Ki-kare Testi. g: Fisher-Freeman-Halton Testi. Ciddi olumsuz sonuç gözlenen grupta RDS gözlenen hasta oranı %88,9 iken, ciddi olumsuz sonuç gözlenmeyen grupta %56,5’tü. RDS görülme oranı ciddi olumsuz sonuç gözlenen grupta daha yüksekti (p=0,001). Ciddi olumsuz sonuç gözlenen hastaların % 83,3’ünde ciddi olumsuz sonuç gözlenmeyen hastaların % 60’ında HAPDA görülmüş olup HAPDA ciddi olumsuz sonuç gözlenen hastalarda daha yüksek oranda görüldü (p=0,009). Ciddi olumsuz sonuç gözlenen grupta NEK oranı daha çok görülmekte olup Evre -1 NEK, Evre-2 NEK ve Evre-3 NEK olarak alt grupların oranları değerlendirildiğinde Evre-3 NEK’i olan hastalarda ileri derecede anlamlı olarak daha fazla görülmekteydi. ROP, kanıtlı erken neonatal sepsis ve geç neonatal sepsis görülme oranları da gruplar arasında farklı değildi (p değerleri sırasıyla 1,09; >0,99; 0,68). 60 Toplam respiratuar destek süresine ve toplam oksijen destek süresine göre gruplar arasında farklılık yoktu (p değerleri sırasıyla >0,05; >0,05). Ciddi olumsuz sonuç gözlenen hastalarda vazoaktif ilaç desteği alan hasta oranı %61,1 iken, diğer grupta ise %7,8 düzeyinde olup vazoaktif ilaç desteği alan hasta oranı ciddi olumsuz sonuç gözlenen hasta grubunda anlamlı olarak daha yüksekti (p<0,001). Ciddi olumsuz sonuç gözlenen hastalara ait medyan yatış süresi 14 gün ve ciddi olumsuz sonuç gözlenmeyen hastaların medyan yatış süresi ise 40 gün olup hastanede yatış süresine göre de gruplar arasında farklılık mevcuttu (p<0,001). Ciddi olumsuz sonuç gözlenen grupta medyan invaziv solunum destek süresi 6,5 gün, ciddi olumsuz sonuç gözlenmeyen hastaların oluşturduğu grupta ise medyan invaziv solunum destek süresi değeri 0 gün olup ciddi olumsuz sonuç gözlenen hastalarda daha yüksekti (p<0,001). FiO2 düzeyi >30 olan hasta oranı da ciddi olumsuz sonuç gözlenen grupta daha fazlaydı (p=0,007). Ciddi olumsuz sonuç gözlenen ve ciddi olumsuz sonuç gözlenmeyen hastaların oluşturduğu gruplar arasında laboratuvar ölçümlerinin karşılaştırmasına ait analiz sonuçları Tablo-29’da verilmiştir. 61 Tablo-29: Ciddi olumsuz sonuç gözlenen ve gözlenmeyen bebekler arasında laboratuvar ölçümlerine ait karşılaştırmalar. Ciddi Olumsuz Sonuç Var Yok p (n=36) (n=115) Albumin (gr/L) (0.Gün) 28 (17-36) 30 (19-38) 0,011a Hipoalbuminemi, n (%) 4 (11,1) 10 (8,6) 0,743 f Total protein (gr/L) (0.Gün) 40,08±6,68 43,10±6,13 0,013a Hipoproteinemi, n (%) 16 (44,4) 28 (24,3) 0,21 d Laktat (mg/dL) (0. gün) 28 (1-130) 20 (2,35-160) 0,029a Laktat >15 mg/dL, n (%) 26 (78,80) 78 (69,60) 0,382d Veriler medyan (minimum: maksimum) ve n% olarak ifade edilmiştir. a: Mann-Whitney U Testi. d: Ki-kare Testi. f: Fisher’in Kesin Ki-kare Testi. Tablo-29 incelendiğinde laktat ilk gün değerinde gruplar arasında farklılık vardı (p=0,029). Ciddi olumsuz sonuç gözlenen hastalarda medyan laktat değeri 28 mg/dL, ciddi olumsuz sonuç gözlenmeyen bebeklerde ise 20 mg/dL olarak ölçülmüş olup, geliş anındaki laktat düzeyinin ciddi olumsuz sonuç gözlenen bebeklerde daha yüksek saptandı. Ek olarak laktat ölçüm değeri 15 mg/dL üzeri olan bebeklerin oranına göre gruplar arasında farklılık olmadığı görüldü (p=0,382). Ciddi olumsuz sonuç gözlenen hastalarda medyan albumin düzeyi 28 gr/L ve ciddi olumsuz sonuç gözlenmeyen bebeklerin oluşturduğu grupta ise 30 gr/L olarak ölçüldü. Albuminin ilk gün değeri ciddi olumsuz sonuç gözüken grupta istatistiksel anlamlı olarak düşük saptandı (p=0,011). Ancak ciddi olumsuz sonuç gözlenen ve gözlenmeyen gruplar arasında hipoalbuminemi görülme yüzdesi açısından farklılık yoktu (p=0,743). Ciddi olumsuz sonuç gözlenmesi üzerinde etki eden risk faktörlerini belirlemek amacı ile lojistik regresyon analizi yapıldı. Öncelikle Tablo 10-12 de yer verilen değişkenler tek değişkenli lojistik regresyon analizi ile incelenmiş ve analizler sonucunda gestasyonel hafta, doğum ağırlığı, yardımcı üreme teknikleri ile üreme, çoğul gebelik, annede en az bir ek 62 hastalık gözlenmesi, annede hipotansiyon varlığı, annede preeklampsi varlığı, EMR olması, koryoamniyonit varlığı, oligohidroamniyos, antenatal steroid kullanımı, bebekte İUBG, RDS varlığı, HAPDA olması, geç neonatal sepsis varlığı, invaziv mekanik ventilasyon gün sayısı, bebeğin vazoaktif ilaç desteği alması, ROP, BPD, NEK, konvülsiyon, apne varlığı, yatış günü, hipoproteinemi gözlenmesi, FiO2 düzeyinin >30 olması, SNAP-2 skoru, SNAPPE-2 skoru, Apgar 1.dk ve Apgar 5.dk skorlarının p>0,25 koşulunu sağladığı belirlenerek ilgili değişkenler çok değişkenli lojistik regresyon analizine dahil edildi. Çok değişkenli lojistik regresyon analizinde değişken seçim işlemi ileriye doğru eleme yöntemi kullanılarak yapılmış olup final adımında model de yer alan değişkenlere ait bulgular Tablo-30’da sunuldu. Tablo-30 incelendiğinde analizin final adımında elde edilen lojistik regresyon modelinin anlamlı olduğu (p<0,001) veri setininde elde edilen bu model ile uyumlu olduğu görülmektedir (p=0,080). Final adımında modelde yer alan doğum ağırlığı değişkenine göre bebeğin doğum ağırlığında gözlenecek bir birimlik artış ciddi olumsuz sonuç gelişme riskini %1 düzeyinde azaltığı bulundu. Bununla birlikte bebeğin vazoaktif ilaç desteği alması ise ciddi olumsuz durum gelişim riskini vazoaktif ilaç desteği verilmeyen bebeklere göre 10,56 kat arttırdığı görüldü. Annede preeklampsi gözlenmesi durumunda ise, bebekte ciddi olumsuz sonuç görülme riskinin, preeklampsi gözlenmeyen annelere göre 11,63 kat daha fazla olduğu belirlendi. Tablo-30: Preterm bebeklerde ciddi olumsuz sonuç gözlenmesine etki eden risk faktörleri. Wald p-değeri OR %95 (GA) Alt Üst Doğum Ağırlığı 12,49 <0,001 0,99 0,98 0,99 İnotrop Desteği Almak 12,82 <0,001 10,56 2,91 38,35 Preeklampsi Varlığı 12,40 0,001 11,63 2,97 45,54 Model χ2=70,84; p<0,001 Hosmer and Lemeshow Testi: p=0,080 OR: Odds ratio(odds oranı), GA: Güven aralığı, Ref. Kat:Referans kategori. 63 Tablo-31’de ciddi olumsuz sonuç gözlenen ve gözlenmeyen bebekler arasında SNAP-2 ve SNAPPE-2 skorlarının karşılaştırılmasına yer verilmiştir. Tablo-31: Ciddi olumsuz sonuç gözlenen ve gözlenmeyen gruplar arasında, SNAP-2 ve SNAPPE-2 skorlarının karşılaştırılması. Ciddi Olumsuz Sonuç Var (n=36) Yok (n=115) p SNAP-21 16 (0-61) 5 (0-71) <0,001a SNAPPE-22 37,50 (0-89) 5 (0-79) <0,001a Veriler medyan (minimum: maksimum) ve n% olarak ifade edilmiştir. a: Mann-Whitney U Testi. d: Ki-kare Testi. 1 SNAP-2: Score For Neonatal Acute Physiology-2. 2 SNAP-PE-2: SNAP – Perinatal Extesion-2. Tablo-31 incelendiğinde SNAP-2 skoruna göre gruplar arasında fark bulunmakla birlikte, ciddi olumsuz sonuç gözlenen hastalarda medyan skor değeri daha yüksekti (p<0,001). Ciddi olumsuz sonuç gözlenen hastalarda medyan skor değeri 16 ve diğer grupta ise 5 olarak hesaplandı. SNAPPE-2 skoruna göre de gruplar arasında fark olduğu belirlendi. Ciddi olumsuz sonuç gözlenen bebeklerde medyan skor değeri 37,0 ve diğer grupta ise 5 olarak hesaplandı ve ciddi olumsuz sonuç gözlenen hastalarda medyan skor değerinin anlamlı olarak daha yüksek olduğu saptandı (p<0,001). Ciddi olumsuz sonuç gözlenmesi durumunda albumin düzeyi, SNAP-2 skoru, SNAPPE-2 skoru ve total protein seviyesi için kesim noktası belirleyebilmek amacıyla ROC analizi gerçekleştirildi. SNAP-2 skorunun >9 olması durumunda ROC eğrisi altında kalan alan 0,75 (duyarlılık %69,44, özgüllük %76,52; p<0,001) olarak hesaplanmış olup; SNAP-2>9 skor düzeyinin, ciddi olumsuz sonuç oluşmasına ait riskin artmasıyla önemli ölçüde ilişkili olduğu belirlendi (Şekil-9). 64 Şekil-9: Ciddi olumsuz sonuç varlığını belirlemeye yönelik ROC analizi. SNAP-2 skoru için eğri altında kalan alan AUC = 0,75 (Kesme noktası >9, Duyarlılık = %69,44 ve Özgüllük = %76,52) olarak hesaplanmıştır. SNAPPE-2 skorunun >12 olması durumunda ROC eğrisi altında kalan alan 0,78 (duyarlılık %77,78, özgüllük %71,30; p<0,001) olarak hesaplanmış olup; SNAPPE-2>12 skor düzeyinin, ciddi olumsuz sonuç oluşmasına ait riskin artmasıyla önemli ölçüde ilişkili olduğu belirlendi (Şekil- 10). 65 Şekil-10: Ciddi olumsuz sonuç varlığını belirlemeye yönelik ROC analizi. SNAPPE-2 skoru için eğri altında kalan alan AUC= 0,78 (Kesme noktası >12, Duyarlılık = %77,78 ve Özgüllük= %71,30) olarak hesaplanmıştır. Albumin düzeyinin ≤29 gr/L olması durumunda ROC eğrisi altında kalan alan 0,64 (duyarlılık %61,11, özgüllük %68,70; p=0,009) olarak hesaplanmış olup; albumin ≤29 gr/L düzeyinin, ciddi olumsuz sonuç oluşmasına ait riskin artmasıyla önemli ölçüde ilişkili olduğu belirlendi (Şekil- 11) 66 Şekil-11: Ciddi olumsuz sonuç varlığını belirlemeye yönelik ROC analizi. Albumin ölçümü için eğri altında kalan alan AUC=0,64 (Kesme noktası ≤29, Duyarlılık = %61,11 ve Özgüllük = %68,70) olarak hesaplanmıştır. Total protein düzeyinin ≤41 g/rL olması durumunda ROC eğrisi altında kalan alan 0,64 (duyarlılık %69,44, özgüllük %66,09; p=0,010) olarak hesaplanmış olup; Total protein ≤41 gr/L düzeyinin, ciddi olumsuz sonuç oluşmasına ait riskin artmasıyla önemli ölçüde ilişkili olduğu belirlendi (Şekil- 12). 67 Şekil-12: Ciddi olumsuz sonuç varlığını belirlemeye yönelik ROC analizi. Total protein ölçümü için eğri altında kalan alan AUC = 0,64 (Kesme noktası ≤41, Duyarlılık = %69,44 ve Özgüllük = %66,09) olarak hesaplanmıştır. Total protein düzeyi, albumin düzeyi, SNAP-2 skoru ve SNAPPE-2 skoru arasından ciddi olumsuz sonuç varlığını öngörmede hangi değişkenin belirteç olabileceğini kullanabileceğini belirleyebilmek amacıyla ilgili değişkenler için ROC analizileri sonucunda elde edilen eğri altındaki alanlar karşılaştırıldı (Şekil-13). Analiz sonucunda en yüksek eğri altındaki alan değerlerine sahip SNAP-2 ve SNAPPE-2 skorlarının ciddi olumsuz sonucu öngörmede birbirilerinin yerine kullanılabileceği (p=0,280) fakat total protein düzeyi ve albumin düzeylerinin SNAP-2 ve SNAPPE-2 skorların yerine kullanılamayacağı belirlendi (p=0,015 ve p=0,007). 68 Şekil-13: Ciddi olumsuz sonuç varlığını belirlemeye yönelik olarak albumin düzeyi, SNAP-2 skoru, SNAPPE-2 skoru ve total protein düzeyine ait eğrilerin altındaki alanların ROC analizi ile karşılaştırılması. Mortalite gözlenen ve gözlenmeyen preterm bebeklerin antenatal ve postnatal özelliklerin karşılaştırmasına ait bulgular Tablo-32’de verilmiştir. Tablo-32: Mortalite gözlenen ve gözlenmeyen bebekler arasındaki antenatal ve demografik özellikler. Mortalite Var Yok p (n=29) (122) Cinsiyet (Kız/Erkek) 14/15 59/63 0,993d Gestasyonel hafta 26 (23-32) 30 (25-32) <0,001a 23-25 hafta, n (%) 8 (27) 4 (3) 0,002 f 26-27 hafta, n (%) 12 (41) 14(11) 0,005 f 28-32 hafta, n (%) 9 (31) 104 (86) <0,001f Doğum ağırlığı (gram) 855 (495-1560) 1437,50 (660-2540) <0,001e 69 500-999 gr, n (%) 22 (78,6) 21 (17,40) <0,001 f 1000-1499 gr, n (%) 4 (14,30) 45 (37,20) 0,016 f 1500-2499 gr, n (%) 2 (7,10) 55 (45,50) <0,001 f İntrauterin büyüme geriliği,n(%) 9 (31) 9 (7,4) 0,002f APGAR skoru (1.dk) 4 (1-8) 6 (1-9) <0,001a APGAR skoru (5.dk) 7 (3-9) 8 (4-10) <0,001a APGAR skoru (10.dk) 7 (5-8) 7 (5-8) 0,182a Anne yaşı (yıl) 30,07±6,33 29,84±6,07 0,854e Doğum şekli Sezaryen doğum, n (%) 26 (89,7) 113 (92,6) 0,701f Gebelikteki bebek sayısı İkiz, n (%) 6 (20,7) 36 (29,5) 0,489 f Üçüz, n (%) 1 (3,4) 21 (17,2) 0,077 f Yardımcı üreme tekniği,n (%) 3 (10,3) 30 (24,6) 0,095d Antenatal steroid, n (%) 22 (75,90) 109 (89,30) 0,068f Sigara kullanımı, n (%) 0 3 (2,50) >0,99f Annede diyabet, n (%) 2 (6,8) 14 (11,2) 0,645g Hipertansiyon, n (%) 13 (44,80) 18 (14,80) <0,001d Preeklampsi 11 37,90) 12 (9,80) 0,001f Erken membran rüptürü, n (%) 10 (34,50) 16 (13,10) 0,012f Koryoamniyonit, n (%) 6 (20,70) 7 (5,70) 0,020f Polihidroamniyos, n (%) 0 6 (4,90) 0,596f Oligohidroamniyos, n (%) 6 (20,70) 12 (9,80) 0,117f Hipotiroidi, n (%) 0 7 (5,70) 0,347f Pıhtılaşma Bozukluğu, n (%) 1 (3,40) 3 (2,50) 0,578f Veriler medyan (minimum: maksimum), ortalama± standart sapma ve n% olarak ifade edilmiştir. a: Mann-Whitney U Testi. d: Ki-kare Testi. e: Bağımsız Çift Örneklem için t—Testi. f: Fisher’in Kesin Ki-kare Testi. g: Fisher-Freeman-Halton Testi. 70 Tablo-33: Gestasyonel hafta ve doğum ağırlığı alt gruplarında mortalite gözlenme oranı. Mortalite Var Yok p p (n=29) (122) Gestasyonel hafta 23-25 hafta, n (%) 8/12 (66,6) 4/12 (33,4) < 0,001 z 10,306 f 26-27 hafta, n (%) 12/26 (46,2) 14/26 (53,8) 0,410 z < 20,001 f 28-32 hafta, n (%) 9/113 (7,8) 104/113 (92,2) 3 f< 0,001 z < 0,001 Doğum ağırlığı (gram) 500-999 gr, n (%) 22 (51,2) 21 (49,8) 0,888 z < 40,001 f 1000-1499 gr, n (%) 4(8,2) 45(91,8) < 0,001 z < 50,001 f 1500-2499 gr, n (%) 2 (3,5) 55 (96,5) 6 f< 0,001 z 0,410 f: Fisher’in Kesin Ki-kare Testi. p değerleri: 1 23-25 hafta ile 26-27 hafta arası, 2 23-25 hafta ile 28-32 hafta arası, 3 26-27 hafta ile 28-32 hafta arası, 4 500-999 gram ile 1000-1499 gram arası, 5 500-999 gram ile 1500-2499 gram arası, 6 1000-1499 gram ile 1500-2499 gram arası. Mortalite gözlenen ve gözlenmeyen hastalar arasında cinsiyete göre farklılık saptanmazken, gestasyonel haftaya göre ise gruplar arasında farklılık bulundu (p<0,001). Mortalite gözlenen hastalarda medyan gestasyonel hafta değeri 26 (23-32) hafta, mortalite gözlenmeyen grupta ise 30 (25-32) hafta olup mortalite gözlenen hastalarda daha düşüktü. Gestasyonel hafta alt gruplarına göre 23-25 hafta ve 26-27 hafta gruplarında mortalite gözükme oranı, 28-32 hafta grubunda ise hayatta kalma oranı anlamlı olarak yüksekti (p değerleri sırasıyla 0,002; 0,005; <0,001). Gestasyonel haftalar kendi içinde karşılaştırıldığında 23-25 haftadaki hastalarda mortalite, 28-32 hafta hastalarda hayatta kalma oranı anlamlı olarak fazlaydı (p değerleri sırasıyla <0,001; <0,001). Tablo 33’te görüldüğü üzere gestasyonel hafta arttıkça mortalite görülme yüzdesi azalmaktaydı (%66,6; %46,2; %7,8). Alt grup ikili analizlerinde 23-25 hafta grubundaki hastalarda ile 28-32 hafta arası hastalara göre; 26-27 hafta grubunda hastalarda ise 28-32 hafta arasındaki hastalara göre mortalite oranı daha fazla görüldü (p değerleri sırası ile <0,001; <0,001). 71 Doğum ağırlığı da mortalite gözlenen ve gözlenmeyen hastalar arasında farklıydı (p<0,001). Mortalite gözlenen bebeklerin medyan doğum ağırlığı 855 (495-1560) gr ve mortalite gözlenmeyen bebeklerin ise 1437,5 (660-2540) gr olup, mortalite gözlenen bebeklerin doğum ağırlığının daha düşük olduğu görüldü. Ek olarak, çalışmaya dahil edilen hastaların doğum ağırlıkları; doğum ağırlığı <500 gr, 500 gr-999 gr, 1000 gr–1499 gr ve 1500 gr–2499 gr ve 2500 gr üzeri olarak sınıflandırıldı. Doğum ağırlığı 500 gramın altı ve 2500 gramın üzeri olarak belirlenen hastaların sayısının istatistiksel analizler için yeterli olmadığından (n=1) ilgili ağırlık grupları analiz dışı bırakıldı. Alt grup analizlerinde 500 gr-999 gr arasındaki hastaların mortalite gruptaki oranının, 1000 gr-1499 gr grubunun ise normoproteinemik gruptaki oranının anlamlı olarak daha fazla olduğu belirlendi (p değerleri sırasıyla <0,001; <0,001). Mortalite 500gr-999 gr grubunun %51,2’sinde, 1000 gr-1499 gr grubunun %8,2’sinde, 1500 gr-2499 gr grubunun %3,5’inde görülmüş olup doğum ağırlığı arttıkça mortalite görülme yüzdesinin azaldığı görüldü. 1000- 1499 gr ve 1500-2499 gr gruplarında mortalite gözlenme oranı anlamlı olarak azdı. Tablo-33’te görüldüğü üzere doğum ağırlığına göre oluşturulan gruplar arasında yapılan karşılaştırmalarda mortalite görülme oranı 500 gr-999 gr hasta grubunda 1000 gr-1499 ve 1500 gr-2499 gr grubuna göre anlamlı olarak yüksekti (p değerleri sırasıyla <0,001; <0,001). 1.dk Apgar skoru gruplar arasında farklılık göstermekte olup, mortalite gözlenen hastalarda daha düşüktü (p<0,001). 1.dk Apgar skoru medyan değeri mortalite gözlenen hastalarda 4, mortalite gözlenmeyen hastalarda ise 6 olarak hesaplandı. 5.dk Apgar skoruna göre de gruplar arasında farklılık olup, yine mortalite gözlenen hastalarda daha düşüktü (p<0,001). Medyan 5.dk Apgar skor değeri mortalite gözlenen hastalarda 7, mortalite gözlenmeyen hastalarda ise 8 olarak hesaplandı. Mortalite gözlenen ve gözlenmeyen hastalar arasında anne yaşı, doğum şekli, antenatal steroid uygulanması, yardımcı üreme teknikleri kullanılması İUBG, çoğul gebelik, annede diyabet olması açısından farklılık görülmedi. 72 Hipertansiyon görülme oranının ise gruplar arasında farklılık gösterdiği belirlenmiş olup, mortalite gözlenen hastaların annelerinde hipertansiyon görülme oranı daha yüksekti (p<0,001). Mortalite gözlenen gruptaki hastaların annelerinin % 44,8’inde hipertansiyon saptanırken hayatta kalan hastaların annelerinde %14,8 oranında hipetransiyon görüldü. Preklampsi gözlenme oranı da gruplar arasında farklıydı ( p=0,001). Mortalite gözlenen grupta annelerde % 37,9’unda preeklampsi görülürken, mortalite gözlenmeyen grupta % 9,8 oranında preeklampsi görüldü. EMR görülme oranı mortalite gözlenen grupta % 34,5, mortalite gözlenmeyen grupta % 13,1 olup mortalite gözlenen hastaların annelerinde EMR görülme olasılığı daha yüksekti (p=0,012). Koryoamniyonit görülme oranı da mortalite gözlenen hastaların annelerinde daha yüksek bulundu (p=0,020). Koryoamniyonit mortalite gözlenen hastaların annelerinde % 20,7 olarak görülürken mortalite gözlenmeyen hastaların annelerinde %5,7 oranında görüldü. Tablo-34: Mortalite gözlenen ve gözlenmeyen bebekler arasındaki postnatal özelliklerin karşılaştırılması. Mortalite Var (n=29) Yok (n=122) p Kanıtlı erken neonatal sepsis, n (%) 1 (3,40) 5 (4,10) 0,99f Kanıtlı geç neonatal sepsis, n (%) 5 (17,20) 28 (23) 0,504d Respiratuar distres sendromu, n(%) 27 (93,10) 70 (57,40) 0,001d Patent duktus arteriozus, n (%) 25 (86,20) 74 (60,70) 0,009d İntraventriküler kanama, n (%) 23 (79,3) 41(33,6) <0,001g Evre-1 6 (20,70) 20 (16,40) 0,588 g Evre-2 6 (20,70) 14 (11,50) 0,222 g Evre-3 3 (10,30) 4 (3,30) 0,129 g Periventriküler hemorajik infarkt 8 (27,60) 3 (2,50) <0,001g Toplam respiratuar destek süresi 10 (3-128) 22,50 (0-115) 0,014a 73 Toplam oksijen destek süresi 10,50 (3-128) 25 (1-131) 0,021a Ortalama arteryal basınç (mmHg) 30 (17-53) 42 (15-77) <0,001a İnotrop destek ihtiyacı 21 (72,4) 10 (8,2) <0,001d Toplam yatış günü 10 (3-128) 42 (4-156) <0,001a Entübe gün Sayısı 7 (1-118) 0 (0-68) <0,001a FİO2 >30, n (%) 15 (51,7) 32 (26,2) 0,008d Veriler medyan (minimum: maksimum), ortalama± standart sapma ve n% olarak ifade edilmiştir. a: Mann-Whitney U Testi. d: Ki-kare Testi. f: Fisher’in Kesin Ki-kare Testi. g: Fisher-Freeman-Halton Testi. Mortalite gözlenen grupta RDS gözlenen hasta oranı % 93,1 iken, mortalite gözlenmeyen grupta % 57,4’tü. RDS görülme oranı gruplar arasında anlamlı farklılık gösterdi (p=0,001). HAPDA görülme oranına gruplar arasında farklılık bulunmakta olup, mortalite gözlenen grupta HAPDA görülme oranının daha yüksek olduğu belirlendi (p=0,009). Mortalite gözlenen hastaların %86,20’sında mortalite gözlenmeyen hastaların % 60,7’sinde HAPDA görüldü. IVH mortalite gözlenen hastalarda daha yüksek olarak görüldü (p <0,001). Evrelemeye göre ise sadece periventriküler hemorajik infarkt mortalite gözlenen grupta anlamlı olarak daha yüksek oranda (%27,60 & %2,50) bulundu. Toplam respiratuar destek süresi mortalite gözlenen hastalarda daha düşüktü (p=0,014). Mortalite gözlenen grupta medyan respiratuar destek süresi 10 gün ve mortalite gözlenmeyen grupta ise 22,50 gündü. Toplam oksijen destek süresi de mortalite gözlenen hastalarda daha düşüktü (p=0,021). Mortalite gözlenen grupta medyan destek süresi 10,50 gün ve mortalite gözlenmeyen grupta ise 25 gün olarak hesaplandı. Vazoaktif ilaç desteği alan hasta oranının mortalite gözlenen hasta grubunda daha yüksek olduğu görüldü (p<0,001). Mortalite gözlenen hastalarda vazoaktif ilaç desteği alan hasta oranı % 72,4 iken, diğer grupta ise % 8,2 düzeyindeydi. 74 Hastanede kalış süresine göre de gruplar arasında farklılık saptanmış olup, mortalite gözlenen hastaların medyan yatış günü 10 gün ve mortalite gözlenmeyen hastaların medyan yatış günü ise 42 gündü. İnvaziv mekanik ventilasyon süresine mortalite gözlenen grupta daha uzundu (p<0,001). Mortalite gözlenen grupta medyan entübe gün sayısı 7 gün, mortalite gözlenmeyen grupta ise medyan entübe gün değeri 0 olarak hesaplandı. FİO2 ölçüm düzeyine göre de gruplar arasında farklılık mevcuttu (p=0,008). FİO2 düzeyi >30 olan bebekler mortalite gözlenen grubun %51,7’sinde, mortalite gözlenmeyen bebeklerin ise % 26,2’sinde görüldü. Mortalite gözlenen hastalarda medyan arteryel tansiyon ölçümü 30 (17-53) mmHg iken, mortalite gözlenmeyen hastalarda ise 42 (15-77) mmHg olarak ölçülmüş olup, mortalite gözlenen bebeklerde medyan arteryel tansiyon ölçümünün daha düşük olduğu belirlendi (p<0,001). Tablo-35: Mortalite gözlenen ve gözlenmeyen bebekler arasındaki laboratuvar parametrelerinin karşılaştırılması. Mortalite Var (n=29) Yok (n=122) p Total Protein (0. Gün) 39,62±6,88 43,03±6,10 0,009e (gr/L) Hipoproteinemi, n (%) 14 (48,30) 30 (24,60) 0,012d Albumin (0. Gün) (gr/L) 28 (17-35) 31 (19-38) 0,002a Hipoalbuminemi, n (%) 4 (13,80) 10 (8,20) 0,473f BE1 (doğumda) -4,05 (-19,90-11,90) -2,60 (-17,50-26) 0,048a Laktat >15, n (%) (0. Gün) 20 (76,90) 84 (70,60) 0,516d Veriler medyan (minimum: maksimum) ve n% olarak ifade edilmiştir. a: Mann-Whitney U Testi. d: Ki-kare Testi. f: Fisher’in Kesin Ki-kare Testi. 1: Baz fazlası Tablo-34 incelendiğinde mortalite gözlenen hastalarda medyan albumin düzeyi 28 gr/L ve mortalite gözlenmeyen bebeklerin oluşturduğu 75 grupta ise 31 gr/L olup, mortalite gözlenen hastalarda 0.gün albumin düzeyinin daha düşük olduğu saptandı (p=0,002). Hipoalbuminemi görülme oranına göre ise gruplar arasında farklılık yoktu (p=0,473). Total protein değeri de mortalite gözlenen ve mortalite gözlenmeyen gruplar arasında farklılık göstermekteydi (p=0,009). Mortalite gözlenen bebeklerde ortalama total protein seviyesi 39,62 gr/L, mortalite gözlenmeyen grupta ise ortalama total protein seviyesi 43,03 gr/L olup mortalite gözlenen grupta anlamlı olarak daha düşüktü. Ek olarak mortalite gözlenen hastalar (n=29), kendi içlerinde erken ölüm gözlenen (n=13) ve geç ölüm gözlenen (n=16) hastalar olarak sınıflandırıldıklarında total protein seviyesinin gruplar arasında farklılık göstermediği saptandı (p=0,063). Erken ölüm gözlenen hastalarda ortalama total protein düzeyi 37±6,89 gr/L ve geç ölüm gözlenen bebeklerde ise 41,75±6,29 gr/L olarak bulundu. Mortalite gözlenen bebeklerde hipoproteinemi gözlenme oranı %48,30 iken mortalite gözlenmeyen bebeklerde ise %24,60’dır. Mortalite gözlenen bebeklerde hipoproteinemi gözlenme oranı anlamlı olarak daha yüksektir (p=0,012). Doğumda laktat değeri mortalite gözlenen grupta daha yüksek olup laktat ölçüm değeri 15 üzeri olan bebeklerin oranında ise gruplar arasında farklılık olmadığı belirlendi (p=0,516). Mortalite gözlenen hastalarda medyan BE ölçümünün, mortalite gözlenmeyen hastalara göre daha düşük olduğu belirlenmiştir (p=0,048). Mortalite gözlenen grupta medyan BE ölçümü değeri -4,05, mortalite gözlenmeyen grupta ise -2,60 olarak saptandı. Çalışmadaki hastalar total protein ve albumin düzeyleri birlikte değerlendirilerek total protein düzeyi ve albumin düzeyi normal hastalar (n=105), total protein ve albumin düzeyi düşük hastalar (n=12) ve total protein düzeyi düşük buna karşın albumin düzeyi normal hastalar (n=32) olarak üç gruba ayrılmıştır. Total protein düzeyi ve albumin düzeyi normal hastaların %19‘unda total protein ve albumin düzeyi düşük hastaların %33,3’ünde ve total protein düzeyi düşük buna karşın albumin düzeyi normal 76 hastaların ise %37,5’inde mortalite gözlenmiş olup, üç grup arasında mortalite gözlenme oranlarına göre farklılık bulunmadığı belirlenmiştir (p=0,076). Tablo-35: Mortalite gözlenen ve gözlenmeyen gruplar arasında SNAP-2 ve SNAPPE-2 skorlarının karşılaştırılması. Mortalite Var (n=29) Yok (n=122) p değeri SNAP-2 skoru1 16 (0-61) 5 (0-71) <0,001a SNAPPE-2 skoru2 47 (0-89) 5 (0-79) <0,001a Veriler medyan (minimum: maksimum) ve n% olarak ifade edilmiştir. a: Mann-Whitney U Testi. d: Ki-kare Testi. 1 SNAP-2: Score For Neonatal Acute Physiology-2 . 2 SNAP-PE-2: SNAP – Perinatal Extesion-2 . Tablo-35’e göre SNAP-2 ve SNAPPE-2 skorları mortalite gözlenen hastalarda daha yüksekti (p<0,001 ve p<0,001). Medyan SNAP-2 skoru mortalite gözlenen hastalarda 16, mortalite gözlenmeyen hastalarda ise 5 olarak hesaplandı. Medyan SNAPPE-2 skoru ise mortalite gözlenen bebeklerde 47 ve mortalite gözlenmeyen bebeklerde ise 5 olarak hesaplandı. Mortalite gözlenmesi durumunda albumin düzeyi, SNAP-2 skoru, SNAPPE-2 skoru ve total protein değeri ölçümü için kesim noktası belirleyebilmek amacıyla ROC analizi gerçekleştirilmiştir. Albumin düzeyinin ≤ 29 gr/L olması durumunda ROC eğrisi altında kalan alan 0,69 (duyarlılık %65,52, özgüllük %68,03; p=0,001) olarak hesaplanmış olup; Albumin ≤29 gr/L düzeyinin, mortaliteye ait riskin artmasıyla önemli ölçüde ilişkili olduğu belirlendi (Şekil-14). 77 ALBUMİN 100 80 60 40 20 AUC = 0,69 p = 0,001 0 0 20 40 60 80 100 100-Specificity Şekil-14: Mortaliteyi belirlemeye yönelik ROC analizi. Albumin ölçümü için eğri altında kalan alan AUC = 0,69 (Kesme noktası ≤ 29, Duyarlılık = %65,52 ve Özgüllük = %68,03) olarak hesaplanmıştır. Total protein düzeyinin ≤41 gr/L olması durumunda ROC eğrisi altında kalan alan 0,66 (duyarlılık %68,97, özgüllük %63,93; p=0,010) olarak hesaplanmış olup; Total protein ≤41 gr/L düzeyinin, mortaliteye ait riskin artmasıyla önemli ölçüde ilişkili olduğu belirlendi (Şekil-15). 78 Sensitivity total_protein 100 80 60 40 20 AUC = 0,66 p = 0,008 0 0 20 40 60 80 100 100-Specificity Şekil-15: Mortaliteyi belirlemeye yönelik ROC analizi. Total protein ölçümü için eğri altında kalan alan AUC = 0,66 (Kesme noktası ≤41, Duyarlılık = %68,97 ve Özgüllük = %63,93) olarak hesaplanmıştır. SNAP-2 skorunun >9 olması durumunda ROC eğrisi altında kalan alan 0,75 (duyarlılık %68,97, özgüllük %73,77; p<0,001) olarak hesaplanmış olup; SNAP-2 >9 skor düzeyinin, mortaliteye ait riskin artmasıyla önemli ölçüde ilişkili olduğu belirlendi (Şekil-16). 79 Sensitivity snap 100 80 60 40 20 AUC = 0,75 p < 0,001 0 0 20 40 60 80 100 100-Specificity Şekil-16: Mortaliteyi belirlemeye yönelik ROC analizi. SNAP-2 skoru için eğri altında kalan alan AUC=0,75 (Kesme noktası >9, Duyarlılık=%68,97 ve Özgüllük=%73,77) olarak hesaplanmıştır. SNAPPE-2 skorunun >15 olması durumunda ROC eğrisi altında kalan alan 0,80 (duyarlılık %79,31, özgüllük %71,31; p<0,001) olarak hesaplanmış olup; SNAPPE-2>15 skor düzeyinin, mortaliteye ait riskin artmasıyla önemli ölçüde ilişkili olduğu belirlendi (Şekil-17). 80 Sensitivity snappe 100 80 60 40 20 AUC = 0,80 p < 0,001 0 0 20 40 60 80 100 100-Specificity Şekil-17: Mortaliteyi belirlemeye yönelik ROC analizi. SNAPPE-2 skoru için eğri altında kalan alan AUC = 0,80 (Kesme noktası>15, Duyarlılık = %79,31 ve Özgüllük = %71,31) olarak hesaplanmıştır. Albumin düzeyi, SNAP-2 skoru, SNAPPE-2 skoru ve total protein düzeyi arasından mortalite oluşumun öngörmede hangi değişkenin belirteç olarak kullanabileceğini belirleyebilmek amacıyla ilgili değişkenler için ROC analizileri sonucunda elde edilen eğri altındaki alanlar karşılaştırıldı (Şekil- 18). Analiz sonucunda en yüksek eğri altındaki alan değerlerine sahip SNAP- 2 ve SNAPPE-2 skorlarının mortaliteyi öngörmede birbirilerinin yerine kullanılabileceği (p=0,086) fakat total protein düzeyi ve albumin düzeylerinin SNAPPE-2 skorunun yerine kullanılamayacağı belirlendi (p=0,032 ve p=0,017). 81 Sensitivity Şekil-18: Ciddi olumsuz sonuç varlığını belirlemeye yönelik olarak albumin düzeyi, SNAP-2 skoru, SNAPPE-2 skoru ve total protein düzeyine ait eğrilerin altındaki alanların ROC analizi ile karşılaştırılması. Mortalite gözlenmesi üzerinde etki eden risk faktörlerini belirlemek amacı ile lojistik regresyon analizi yapılmıştır ancak elde edilen lojistik regresyon modeli anlamlı olmadığı için ilgili analize ait bulgular raporlanmamıştır. 82 TARTIŞMA VE SONUÇ Bu çalışmada 32 hafta altında doğan yenidoğanlarda doğumdaki total protein seviyesini etkileyen prenatal ve postnatal faktörler ile total protein seviyesinin mortalite ve morbiditeler ile arasındaki ilişkiyi araştırarak, prematüre bebeklerdeki mortalite ve morbidite üzerine etkili faktörlerin aydınlatılmasını sağlamayı amaçladık. Literatürde yenidoğanlarda total protein seviyesi ile ilgili yapılan çalışmalar çok kısıtlı olup Iacobelli ve ark. (11) 2012 yılında 24-31 hafta prematüre bebekler ile 2001-2008 yılları arasını dahil ettiği retrospektif karşılaşmaya 913 yenidoğan alınmış olup hastaların %19,5’i hipoproteinemik, %80,5’i normoproteinemik bulunmuştur. Iacobelli ve ark. (9) 2013 yılında yaptığı 761 yenidoğandan oluşan diğer bir retrospektif çalışmada ise hastaların %24’ü hipoproteinemik, %76’sı normoproteinemik olarak saptanmıştır. Bonsante ve ark. (10) tarafından 2017 yılında yapılan 128 yenidoğandan oluşan çalışmada ise hastaların %37,5’i hipoproteinemik ve %62,5‘i normoproteinemik olarak bulunmuştur. Bizim çalışmamız prospektif 151 yenidoğandan oluşan bir çalışma olup literatürle uyumlu olarak 151 yenidoğanın %29,1‘i hipoproteinemik, %70,9‘u normoproteinemik olarak bulunmuştur. Iacobelli ve ark. 2012 yılında yaptığı (11) ve 2013 yılında yaptığı (9) araştırmalar retropektif olması dolayısıyla bizim çalışmamızdan daha fazla hasta sayısına sahiptir. Iacobelli ve ark. (11) tarafından 2012 yılında yapılan çalışmada hipoproteinemik grubun total protein seviyesi ortalaması (36,06±3,33) gr/L, normoproteinemik grubun total protein seviyesi ortalaması (47,15±5,26) gr/L olarak bulumuş olup Bonsante ve ark. (10) tarafından yapılan çalışmada ise hipoproteinemik grubun ortalaması (35,9±3,1) gr/L, normoproteinemik grubun total protein ortalaması (45,8±4,3) gr/L olarak bulunmuştur. Bizim çalışmamızda yine literatürle uyumlu olarak hipoproteinemik grubun median değeri 35 (26-39) gr/L, normoproteinemik grubun medyan değeri 45 (40-57) 83 gr/L bulunmuş olup ilk 24 saat içindeki total protein seviyesi hipoproteinemi görülen grupta anlamlı olarak daha küçüktür (9, 10,11). Çalışmamızda total protein seviyesi diğer çalışmalardan farklı olarak gestasyonel haftaya göre 23-25 hafta, 26-27 hafta, 28-32 hafta olarak ve doğum ağırlığına göre 500-999 gr, 1000-1499 gr, 1500-2499 gr olarak alt gruplara ayrılarak da değerlendirilmiş olup gestasyonel hafta ve doğum ağırlığı arttıkça total protein sevisinin arttığı bulundu. Jang ve ark. (59) tarafından yapılan çalışmada da çalışmamıza benzer şekilde gebelik haftası ve doğum ağırlığı artıkça serum total protein ve albümin düzeylerinin yükseldiği bulunmuştur (p<0,001). Çalışmamızda doğum ağırlığı 1000-1499 gr olan hastaların medyan total protein düzeyinin, doğum ağırlığı 500 g -999 gr olan hastalara göre daha yüksek olduğu saptanmıştır (p=0,001). En yüksek total protein seviyesi ortalaması 1500-2499 gr grubunda olup bu farklılık gebeliğin 3.trimesterında hız kazanan fetal büyüme sebepli olabilir. Çalışmamızda 28-32 hafta arasında doğan hastaların ortalama total protein seviyesi, 23-25 hafta arası doğan hastalara göre daha yüksek olduğu belirlenmesine rağmen (p=0,018) hipoproteinemi görülmesi açısında ikili karşılaştırmalar arasında fark yoktur (p=0,097). Iacobelli ve ark. (11) tarafından 2012’de yapılan çalışmada ise bizden farklı olarak çok değişkenli lojistik regresyon analizinde 24-25 hafta doğumun 28-31 hafta doğuma göre hipoproteinemi riskini 6,05 kat (%95 Cl: 2,8-12,9), 26-27 hafta arası doğumun 28-31 hafta arası doğuma göre hipoproteinemi riskini 4,7 kat (%95 Cl: 3,0- 7,3); 2013 yılında yapılan çalışmada (9) 24-25 hafta doğumun 28-31 hafta doğuma göre hipoproteinemi riskini 3,7 kat (%95 Cl: 1,7-7,9), 26-27 hafta arası doğumun 28-31 hafta arası doğuma göre hipoproteinemi riskini 3,1 kat (%95 Cl: 1,8-5,1) arttırdığı bulunmuştur. Bonsante ve ark. (10) tarafından yapılan çalışmada hipoproteinemik gruptaki hastaların ortalama gestasyonel haftası (26,8±16) hafta olarak belirlenmiş olup bizim çalışmamızda ise hipoproteinemik grubun medyan gestasyonel haftası 28 (24-32) hafta olarak belirlenmiştir. Her iki çalışmada da normoproteinemik ve hipoproteinemik gruplar arası gestasyonel hafta 84 olarak farklılık bulunmaktadır (p değerleri sırasıyla <0,001; <0,001). Literatüre ve çalışmamıza göre düşük gestasyonel hafta ve düşük doğum ağırlığı olan hastalarada doğum total protein seviyeleri daha düşüktür ve hipoproteinemi daha çok görülür (9, 10, 11, 59). Bonsante ve ark. (10) tarafından yapılan çalışmada hipoproteinemik gruptaki hastaların ortalama doğum ağırlığı (928±232) gr olarak bulunmuşken bizim çalışmamızda (1129,82±376,98) gr olarak bulunmuştur. Her iki çalışmada da normoproteinemik ve hipoproteinemik gruplar arası doğum ağırlığı olarak farklılık bulunmaktadır (p değerleri sırasıyla <0,001; <0,001). Ancak çalışmamızda hipoproteinemik grubun doğum ağırlığı Bonsante ve ark. (10) tarafından yapılan çalışmaya göre daha yüksek saptanmıştır. Bizim çalışmamız ile Bosante ve ark.’nın (10) çalışması arasında 8 yıllık bir süre olup erken doğum tehdidine olan farkındalığın artması, antenatal steroid dozlarının tamamlanma oranının artması ile ileri derece prematür bebek doğumlarında azalma sağlanmıştır. Doğum ağırlığı farklılığının nedeni ise ortalama doğum gestasyonel haftasının çalışmamızda 2 hafta daha yüksek bulunması olarak değerlendirilebilir. Çalışmamızda Apgar 1. dk skorunun düşük olması Iacobelli ve ark. (11) tarafından yapılan ilk çalışmada olduğu gibi hipoproteinemi ile ilişkili olarak bulunmuştur. Diğer çalışmalardan farklı olarak çalışmamızda Apgar 5. dk skorunun düşük olması da hipoproteinemi ile ilişkilidir. Iacobelli ve ark. (11) tarafından yapılan ilk çalışmada çok değişkenli lojistik regresyon analizinde 1. dk Apgar skorunun <3 olmasının hipoproteinemi riskini 1,8 kat arttırdığı bulunmuştur. Düşük serum total protein düzeylerine sahip hastalar yüksek hidrostatik basınca sahip olmasalar bile Starling denklemine göre pulmoner ödem geliştirmeye yatkındırlar. Starling denklemine göre azaltılmış onkotik basınç gradyanları ödem oluşumunu destekler (52). Onkotik basıncın başlıca belirleyicisi serum total proteini olduğundan, düşük total protein düzeyleri risk altındaki hastalarda RDS olasılığı ile ilişkilidir (60). Çalışmamızdaki hipoproteinemi gözlenen grupta Apgar 1.dk ve Apgar 5.dk skorlarının anlamlı olarak daha düşük olması bu hastalarda daha çok 85 pulmoner ödem görülmesi ve doğum sonrası bebeğin solunumunun etkilenmesiyle açıklanabilir. Çalışmamızda literatürle uyumlu olarak antenatal steroid uygulanması ile hipoproteinemi ilişkili olarak bulunmuştur (9, 10, 11, 61). Antenatal streroid uygulaması hipoproteinemiyi azaltmaktadır. Ancak çok yönlü varyant analizinde antenatal steroid uygulanması bağımsız değişken olarak bulunmamıştır. Antenatal steroid uygulanması Iacobelli ve ark. (11) tarafından 2012 yılında yapılan çalışmada ise çok değişkenli lojistik regresyon analizinde bağımsız risk faktörü olarak bulunmuş ve doğum öncesi tamamlanan steroid dozlarının hipoproteinemi riskini 2,1 kat (%95 Cl: 0,3-0,8) azalttığı gösterilmiştir. Antenatal steroid uygulamasıyla kortizol artışının akciğer matürasyonunu hızlandırmanın yanı sıra; karaciğerde glikojen depolanmasının uyarılması, beyinde miyelinizasyonun hızlanması gibi erken doğan bebeğe pek çok yararları olmaktadır (62). Bunt ve ark. (61) tarafından yapılan çalışmada kortikosteroidlerin uygulanmasından sonra karaciğerden sentezlenen albuminin %37 oranında artma eğiliminde olduğu bulunmuştur. Çalışmamızda da uyumlu olarak bulunan antenatal steroid dozları tamamlanan hastalarda anlamlı olarak daha az hipoproteinemi görülmesi karaciğer sentez kapasitesinin artması ile açıklanabilir. Çalışmamızda ikiz gebelik Iacobelli ve ark. (11) tarafından yapılan ilk çalışmada olduğu gibi, hipoproteinemi riski ile ilişkili olarak bulunmuştur. Hipoproteinemi gözlenmesi üzerinde etki eden risk faktörleri çok değişkenli lojistik regresyon analizi ile değerlendirildiğinde çalışmamızda ikiz gebeliğin hipoproteinemi riskini 6,04 kat arttırdığı (%95 Cl: 1,82-20,08), Iacobelli ve ark. (11) tarafından yapılan çalışmada ise 2,3 kat (%95 Cl: 1,5-3,6) arttırdığı bulunmuştur. Bonsante ve ark. yaptığı çalışmada (10) ise farklı olarak tek bebek doğumunun hipoproteinemi ile ilişkili olduğu bulunmuştur. Jang ve ark. (59) tarafından yapılan çalışmada bizim çalışmamıza benzer şekilde intrauterin büyüme geriliği olan ve intrauterin büyüme geriliği olmayan hastaların total protein seviyeleri arasında fark bulunmamıştır (p=0,690). Iacobelli ve ark. (11) tarafından yapılan ilk çalışmada bizim çalışmamızdan farklı olarak hipoproteinemi annede gebelik sürecinde 86 hipertansiyon olması, intrauterin büyüme geriliği olması, C/S ile doğum ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Bonsante ve ark. (10) tarafından yapılan çalışmada ise çalışmamızdan farklı olarak hipoproteinemi maternal anemi, preeklampsi ile ilişkili bulunmuştur. Çalışmamızda tek yönlü varyant analizlerinde respiratuar destek süresi hipoproteinemik grupta 39,9±34,2 gün, normoproteinemik grupta 24,4±22,7 gün olarak hesaplanmış ve literatürle uyumlu olarak hipoproteinemik grupta respiratuar destek süresinin daha uzun olduğu görülmüştür ( p<0,001), (10, 59). Çok yönlü varyant analizinde ise respiratuar destek süresi bağımsız değişken olarak bulunmamıştır. Jang ve ark. (59) tarafından yapılan çalışmada da benzer olarak hipoproteineminin respiratuar destek ihtiyacını uzattığı ve ilk gün ventilasyon ihtiyacının hipoproteinemik grupta daha çok görüldüğü bulunmuştur (p<0.001). Bonsante ve ark. (10) tarafından yapılan çalışmada çok yönlü varyant analizinde total protein seviyesindeki her 1 g/dL artışla 0,058 kat (%95 Cl: 0,004-0,833; p=0,036) ve albuminde seviyesinde ise her 1 g/dL artışla 0,001 kat (%95 Cl: 0,000 -0,136; p =0,009) respiratuar destek ihtiyacının azaldığı gösterilmiştir. Mangialardi ve ark. (60) erişkinlerde yaptığı çalışmada da bir aylık süre içinde ventilatöre bağlı kalınmayan günler karşılaştırılmış ve düşük protein grubunun ortalaması daha az bulunmuştur (p<0,001). Literatürde daha önce yenidoğan grubunda hipoproteinemi gözlenen ve gözlenmeyen bebeklerde laboratuvar bulgularını karşılaştıran bir çalışma olmayıp araştırmamız literatüre katkıda bulunması açısından önemlidir. Mangialardi ve ark. (60) erişkinlerde yaptığı bir çalışmada total protein seviyesi yenidoğanlardaki sınırlardan farklı olarak; düşük (<50 g/L), ara değer (50-60 g/L), yüksek (>60 g/L) olarak sınıflandırılmış ve hemoglobin ve nötrofil sayısı hipoproteinemi görülen grupta istatistiksel olarak anlamlı olarak düşük bulunmuş (p değerleri sırasıyla 0,011; 0,004) fakat lökosit sayısı, karaciğer fonksiyon testlerini gösteren protrombin zamanı, bilirubin ve böbrek fonksiyon testlerini gösteren kreatinin arasında bir fark gösterilememiştir. 87 Bizim çalışmamızda tam kan sayımı değerlerinde lökosit sayısı, hemoglobin, trombosit sayısı ölçümleri arasında hipoproteinemik grup ile normoproteinemik grup arasında fark vardı (p değerleri sırasıyla 0,023; <0,001; 0,006). Lökosit sayısı, hemoglobin sayısı ve trombosit sayısı medyan değeri hipoproteinemik grupta daha düşük olarak bulunmuştur. Bizim çalışmamızda karaciğer hasarını gösteren AST ve ALT medyan düzeyleri hipoproteinemik grup ve normoproteinemik grupta farklılık göstermemesine rağmen erişkin çalışmasından farklı olarak bizim çalışmamızda referans aralığından yüksek AST düzeyi hipoproteinemik grupta anlamlı olarak daha sık görülmüştür (p değerleri sırasıyla 0,305; 0,046). Erişkin çalışmasından farklı olarak bizim çalışmamızda karaciğerin fonksiyon bozukluğunu gösteren albumin, pıhtılaşma testleri ve INR düzeyi hiporoteinemik grup ve normoproteinemik grupta farklılık göstermekteydi (p değerleri sırasıyla <0,001; <0,001; <0,001). Çalışmamızda hipoproteinemi gözlenen hastalarda medyan albumin düzeyi ve fibrinojen düzeyi hipoproteinemi gözlenmeyen hastaların oluşturduğu gruptan daha düşük, medyan INR değeri ise daha yüksek olarak saptanmıştır. Normal aralığa göre albumin ve fibrinojen değeri düşük hastalar hipoproteinemik grupta anlamlı olarak daha sık görülmüştür (p değerleri sırasıyla <0,001; 0,001). Hipoproteinemi gözlenmesi üzerinde etki eden risk faktörleri çok değişkenli lojistik regresyon analizi ile değerlendirildiğinde hipoalbuminemi gözlenen hastalarda hipoproteinemi oluşma riskinin 21,92 kat daha fazla olduğu bulunmuştur. Erişkin çalışmasından farklı olarak bizim çalışmamızda böbrek fonksiyon testlerinden kreatinin değeri hiporoteinemik grup ve normoproteinemik grupta farklılık göstermesine rağmen kreatinin değerinin normal aralığından yüksek olması her iki grupta benzer olarak görülmüştür. Bu yönüyle erişkin çalışmasına benzer sonuç elde edilmiştir. Erişkin çalışmasında total protein ile sepsis belirteçleri çalışılmamış fakat albumin ile yapılan çalışmalarda albumin negatif bir akut faz reaktanı olduğundan sitokin aracılı inflamasyonun albumin sentezini azalttığı 88 gösterilmiştir (61, 63). Bizim çalışmamızda ise CRP gibi sepsis belirteçleri arasında hiporoteinemik grup ve normoproteinemik grupta farklılık görülmemiştir (p=0,792). CRP’nin gruplar arasında benzer bulunması sepsiste daha geç yükselen bir marker olmasına bağlı olabilir. Literatürde total protein ile ilgili yapılan çalışmalar sınırlı olsa da serum albumin düzeyinin prognostik değeri ile ilgili çocuklarda hipoalbumineminin özellikle yoğun bakım hastalarında kötü prognoz ve mortalite ile ilişkili olduğu bildirilmiştir (12, 63, 64). Hipoalbuminemi ile çocuklardaki çalışmalar da yetişkinlere göre sınırlı olup hipoalbumineminin hastalık ciddiyeti ve kötü prognoz ile ilişkili olduğu yetişkinlerde kanıtlanmıştır. Vincent ve ark. (12) 90 kohorttan oluşan çalışma ile yaptıkları metaanalizde, hipoalbumineminin akut hastalıklarda düzeye bağlı olarak kötü prognozun belirleyicisi olduğu ve mortalite, morbidite ile yoğun bakımda yatış süresi ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. Törer ve ark. (63) albumin seviyelerini <25 persentil, 25-75 persentil ve >75p olarak sınıflandırılmış ve RDS, erken neonatal sepsis ve mortalite <25 persentil olan grupta önemli derecede yüksek olarak bulmuş ve serum albumin seviyesinin 27,2 gr/L den düşük olması mortalite ile ilişkili olarak gösterilmiştir. Horowitz ve ark. (65) hipoalbumineminin mortalitenin önemli bir göstergesi olduğunu bulmuştur. Yine bu çalışmada hipoalbuminemi grubundaki hastalarda normoalbuminemi grubundaki hastalara göre daha yüksek oranda organ yetmezliği görüldüğü ve daha uzun hastane yatışına sahip olduğu gösterilmiştir. Çetinkaya ve ark. (66) tarafından çoklu organ yetmezliğini değerlendirmek için kullanılan Neonatal Multiple Organ Disfonksiyonu (NEAMOD) skorununa albumin eklenerek geliştirilmesi ile oluşturulan modifiye NEAMOD skorunun mikrovasküler sistemin değerlendirilmesiyle sensivitesinin arttığı bulunmuştur. Durward ve ark (64) ise hipoalbumineminin mortalite için bağımsız bir risk faktörü olmadığını bulmuşlardır. Bunun nedeni araştırma yapılan grupta albumin seviyesi < 20 gr/L olan hastaların az sayıda olması olarak açıklanmıştır. Bizim çalışmamızda da ciddi olumsuz sonuç gözlenen ve mortalite gözlenen hastalarda albumin medyan değeri daha düşük saptandı. 89 Yenidoğan yoğun bakım ünitelerinde mortalite riskinin ve buna yol açabilecek hastalıkların ağırlık derecesinin önceden belirlenmesi için çeşitli mortalite skorları uygulanabilmektedir (45). Çalışmamızda YDYBÜ’ye yatırılmış hastalara SNAP-2 ve SNAPPE-2 skoru hesaplanmıştır. SNAP-2 ve SNAPPE-2 skor değerinin hipoproteinemi ile ilişkisine bakıldığında çalışmamızda SNAP-2 ve SNAPPE-2 skoruna göre gruplar arasında anlamlı fark bulunmakla birlikte, hipoproteinemi gözlenen hastalarda medyan skor değerinin daha yüksek olduğu belirlenmiştir (p sırasıyla <0,001; <0,001). Hipoproteinemik grupta medyan SNAP-2 skor değeri 16,50 (0-61) ve normoproteinemik grupta medyan SNAP-2 skor değeri ise 0 (0-71) olarak hesaplanmıştır. Hipoproteinemi gözlenen hastalarda medyan SNAPPE-2 skor değeri 27,50 (0-89) ve normoproteinemik grupta medyan SNAPPE-2 skor değeri ise 5 (0-71) olarak hesaplanmıştır. Çalışmamızda hipoproteinemi için çok değişkenli lojistik regresyon analizine göre SNAP-2 skorundaki bir birimlik artışın preterm bebeklerde hipoproteinemi gözlenme riskini 1,09 kat (%95 Cl: 1,05-1,14; p=<0,001) arttırdığı bulunmuştur. Literatürde hipoproteinemik grup ile normoproteinemik grubun mortalite skorlarını karşılatıran çalışma olmayıp çalışmamız literatüre katkıda bulunmaktadır. Hipoproteinemik grubun medyan SNAP-2 pauanının daha yüksek olması kolloid onkotik basıncın ana belirleyicisi olan total proteinin düşüklüğünde daha düşük MAP değerine sahip olmaya; SNAPPE-2 puanının daha yüksek olmasını ise MAP değerine ek çalışmamızda hipoproteinemik grubun 5.dk Apgar skorunun daha düşük olması ve doğum ağırlığının daha düşük olması ile açıklanabilir (52, 67). Yapılan son çalışmalarda ciddi olumsuz sonuç; ölüm, evre 3 ve periventriküler hemorajik infarkt olarak tanımlanmış olup total protein seviyesinin 40 gr/L’den düşük olması ciddi olumsuz sonuç oluşturma için bağımsız bir risk faktörü olarak bulunmuştur (9-11). Bizim çalışmamızda da total protein seviyesinin 41 gr/L den düşük olması ciddi olumsuz sonuç için bağımsız bir risk faktörü olarak bulundu. Iacobelli ve ark. (11) tarafından 2012 yılında yaptığı çalışmada hastaların %14,6’sının ciddi olumsuz sonuca sahip olduğu, bunların 90 %3,2’sinde erken ölüm görüldüğü, %4,82’inde geç ölüm görüldüğü, % 6,4’ünde ise hayatta kalıp evre-3 ve periventriküler hemorajik infarkt gibi ciddi serebral ultrason bulgularına sahip olduğu bulunmuştur. Iacobelli ve ark.’nın (10) 2013 yılında yaptığı araştırmada ise hastaların %18,4’ünün ciddi olumsuz sonuca sahip olduğu ve %14,4’ünde ölüm, %4,1’inde ciddi serebral ultrason bulguları görüldüğü belirlenmiştir. EPIPAGE-2 kohort çalışmasında ise mortalite oranı %5,4, grade 3 İVK ve periventriküler hemorajik infarkt %12,9 oranında olup ciddi olumsuz sonuç %18,3 olarak izlenmiştir (68). Bizim çalışmamızda hastaların %23,8’i ciddi olumsuz sonuca sahip olup bunların %7,9’u erken ölüm, %10,5’i geç ölüm, %5,2’si hayatta kalıp evre-3 ve periventriküler hemorajik infarkt gibi ciddi serebral ultrason bulgularına sahip olan hastalardı. Çalışmamızda ciddi olumsuz sonuca sahip olma yüzdesi diğer çalışmalara göre yüksek olarak bulunmuştur. Ciddi olumsuz sonuca sahip olan hastalar içinde ciddi serebral ultrason bulgularına sahip olma oranı diğer iki çalışma ile benzer olarak bulunurken EPIPAGE-2 çalışmasından düşük olarak bulunmuştur. Çalışmamızdaki ortalama doğum ağırlığı ve doğum haftası yaklaşık 200 gram ve 2 hafta fazla olarak bulunmuştu. Morbidite ve mortaliteyi önemli oranda etkileyici bu farklılığa rağmen ciddi olumsuz sonuç, erken ölüm ve geç ölüm yüzdeleri diğer iki çalışmadan yüksek olarak bulunmuştur. Bunun sebebi hastanemiz Güney Marmara 3. basamak bölge hastanesi olup ek özellik gösteren ve riskli doğumların tarafımızca takip ediliyor olması olabilir. Iacobelli ve ark. (11) ciddi olumsuz sonuca sahip hastaların total protein seviyesini (42,3±5,4) gr/L olarak bulmuş olup ciddi olumsuz sonuca sahip olmayan hastaların total protein seviyesinden (45,7±6,3) gr/L istatistiksel olarak anlamlı düşük bulunmuştur. Bizim çalışmamızda da ciddi olumsuz sonuç gözlenen grubun total protein seviyesi (40,08±6,68) gr/L, ciddi olumsuz sonuç gözlenmeyen grubun total protein seviyesi (43,10±6,13) gr/L olup total protein seviyesi ciddi olumsuz sonuç görülen grupta anlamlı olarak düşük olarak bulunmuştur (p=0,013). Çalışmamızda ciddi olumsuz sonuç tek yönlü varyant analizinde hipoproteinemi ile ilişkili bulunmuşken çok yönlü varyant analizlerinde 91 bağımsız bir risk faktörü olarak bulunmamıştır. Bizim çalışmamızdan farklı olarak çok yönlü varyant analizlerinde hipoproteineminin ciddi olumsuz sonucu Iacobelli ve ark. (11) 2012 yılında yaptığı çalışmada 3,4 kat (%95 Cl: 2,1-5,4; p<0,0001), 2013 yılında yaptıkları (9) çalışmada 6,1 kat (%95 Cl: 3,8-9,3; p<0,001) arttırdığını göstermişlerdir. Bunun sebebi bizim çalışmamızın prospektif olması dolayısıyla Iacobelli ve ark. çalışmalarına göre daha az hasta sayısına sahip olması olabilir. İntravasküler protein kütlesinin yarısını, total proteinin dörtte üçünü oluşturan albuminin medyan değeri çalışmamızda ciddi olumsuz sonuç gözlenen bebeklerde 28 gr/L, ciddi olumsuz sonuç gözlenmeyen hastalarda ise 31 g/L olup literatürle uyumlu olarak ciddi olumsuz sonuç gözlenen hastalarda daha düşük bulunmuştur (p=0,011), (9, 10, 69). Mahmoud AbdelaalIbrahim Abdelaal ve ark. (66) düşük albumin seviyelerinin kötü prognoz ve ciddi olumsuz sonuçlarla ilişkili olabileceğini belirtmişlerdir. Törer ve ark. (63) ve Park ve ark. (70) tarafından yapılan çalışmalarda doğumdan sonraki düşük serum albumin seviyesinin daha uzun hastanede kalış, daha uzun mekanik ventilasyon ihtiyacı ve daha yüksek mortalite ile ilişkili olduğu bulunmuştur. Çalışmamızda total protein düzeyi ve albumin düzeyi normal bebeklerin %19,0’unda, total protein ve albumün düzeyi düşük bebeklerin %33,30’ünde ve total protein düzeyi düşük ve albumün düzeyi normal bebeklerin ise %37,5’inde ciddi olumsuz sonuç gözlenmiş olup, üç grup arasında ciddi olumsuz sonuç oranlarına göre farklılık bulunduğu belirlenmiştir (p=0,076). Total protein seviyesinin düşüklüğünün olduğu gruplardaki ciddi olumsuz sonuç oranının çalışmadaki ortalama ciddi olumsuz sonuç oranından yüksek olması hipoproteineminin ciddi olumsuz sonuç için önemli bir belirteç olduğu hipotezimizi güçlendirmiştir. Çalışmamızda literatürle uyumlu olarak düşük gestasyonel hafta ve doğum ağırlığı, 23- 25 hafta ve 26-27 hafta arasında doğmak, doğum ağırlığının 500 gr–1000 gr arasında olması, düşük 1.dk APGAR skoru, annede preeklampsi olması, hipoproteinemi, hipoalbuminemi, FiO2’nin %30’dan yüksek olması ciddi olumsuz sonuç ile ilişkili olarak bulunmuştur 92 (9-11). Çalışmamızda yapılan çok değişkenli lojistik regresyon analizi ile çalışmamızda doğum ağırlığındaki 1 gramlık artışın %1 düzeyinde ciddi olumsuz sonuç gelişme oranını düşürdüğü (%95 Cl: 0,98-0,99; p<0,001) ve annede preeklampsi gözlenmesi bebekte ciddi olumsuz sonuç gözlenmesinin 11,63 kat arttırdığı (%95 Cl: 2,97-45,54; p<0,001) bulunmuştur. Bu sonuçlar geç dönem iyi nörolojik izlem için bu grupta bakımın iyileştirilmesi ihtiyacını ortaya koymuştur. Diğer çalışmalardan farklı olarak çalışmamızda intrauterin büyüme geriliği, düşük 5.dk APGAR skoru, annede hipertansiyon görülmesi, geç neonatal sepsis, inotrop desteği alma ile de ciddi olumsuz sonuç ilişkili bulunmuştur. Çok değişkenli lojistik regresyon analizinde vazoaktif ilaç desteği almak ciddi olumsuz sonucu 10,5 kat arttırmıştır (%95 Cl: 2,91-38,35; p<0,001). Çalışmamızdan faklı olarak Iacobelli ve ark. (11) 2012 yılında yaptığı çalışmada ve Bonsante ve ark.(10) tarafından yapılan çalışmada C/S ile doğum ve erken neonatal sepsis; Iacobelli ve ark. (9) 2013 yılında yaptıkları araştırmada FiO2 en düşük değerinin %23’ü geçmesi ciddi olumsuz sonuç ile ilişkili bulunmuştur. Çalışmamızda morbiditeler arasında RDS ve surfaktan uygulama ihtiyacı literatürle uyumlu olarak ciddi olumsuz sonuç ile ilişkili olarak bulunurken ek olarak HAPDA, Evre-1 NEK, Evre-2 NEK, konvülsiyon geçirme, geç neonatal sepsis de ciddi olumsuz sonuç ile ilişkili bulunmuştur (9, 11). 2016 yılında yayınlanan cochrane derlemesinde mekanik ventilasyonun postnatal hipoksinin engellenmesini sağlayarak yenidoğan akut nörolojik komplikasyonları ve uzun dönem nörogelişimsel patolojileri azalttığı gösterilmiştir (71). YDYBÜ’de gereksiz mekanik ventilasyon ve oksijen maruziyetinden kaçınılmakta olup çalışmamızda da toplam respiratuar destek süresi ve toplam oksijen destek süresi ciddi olumsuz sonuç ile ilişkili değildi. Ancak invaziv mekanik ventilasyon süresi ciddi olumsuz sonuç gözlenen grupta daha anlamlı olarak daha uzundu (p<0,01). Artmış glikoliz, katekolamin ile uyarılan Na-K pompa aktivitesi, piruvat dehidrogenaz aktivitesinde değişiklikler ve karaciğer hipoperfüzyonunun bir sonucu olarak azalan laktat klirensiyle serum laktat 93 düzeyinin yükselmesi doku perfüzyon bozukluğunun göstergelerinden birisidir. Yenidoğanlarda laktat düzeyinin yüksek olması kötü prognoz ve mortalite riskini artırır (72). Çalışmamızda ciddi olumsuz sonuç gözlenen bebeklerde medyan laktat ölçüm değeri 28 mg/dL olarak belirlenirken, ciddi olumsuz sonuç gözlenmeyen bebeklerde ise 20 mg/dL olarak belirlenmiş ve 0.saat laktat düzeyinin ciddi olumsuz sonuç gözlenen bebeklerde daha yüksek olduğu saptanmıştır (p=0,382). Çalışmamızda Vincent ve ark. (73) yaptığı sistematik çalışmadaki gibi laktat değerinin düşmesi ile daha iyi bir prognozun gözlemlenmesi literatür ile tutarlıdır. Vakrilova ve ark. (72) yaptığı çalışmada da laktat seviyesinin >45 mg/dL olması, düşük pH ve BE seviyeleri ve yeterli bir resüsitasyona rağmen metabolik asidozun devam etmesi, kötü sonuç ve ciddi komplikasyonlar ile ilişkili olarak bulunmuştur. Iacobelli ve ark. (9) 2013 yılında yaptığı çalışmada ciddi olumsuz sonucu gösterme gücü total protein seviyesi [0,849 (0,821–0,873)], SNAPPE- 2 skoru [0,822 (0,792–0,848)], CRIB skoru [0,821(0,792–0,848)], SNAP-2 skoru [0,810 (0,780–0,837)], CRIB-2 skoru [0,803 (0,772–0,830)] ile değerlendirilmiş ve total protein seviyesinin ciddi olumsuz sonucu CRIB-2 ve SNAP-2 skorlarından daha iyi gösterdiği (p<0,05) fakat CRIB ve SNAPPE-2 skorları ile de benzer şekilde gösterdiği bulunmuştur. CRIB sisteminin üçte birini oluşturan en yüksek ve en düşük uygulanan FiO2 miktarı bakım veren kişiye ve merkezin politikalarına bağlı değişebilen parametrelerdir. SNAPPE-2 skorlama sisteminin, CRIB skorlama sisteminden en önemli farkları doğum haftası parametresini içermemesi ve bunun yerine bebeğin müdahale gerektiren acil durumuyla ilgili daha çok parametreyi içeriyor olmasıdır. SNAP-2 ve SNAPPE-2 sistemi diğer mortalite skorlarına göre daha çok objektif parametreyi içerir (8, 74, 75). Bu yüzden bizim çalışmamızda Iacobelli ve ark. (9) tarafından yapılan çalışmadan farklı olarak SNAP-2 ve SNAPPE-2 skoru hesaplanmış ve total protein seviyesi, albumin seviyesi, SNAP-2 ve SNAPPE-2 skor değerleri arasından ciddi olumsuz sonuç varlığını öngörmede hangi değişkenin en iyi belirteç olarak kullanabileceğini belirlemek için yapılan ROC analizileri sonucunda total protein seviyesi [0,644 (0,563–0,721)], albumin seviyesi [0,641 (0,559– 94 0,717)], SNAPPE-2 skoru [0,783 (0,709–0,846)], SNAP-2 skoru [0,751 (0,675–0,818)] olarak bulunmuştur. SNAP-2 ve SNAPPE-2 skorlarının ciddi olumsuz sonucu öngörmede birbirilerinin yerine kullanılabileceği (p=0,280), fakat SNAPPE-2 skorunun ciddi olumsuz sonucu öngörmede en iyi belirteç olup total protein seviyesi ve albumin seviyesinin SNAPPE-2 skorların yerine kullanılamayacağı saptanmıştır (p=0,015 ve p=0,007). 32 hafta altı yenidoğanlara mortalite oranı çalışmızda %19,2, Park ve ark. (70) tarafından yapılan çalışmada %19 olup benzer olarak bulunmuştur. Fakat Iacobelli ve ark. (9) tarafından 2013 yılında yapılan çalışmada mortalite oranı %14,4, Yalaz ve ark. (8) tarafından yapılan çalışmada %9,7, Iacobelli ve ark. (11) 2012 yılın da yaptığı çalışmada %8,2, Ancel ve ark. (68) tarafından 2878 yenidoğanda yapılan EPIPAGE-2 kohort çalışmasında mortalite oranı %5,4, olarak bizim çalışmamızdan daha düşük olarak bulundu. Fonteneli ve ark. (76) yaptığı çalışmada ise mortalite oranı %25,5 olarak çalışmamızdan yüksek olarak bulundu. Diğer çalışmaların aksine Karaarslan ve ark. (67) yaptığı çalışmada da mortalite oranı %50,7 olarak en yüksek oranda bulmuştur. Çalışmamızda ölen hastaların %7,9‘u ilk hafta, %11,2’si daha sonraki günlerde kaybedilmiştir. Fonteneli ve ark. (76) çalışmasında erken ölüm %18,9’unda görülürken Park ve ark. (70) tarafından yapılan çalışmada bizim çalışmamıza benzer şekilde ölen hastaların %7,6’sı ilk hafta, %11,4’ü daha sonraki günlerde kaybedilirken, Iacobelli ve ark. (11) tarafından 2012 yılında yapılan çalışmada bizim çalışmamızdan farklı olarak ölen hastaların %3,2’si ilk hafta, % 4,9‘u daha sonraki günlerde kaybedimiştir. Bu farklılık Iacobelli ve ark. (11) tarafından yapılan çalışmada mortalite yüzdesindeki düşüklük sebepli olabilir. Çalışmamızda total protein düzeyi ve albumin düzeyi normal bebeklerin %14,3’inde, total protein ve albumin düzeyi düşük bebeklerin %33,30’ünde ve total protein düzeyi düşük buna karşın albumün düzeyi normal bebeklerin ise %31,30’ünde mortalite gözlenmiş olup, üç grup arasında mortalite gözlenme oranlarına göre farklılık bulunduğu belirlenmiştir (p=0,047). Total protein düşüklüğünün olduğu gruplardaki mortalite oranının 95 çalışmadaki ortalama mortalite oranından yüksek olması hipoproteineminin mortalite için önemli bir belirteç olduğu hipotezini güçlendirmiştir. Mortalite gözlenen bebeklerde ortalama total protein seviyesinin ölçümü (39,62±6,88) gr/L olup ilk hafta kaybedilen bebeklerin total protein seviyesi (37,0±6,8) gr/L, daha sonraki günlerde kaybedilen bebeklerin total protein seviyesi (41,7±6,28) gr/L olup istatistik olarak anlamlı farklı değildir (p=0,063). Mortalite gözlenmeyen grupta ise ortalama total protein ölçümü (43,03±6,10) gr/L olup anlamlı olarak yüksektir (p=0,009). Mortalite gözlenen bebeklerde hipoproteinemi gözleme oranı %48,30 ve mortalite gözlenmeyen bebeklerin %24,60’ında hipoproteinemi saptanmış olup, mortalite gözlenen bebeklerde hipoproteinemi gözlenme oranının daha yüksek olduğu belirlenmiştir (p=0,012). Iacobelli ve ark. (11) tarafından yapılan çalışmada ise ilk hafta kaybedilen bebeklerin total protein seviyesi bizim çalışmamızdan daha düşük (34,8±6,6) gr/L, daha sonraki günlerde kaybedilen bebeklerin total protein seviyesi bizim çalışmamıza benzer şekilde (41,8±5,4) gr/L bulunmuş ve iki grup arasında çalışmamızdan farklı olarak anlamlı derecede farklılık saptanmıştır (p<0,05). Çalışmamızda mortalite gözlenen grubun albumin seviyesi median 28 (17-35) gr/L olup mortalite gözlenmeyen gruba göre anlamlı olarak daha düşüktü fakat hipoalbuminemi görülme yüzdesi mortalite görülen ve görülmeyen gruplarda benzerdi. Vincent ve ark. 29143 hastanın dahil edildiği ve 90 kohort çalışmanın incelendiği meta-analizde serum albumin konsantrasyonunda 1mg/dl düşüşün mortalite riskini %137 artırdığını bildirmişlerdir (12). Çalışmamızda mortalite literatürle uyumlu olarak gestayonel hafta ve doğum ağırlığının azalması ile ilişkili olarak bulundu (8, 67, 76). Bizim çalışmamızda mortalite gözlenen grupta gestasyonel hafta medyan 26 (23- 32) hafta (p<0,01), Yalaz ve ark. (8) tarafından yapılan çalışmada (27,8±1,0) hafta (p <0,001) hafta, Karaaslan ve ark. (67) tarafından yapılan çalışmada (26,9±2,1) hafta (p<0,001) olarak bulunmuştur. Doğum ağırlığı çalışmamızda mortalite gözlenen grupta 855 (495-1560) gram, (p<0,001), Yalaz ve ark. (8) tarafından yapılan çalışmada (786±128) gram, (p<0,001), Karaaslan ve ark. 96 (67) tarafından yapılan çalışmada (935,6±254) gram (p<0,001) olarak bulunmuştur. Fontenele ark. (76) çalışmalarında GH<28 ve 28-31 hafta ve 750-999 gram arası doğmayı mortalite ile ilişkili bulmuştur. Çalışmamızda Fontenele ark. (76) çalışmalarında olduğu gibi medyan 1.dk. Apgar skoru ve medyan 5.dk. Apgar skorunun azaldıkça mortalite artmıştır. Ek olarak intrauterin büyüme geriliği (p=0,002), annede hipertansiyon görülmesi, (p<0,01), annede preeklampsi görülmesi (p=0,001), annede EMR olması (p=0,012) annede koryoamniyonit olması (p=0,020), vazoaktif ilaç desteği alma (p<0,001), ilk gün FiO2 nin >%30 olması (p=0,008) mortalite ile ilişkili olduğu bulunmuştur. Fontenele ve ark. (76) çalışmasında ise bizim çalışmamıza ek olarak çoğul gebelik, PDA, NEK, sepsis, IUBG, MAP 20-29 mmHG olması, sürfaktan uygulanmaması mortalite ile ilişkilidir. Çalışmamızda çok yönlü varyant analizlerinde bağımsız risk faktörü bulunamamış olup Fontenele ve ark. (76) çalışmasında çok yönlü varyant analizinde doğum ağırlığının 750-999 gram aralığında olması mortaliteyi 4,15 kat, sürfaktan uygulanmaması 0,15 kat, sepsis 10,6 kat, SNAPPE-2>27 5,85 kat arttırdığı görüşmüştür. Çalışmamızda mortalite gözlenen ve gözlenmeyen gruplarda SNAP- 2 ve SNAPPE-2 skorları anlamlı olarak farklı bulundu (p değerleri sırasıyla <0,001; <0,001). Mortalite gerçekleşen gruptaki median SNAPPE-2 skoru 47 (0-89), SNAP-2 skoru 16 (0-61); hayatta kalan gruptaki SNAPPE-2 skoru 5 (0-79), SNAP-2 skoru 5 (0-71) olarak hesaplandı. Yalaz ve ark. (8) tarafından yapılan çalışmada mortalite gözlenen grupta SNAPPE-2 skoru 67,3±22,7 olarak, Karaaslan ve ark. (67) tarafından yapılan çalışmada SNAPPE-2 skoru 60,2±24,7, Zardo ve ark. (74) tarafından yapılan çalışmada 60 (41-78), Fontenele ve ark. (76) tarafından yapılan çalışmada 51±24 olarak çalışmamızdan daha yüksek olarak bulunmuştur. Literatürde SNAPPE-2 skoru için mortaliteyi belirlemede hangi cut off değerinin kullanılacağı konusunda halen önerilmiş bir değer olmayıp çalışmamızda SNAPPE-2 skoru için cutt off değeri 15 olarak bulunmuştur. SNAPPE-2 skorunun >15 olması durumunda ROC eğrisi altında kalan alan 0,80 (duyarlılık %79,31, özgüllük %71,31; p<0,001) olarak hesaplanmıştır. 97 Yalaz ve ark. (8) tarafından yapılan çalışmada ve Fleshisher ve ark. (77) tarafından yapılan çalışmada bizim çalışmamızdan yüksek şekilde 33 puanının mortaliteyi belirlemede optimal cut off değeri olduğu gösterilmiştir. AUC = 0,97 (duyarlılık %95,2, özgüllük %91,4) iken Karaaslan ve ark. (67) yaptığı çalışmada cut-off değeri 43 olarak bulunmuş ve AUC=0,851 olarak bulunmuştur. Silveria ve ark. (78) tarafından yapılan çalışmada ise cut off değeri 24 olarak bulunmuştur. Fontanele ve ark. (76) yaptığı çalışmada cut- off değeri 27 AUC 0.89 (duyarlılık %84, özgüllük %82) olarak bulunmuştur. Bizim cut off değerimizin daha düşük olması antenatal bakımın artmasıyla ve antenatal steroid dozlarının tamamlanma yüzdesinin artması sonucu <750 gram bebeklerin doğma oranında azalma, eğitimler ile bebeklere doğum salonunda müdahalenin standardizasyonu sayesinde 5.dk APGAR skorunda iyileşme ve eğitimler ile saturasyon hedeflerinin daha yakından izlenerek maksimum FiO2 değerine dikkat edilmesi ve gereksiz yüksek FİO2’ye maruziyetin azalmasıyla daha düşük ortalama SNAPPE-2 skorlarına sahip olunması ile açıklanabilir. Zardo ve ark. (74) tarafından yapılan çalışmada SNAP, SNAPPE, SNAP- 2 ve SNAPPE-2 skorları karşılaştırılmış ve AUC sırasıyla 0,85, 0,90, 0,88 ve 0,91 olarak bulunmuştur. SNAPPE-2 skorunun mortaliteyi göstermede daha iyi olduğu fakat gruplara arasında karşılaştırmalarda anlamlı farklılık göstermediği bulunmuştur (p>0,05). Bu çalışmada gestasyonel hafta kısıtlaması olmayıp tüm yenidoğanlarda yapılmıştır. Gagliardi ve ark. (79) tarafından yapılan çalışmada CRIB, CRIB-2 ve SNAPPE-2 karşılaştırılmış ve CRIB-2’nin CRIB ve SNAPPE-2’den mortaliteyi daha iyi gösterdiği bulunmuştur (AUC sırasıyla 0,90, 0,91, 0,84). Literatürde mortalite skorları ve total protein seviyesinin mortaliteyi gösteme gücü açısından yapılmış bir çalışma da olmayıp çalışmamız literatüre katkı sağlamaktadır. Çalışmamızda total protein seviyesi, albumin seviyesi, SNAP-2 ve SNAPPE-2 skorları arasından mortaliteyi öngörmede hangi değişkenin en iyi belirteç olarak kullanabileceğini belirlemek için yapılan ROC analizileri sonucunda, total plazma proteini seviyesi 0,65 (0,57– 0,73), (p=0,0083), albumin seviyesi [0,68 (0,60–0,75)], (p=0,0007), SNAPPE- 98 2 skoru [0,80 (0,73–0,86)], (p<0,0001), SNAP-2 skoru [0,75 (0,67–0,81], (p<0,0001) olarak bulunmuş ve SNAPPE-2 skorunun mortaliteyi en iyi gösterdiği SNAPPE-2 skoru ile SNAP-2 skorunun birbiri yerine kullanılabileceği (p=0,08) fakat total protein seviyesi ve albumin seviyesinin SNAPPE-2 skoru yerine kullanılamayacağı bulunmuştur (p değerleri sırasıyla 0,0171; 0,0326). Çalışmamız mikrovasküler sistemi değerlendiren kolloid onkotik basıncı en çok etkileyen total protein seviyesinin skorlama sistemine dahil edilmesinin prematüre yenidoğanlarda ölüm riskini tahmin etmede önemli olabileceğini göstermektedir. Çalışmamızda postnatal gerçekleşen morbiditeler ise HAPDA (%65,5), RDS (%64), BPD (%53,6), İVK (%3) olarak sıralanırken bunları %40,5 ile ROP izlemektedir. Karaaslan ve ark. (67) tarafından yapılan çalışmada hayatta kalan bebeklerde görülen en yaygın morbidite % 43 ROP iken bunu %15,1 ile İVK %2,2 ile BPD ve yine %2,2 ile NEK izlemiştir. Iacobelli ve ark (9). 2013 yılında yaptıkları araştırmadaki yaygın morbiditeler %22,6 ilk 24 saatte hipotansiyon, %15,6 anemi, %15,1 i HAPDA, % 4,7 BPD ve % 4,5 NEK olarak bulunmuştur. EPIPAGE-2 kohortunda ise morbiditeler BPD %30,6, grade-3 kanama %16,7, ciddi NEK %8,3, ciddi ROP %6,3 olarak sıralanmıştır (68). Prematürite doğumların perinatal adaptasyonundaki en büyük sorunlardan biri bebeklerdeki akciğer ve beyinde ekstravasküler boşukta sıvı birikmesidir. Bu birikim hidrostatik ve kolloid onkotik basınç arasındaki yetersiz basınç farkından kaynaklanır ve postnatal çeşitli morbiditelerin görülmesine neden olur. Çalışmamızda mikrovasküler sistemi değerlendiren total protein seviyesine göre yaşam kalitesini etkileyen çeşitli morbiditelerin tahmin edilebileceğini belirledik. Çalışmamızda morbiditelerden RDS, HAPDA, IVK, BPD, NEK, hipoproteinemi ile ilişkili olarak bulundu. Literatürde total protein seviyesine cutt of değeri bularak morbiditeler arasında ilişkiyi gösteren çalışma olmayıp çalışmamız literatüre yine katkıda bulunmaktadır. RDS, daha çok preterm bebeklerde görülen, akciğerlerin yapısal immatüritesi ile beraber surfaktan eksikliğinden kaynaklanır (18). RDS’de 99 alveoler kapiller membranın immatüritesine bağlı olarak sıvı ve proteinler alveoler aralığa sızar. Surfaktanın hem üretiminde azalma hem de albumin ve diğer proteinlerin alveoler aralığa sızması surfaktanı inaktive ederek de RDS patogenezine katkıda bulunur (55). Çalışmamızda, Iacobelli ve ark. (11) tarafından 2012 yılında yapılan çalışmada ve Bonsante ve ark. (10) tarafından yapılan çalışmada olduğu gibi RDS hipoproteinemi ile ilişkiliydi. Çok değişkenli lojistik regresyon analizinde ise RDS ve surfaktan uygulama ihtiyacının olması hipoproteinemi riskini 2,1 kat (%95 Cl: 1,0-4,2) arttırdığı bulunmuştur. Total protein seviyesinin ≤39 gr/L olması RDS oluşmasına ait riskin artmasıyla önemli ölçüde ilişkili olduğu belirlendi. Çalışmamızda BPD’nin hipoproteinemik grupta daha çok görülmesi hipoproteinemik grubun ortalama doğum haftasının daha küçük olması ve çalışmamızdaki toplam respiratuar destek süresi ve oksijen destek süresi ve % 30’u geçen FiO ihtiyacının hipoproteinemik grupta daha fazla oluşuyla açıklanabilir. Total protein seviyesinin ≤42 gr/L olması BPD oluşmasına ait riskin artmasıyla önemli ölçüde ilişkili olduğu belirlendi. Çalışmamızda NEK’in hipoproteinemik grupta daha çok görülmesi hipoproteinemik grubun ortalama doğum haftasının daha küçük olması ve hipoproteinemi durumunda bağırsak geçirgenliğinde artışla birlikte değişen mukozal gelişim, bozulmuş mukozal savunma mekanizmaları ile açıklanabilir. Total protein seviyesinin ≤40 gr/L olması durumunda eğri altında kalan alana ait anlamlılık testi sonucunda elde edilen p-değerinin anlamlı olmaması nedeni ile ilgili değişkenin NEK varlığını öngörmede belirteç olarak kullanılamayacağı belirlendi. Erken neonatal sepsis, kanıtlı erken neonatal sepsis, geç neonatal sepsis ve kanıtlı geç neonatal sepsis, sarılık, ROP, konvülsiyon, apne görülmesi hipoproteinemik ve hipoproteinemik olmayan grup arasında anlamlı değildi. Mangialardi ve ark. (60) tarafından yapılan erişkin çalışmasında da sepsis ve kanıtlı sepsiste hipoproteinemik ve normoproteinemik grup arasında fark yoktu. Bonsante ve ark. (10) yaptığı çalışmada hipoproteineminin bozulmuş kardiovasküler fonksiyon ile ilişkisi karşılaştırılmış ve MAP değeri 100 hipoproteinemik grupta (37,8±6,5) mmHg, normoproteinemik gruba göre (45,4±7,0) mmHg ile ileri derecede anlamlı olarak düşük bulunmuştur (p<0,001). Mangialardi ve ark. (60) tarafından yapılan erişkin çalışmasında da hipoproteinemik grubun ortalama arterial basıncı anlamlı olarak düşük olarak bulunmuştur (p<0,001). Bizim çalışmamızda da benzer olarak hipoproteinemik grubun MAP değeri (31,04±10) mmHg, normoproteinemik gruba göre (49,71±9) mmHg ile ileri derecede anlamlı olarak düşük bulunmuştur (p<0,001). Çalışmamızda mortalite gözlenen bebeklerde medyan arteryel tansiyon ölçümü 30 (17-53) mmHg iken, mortalite gözlenmeyen bebeklerde ise 42 (15–77) mmHg olarak hesaplanmış olup, mortalite gözlenen bebeklerde arteryel tansiyon ölçümünün daha düşük olduğu belirlenmiştir (p<0,001). Fontenele ve ark. (76) çalışmasında ise MAP 20-29 mmHg olması mortalite ile ilişkili olarak bulunmuştur. Total protein konsantrasyonu kolloid onkotik basıncın ana belirleyicisidir ve düşük albumin veya plazma protein düzeyleri intravasküler kompartman hacmini ve kan basıncını düşürerek hayati organlara yeterli kan akışını bozabilir ve çeşitli morbiditelere ve mortaliteye sebep olabilir (55). Sonuç olarak kolloid onkotik basıncının en önemli düzenleyicisi total protein seviyesidir. Düşük plazma protein düzeyleri intravasküler kompartman hacmini ve kan basıncını düşürür, hayati organlara yeterli kan akışını azaltır ve mikrovasküler sistemde bozulmalara sebep olarak ciddi olumsuz sonuç, mortalite ve morbiditelerin görülmesini kolaylaştırabilir. Hipoproteineminin zaten kötü olan bir klinik sürecin sonucu mu olduğu, yoksa kötüleşmeyi başlatan ve düzeltilmesi gereken bir durum mu olduğu tam olarak aydınlatılamamıştır. Literatürde bu konuyla yapılan çok az çalışma olup bizim çalışmamızda da maternal beslenme ölçütleri değerlendirilmemiş maternal ve neonatal total protein ve albumin seviyeleri arasındaki ilişki ölçülmemiştir. Hastalık ciddiyetini ve hastane içi ölüm riskini tahmin etmek için kullanılan mortalite skorları içinde fikir birliğine varılabilmiş olan objektif bir skorlama sistemi henüz mevcut değildir. Mikrovasküler sistemin dahil edildiği Akut Fizyoloji ve Kronik Sağlık Değerlendirmesi-III (APACHE-III) skorlama 101 sistemi içinde albumin bileşenlerden biri olarak yer almaktadır. Fakat total protein seviyesinin yer aldığı bir skorlama sistemi bulunmamaktadır. Çalışmamıza göre hipoproteinemi 32 hafta altında doğan prematüre bebeklerde RDS, HAPDA, IVK, BPD, NEK, hipotansiyon morbiditeleri ve mortalite ile ilişkili önemli bir belirteçtir. Sonuç olarak günümüzde YDYBÜ’de en sık kullanılan skorlama olan SNAPPE-2 skoruna total protein seviyesi eklenerek ciddi olumsuz sonuç, mortalite ve morbiditeleri gösterme gücü arttırılabilir. 102 SONUÇLAR  Total protein seviyesi gestasyonel hafta ve doğum ağırlığı ile ilişkilidir ve hipoproteinemi gestasyonel hafta ve doğum ağırlığı azaldıkça daha çok görülmüştür.  Morbiditelerden RDS, HAPDA, IVK, BPD, NEK, hipotansiyon hipoproteinemi ilişkilidir.  Total protein ≤39 gr/L düzeyinin, RDS oluşmasına ait riskin artmasıyla önemli ölçüde ilişkili olduğu belirlenmiştir.  Total protein ≤40 gr/L düzeyinin, HAPDA oluşmasına ait riskin artmasıyla önemli ölçüde ilişkili olduğu belirlenmiştir.  Total protein ≤38 gr/L düzeyinin, IVH oluşmasına ait riskin artmasıyla önemli ölçüde ilişkili olduğu belirlenmiştir.  Total protein 42 gr/L düzeyinin, BPD oluşmasına ait riskin artmasıyla önemli ölçüde ilişkili olduğu belirlenmiştir.  Hipoproteinemik hastaların hastane yatış süreleri, toplam oksijen destek süreleri, invaziv mekanik ventilasyon süreleri ve vazoaktif ajan desteği daha fazladır.  Hipoproteinemik grubun kan tetkiklerinde lökosit sayısı, hemoglobin sayısı, trombosit sayısı, kreatinin, fibrinojen değeri daha düşük; INR değeri daha yüksek hesaplanmıştır.  SNAP-2 ve SNAPPE-2 skor değeri hipoproteinemi ile ilişkili olup hipoproteinemi gözlenen bebeklerde medyan skor değeri daha yüksektir. (16,5; 0 & 27,5; 5)  Ciddi olumsuz sonuç gestasyonel hafta ve doğum ağırlığı ile ilişkilidir ve ciddi olumsuz sonuç gestasyonel hafta ve doğum ağırlığı azaldıkça daha çok görülmüştür.  Total protein seviyesi ciddi olumsuz sonuç görülen grupta anlamlı olarak düşük olarak bulunmuş olup hipoproteinemi ciddi olumsuz sonuç ile ilişkilidir. 103  Ciddi olumsuz sonuç gözlenen ve gözlenmeyen gruplarda SNAP-2 ve SNAPPE-2 skor değeri anlamlı olarak farklı olup ciddi olumsuz sonuç görülen gruptaki medyan SNAP-2 ve SNAPPE-2 skoru daha fazla bulunmuştur (16;5 &37,5;5).  Total protein seviyesinin ciddi olumsuz sonucu göstemek için cutt of değeri 41gr/L olarak hesaplanmış ve total protein seviyesinin 41 gr/L seviyesinin altında olduğunda ciddi olumsuz sonuç görülme olasılığı artmıştır.  Albumin seviyesinin ciddi olumsuz sonucu göstemek için cutt of değeri 29gr/L olarak hesaplanmış ve total albuminin 29 gr/L seviyesinin altında olduğunda ciddi olumsuz sonuç görülme olasılığı artmıştır.  Ciddi olumsuz sonucu göstemek için SNAP-2 skorunun cutt of değeri 9, SNAPPE-2 skorunun 12 olarak hesaplanmıştır. SNAP-2 skorunun 9, SNAPPE-2 skorunun 12 den yüksek olduğu durumlarda ciddi olumsuz sonuç görülme olasılığı artmıştır.  SNAPPE-2 skoru ciddi olumsuz sonucu öngörmede en iyi belirteçtir ve SNAP-2 ve SNAPPE-2 skorları ciddi olumsuz sonucu öngörmede birbirilerinin yerine kullanılabilir fakat total protein seviyesi ve albumin seviyesi SNAPPE-2 skorunun yerine kullanılamaz.  Total protein seviyesi mortalite gözlenen grupta daha düşük hesaplanmıştır (39,62±6,88 gr/L; 43,03±6,10 gr/L).  Mortalite gözlenen ve gözlenmeyen gruplarda SNAP-2 ve SNAPPE-2 skor değeri anlamlı olarak farklı olup mortalite görülen gruptaki medyan SNAP-2 ve SNAPPE-2 skoru daha fazla bulunmuştur.(16;5 & 47;5)  Total protein seviyesinin mortaliteyi göstemek için cutt of değeri 41gr/L olarak hesaplanmış ve total protein seviyesinin 41 gr/L seviyesinin altında olduğunda mortalite görülme olasılığı artmıştır.  Albumin seviyesinin mortaliteyi göstemek için cutt of değeri 29gr/L olarak hesaplanmış ve total albuminin 29 gr/L seviyesinin altında olduğunda mortalite görülme olasılığı artmıştır.  Mortaliteyi göstemek için SNAP-2 skorunun cutt of değeri 9, SNAPPE-2 skorunun 12 olarak hesaplanmıştır. SNAP-2 skorunun 9, 104 SNAPPE-2 skorunun 12 den yüksek olduğu durumlarda mortalite görülme olasılığı artmıştır.  SNAPPE-2 skoru mortaliteyi öngörmede en iyi belirteçtir ve SNAP-2 ve SNAPPE-2 skorları mortaliteyi öngörmede birbirilerinin yerine kullanılabilir fakat total protein seviyesi ve albumin seviyesi SNAPPE-2 skorunun yerine kullanılamaz.  Çalışmamıza göre hipoproteinemi; 32 hafta altında doğan prematüre bebeklerde RDS, HAPDA, IVK, BPD, NEK, hipotansiyon morbiditeleri ve mortalite ile ilişkili önemli bir belirteçtir.  Günümüzde YDYBÜ’de en sık kullanılan skorlama olan SNAPPE-2 skoruna total protein seviyesi eklenerek ciddi olumsuz sonuç, mortalite ve morbiditeleri gösterme gücü arttırılabilir. 105 KAYNAKÇA 1. Management of the sick young infant aged up to 2 months: Chart booklet, Department of Maternal, Newborn, Child and Adolescent Health (MCA); World Health Organization Avenue Appia 20, CH-1211 Geneva 27, Switzerland. 2. Newborns: improving survival and well-being; World Health Organization Avenue Appia 20, CH-1211 Geneva 27, Switzerland. 3. Leung C. Born too soon. Neuro Endocrinol Lett. 2004;1:133-6. 4. Ray JG, Park AL, Fell DB. Mortality in Infants Affected by Preterm Birth and Severe Small-for-Gestational Age Birth Weight. Pediatrics. 2017 ;140(6) 5. Ari I, Yıkmaz RF, Ustunisik B, ark Sürdürülebilir Kalkınma Amaçları Değerlendirme Raporu, 2018. 6. Park JH, Chang YS, Sung S, Ahn SY, Park WS. Trends in Overall Mortality, and Timing and Cause of Death among Extremely Preterm Infants near the Limit of Viability. PLoS One. 2017; 12(1): 1-11. 7. Kleigman RM, Stanton BF, Schor NF, St. Geme JW BR. Nelson Textbook of Pediatrics. 20th ed. Philadelphia: Patricia Tannian; 2015. 3473. 8. Yalaz M, Arslan MT, Çoşar H, Akisu M, Kültürsay N. Neonatal mortalite riskinin belirlenmesinde farkli skorlama sistemlerinin karşilaştirilmasi: Çok düşük doǧum aǧirlikli bebeklerde CRIB ve SNAP-PE-II. Çocuk Sagliği ve Hastalıkları Dergisi. 2006;49(1):1–7. 9. Iacobelli S, Bonsante F, Quantin C, Robillard PY, Binquet C, Gouyon JB. Total Plasma Protein in Very Preterm Babies: Prognostic Value and Comparison with Illness Severity Scores. PLoS One. 2013;8(4):1- 6. 10. Bonsante F, Ramful D, Samperiz S, et al. Low Plasma Protein Levels at Birth Are Associated with Poor Cardiovascular Adaptation and Serious Adverse Outcome in Infants with Gestational Age. Neonatology . 2017;112(2):114–21. 11. Iacobelli S, Bonsante F, Lacoutière C, et al. Hypoproteinemia on the first day of life and adverse outcome in very preterm infants admitted to the neonatal intensive care unit. Journal of Perinatology. 2012;32(7):520–4. 12. Vincent JL, Dubois MJ, Navickis RJ, Wilkes MM. Hypoalbuminemia in Acute Illness: Is There a Rationale for Intervention? A Meta-Analysis of Cohort Studies and Controlled Trials. Ann Surg. 2003;237(3):319–34. 13. Gomella TL, Cunningham D, Eyal FG. Gestasyon yaşı ve doğum ağırlığı sınıflaması. In: Gomella TL (ed). Lange Neonatoloji. 7. baskı. İstanbul: Vizyon Basımevi; 2017. 29–42. 14. Hacettepe Üniversitesi Nüfus Etütleri Enstitüsü (2014), “2013 Türkiye Nüfus ve Sağlık Araştırması”. Hacettepe Üniversitesi Nüfus Etütleri Enstitüsü, T.C. Kalkınma Bakanlığı ve TÜBİTAK, Ankara,Türkiye. 15. Stephens BE, Vohr BR. Neurodevelopmental outcome of the 106 premature infant. Pediatric Clinics of North America. 2009;56(3):631- 46. 16. Hafızoğlu T. Preterm Yenidoğanlarda Oluşan Erken Komplikasyonlar ve Yönetimi. Türkiye Klinikleri Jinekoloji Obstetri - Özel Konular 2014;7(1):73–8. 17. Dilmen U, Özdemir R, Tatar H, et al. Early regular versus late selective poractant treatment in preterm infants born between 25 and 30 gestational weeks: A prospective randomized multicenter study. The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine. 2014;27(4):411–5. 18. Özkan H, Erdeve Ö, Kutman KG. Türk Neonatoloji Derneği Respiratuvar Distres Sendromu ve Surfaktan Tedavi Rehberi 2018 Güncellemesi. 2018. 19. Roberts D, Brown J, Medley N, Dalziel SR. Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth. Cochrane Database of Systemic Revievs. 2017;3(3):1-105. 20. Köksal N, Aygün C, Uraş N. Türk Neonatoloji Derneği Prematüre Bebekte Patent Duktus Arteriosus’a Yaklaşım Rehberi 2016. 21. Clyman RI, Couto J, Murphy GM. Patent Ductus Arteriosus: Are Current Neonatal Treatment Options Better or Worse Than No Treatment at All? Semin Perinatoloji. 2012;36(2):123–9. 22. Hamrick SEG, Sallmon H, Rose AT, et al. Patent ductus arteriosus of the preterm infant. Pediatrics. 2020;146(5): 1-9. 23. Ergenekon E, Tayman C, Özkan H. Türk Neonatoloji Derneği Nekrotizan Enterokolit Tanı, Tedavi ve Korunma Rehberi 2021. 24. Gephart SM, McGrath JM, Effken JA, Halpern MD. Necrotizing enterocolitis risk: state of the science. Advances in Neonatal Care. 2012;12(2):77-87. 25. Yee WH, Soraisham AS, Shah VS, et al. Incidence and Timing of Presentation of Necrotizing Enterocolitis in Preterm Infants. Pediatrics. 2012;129(2):298–304. 26. Bazacliu C, Neu J. Pathophysiology of Necrotizing Enterocolitis: An Update. Current Pediatric Reviews. 2018;15(2):68–87. 27. Bundak R, Neyzi O, Günöz H ve ark. Pediatri. Neyzi O, Ertuğrul TY (Eds). Yenidoğan Hastalıkları. 3. Baskı. Ankara: Nobel; 2002. 295-444. 28. D’Angelo G, Impellizzeri P, Marseglia L, et al. Current status of laboratory and imaging diagnosis of neonatal necrotizing enterocolitis. Italian Journal of Pediatrics. 2018;44(1):1-6. 29. Bell MJ, Ternberg JL, Feigin RD, et al. Neonatal necrotizing enterocolitis. Therapeutic decisions based upon clinical staging. Annals of Surgery. 1978;187(1):1-7. 30. Tan AP, Svrckova P, Cowan F, Chong WK, Mankad K. Intracranial hemorrhage in neonates: A review of etiologies, patterns and predicted clinical outcomes. European Journal of Paediatric Neurology. 2018;22(4):690–717. 31. Su BH, Hsieh WS, Hsu CH, et al. Neonatal outcomes of extremely preterm infants from Taiwan: comparison with Canada, Japan, and the USA. Pediatrics and Neonatology. 2015;56(1):46-52. 32. Ballabh P. Intraventricular hemorrhage in premature infants: 107 mechanism of disease. Pediatr Research. 2010;67(1):1-8. 33. Volpe JJ , Inder TE, Darras BT, Vries , et al. Preterm Intraventricular Hemorrhge Posthemorrhagic Hydrocephalus. In: Volpe JJ, Inder TE editor. Volpe’s Neurology of the Newborn. 6th edition. Philadelphia: Elsevier; 2018. 637–98. 34. Çizmeci MN, Akın MA, Özek E. Türk Neonatoloji Derneği Germinal Matriks Kanaması-İntraventiküler Kanama ve Komplikasyonların Tanı ve Yönetimi Rehberi 2021. 35. Koç E, Baş AY, Özdek Ş, Ovalı F. Türk Neonatoloji Derneği, Türk Oftalmoloji Derneği Türkiye Prematüre Retinopatisi Rehberi 2021 güncellemesi. 2021. 36. Bas AY, Demirel N, Koc E, et al. TR-ROP Study Group. Incidence, risk factors and severity of retinopathy of prematurity in Turkey (TR-ROP study): a prospective, multicentre study in 69 neonatal intensive care units. The British Journal of Ophthalmology. 2018;102(12):1711-6. 37. Chiang MF, Quinn GE, Fielder AR, et al. International Classification of Retinopathy of Prematurity, Third Edition. Ophthalmology. 2021;128(10):51-68. 38. Fierson WM. Screening Examination of Premature Infants for Retinopathy of Prematurity. Pediatrics. 2018;142(6): 1-11. 39. Early Treatment For Retinopathy Of Prematurity Cooperative Group. Revised indications for the treatment of retinopathy of prematurity: results of the early treatment for retinopathy of prematurity randomized trial. Arch Ophthalmology. 2003;121(12):1684-94. 40. Northway WH Jr, Rosan RC, Porter DY. Pulmonary disease following respirator therapy of hyaline-membrane disease. Bronchopulmonary dysplasia.The New England Journal of Medicine. 1967;276(7):357-68. 41. Ehrenkranz RA, Walsh MC, Vohr BR, et al .Validation of the National Institutes of Health consensus definition of bronchopulmonary dysplasia. Pediatrics. 2005;116(6):1353-60. 42. Arslan S, Toygar AK, Oğuz S. Türk Neonatoloji Derneği Bronkopulmoner Displazi Korunma ve İzleme Rehberi 2018 Güncellemesi. 2018. 43. Jobe AH, Bancalari E. Bronchopulmonary dysplasia. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2001;163(7):1723-9. 44. Satar M, Arısoy AE, Çelik İH. Türk Neonatoloji Derneği Yenidoğan Enfeksiyonlar Tanı ve Tedavi Rehberi 2018 Güncellemesi.2018. 45. Yilmaz O, Calkavur S, Olukman O, Atlihan F. Comparison of Different Scoring Systems for Predicting Mortality Risk of Neonates Followed in Neonatal Intensive Care Units: TRANSPORT, SNAP-PE II and MINT Scores. İzmir Dr. Behçet Uz Çocuk Hastalıkları Dergisi. 2011;1(2):42– 50. 46. Richardson DK, Corcoran JD, Escobar GJ, Lee SK. SNAP-II and SNAPPE-II: Simplified newborn illness severity and mortality risk scores. Journal of Pediatrics. 2001;138(1):92-100. 47. Stoll BJ, Hansen NI, Bell EF,et al. Trends in Care Practices, Morbidity, and Mortality of Extremely Preterm Neonates, 1993-2012. JAMA. 2015;314(10):1039-51. 108 48. De Courcy-Wheeler RH, Wolfe CD, Fitzgerald A, et al.Use of the CRIB (clinical risk index for babies) score in prediction of neonatal mortality and morbidity. Archives of Disease in Childhood. 1995;73(1):32-6. 49. Parry G, Tucker J, Tarnow-Mordi W; UK Neonatal Staffing Study Collaborative Group. CRIB II: an update of the clinical risk index for babies score. Lancet. 2003;361(9371):1789-91. 50. Richardson DK, Gray JE, McCormick MC, Workman K, Goldmann DA. Score for Neonatal Acute Physiology: a physiologic severity index for neonatal intensive care. Pediatrics. 1993;91(3):617-23. 51. Dorling JS, Field DJ, Manktelow B. Neonatal disease severity scoring systems. Archives of Disease in Childhood: Fetal & Neonatal. 2005;90(1):11-6. 52. Barclay SA, Bennett D. The direct measurement of plasma colloid osmotic pressure is superior to colloid osmotic pressure derived from albumin or total protein. Intensive Care Medicine. 1987;13(2):114-8. 53. John E. Hall PD. Guyton ve Hall Tıbbi Fizyoloji. In: Yeğen BÇ.(eds). Protein Metabolizması.12th edition. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri; 2013. 883. 54. Kero P, Korvenranta H, Alamaakala P, Selänne P, et al. Colloid osmotic pressure of cord blood in relation to neonatal outcome and mode of delivery. Acta Paediatrica Scandinavica Supplement. 1983;305:88-91. 55. Vincent JL. Relevance of albumin in modern critical care medicine. Best Practice & Research Clinical Anaesthesiology. 2009;23(2):183-91. 56. İnce Z, Yıldızdaş HY, Demirel N. Türk Neonatoloji Derneği Yenidoğanda Sıvı ve Elektrolit Dengesi Rehberi 2021 Güncellemesi. 2021. 57. Perk Y, Atasay B, Çetinkaya M. Türk Neonatoloji Derneği Kan Ürünleri Transfüzyon Rehberi 2021 Güncellemesi. 2021. 58. Reading RF, Ellis R, Fleetwood A. Plasma albumin and total protein in preterm babies from birth to eight weeks. Early Human Develompment. 1990;22(2):81-7. 59. Jang HM, Choi SJ, Park SH, Jeong JE. Association between the Nutritional Status at Birth and Need for Respiratory Support on the First Day of Life. Neonatal Medicine. 2019;26(1):24–33. 60. Mangialardi RJ, Martin GS, Bernard GR, et al. Hypoproteinemia predicts acute respiratory distress syndrome development, weight gain, and death in patients with sepsis. Ibuprofen in Sepsis Study Group. Critical Care Medicine. 2000;28(9):3137-45. 61. Bunt JE, Rietveld T, Schierbeek H, et al. Albumin synthesis in preterm infants on the first day of life studied with [1-13C]leucine. American Journal of Physiol ogy Gastrointestinal Liver Physiology. 2007;292(4):1157-61. 62. Bülbül A, Gül FÖ, Uslu S, et al, Prenatal-Natal Steroid Kullanımı: Kısa ve Uzun Dönem Etkileri.2014;48(1):1-7. 63. Torer B, Hanta D, Yapakci E, et al. Association of Serum Albumin Level and Mortality in Premature Infants. Journal of Clinical Laboratory Analysis. 2016;30(6):867-72. 109 64. Durward A, Mayer A, Skellett S, et al. Hypoalbuminaemia in critically ill children: incidence, prognosis, and influence on the anion gap. Archives Disease in Childhood. 2003;88(5):419-22. 65. Horowitz IN, Tai K. Hypoalbuminemia in critically ill children. Archives of Pediatrics&Adolescent Medicine. 2007;161(11):1048-52. 66. Çetinkaya M, Köksal N, Özkan H. A new scoring system for evaluation of multiple organ dysfunction syndrome in premature infants. American Journal of Critical Care 2012;21(5):328–37. 67. Karaarslan U, Bağ Ö, Özer EA, et al. Comparison of CRIB-II and SNAPPE-II Scoring Systems in Predicting the Mortality and Morbidity of Very Low Birth Weight Infants Çok Düşük Doğum Ağırlıklı Bebeklerde CRIB-II ve SNAP-PE-II. Turkish Journal of Pediatric Disease. 2017;3(3):183–7. 68. Ancel PY, Goffinet F, EPIPAGE-2 Writing Group, et al. Survival and morbidity of preterm children born at 22 through 34 weeks' gestation in France in 2011: results of the EPIPAGE-2 cohort study. JAMA Pediatrics. 2015;169(3):230-8. 69. AbdelaalIbrahimAbdelaal M, Abdullah KEA, Saeed AM, AbdelaalIbrahimAbdelaal B. Correlation Brtween Serum Albumin Levels and Neonatal Sepsis in Preterm İnfants. 2019;22(43):1-20. 70. Park JH, Chang YS, Ahn SY, Sung SI, Park WS. Predicting mortality in extremely low birth weight infants: Comparison between gestational age, birth weight, Apgar score, CRIB II score, initial and lowest serum albumin levels. Plos One. 2018;13(2):1-10 71. Greenough A, Murthy V, Milner AD, Rossor TE, Sundaresan A. Synchronized mechanical ventilation for respiratory support in newborn infants. Cochrane Database of Systemic Revievs. 2016 ;19(8):1-76. 72. Vakrilova L, Kalaĭdzhieva M, Slŭncheva B, et al . The significance of parameters of the acid-base status, blood gas and blood lactate level for the adequate resuscitation and prognosis in newborns with very low birth weight. Akush Ginekol. 2004;43(5):25-31. 73. Vincent JL, Quintairos ESA, Couto LJ, Taccone FS. The value of blood lactate kinetics in critically ill patients: a systematic review. Critical Care. 2016;20(1):257-71. 74. Zardo SM, Procianoy SR. Comparison between different mortality risk scores in a neonatal intensive care unit. Reviste Saúde Pública. 2003;37(5): 591-6. 75. Radfar M, Hashemieh M, Fallahi M, Masihi R. Utilization of SNAP II and SNAPPE II Scores for Predicting the Mortality Rate Among a Cohort of Iranian Newborns. Archives of Iranian Medicine 2018;21(4):153-7. 76. Fontenele MMFT, Silva CF, Leite ÁJM et all. SNAPPE II: Analysıs Of Accuracy And Determınatıon Of The Cutoff Poınt As A Death Predıctor In A Brazılıan Neonatal Intensıve Care Unıt. Revista Paulista de Pediatria. 2020;38:1-10. 77. Fleisher BE, Murthy L, Lee S, et al. Neonatal severity of illness scoring systems: a comparison. Clinical Pediatrics. 1997;36(4):223-7. 78. Silveira Rde C, Schlabendorff M, Procianoy RS. Predictive value of 110 SNAP and SNAP-PE for neonatal mortality. Jornal de Pediatria. 2001;77(6):455-60. 79. Gagliardi L, Cavazza A, Brunelli A, et al. Assessing mortality risk in very low birthweight infants: a comparison of CRIB, CRIB-II, and SNAPPE-II. Archives of Disease in Childhood. 2004;89(5):419-22. 111 EKLER EK-1: KISALTMALAR ADDA Aşırı düşük doğum ağırlığı ALT Alanin aminotransferaz APA Amerikan Pediatri Akademisi APGAR Activity Pulse Grimace Appearance Respiration APTT Aktive parsiyel tromboplastin zamanı ARDS Akut solunum sıkıntısı sendromu AST Aminotransferaz BUN Kan üre azotu BPD Bronkopulmoner displazi C/S Sezaryen ile doğum CRIB Clinical Risk Index for Babies CRP C-reaktif protein ÇDDA Çok düşük doğum ağırlığı DA Doğum ağırlığı DDA Düşük doğum ağırlığı EKO Ekokardiografi EMR Erken membran rüptürü ENS Erken neonatal sepsis GH Gestasyonel hafta 112 GMK Germinal matriks kanaması GNS Geç neonatal sepsis Gr Gram HAPDA Hemodinamik anlamlı patent ductus arteriosus Hb Hemoglobin değeri IRCOP-3 International Classification of Retinopathy of Prematurity, Third Edition IVK İntraventriküler kanama kUS Kranial ultrosonografi NCPAP Continious Positive Airway Pressure NEK Nekrotizan enterokolit NICHDI Ulusal Çocuk Sağlığı ve İnsan Gelişimi Enstitüsü NIMV Noninvaziv mekanik ventilasyon NSVY Normal spontan vajinal yol ile doğum PBV Pozitif basınçlı ventilasyon PDA Patent ductus arteriosus PHVD Post hemorajik ventriküler dilatasyon PLT Trombosit sayısı PM Post menstrüel PT Protrombin zamanı PVL Periventriküler dilatasyon RDS Respiratuar distress sendromu ROP Prematüre retinopatisi 113 SKK Sürdürülebilir kalkınma hedefi SNAP Score For Neonatal Acute Physiology SNAP-PE SNAP – Perinatal Extesion SP Serebral palsi TND Türk Neonatoloji Derneği TNSA Türkiye Nüfus ve Sağlık Araştırması TRD Traksiyone retina dekolmanı YYBÜ Yenidoğan yoğun bakım ünitesi WBC Tam kan sayımı 114 TEŞEKKÜR Öncelikle bugünlere gelmemde katkıları büyük olan eğitim sürecimde emeği geçen tüm kıymetli hocalarıma, tezimin her aşamasında bilgi, deneyim ve tecrübelerini esirgemeyen tez danışmanım, aynı zamanda Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Başkanı olan Sayın Prof. Dr. Nilgün Köksal’a, tezime değerli fikirleriyle katkı sağlayan Sayın Prof. Dr. Hilal Özkan’a en içten teşekkürü bir borç bilirim. Beraber çalışma imkanı bulduğum eğitimime katkı sağlayan tüm yandal uzmanlarıma, her sıkıştığımda yanına koştuğum, hiçbir zaman yardımlarını esirgemeyen Uzm. Dr. Fatma Kocael’e, her zorluğu birlikte aştığımız, birlikte çok güzel anılar biriktirdiğimiz sevgili eşkıdemlerime ve birlikte çalıştığım tüm asistan, intern, hemşire, personel arkadaşlarıma teşekkür ederim. Hayatımın her aşamasında üstümde emeği olan, sevgisini ve desteğini esirgemeyen, bugünlere gelmemde en büyük pay sahibi olan annem Neziha ÖZCAN’a ve babam Behçet ÖZCAN’a ve her zaman yanımda olan abim Samet ÖZCAN’a teşekkür ederim. 115 ÖZGEÇMİŞ 24 Nisan 1991’de Eskişehir’de doğdum. İlköğretimimi Eskişehir Özel İdare İlköğretim Okulu’nda 2005 yılında tamamladım. Ardından öğrenim görmeye başladığım Eskişehir Kılıçoğlu Anadolu Lisesi’inden 2009 yılında mezun oldum ve 2010 yılında Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde lisans eğitimime başladım. 2016 yılında mezun oldum ve devlet hizmet yükümlüsü olarak Bursa İnegöl Toplum Sağlığı Merkezi’ne atandım. 1 yıl pratisyen hekim olarak çalıştıktan sonra 2017 Nisan Tıpta Uzmanlık Sınavı ile Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı’nda araştırma görevlisi olarak çalışmaya hak kazandım. 21 Eylül 2017 tarihinde başladığım uzmanlık eğitimime halen devam etmekteyim. 116