T.C. ULUDAĞ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI ÇOCUK ENFEKSİYON HASTALIKLARI BİLİM DALI ÇOCUKLARDA TOPLUM KÖKENLİ METİSİLİNE DUYARLI ve METİSİLİNE DİRENÇLİ STAPHYLOCOCCUS AUREUS TAŞIYICILIK SIKLIĞI ve RİSK FAKTÖRLERİ Uzm. Dr. Deniz ÇAKIR YAN DAL UZMANLIK TEZİ BURSA – 2012 T.C. ULUDAĞ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI ÇOCUK ENFEKSİYON HASTALIKLARI BİLİM DALI ÇOCUKLARDA TOPLUM KÖKENLİ METİSİLİNE DUYARLI ve METİSİLİNE DİRENÇLİ STAPHYLOCOCCUS AUREUS TAŞIYICILIK SIKLIĞI ve RİSK FAKTÖRLERİ Uzm. Dr. Deniz ÇAKIR YAN DAL UZMANLIK TEZİ Danışman: Prof. Dr. Mustafa K. HACIMUSTAFAOĞLU BURSA – 2012 İÇİNDEKİLER Türkçe Özet.......…..…………………………………….………... i İngilizce Özet……………………………………………….…...... iii Giriş………..…………………………………….………..……….. 1 Gereç ve Yöntem.…………………………………….………..… 52 Bulgular…………………………………….……………….…….. 64 Tartışma…………………………………….……………….…….. 84 Kaynaklar…………………………………….……………….…… 119 Ekler.…………………….………………….……………….……… 135 Teşekkür……………………………….………………………….. 146 Özgeçmiş……………………………….……………….………..... 148 ÖZET Bu çalışmanın amacı Bursa ilinde kreşe ve ilköğretim okullarına giden sağlıklı çocuklarda metisilin duyarlı (MSSA) ve metisilin dirençli Staphylococcus aureus (MRSA) sıklığını, kolonizasyonla ilişkili risk faktörlerini, MSSA ve MRSA izolatlarının antibiyotik duyarlılığını ve MRSA izolatlarının moleküler özelliklerini belirlemektir. Mart-Nisan 2008 arasında Bursa ilinde 1004 sağlıklı çocukta burun/boğazda MSSA ve MRSA taşıyıcılığı araştırıldı. Burun ve boğaz sürüntüleri S. aureus üretmek için besiyerine ekildi, ailelere anket soru formu doldurtuldu. Antibiyotik duyarlılık testi disk difüzyon yöntemi ile gerçekleştirildi. Tüm MRSA izolatlarına PZR ile SCCmec tiplendirmesi ve PVL geni varlığını araştırmak için moleküler analiz yapıldı. S. aureus, MSSA ve MRSA taşıyıcılığı sırasıyla %39, %38.7 ve %1.2 oranında saptandı. Kreşe devam etmek dışında (odds oranı (OO), 2.252; 95% güven aralığı (GA), 1.267-4.016) diğer olası risk faktörleri ile kolonizasyon arasında ilişki saptanmadı. Beklenenin aksine kronik hastalık varlığı koruyucu faktör olarak saptandı (OO, 2.252; 95% GA, 1.267-4.016). Antiiyogramı yapılan 423 MSSA izolatı arasında penisilin direnci %91 (385/423), eritromisin direnci %10.4 (44/423), klindamisin direnci %0.6 (3/423) idi. İndüklenebilir klindamisin direnci %9.7 (41/423), eritromisin dirençli MSSA izolatlarında indüklenebilir klindamisin direnci ise (pozitif D- test) %93.2 (41/44) idi. MRSA izolatlarında vankomisin, gentamisin, rifampisin, klindamisin direnci saptanmadı. Yapılan moleküler analizler sonucunda toplam 12 MRSA izolatının hepsinde SCCmec tip IV pozitif saptanırken, sadece 1 izolatta PVL geni pozitifliği saptandı. Sonuç olarak bölgemizde çocuklarda MSSA kolonizasyonu yüksek ancak MRSA kolonizasyonu ise düşük oranda saptandı. İndüklenebilir direnç durumu dikkate alındığında bölgemizde toplum kökenli orta ya da ciddi seyirli S. aureus enfeksiyonlarının ampirik tedavisinde klindamisin dikkatli i kullanılmalıdır. Eritromisin direnci saptandığında indüklenebilir klindamisin direncini saptamak için D-test mutlaka yapılmalıdır. Anahtar kelimeler: çocuklar, metisilin dirençli Staphylococcus aureus, metisilin duyarlı Staphylococcus aureus, taşıyıcılık. ii SUMMARY Prevelance of and Risk Factors for Community-Acquired Methicillin-Sensitive and Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus Carriage in Children The aim of our study was to determine the carriage rate of methicillin sensitive Staphylococcus aureus (MSSA) and methicillin resistant Staphylococcus aureus (MRSA) in children attending day care center and schools in Bursa province, to evaluate risk factors associated with MSSA and MRSA colonization, to detect antibioitic susceptibility of MSSA and MRSA isolates and to investigate molecular characterization of MRSA isolates. During March and April 2008, nasal and throat carriage of MSSA and MRSA surveillance was conducted among 1004 healthy children who were attending daycare centers and schools in Bursa. Nasal and throat swab samples were cultured to isolate S. aureus, a questionnaire was administered, and antimicrobial susceptibility was assessed using a disk diffusion test. All MRSA isolates were detected for molecular tests, including Panton–Valentine leukocidin (PVL) genes polymerase chain reaction (PCR), and staphylococcal cassette chromosome mec (SCCmec) typing. The overall prevalences of S. aureus, MSSA and MRSA carriage were 39.9%, 38.7%, 1.2% respectively. There were no significant associations between potential risk factors and MRSA/MSSA colonization except for attending day care center (odds ratio (OR), 2.252; 95% confidence interval (CI), 1.267-4.016). Unexpectedly, chronic health problem was a significant protective factor (OR, 1.629; 95% CI, 1.072-2.481). Among the 423 MSSA isolates, antibiotic resistance to penicillin was 91% (385/423) and clindamycin resistance was 0.6% (3/423). Erythromycin resistance was present in 44 of 423 MSSA isolates (10.4%). Inducible clindamycin resistance was present in 41 of 423 MSSA isolates (9.7%). Inducible clindamycin resistance (positive D test) was detected in 41 of the 44 erythromycin-resistant MSSA isolates (93.2%). Clindamycin, gentamycin, iii vancomycin, rifampin resistance was not detected in MRSA isolates. As a result of molecular analysis performed on a total of 12 MRSA isolates, all of them were positive for SCCmec type IV, PVL gene was positive in only one strain. We conclude that the rate of colonization by MSSA is high in children but colonization with MRSA is not common in our areas. Clindamycin should be avoided using in moderately to severe diseases caused by community acquired S. aureus. However, if the S. aureus isolates are erythromycin resistant, D-test should be carried out for detection of inducible clindamycin resistance. Keywords: children, methicillin resistant Staphylococcus aureus, methicillin sensitive Staphylococcus aureus, carriage. iv GİRİŞ Staphylococcus aureus (S. aureus) insanda hem kolonize olabilen hem de ciddi enfeksiyona yol açabilen patojen bir bakteridir. Özellikle hasta- ne kökenli enfeksiyonların sık bir kaynağı iken son yılllarda S. aureus’a bağlı toplum kökenli enfeksiyonların sıklığında artış saptanmıştır (1, 2). S. aureus 1880’de keşfedildikten yaklaşık elli yıl sonra cerrahi yara yeri ve yüzeyel deri enfeksiyonları ile ilişkisi gösterilmiştir. Penisilinin 1940 yılında S. aureus enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılmasından iki yıl sonra penisiline dirençli ilk S. aureus izolatı saptanmıştır (3). Penisilinaza dirençli olan metisilinin 1960’da kullanıma girmesinden sonra, 1961’de, mecA geninin kazanılması ile oluşan metisiline dirençli S. aureus (MRSA) suşları ortaya çıkmıştır. Son 50 yılda özellikle sağlık hizmeti ilişkili MRSA (SHİ-MRSA) en- feksiyonlarının, 1990’lı yıllardan günümüze kadar ise toplum kökenli MRSA (TK-MRSA) enfeksiyonlarının sıklığı tüm dünyada artmıştır (4, 5). Metisiline duyarlı S. aureus (MSSA) suşlarının metisiline dirençli suş- lar haline gelmesi mecA geninin kazanılması ile oluşmaktadır. MecA geni stafilokok kaset kromozomu (SCCmec) denilen hareketli genetik bir eleman tarafından taşınmaktadır. MecA geni, penisilin bağlayan proteini, PBP2a’yı, kodlayarak izolatları metisiline ve β-laktam antibiyotiklere dirençli hale getir- mektedir (6). SCCmec elemanları TK-MRSA ve SHİ-MRSA suşlarında farklı- lık göstermektedir. SHİ-MRSA suşları tipik olarak daha büyük olan tip I, II, ya da III genetik elemanlarından oluşurken, TK-MRSA suşları daha küçük olan tip IV ya da V genetik elemanlarından oluşmaktadır (7, 8-12). TK-MRSA suş- larının taşıdığı lukS-PV ve lukF-PV genleri Panton-Valentine Leukocidin (PVL) adlı toksini kodlamaktadır. Ciddi deri ve yumuşak doku enfeksiyonları, nekrotizan pnömoni ve hematojen osteomiyelitin patogenezinde, lökositleri parçalayan PVL isimli ekzotoksinin etkisi gösterilmiştir (13). SHİ-MRSA enfeksiyonları günümüze kadar hep önemli bir sorun oluştururken, özellikle son 20 yılda TK-MRSA enfeksiyonlarının sıklığında artış saptanmıştır. Sağlıklı bireylerde TK-MRSA, deri ve yumuşak doku en- 1 feksiyonlarına (büllöz impetigo, abse, furonküloz, stafilokoksik haşlanmış deri sendromu), sistemik ve ciddi enfeksiyonlara (kan akımı enfeksiyonu, endo- kardit, pnömoni) ve toksin ile oluşan hastalıklara ( toksik şok sendromu, besin zehirlenmesi) neden olmaktadır (14). Sağlıklı insanlarda, yaşamın herhangi bir döneminde, yaklaşık %30 olguda, S. aureus’un burunda kolonizasyonu saptanmıştır (15-17). Bu çerçe- vede bakterinin burun bölgesinde kolonize olduğu, çoğaldığı ve vücudun di- ğer kısımlarına buradan yayıldığı düşünülmektedir (18). Burunda kolonize olan S. aureus suşlarının daha sonradan olabilecek bir enfeksiyonun kaynağı olabileceği gösterilmiştir (16). MRSA kolonizasyonunun MSSA kolonizasyo- nuna göre enfeksiyon riskini 4 kat artırdığı gösterilmiştir (19). Bu kişilerde S. aureus burun taşıyıcılığının ortadan kaldırılmasının enfeksiyon riskini azalttığı da saptanmıştır (20, 21). Tüm dünyada çeşitli ülke ve bölgelerde yapılan, erişkin ve çocuk yaş gruplarını içeren, toplum ve hastane kökenli MSSA ve MRSA taşıyıcılığı sür- veyans çalışmalarında değişik oranlar bildirilmiştir. Genelde MSSA taşıyıcılığı MRSA taşıyıcılığına göre daha yüksek oranda saptanmıştır. Son on yılda 0- 18 yaş grubunda değişik yaş gruplarındaki çocuklarda yapılan çalışmalarda Amerika Birleşik Devletleri (ABD), Kuzey Avrupa, Latin Amerika, Uzakdoğu Asya ve Ortadoğu ülkelerinde S. aureus kolonizasyonu %23.5-59.8, MRSA kolonizasyonu ise %0.18-11.6 arasında bildirilmiştir (155-167, 177). Kore, Meksika, Tayvan gibi ülkelerde hem S. aureus hem de MRSA kolonizasyonu diğer ülkelere göre daha yüksek oranlarda saptanmıştır (158, 159, 163, 164). Ülkemizde ise son on yılda değişik yaş gruplarında çocuklarda yapılan çalış- malarda S. aureus kolonizasyonu %14.3-28.4, MRSA kolonizasyonu ise %0-1 arasında saptanmıştır (29-31, 170, 171). Son on yılda S. aureus taşıyıcılığı, nedenleri, riskleri ve tedavisi hak- kındaki bilgiler artmaktadır. Çoğu çalışma gelişmiş ülkelerde yapıldığından bu yayınlara dayanarak genellemeler yapılmaktadır. MRSA prevelansı Kuzey Avrupa ülkelerinde çok düşük iken dünyada genel olarak MRSA‘ya bağlı en- feksiyonların sayısında artış saptanmaktadır (23-26). TK-MRSA enfeksiyon- ları sağlıklı çocuklarda, SHİ-MRSA’nın aksine herhangi bir risk faktörü olma- 2 dan da daha fazla yaygın görülmeye başlanmıştır (23, 24). Hastaneye yatış öyküsü, yoğun bakım ünitesinde yatış, cerrahi müdahale, parenteral ve ente- ral beslenme, antibiyotik kullanma öyküsü, diyaliz hastası olmak, nazogastrik tüp, endotrakeal tüp, trakeostomili olmak SHİ-MRSA enfeksiyonlarının risk faktörleri arasında gösterilmiştir (6). Sağlıklı bir insanın bir zaman diliminde hastane ziyareti varlığının, kronik hastalık varlığının, önceden MRSA kolonizasyonunun, önceden antibi- yotik kullanımının, küçük yaşta olmanın ve timpanostomi tüpü varlığının TK- MRSA ya da SHİ-MRSA için risk oluşturduğu gösterilmiştir (6). Son yıllarda yapılan çalışmalarda MSSA kolonizasyonunun evcil hayvan besleme, tırnak yeme, düzenli takım sporu yapma, kalabalık aile yapısı, pasif sigara içiciliği gibi risk faktörleri ile ilişkisi belirlenmiştir (27, 28). Ülkemizde çocuklarda yapı- lan bazı çalışmalarda S. aureus kolonizasyonu ile ilgili anlamlı bir risk faktörü genellikle belirlenememişken, bazı çalışmalarda ise kreşe gitmek, evde sağ- lık çalışanı varlığı, kronik hastalık varlığı risk faktörü olarak gösterilmiştir (29-31, 170, 171). SHİ-MRSA izolatları in vitro çoğu antibiyotiğe dirençli iken, TK-MRSA izolatlarının β-laktam antibiyotiklere ve makrolidlere direnci gösterilmiştir. Ay- rıca TK–MRSA’da florokinolon ve tetrasiklin direnci artan oranda bildirilmek- tedir (32, 33). Çoğu TK-MRSA izolatı eritromisin, trimetoprim- sulfometaksazol, klindamisin ve gentamisine duyarlıdır. TK-MRSA izolatları- nın bazıları indüklenebilir klindamisin direnci ile başlangıçta klindamisine du- yarlı iken sonradan klindamisine direnç kazanmaktadır (34). Bu durum teda- viye başladıktan sonra gelişebilecek direnç nedeniyle tedavi başarısızlığına yol açabilir. İndüklenebilir klindamisin direncinin klinik önemi henüz net değil- dir, bu konuda kesin yorum yapabilmek için klinik sonuçlarla ilgili daha çok bilgiye ihtiyaç vardır (35). TK-MRSA çocuklarda ve erişkinlerde çoğunlukla deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarına, daha az sıklıkta ise pnömoni ve invaziv enfeksiyonla- ra yol açmaktadır (28). Bu enfeksiyonlardan korunmak ve tedavi seçenekleri- ni saptamak için mikrobiyolojik, patofizyolojik ve epidemiyolojik daha fazla veriye ihtiyaç vardır. Bu çalışmanın amacı kreşe giden ve ilköğretim çağında- 3 ki sağlıklı çocuklarda, burunda ve/veya boğazda genel olarak S. aureus ile toplum kökenli MSSA ve MRSA taşıyıcılık oranlarını belirlemek, taşıyıcılık ile ilişkili risk faktörlerini saptamak, üreyen S. aureus suşlarında indüklenebilir klindamisin direnci varlığını ve antibiyotiklerin duyarlılığını saptamak, üreyen MRSA suşlarında PVL ve SSCmec gen analizini gerçekleştirmek, antibiyotik direnç durumuna göre bölgemiz için S. aureus enfeksiyonlarının ampirik te- davi seçeneklerini belirlemek ve sonuçta özetle çocuklarda S. aureus koloni- zasyonu ve özellikleri hakkında epidemiyolojik bilgi sağlamaktır. 4 1. Stafilokoklar Stafilokoklar Micrococcaceae ailesi içinde yer alan gram pozitif kok şeklindeki bakterilerdir. İlk kez 1878 yılında Robert Koch tarafından tanım- lanmıştır. Yunancada “üzüm salkımı” anlamına gelen “staphyle” sözcüğü ilk kez 1880 yılında Ogston tarafından yüzeyel süpüratif enfeksiyonun kaynağı olabilecek bir mikrokoku tanımlamak için kullanılmıştır. Stafilokoklar hareket- siz, sporsuz ve fakültatif anaeroptur. Genellikle katalaz pozitif, sıklıkla kap- sülsüz ya da sınırlı kapsülü olan 0.5-1.5 µm çapında gram pozitif kok şeklin- deki bakterilerdendir. Tek, çift, zincir halinde veya üzüm salkımı şeklinde kü- meler oluşturmaktadır. Kolonileri sıklıkla sarı pigment üretir, kuruluğa ve yük- sek yoğunluklu tuzlu ortama dayanıklıdır (37, 40). Şekil-1’de stafilokokların gram boyaması x1000’lik büyütmede gösterilmiştir. Şekil-1: Çalışmamızda, kanlı agarda üreyen, ikili, dörtlü ve üzüm salkımı şeklindeki stafilokokların gram boyamasının, x1000’lik büyütmede mikroskop- taki görünümü. Stafilokoklar katalaz pozitif olmaları, fakültatif anaerop üreme özellik- leri, 200 µg/ml lizostafinle erimeleri, 0.04 U basitrasine dirençli, 100 µg/ml furazolidona duyarlı, oksidaz negatif, anaerop ortamda glikozdan ve 0.4 µg/ml eritromisin varlığında gliserolden asit oluşturuyor olmalarıyla Micrococ- caceae ailesi içinde yer alan Micrococcus, Aerococcus, Enterococcus ve Stomatococcus cinslerinden ayrılabilir (39). Sınırlı sayıdaki biyokimyasal tep- 5 kime S. aureus’u diğer stafilokoklardan ayırmaktadır. İnsanda yaygın enfek- siyon etkeni olan stafilokok türlerinin ayırt edici özellikleri Tablo 1’de gösteril- miştir. Tablo-1: Stafilokok türlerinin ayırt edici özellikleri (40). Test S. aureus S. epidermidis S. saprophyticus Koagülaz + − − Aerobik ortamda asit üretimi Sükroz + + + Trehaloz + − + Mannitol + − + Fosfataz + + − Novobiyosin Duyarlı Duyarlı Dirençli 2. Mikrobiyolojik Özellikler 2.A. Morfoloji ve Tiplendirme S. aureus agar plaklarında 24 saatlik inkübasyondan sonra 1-3 mm çapında, yuvarlak, düzgün, sarı renkli koloni oluşturur. Kanlı agarda S. au- reus kolonileri karotenoid pigment nedeniyle altın sarısı renkte görünür ve etrafında beta hemoliz yapar. Oda ısısında ve gün ışığında 24-48 saat daha inkübe edilirse altın sarısı renk daha da belirginleşir. Kapsüllü olan suşlar ise mukoid tipte koloni oluşturur (41). 2.B. Kültür Özellikleri Stafilokokların optimal üreme ısıları 30–37 °C’dir. 6.5-45 °C ısı aralı- ğında ve pH: 7-7.5 arasında iyi ürerler. Aerop ve fakültatif anaerop bakteriler- dir. Kanlı agarda 18-24 saatte yuvarlak, düzgün yüzeyli, 1-4 mm çapında, hafif konveks S şeklinde koloniler yaparlar. S. aureus kanlı agarda β-hemoliz yapar. Çukulata agarda da benzer şekilde ürerler (41). Ayırt edici besiyeri olan mannitol tuz agarda yüksek yoğunlukta tuz varlığında üreyebilen stafilokoklardan S. aureus, diğerlerinden mannitolü fermente ederek koloniler etrafında sarı hale oluşturmasıyla ayrılır ancak di- 6 ğer bazı stafilokoklar (S. saprophyticus gibi) da mannitolü fermente ederek benzer koloniler oluşturabilir. Mannitol tuz agar ve diğer ayırt edici besiyerle- rinde üremenin belirlenmesi için 48–72 saat inkübasyon gerekebilir. Stafilo- koklar katalaz pozitif olmaları, fakültatif anaerop üreme özellikleri, 200 µg/ml lizostafinle erimeleri, 0.04 U basitrasine dirençli, 100 µg/ml furazolidona du- yarlı, oksidaz negatif, anaerop ortamda glikozdan ve 0.4 µg/ml eritromisin varlığında gliserolden asit oluşturuyor olmalarıyla Micrococcaceae ailesi için- de yer alan Micrococcus, Aerococcus, Enterococcus ve Stomatococcus cins- lerinden ayrılabilir (41). Şekil-2’de %5 koyun kanlı agarında stafilokok koloni- leri görülmektedir. Şekil-2: Çalışmamızda %5 koyun kanlı agarında üreyen stafilokok kolonileri- nin görünümü. Koagülaz testi stafilokok tiplendirmesinde kullanılan bir yöntemdir. Tüp yöntemiyle serbest, lam yöntemiyle bağlı koagülazın tayini gerçekleştiri- lir. Lam koagülaz testi negatif saptandığında mutlaka tüp koagülaz testi de uygulanmalıdır. Koagülaz negatif olan S. intermedius, S. hyicus, S. schleiferi subsp. coagulans türlerinde varolan fibrinojen bağlayan protein olarak da bili- nen “clumping factor” nedeniyle koagülaz testi yanlış pozitif saptanabilir. Ko- agülaz pozitif stafilokokların tiplendirilmesinde Voges-proskauer ve pyrroli- donyl aminopeptidase (PYR) testleri de kullanılmaktadır (42). S. aureus tip- lendirilmesi için tüp koagülaz testi günümüzde referans yöntem olarak kabul 7 edilmektedir. Koagülaz testinin dışında S. aureus tiplendirilmesi için lateks aglütinasyon, pasif hemaglütinasyon, florojenik koagülaz testleri gibi birçoğu- nun özgüllük ve duyarlılığı %90’ın üzerinde olan testler de geliştirilmiştir. Ay- rıca tiplendirme için S. aureus’un nükleik asitleri hidrolize eden deoksiribo- nükleaz (DNaz) ve termostabil endonükleaz enzimleri üretebilmesinden yola çıkarak hazırlanan testlerden de yararlanılmaktadır. Bu yöntemler dışında, toprak, dışkı, burunda aranması amacıyla S. aureus’un koagülaz negatif sta- filokoklardan (KoNS) farklı olarak mannitolü fermente etme özelliği de kulla- nılmaktadır. Ancak nadir mannitolü fermente eden KoNS’lardan ayrımı için tüp koagülaz testiyle doğrulanmalıdır (43). S. aureus’un termostabil endonükleazlarını kodlayan nuc geni için özgül probların kullanıldığı deoksiribonükleik asit (DNA) prob ve polimeraz zincir reaksiyonu (PZR), sadece S. aureus’un ürettiği bir enzim olan asetilgli- kozaminidaz antikorlarından yararlanılan enzim immunassay (EIA), anti pro- tein A antikorları ile kaplı lateks partiküllerin kullanıldığı lateks aglutinasyon, ve S. aureus’un üremesini engelleyen alfazurin A boyasının kullanıldığı disk difüzyon testi S. aureus tiplendirilmesi üzerinde çalışılan diğer yöntemlerden- dir. (42, 43). 2.C. Hücre Yapısı ve Virulans Faktörleri 2.C.a. Genom Stafilokokların genomu yaklaşık 2800 baz çiftli sirküler bir kromozom ile profajlar, plazmidler ve transpozonlardan oluşur. Bakterinin virülansından ve direncinden sorumlu olan genlerin diğer S. aureus kökenlerine, başka sta- filokok türlerine ve farklı cins gram-pozitif bakterilere en sık aktarılma yolu transdüksiyondur (43). 2.C.b. Kapsül S. aureus izolatlarının çoğunda polisakkarit yapıda mikrokapsül bu- lunmaktadır. Bu kapsül bakteriyi fagositozdan korur ve konak hücrelere ya- pışmasını sağlar. Onbir kapsül serotipi (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11) tanım- lanmasına rağmen uzmanların çoğu ancak dördünün (1, 2, 5, 8) varlığını ka- bul etmektedir (44). İnsan ve hayvan kaynaklı klinik izolatların çoğunda poli- sakkarit kapsül tip 5 ve 8’in saptanması polisakkaritlerin patogenezde önemli 8 rol oynadığını düşündürmektedir. Kan akımı enfeksiyonları tip 336 izolatında olduğu gibi kapsülsüz stafilokoklar tarafından oluşturulurken, metisilin direnci ile tip 5’in, toksik şok sendromu ile tip 8’in ilişkisi gösterilmiştir (44, 45). Şekil- 3’te S. aureus’un yüzey proteinleri ve virulans faktörleri gösterilmiştir. Şekil-3: S. aureus’un yüzey proteinleri ve virulans faktörleri (59). 2.C.c. Hücre Duvarı S. aureus hücre duvarı peptidoglikan tabaka, kapsüllü tiplerinde kap- sül polisakkarit tabakası, teikoik asit, lipoteikoik asit ve yüzey proteinlerinden oluşur (59). Stafilokokların saflaştırılmış hücre duvarının yaklaşık %50’sini peptidoglikan tabaka oluşturur. Peptidoglikan tabaka poliribitol fosfat polimer- lerinin N-asetilmüramik asit, N-asetilglukozamin ve D-alanin ile çapraz bağ- lanması sonucu oluşur. Gram pozitif ve negatif bakterilerde bulunan bu taba- ka gram pozitif bakterilerde daha kalındır (36). Bu tabaka endotoksinlere benzer aktivite göstererek makrofajlardan sitokin salınımına, kompleman ak- tivasyonuna ve trombosit agregasyonuna neden olur. Aynı zamanda IL-1 sa- lınmasına neden olarak polimorf nüveli lökositlerin enfeksiyon bölgesine top- 9 laması ve abse oluşmasına yol açar (44). Teikoik asit mukozalarda özgül re- septörleri ile etkileşerek stafilokokların konağa yapışmasını sağlar (47, 48). Lipoteikoik asit, teikoik asidin dış kısmında plazma membranına bağlı halde bulunmaktadır. Lipoteikoik asit, endotoksin benzeri etki ile makrofajlardan sitokin salınımına yol açar ve konak bağışıklık yanıtını uyarır (44). 2.C.d. Yüzey Proteinleri Yüzey proteinleri stafilokokların konak dokusunda kolonize olmasın- da rol oynayan en önemli faktörlerdendir. Protein A, clumping faktör, kollajen bağlayıcı protein A, fibronektin bağlayıcı protein A ve B, adhezin konakçı pro- teinlerine aderansta rol oynayan yüzey proteinleridir. Hepsi “Microbial Sur- face Component Reacting With Adherence Matrix Molecules” (MSCRAMM) olarak adlanlandırılır. Protein A bazı immünglobulinlerin (IgG1, IgG2, IgG4) Fc reseptörleri ile birleşebilmekte, böylelikle antifagositer ve antikomplemen- ter etkinlik gösterebilmektedir. Ayrıca bu protein S. aureus’un nonspesifik taşıyıcı olarak kullanıldığı koaglütinasyon testlerinin esasını da oluşturmakta- dır. Stafilokokal protein A’nın koagülaz ve nükleaz aktiviteleri ile büyük oran- da korelasyon göstermesi, antifagositik etki yaratması ve antibiyotik duyarlılı- ğını azaltması gibi özellikleri patojenite kriteri olacağına işaret etmektedir (40, 43, 44). 2.C.e. Enzimler, Hemolizinler ve Süperantijenler S. aureus patogenezinde salgıladığı ekzoenzimler, toksinler, memb- ran aktif proteinler (hemolizin ve lökosidin) önemli yer tutar. 2.C.e.1. Enzimler Stafilokoklardan salgılanan hyaluronidaz, nükleaz, proteaz, lipaz, ka- talaz, lizozim ve laktat dehidrojenaz gibi enzimler enfeksiyon odağının oluş- masında ve komşu dokulara enfeksiyonun yayılımında görev alırlar (41). 1. Katalaz: Tüm stafilokoklar tarafından üretilir. Hidrojen peroksiti su ve oksijene indirgeyerek bakterinin fagositozunu engeller. Nötrofil oksidatif hasarını önlerler (41). 2. Koagülaz: S. aureus suşlarında serbest ve bağlı olmak üzere iki tip koagülaz vardır. Serbest koagülaz fibrinojenin fibrine dönmesini “coagulase- reacting factor” (CRF) aracılığı ile sağlar. Bağlı koagülaz ise doğrudan fibri- 10 nojeni fibrine dönüştürerek stafilokokların kümeleşmesini sağlar. Bakterilerin çevresi fibrinle sarılır, fagosit göçü ve fagositoz engellenmiş olur (41, 49, 50). 3. Lipaz: Dokunun lipid yapısını parçalayan enzimdir. Deri ve derialtı dokuda bakterinin yayılımından sorumludur (41). 4. Hyalüronidaz: Hücreler arası matriksin proteini olan hyalüronik asidi parçalayarak bakterinin doku derinliklerine ilerlemesini sağlar. S. aureus suşlarının çoğunluğu bu enzimi üretir (41). 5. Beta-laktamaz: Beta laktam halkasını parçalayarak antibiyotik di- rencine neden olur. Plazmid tarafından kodlanır. Patojenitede doğrudan bir rolü yoktur (41). 6. Nükleaz: Isıya dayanıklı bir fosfodiesterazdır. Patogenezdeki rolü bilinmemektedir (41). 7. Fibrinolizin: Fibrini parçalar. 2.C.e.2. Hemolizinler S. aureus’un sahip olduğu 5 sitolitik toksin (alfa-, beta-, gamma-, del- ta-hemolizin ve lökosidin) hemolizinler olarak da tanımlanmışır. İlk dört toksi- nin aktivitesi eritrositlerle sınırlı değildir, ayrıca lökosidin eritrositler üzerine etki etmemektedir (41, 42). 1. Alfa (α) hemolizin: Hücre membranlarının bütünlüğünü bozduğu düşünülmektedir. Saflaştırılmış halinin hemoliz, deri nekrozuna yol açtığı gös- terilmiştir. Bu toksin eritrosit, lökosit, hepatosit, trombositler için sitotoksik özellik gösterir. Aynı zamanda kan damarlarındaki düz kaslara zarar verir. Alfa toksin, genetik olarak hem bakteriyel kromozomda hem de bir plazmidde kodlanır (41, 42). 2. Beta (β) hemolizin: Sfingomiyelinaz C olarak da isimlendirilen bu toksin, ısıya duyarlı bir proteindir. Eritrosit, lökosit, makrofaj ve fibroblastlar için toksik özellik gösterir. Beta hemolizin ve alfa hemolizinin, stafilokoksik hastalıklarda doku yıkım ve abse oluşumundan sorumlu olduğu düşünülmek- tedir (41, 42). 3. Gamma (γ) hemolizin: İki ayrı protein yapısı olan bir toksindir. Bu proteinlerden birisi PVL proteinleriyle birleşerek, PVL toksinini oluşturur. İn- san, koyun, tavşan eritrositlerini ve insan lenfoblastik hücrelerini parçalaya- 11 bilme özelliğine sahiptir. Etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir (41, 42). 4. Sigma (δ) hemolizin: Sigma toksin termostabil bir proteindir. S. au- reus suşlarının %97’ si ve KoNS’ ların %50 – 70’ i bu enzimi sentezler. Geni bir sitolitik aktivite spektrumuna sahiptir. Hücre membranını deterjan benzeri bir etkiyle parçaladığı düşünülmektedir. Aynı zamanda adenilat siklazı aktive ederek siklik adenozin monofosfat (cAMP) salınımına neden olur. Bu enzima- tik aktivite stafilokoksik toksik şok sendromunda ve stafilokoksik besin zehir- lenmelerinde görülen ishalin patogenezinde rol oynar (41, 42). 5. Lökosidin: S. aureus’un PVL, γ-hemolizin, LukE ve LukD gibi tok- sinleri konak hücre zarı üzerinde sinerjik etki gösterirler. Bu toksinlere siner- gohimenotropik toksinler denir. Lökosidine bağlı olarak, in vitro ve in vivo şartlarda tek doz enjeksiyonla geriye dönüşümlü lökopeni oluşur ve 60 dakika içinde membranlara hasar verici etki mikroskopik olarak görülebilir hale gelir (41, 54). S. aureus tarafından salgılanan lökosidin sadece granülosit ve mak- rofajların üzerinde litik etkiye sahiptir. Elektroforezle birbirinden ayrılan F (Fast) ve S (Slow) olmak üzere iki bileşenden oluşmuştur. Bu bileşenlerden her biri iyi antijenik özelliğe sahiptir ve toksoid oluştururlar. Bileşenlerden hiç- biri tek başına lökosit membranında toksik etkiye neden olmaz. Ancak iki mo- lekülün kombinasyonu hücre membranında yapısal değişikliğe, por oluşumu- na ve özellikle potasyum ve diğer katyonlara karşı permeabilite artışına yol açarak degranülasyona neden olur. Lökosidin üreten bakteriler fagositoza karşı artmış bir direnç gösterirler (41, 54). 2.C.e.3. Süperantijenler (SAgs) S. aureus türleri tarafından sentezlenen piyojenik toksinler; özellikle stafilokoksik enterotoksinler A, B ve D, toksik şok sendromu toksini 1 (TSST- 1), olmak üzere süperantijen olarak fonksiyon gösterir ve gıda zehirlenmele- rine, toksik şok sendromuna (TSS) ve stafilokoksik haşlanmış deri sendro- muna (SHDS) yol açarlar. Süperantijenler belirli T hücre antijen reseptörleri- nin beta zincirinin değişken bölgesine (Vβ) doğrudan bağlanır ve bu reseptör- leri, antijen sunucu hücrelerdeki MHC (major histokompatibilite kompleks) sınıf II molekülleri ile köprü oluşturarak birleştirir. Sonuç olarak antijenin, anti- 12 jen sunucu hücreler tarafından işlenmesi ve sunulması gerekmeksizin, uygun Vβ gen ürününü taşıyan tüm T hücreleri aktive olur. Normal şartlarda bir anti- jen makrofaj yüzeyinde MHC II ile kompleks oluşturmuş halde eksprese edil- diğinde, sadece kendisi için özgül T hücrelerini uyarırken, süperantijenler, çok az miktarlarda bile özgül olmayan T hücrelerine bağlanarak aşırı miktar- da sitokin salınımına neden olur. (41, 52). 1. Enterotoksinler: S. aureus suşlarının yaklaşık üçte biri çeşitli ente- rotoksinler üretir. Enterotoksinler ısıya ve gastrointestinal enzimlere karşı di- rençlidirler. 100Cº de 30 dk. ısıtmaya dayanıklıdır. Serolojik olarak çok sayı- da enterotoksin tanımlanmıştır.(A, B, C, D, E, H ve I). En sık saptanan ente- rotoksin A’dır. Enterotoksin C ve D genellikle kontamine süt ürünlerinden kaynaklanır, enterotoksin B ise stafilokoksik psödomembranöz enterokolit ile ilişkilidir. Enterotoksinlerin aynı zamanda merkezi sinir sistemine de etkileri vardır (41). 2. Toksik şok sendromu toksini (TSST-1, Enterotoksin F): Toksik şok sendromu (TSS); ateş, hipotansiyon, döküntüler ve çok sayıda organ tutulu- mu ile karakterize, TSST-1‘ in yol açtığı bir hastalıktır. TSST-1 tet geni tara- fından kodlanır ve TSS’ nun yanısıra, stafilokoksik kızıl hastalarından da so- rumludur (41, 52). 3. Eksfoliyatif toksin: Eksfoliatin veya epidermolitik toksin olarak da bilinir. Ciltte yaygın büller ve cildin soyulmasıyla karekterize bir klinik tablo olan stafilokoksik haşlanmış deri sendromuna yol açar (SHDS). SHDS en sık bebeklerde ve küçük çocuklarda görülürken, büyük çocuklarda ve erişkinler- de son derece nadirdir. Eksfoliyatif toksin A (ET-A) ve B (ET-B) olmak üzere iki farklı proteinden oluşur. ET-A ısıya dirençli ve kromozomal genlerle kodla- nırken, ET-B ise ısıya duyarlıdır ve sentezi plazmid genlerinin kontrolü altın- dadır (41, 53). 13 3. Genetik Özellikler ve Antibiyotik Direnç Mekanizmaları 3.A. Genetik Özellikler S. aureus’un halka şeklindeki kromozomu yaklaşık 2700 kodlanmış diziyi oluşturan 2.800.000 baz çifti (bp) ile yapısal ve düzenleyici RNA’lardan oluşmaktadır. Bakterinin tüm DNA’sının yaklaşık %80’i diğer stafilokok türleri ile benzerlik gösteren, sabit, yapısal ve düzenleyici işlevlerle ilgili olan kısmı- dır. Geriye kalan %20’lik hareketli olan genom kısmı ise stafilokok türleri ve suşları arasında farklılık gösterir. Bu bölüm S. aureus’un patojenik özellikleri- ni ve antibiyotik direncini belirleyen plazmid, transpozon, profaj, virulansı sağ- layan genomik adacıkları gibi hareketli genetik elemanları taşımaktadır. (55 - 58). S. aureus, genlerinin kontrol ettiği düzenleyici mekanizmalar saye- sinde olumsuz çevresel koşullarına uyum sağlayabilir. Bu konu hakkında en sık yapılan çalışmalar agr loküsü, iki bileşenli sinyal iletim sistemi ve efektör RNAIII molekülü ile ilgilidir. Agr kapsül polisakkarit genleri; α-δ toksinleri, iki bileşenli sinerjohimenotropik toksinler, enterotoksinler, eksfoliyatin toksinler ve proteazlar için reseptör sayısını artırırken; MSCRAMMS, diğer adhezinler ve protein A için reseptör sayısını azaltır. İki bileşenli sinyal iletim sistemi seRS, srrAB, arlSR ve lytR’den oluşmaktadır. SarA ve onun düzenleyici ho- mologları olan DNA bağlayan protein sistemleri virülans faktörlerini düzenler. Sigma faktörü σB, çekirdekte bulunan RNA polimeraz enzimi ile birleşerek holoenzim oluşturur. Bu holoenzim bakteriyel stres cevabını oluşturan 36 S.aureus geninin promotor bölgesini tanımaktadır. DNA bağlayan düzenleyici sistemler ve agr gibi membran duyarlılık sistemleri S. aureus’un yüksek ya da düşük tuz yoğunluğunda, asidik ve anaerobik ortamda, protein sentez inhibi- törlerinin düşük yoğunlukta olduğu ve esansiyel aminoasitlerin kısıtlı olduğu ortamlarda işlev görmesine yardımcı olmaktadır (59). 3.B. S. aureus Suşlarında Antibiyotik Direnç Mekanizmaları S. aureus hemen hemen klinik kullanımda olan tüm antibiyotiklere karşı direnç geliştirebilir. β-laktamlar ve glikopeptidler gibi hücre duvarı inhibi- törleri; makrolid-linkozamid-streptogramin B (MLSB), aminoglikozitler, tetra- 14 siklinler, fusidik asit ve yeni oksazolidinonlar gibi ribozomal inhibitörler; RNA polimeraz inhibitörü rifampisin; DNA giraz blokeri kinolonlar; trimetoprim- sulfametoksazol gibi antimetabolitler; yeni lipopeptidler ve lipoglikopeptidlere karşı direnç gözlenebilir (60, 61). S. aureus’un geliştirdiği direnç mekanizma- larından ayrı ayrı bahsedilecektir. 1.Penisilin Direnci: S. aureus’un beta-laktam antibiyotiklere karşı en sık görülen direnç mekanizması genellikle plazmidle taşınan blaZ geni üze- rinde kodlanan penisilinaz enzimi üretimidir (40). Penisilinaz, penisilin ve di- ğer penisilinaza hassas bileşikleri penisilloik aside parçalar. İlk kez 1944 yı- lında bildirilmiştir (43). Günümüzde hem hastane hem toplum kaynaklı izolat- larda %80 oranında bulunmaktadır (60, 63). Penisilin G’ye tam duyarlı S. aureus izolatlarında minimum inhibitör konsantrasyonu (MİK) yaklaşık olarak 0.01 mg/L saptanmıştır. Nafsilin ve sefalosporinler gibi penisilinaza dirençli ilaçların MİK değerleri penisilinin 10 katı olması nedeniyle penisiline duyarlı stafilokoklara karşı penisilin G tedavi- de iyi bir seçenektir (40). 2. Metisilin Direnci: Penisilinaza dirençli semisentetik metisilin ve naf- silinin 1950’li yıllarda kullanımına girmesinden kısa bir süre sonra metisiline direnç geliştiği gözlenmiştir (64). İlerleyen zamanla birlikte MRSA prevelansı tüm dünyada gittikçe artmıştır. Oksasilinin minimal inhibitor konsantrasyonu- nun 4 µg/ml uzerinde olması durumunda metisilin direncinden bahsedilir (68). Amerika Birleşik Devletleri’nde (ABD) National Nosocomial Infections Surveil- lance (NNIS) tarafından yapılan izlemlerde nozokomiyal MRSA izolatlarının prevelansı 1975’de %2.1 iken 1991’de %35 saptanmıştır (65). Günümüzde ABD’nin bazı bölgelerinde %60’a kadar çıkan oranlar bildirilmektedir (66), ancak dünyanın değişik bölgelerinde de dağılım değişmektedir. 1997 ile 1999 arasını kapsayan SENTRY antimikrobiyal sürveyans programında nozokomi- yal MRSA izolatlarının prevelansı Japonya ve Hong Kong’da %70’den fazla, Latin Amerika’da %34.9, ABD’de %34.2, Kanada’da %5.7, Avrupa’da %2- 54.4 arasında saptanmıştır (65, 67). Metisiline karşı direnç gelişimi üç şekilde olmaktadır: 15 1. İntrensek (kromozomal) metisilin direnci: Bu tip direnç en sık rast- lanan dirençtir ve yeni bir penisilin bağlayan protein (PBP2a) sentezi ile olu- şur. PBP2a, 78 kDa ağırlığındadır ve 2.1 kb’lık DNA segmentine lokalize olan mecA geni tarafından kodlanmaktadır. MecA geninin ekspresyonu mecR1 ve mecI genleri tarafından düzenlenir. MecA geni ve regülatörleri, bir genomik ada olan ve stafilokoksik kaset kromozom mec (SCCmec) olarak isimlendiri- len, 21-67 kb uzunluğundaki mobil DNA parçaları üzerinde taşınır. SCCmec, virulans ve metisilin direncinin stafilokok türleri arasında genomik aktarılma- sından sorumludur. SCCmec kasetinin kökeni hala kesin olarak bilinmemekle birlikte, β-laktam antibiyotiklere karşı duyarlı Staphylococcus sciuri suşlarında PBP’ler ile MRSA’lardaki PBP2a arasında %87,8 oranındaki benzerlik bu- lunması, kökenin bu bakteri olduğunu düşündürmektedir (69). S. aureus’un SCCmec yapısı, mec geni kompleksi, kaset kromozom rekombinaz (ccr) gen kompleksi ve J (junkyard) olmak üzere üç elemandan oluşur. SCCmec; mec ve ccr gen komplekslerine göre tiplere ve J bölgelerin- deki farklılıklara göre alt tiplere ayrılır. S. aureus’lardaki esas genetik yapı tipine göre şu ana kadar 21-67 kb ağırlığında altı farklı SCCmec gen kaseti tanımlanmıştır (tip I, II, III, IV, V, VI). Prototip olan SCCmec tip I ilk MRSA Jevons suşudur. SCCmec tip II ve III MRSA suşları çoklu ilaç direncine ne- den olmaktadır ve bunlar genellikle hastane ortamında bulunmaktadır. SCC- mec tip IV ve tip V ise daha önce hastane ortamında bulunmamış kişilerde saptanmıştır. Diğer tiplerden farkı daha küçük ve genetik olarak daha mobil olmalarıdır. Ek antimikrobiyal direnç geni taşımazlar (14). Ccr gen kompleks bölgesi SCCmec gen kaset bölgesinin mobilitesin- den, yani S. aureus’un kromozomuna girip çıkmasından sorumludur. SCC- mec gen kaset yapısında bulunan ikinci oluşum mec kompleksidir. SCCmec gen kaset bölgesinin diğer kısımları J bölgesi olarak bilinmektedir. Bu bölge özellikle SCCmec gen kaset tiplerinin alt tiplendirilmesi amacıyla kullanılmak- tadır. Sadece β-laktam dışındaki antibiyotiklerin ve ağır metallerin direnç gen- lerini içermektedir (69). PBP’ler bakteri hücre membranında bulunan β-laktam antibiyotiklerin bağlandığı hedef proteinlerdir. Bu proteinler bakteriyel hücre duvarının sente- 16 zi sırasında görev alırlar. Hücre duvarı inhibitörleri de bu proteinlere bağlana- rak bakteriyel hücre duvar sentezini bozarlar. PBP2a’nın β-laktam antibiyotik- lere afinitesi diğer PBP’lerden daha düşük olduğundan antibiyotik bakteriye yeteri kadar bağlanamaz ve etkinliği azalır (5). MecA geni transdüksiyon yoluyla dirençli suşlardan duyarlı suşlara aktarılabilen, indüklenebilir bir gendir. Bakteride metisilin direncinin ortaya çıkabilmesi için mecA geninin eksprese olması gerekir. Ancak bu ekspresyon her bakteride aynı şekilde olmamaktadır. Bu nedenle mecA geni taşıdığı hal- de metisiline değişik düzeylerde dirençli, hatta duyarlı S. aureus suşları bildi- rilmektedir. Metisilin direnci için mecA geninin varlığı mutlaka gereklidir, an- cak yeterli değildir. MRSA’larda mecA geninin ekspresyonunu etkileyerek fenotipi belirleyen baz regülasyon mekanizmalar vardır. İntrensek metisilin direnci fenotipik olarak homojen veya heterojen direnç olmak üzere iki şekilde görülebilir. Homojen dirençte koloniyi oluşturan tüm bakteriler mecA genini taşırlar. Hepsinde mecA geni eksprese olmuştur ve yüksek düzeyde direnç gelişimine yol açar. Direnç gelişimi, ortamın pH’ sı, sıcaklık, tuz konsantras- yonu, inkübasyon süresi gibi çevresel faktörlerden etkilenmez. Ancak klinik mikrobiyoloji laboratuvarlarında izole edilen stafilokokların en az bir kısmında homojen metisilin direnci görülmektedir (5, 69). Heterojen direnç, klinik uygulamada daha sık görülen, ancak çevre koşullarından etkilenmesi nedeniyle tespit edilmesi güç olan direnç tipidir. Bu tip dirençte, koloni oluşturan tüm bakteriler mecA geni taşımalarına rağmen, direnç ancak 106 ya da 108 bakteriden birinde tespit edilebilmektedir. Bu du- rum muhtemelen mecA geninin fonksiyonunu kontrol ettiği düşünülen metisi- lin direncinin ekspresyonu için esansiyel faktör (femA), faktör X veya mecR, mecI gibi kontrol genlerine bağlı olarak ortaya çıkmaktadır (5, 69). 2. Beta laktamaz üretimi: Beta laktamaz üretimi metisilin molekülün- de beta laktam halkasını kısmen parçalayarak metisilin direncine yol açar. Beta laktam antibiyotiklerin beta laktamaz inhibitörleri ile kombine edilmesi, bu tür direnç gelişimini engeller (5, 69). Mevcut PBP’lerde beta laktam antibiyotik afinitesinde azalma: Son yıllarda beta laktamaz sentezlemeyen, ayrıca mecA geni de taşımadığı halde 17 metisiline dirençli stafilokoklar tespit edilmiştir. Çok az sayıdaki bu izolatlar incelendiğinde, bu bakterilerin mevcut PBP’lerinin β-laktam antibiyotiklere karşı düşük afinite gösterdikleri tespit edilmiştir (5, 69). 3. Glikopeptid Direnci: Son yıllarda glikopeptidlerin uygunsuz kulla- nımının artması vankomisine dirençli stafilokokların ortaya çıkmasına neden olmuştur. Vankomisine karşı duyarlılık azalması ilk olarak daha az virülan olduğu düşünülen koagulaz negatif stafilokoklarda bildirilmiştir (70). Vanko- misine orta derecede duyarlı S. aureus (VISA) ve vankomisine dirençli S. aureus’ların (VRSA) laboratuvar tanısında kullanılan otomatize testler yeterli değildir. Vankomisin direnci saptanmasında kullanılabilen yöntemler vanko- misin agar tarama testi ve otomatize olmayan broth mikrodilüsyon, agar di- lüsyon, E-test gibi testlerdir (71). VISA ilk defa 1996 yılında Japonya’da ve 2002 yılında ABD’de tanım- lanmıştır (71, 72). Mu50 isimli ilk izolat 4 aylık kardiyak cerrahi geçiren bir bebeğin sternumundaki yara yerinden izole edilmiştir. Enfeksiyon vankomisin tedavisine cevap vermemiştir. Standart broth dilüsyon yöntemi ile vankomisin için MIK değeri 8 mg/L saptanmıştır. Benzer zamanda “Clinic and Laboratory Standarts Institute (CLSI) tarafından kabul edilen tanımlamalara göre stafilo- koklar için vankomisin MIK değeri <4 mg/L ise duyarlı, 4-16 mg/L ise VISA, ≥32 µg/ml ise dirençlidir (VRSA) şeklinde tanımlanmıştır (73). MIK değeri >4 mg/L olan bütün S. aureus suşları duyarlılığı azalmış S. aureus olarak kabul edilmektedir (74). Duyarlı suşlarda glikopeptidler hücre duvarı öncüllerinin D- Ala- D-Ala uçlarına bağlanarak transpeptidasyon ve transglukolizasyonu en- geller. Orta düzey glikopeptid direnci peptidoglikan duvar yapısını etkileyen kromozomal mutasyonlardan kaynaklanır. Bu suşlarda hücre duvarı daha kalın ve düzensizdir. Çapraz bağ sayısı azalmış ve vankomisini bağlayabile- cek serbest D-Ala-D-Ala rezidüsü artmıştır (40). VISA’lar glikopeptid tedavisi- ne yanıtsızlığa yol açabilmelerine rağmen düşük düzeyde direnç ve heteroje- nik fenotip laboratuar tanısını zorlaştırmaktadır. Günümüzde, vankomisin ve teikoplanin kullanımı ile gerçekleştirlen E-test yöntemi ile VISA tespiti özgül- lüğü ve duyarlılığı %95 ‘e kadar yükseltilmiştir (75). 18 2002 yılında ABD’den bildirilen ilk VRSA suşları yayılım ve direnç açısından VISA’lardan farklıdır. VISA’lardaki kromozal dirençten farklı olarak VRSA suşlarında direnç Enterococcus faecalis’ teki vanA geninin konjugas- yonla transferi sonucu gelişmiştir. İlk VRSA vakasında hastanın enfekte kro- nik bacak ülserinden VRSA ile birlikte vankomisine dirençli enterokok (VRE) izole edilmiştir. Bu suşta vanA ve mecA genleri tespit edilmiştir (76). VanA tipi dirençte mekanizma Tn1546 ve Tn1547 isimli iki transpozonun kodladığı genler sayesinde terminal peptiddeki D-Ala-D-Ala’nın yerini D-Ala-D-laktatın alması ve vankomisinin bu rezidülere bağlanamamasıdır. Bu VRSA’ lardaki vankomisin MIK değeri ≥128 mg/L’dir. 4. Daptomisin Direnci: Daptomisin klinik kullanıma yeni giren siklik li- popeptid ajanların ilk üyesidir. Etki spektrumu dirençli kökenler (MRSA, VISA, VRSA, VRE) de dahil olmak üzere gram pozitif bakterilerdir. Daptomisin son olarak komplike deri ve yumuşak doku infeksiyonları, S. aureus’un etken ol- duğu bakteremiler ve sağ kalp infektif endokarditi için onay almıştır (61). Dap- tomisine karşı direnç çok nadirdir. Stafilokokların daptomisin direncinde mprF (lizilfosfatidilgliserol sentetazı kodlayan), yycG (histidin kinazı kodlayan) ve rpoB ve rpoC (RNA polimeraz subunitlerini kodlayan) genlerindeki mutasyon- lar rol oynar (77). Daptomisine dirençli S. aureus kökenlerinde daptomisinin hücre membranına bağlanmasının azaldığı gösterilmiştir (78). S. aureus ve enterokok kökenlerinde daptomisine karşı direnç oranları çok düşüktür (79). 5. Makrolid-Linkozamid-Streptogramin B (MLSB) Direnci: Makrolidler, ketolidler, linkozamidler ve streptogramin B’ler bakteriyel ribozoma bağlanıp protein sentezini inhibe ederler. Antibiyotik direnci üç klasik mekanizma ile oluşur: 1. İlacın bakterideki hedefinin modifikasyonu (ribozom modifikasyo- nu), 2. İlacın modifikasyonu ve inaktivasyonu, 3. İlacın hücre içinde birikme- sinin azalmasıdır (ilaç eflüks pompası indüksükyonu) (40). S. aureus’da en sık rastlanan direnç mekanizmaları ribozom modifi- kasyonu ve ilaç eflüks pompası indüksiyonudur (80). Ribozom modifikasyonu “erm geni”tarafından kodlanan metilazın 23S rRNA’ya metil gruplarının eklenmesi ile gerçekleşir. Bu yapısal değişiklik ilacın hedef bakteriye olan afinitesinde azalmaya yol açar. Erm etkenleri transpozon veya plazmid gibi 19 mobil elementler üzerindedir ve bazı ilaçlar tarafından indüklenebilir. Sadece makrolidler erm geninin ekspresyonunu iyi indükleyebilir, ancak bir kez indük- lendikten sonra yeni ketolidler, linkozamid ve streprogramin B’lere de çapraz direnç gelişir (81). MLSB direncinin laboratuvar şartlarında tayini için D-test adı verilen çift disk difüzyon testi (disk yaklaştırma testi) yapılmalıdır (68). Bakterinin inoküle edildiği bir plağa belli uzaklıkta eritromisin ve klindamisin diskleri yerleştirilir. Eritromisin diskinden klindamisin diskine doğru ilerleyen difüzyon klindamisin direncini indüklemektedir. Sonuç olarak klindamisin dis- kinin etrafındaki D şeklindeki inhibisyon bölgesi direnci göstermektedir. Yapı- sal klindamisin direncinde ise klindamisisn diskinin etrafında inhibisyon böl- gesi saptanmamaktadır (40). Şekil-4’te MLSB direncini fenotipik olarak göste- ren D-test pozitifliği görülmektedir. Şekil-4: Çalışmamızda izole edilen MSSA izolatında indüklenebilir klindami- sin direncinin fenotipik göstergesi olan D-test pozitifliği görülmektedir. Aktif makrolid eflüks pompası streptokoklar ve stafilokoklar için ta- nımlanmıştır. S. aureus ve KoNS‘ ların taşıdığı msrA geni adenozin trifosfat (ATP) bağlayan kaset (ABC) taşıyıcısında bulunmaktadır. Bu gen makrolid ve streptogramin B direncinden sorumludur (40). 20 6. Kinolon Direnci: Gram negatif bakterilere karşı çok düşük MIK (0.01 mg/L) değerlerine sahip olan kinolonların, gram pozitif bakterilere karşı MIK değerleri oldukça yüksektir (stafilokok ve streptokok türleri için 0.25-2 mg/L). Bu yüksek MIK değerleri serumdaki terapotik düzeyi gösteren tepe konsantrasyon değerlerine (siprofloksasin için tepe konsantrasyon değeri 2 mg/L) yakındır (82). Sınırda aktif bu ilaçların MRSA gibi problemli gram pozitif bakterilerin tedavisinde kullanımı dirençli suşların ortaya çıkmasına neden olmuştur. SENTRY çalışması SHİ-MRSA’larda kinolon direncinin %90’lara, TK-MRSA‘larda ise %40’lara vardığını göstermiştir. Bu durum kinolonların MRSA tedavisinde kullanımını kısıtlamaktadır (83). Kinolon direnci iki meka- nizma ile oluşur. Eflüks pompası norA’nın fazla ekspresyonu ya da topoizo- meraz IV ve DNA girazı hedefleyen kinolondaki yapısal mutasyonlara bağlı olarak gelişmektedir. Levofloksasin, moksifloksasin, gatifloksasin ve gare- noksasin gibi yeni kuşak kinolonların kullanımında gram pozitif etkinliği olma- sına rağmen seçici davranılmalı özellikle siprofloksasin direnç durumarında kullanılmamalıdır (84). 7. Oksazolidinon Direnci: Oksazolidinon grubundan olan linezolid ri- bozomun 50S alt birimindeki 23S rRNA’ya bağlanarak protein sentezinin baş- lamasını engeller. Sadece gram pozitif bakterilere karşı etkilidir ve bakteri- yostatiktir. MRSA’nın da içinde bulunduğu duyarlı mikroorganizmaların oluş- turduğu yumuşak doku enfeksiyonları ve nazokomiyal pnomoni için ruhsat almıştır (40). Oral biyoyararlanımının iyi olması nedeniyle ardışık tedavide kullanılmaktadır. Linezolid, klindamisin gibi, TSST-1 ve diğer toksinlerin salı- nımını baskıladığından dolayı TK-MRSA’ nın yol açtığı hemorajik pnömoni ve toksin aracılıklı enfeksiyonların tedavisinde kullanılabilir (85). Nazokomiyal pnomoni, enfektif endokardit ve çocuklarda osteomiyelit tedavisinde başarılı sonuçlar bildirilmiştir (86, 87). S. aureus’a karşı linezolid direnci klinik uygu- lamalarda bildirilmiştir. Özellikle 23S rRNA’ da mutasyonlar sonucu oluşur. Stafilokoklar 6-7 adet rRNA geni kopyası taşıdıklarından başlangıçta bir kop- yada oluşan direnç yüksek derede değildir. Bu direnç tipinde MIK değeri za- manla yükselebilmektedir. S. aureus izolatlarında plazmid aracılıklı gelişen 21 yüksek dereceli direnç de gösterilmiştir. Plazmid aracılıklı direnç başka mik- roorganizmalara aktarılırsa klinik olarak sorun yaratabilir (88). 8. Kinupristin-dalfopristin ve Tigesiklin Direnci: Kinupristin-dalfopristin streptogramin A ve B’nin birleşiminden oluşur. MLSB duyarlı ve dirençli stafi- lokoklara karşı etkilidir. MLSB duyarlı izolatlara yüksek bakterisidal etkinlik gösterirken, daha çok SHİ-MRSA ‘larda rastlanan yapısal MLSB direnci olan izolatlara karşı daha az bakterisidal etkinlik gösterir. Deneysel çalışmalarda, kinupristin-dalfopristin ile β-laktam antibiyotikler birlikte verildiğinde, MRSA izolatlarına karşı antibakteriyel etkinliğin arttığı gösterilmiştir (89). Tigesiklin tetrasiklin ailesinden minosiklin grubu bir antibiyotiktir. Gram pozitif ve gram negatif bakterilere etkilidir. Ribozom koruma ve aktif eflüks pompası gibi stafilokoklarda tetrasiklin direncine neden olan mekaniz- maların üstesinden gelir. Tetrasiklin dirençli S. aureus enfeksiyonlarının te- davisinde kullanılabilir. Avrupa’da ve ABD’de komplike yumuşak doku enfek- siyonlarının tedavisinde onaylanmıştır (40). Tam anlamıyla bakteriostatik ol- duğundan şiddetli S. aureus enfeksiyonlarının tedavisinde kullanımı tartışma- lıdır (90). 9. Lipoglikopeptid Direnci: Glikopeptidlerin semisentetik türevleridir. Dalbavansin ve oritavansin bu gruptan ilaçlar olup vankomisin gibi peptidogli- kan öncüllerinin D-ala -D-ala ucuna bağlanarak transpeptidasyon ve transg- lukolizasyonu engellerler. Lipofilik farmakoporlarından dolayı membranın parçalanması sağlanarak hızlı bakteridal etkinlik gösterir. Lipofilik özelliği sa- yesinde plazma yarılanma ömrü uzundur. Hayvan modellerinde vankomisine dirençli ve duyarlı enfeksiyonların tedavisinde başarı ile kullanılmıştır (91). 4. S. aureus’un Neden Olduğu Enfeksiyonlar 4.A. Deri ve Yumuşak Doku Enfeksiyonları 4.A.a. Folikülit: Kıl folikülleri ve çevresi ile sınırlıdır. Sistemik belirti- ler bulunmaz. Lokal antiseptik kullanımına iyi yanıt verir (59). 4.A.b. Furonkül ve Karbonkül: Furonkül kıl foliküllerinin sınırlarını aşan, özellikle yüz, boyun, aksilla ve kalçalarda ağrılı, kırmızı, çevresi endü- 22 rasyonlu, 1-2 cm çapında, nodüler yapıda bir lezyondur. Daha sonra lezyo- nun orta kısmı sarı bir renk alarak kendiliğinden ve cerrahi insizyonla açılır ve pürülan bir materyal çıkar. Otoinokülasyonla çevresinde yeni lezyonların oluşmasına yol açar (59). Karbonkül birkaç kıl folikülünün biraraya gelmesi ile oluşan, özelikle boyunda deri altı dokulara ilerleyen, daha sonra birden fazla sinüsle dışarı açılan, daha büyük lezyonlardır. İyileşme sonrasında sert eskar dokusu kalır. Ateş, halsizlik, titrme ile birlikte olabilir, bakteremiye neden olabilir. Tekrarla- yan karbonkül durumunda burun taşıyıcılığı araştırılmalı ve eradikasyon sağ- lanmalıdır. El ve tırnak bakımı, klorhekzidinli banyolar tekrarlayan enfeksiyon- ları azaltmada başarılı olabilir. Genç erişkinlerde fronkülozis ile PVL salgıla- yan S. aureus’a bağlı hemorajik pnomoni ilişkisi mutlaka düşünülmelidir. Fu- ronküller burun ve üst dudak çevresinde olduğunda kavernöz sinüs septik trombofilebitine yol açabileceği düşünülerek parenteral antibiyotik tedavisi verilmelidir (59). 4.A.c. İmpetigo: Çoğunlukla S. aureus ve %20 oranında Strepto- coccus pyogenes’ e bağlı olarak gelişen, özellikle çocuklarda görülen yüzeyel bir deri enfeksiyonudur (40). Kırmızı bir makül şeklinde başlar, bu alan üze- rinde ortaya çıkan veziküller hızla rüptüre olur, sarımsı bir kurut tabakası ile kaplanır. Eskar bırakmadan iyileşir. Herpes simplex, suçiçeği lezyonları, eg- zema ile karışabilir. Gram boyaması ayırımda yardımcıdır. Büllöz impetigo S. aureus için spesifiktir. ET-A ve ET-B’ye bağlı olarak gerçekleşir. Hafif durum- larda lokal mupirosin ya da fusidik asit yeterli olurken geniş lezyonlar oral antibiyotiklerle tedavi edilebilir. Genellikle sistemik belirtiler görülmez. (59). 4.A.d. Süpüratif Hidradenit: Apokrin ter bezlerinin piyojenik enfek- siyonudur. Aksilla, perine ve genital bölgede görülür. Çok sayıda sinüs ağzı bulunur. Lezyonlar kendiliğinden drene olur. Hipertrofik eskar dokusu ile iyile- şir. Genital bölgedeki lezyonlar lenfogranüloma venereum ile karışabilir (59). 4.A.e. Mastit: Emziren annelerin %1-3’ ünde doğum sonrası 2.ve 3. haftalarda görülür. Ağrılı, eritemli nodülden kanaliküler abseye kadar değişen klinikle karşımıza gelebilir. Yüksek ateş ve sistemik semptomlar eşlik eder. 23 Penisilinaza dirençli penisilinlerle antibiyotik tedavisi, gerekirse insizyon ve drenaj yapılır (59). 4.A.f. Yara Enfeksiyonları: Derinin normal flora elemanı olduğundan cerrahi alan enfeksiyonlarının majör etkenlerindendir. Cerrahi yara enfeksi- yonları ikinci günde ya da daha sonra ödem, eritem ve ağrı ile ortaya çıkar. Ateş sıklıkla görülür. Drene olan sıvının gram boyaması ve kültürü ile tanı konur. Derin dokulara yayılım yoksa dikişlerin alınması, tekrarlayan pansu- man ve 7-10 günlük antibiyotik tedavisi yeterlidir. Derin doku ve prostetik ma- teryel enfeksiyonu sözkonusu ise 4-6 hafta antibiyotik tedavisi gerekebilir. Deri enfeksiyonları hızla yayılarak selülit, lenfanjit, lenfadenit ve hatta nekro- tizan fasiite neden olabilir (59). 4.A.g. Erizipel, Selülit ve Fasiit: Erizipel ve fasiitte genelde etken S. pyogenes olmakla birlikte S. aureus da etkenlerden biridir. Fasiit hematojen yayılımla ortaya çıkabilir. Her üç lezyonda ağrı ortak bulgudur. Erizipelde tipik deri lezyonu ile birlikte ağrı varken, fasiit ve selülitte ağrı vardır ancak deri lezyonları belirgin değildir. Erizipelde ciltte sınırları belirgin eritemli alan mev- cuttur. Mikst etkenli olabilir. Yüksek ateşle birlikte sepsis bulguları bulunabilir. Ponksiyon ile örnek ve kan kültürü alınmalıdır. Parenteral olarak stafilokok ve streptokokları kapsayan antibiyotik başlanmalıdır. Erizipelde β-laktamlar ve glikopeptidler birinci ve ikinci seçenek tercihleri oluşturmaktadır. Altta yatan hastalığı olanlarda, diyabetik ayak gibi, mikst erizipel ve selülit görünümü olabilir. Selülit daha derin dokuları tutar ve erizipeldeki keskin sınır bunda bulunmaz. Ağrı ve ateş daha belirgindir. Özellikle immunkompromize hasta- larda selülit çoklu mikroorganizmalara bağlı oluşabilir. Nekrotizan fasiit yüze- yel olarak en az bulgu veren ancak en ciddi olan tablodur. Ağrı çok fazladır. Genelde S.pyogenes etken olmakla birlikte özellikle PVL salgılayan S. au- reus da etken olabilmektedir. Fasiit acil cerrahi debridman ve drenaj gerekti- ren ciddi bir tablodur. Yüksek doz, geniş spektrumlu parenteral antibiyotera- piye acilen başlanmalı, kültür sonuçlarına göre tedavi modifiye edilmelidir. Deri infeksiyonlarında MRSA izole edildiğinde enfeksiyon kontrol önlemleri mutlaka uygulanmalıdır (59). 24 4.B. Kan Akımı Enfeksiyonu ve Endokarditler Kan akımı enfeksiyonu, ateş ya da hipotansiyon gibi genel semptom- ların varlığı ile birlikte bir ya da birden fazla kan kültüründe üremenin varlığı şeklinde tanımlanmıştır (92). S. aureus toplum kökenli ve sağlık hizmeti ilişkili kan akımı enfeksiyonlarının (KAE) önde gelen nedenlerinden biridir (93). Uy- gun tedavi verilmesine rağmen mortalite ve morbiditesi yüksektir. Hastalar- daki altta yatan risk faktörleri S. aureus KAE’ye zemin hazırlamaktadır (93). S. aureus ‘un neden olduğu KAE iki ayrı grupta incelenir (148): 1-Toplum kökenli KAE 2-Sağlık hizmeti ilişkili KAE: Toplum ve hastane başlangıçlı olmak üzere iki ayrı grupta incelenir. a-Toplum başlangıçlı sağlık hizmeti ilişkili KAE: Önceden nozokomi- yal olmayan hastane kökenli enfeksiyon olarak adlandırılırdı (ayaktan intra- venöz tedavi alanlar, bakım hastaları). b-Hastane başlangıçlı sağlık hizmeti ilişkili KAE: Önceden nozokomi- yal ya da hastane kökenli olarak adlandırılırdı. Çocuklarda gelişen KAE’lerin yarısı toplum kökenli yarısı da sağlık hizmeti ilişkilidir (213). İntravenöz (İV) tedavi uygulamalarının artması toplum başlangıçlı sağlık hizmeti ilişkili enfeksiyonların oranını artırmaktadır (213). 1970’li yıllardan günümüze S. aureus bakteremilerin sıklığı artmaktadır (214). Danimarka’da yapılan bir çalışmada çocuklarda, 30 yıllık sürede S. aureus KAE oranı 4.6 olgu/100.000 kişiden 8.4 olgu/ 100.000 kişiye yükselmiştir. <1 yaş grubunda diğer yaş gruplarına göre S. aureus’a bağlı KAE oranı 1971- 1974 ve 1996-2000’de sırasıyla 10 ve 17 kat fazla bulunmuştur. (214). ABD’de 33 çocuk hastanesini kapsayan bir çalışmada ise 2002’den 2007’ye S. aureus KAE insidansı 2.9/1000’den 3.4/1000 başvuruya yükselmiştir (209). S. aureus sepsisi sıklıkla sağlıklı çocuklarda, özellikle adolesanlarda görülmektedir (24, 25). Antibiyotiklerin sık kullanımında sonra S. aureus KAE’ye bağlı mortalite %3’ün altına düşmüştür (214). Danimarka’da yapılan sürveyans çalışmasında 30 yıllık sürede toplam S. aureus’a bağlı KAE morta- litesi %19.6’dan %2.5’e düşmüştür. Bu çalışmada çocukta pnömoni, enfektif 25 endokardit, 1 yaş üstünde eşlik eden hastalık varlığı ve 11-20 yaş arası sağ- lık hizmeti ilişkili enfeksiyon varlığında mortalite riski artmıştır (214). 4.B.a.1. Toplum Kökenli Kan Akımı Enfeksiyonu Sağlıklı çocuklarda toplum kökenli KAE kaynağı, enfeksiyon odağına bağlıdır. Enfeksiyon odağı çoğunlukla kas iskelet sistemi kaynaklıdır, infektif endokardit nadir görülen enfeksiyon odağıdır (93). 4.B.a.2.Toplum Başlangıçlı Sağlık Hizmeti İlişkili Kan Akımı En- feksiyonu Nozokomiyal olmayan SHİ enfeksiyonları nozokomiyal ve toplum kö- kenli enfeksiyonlardan farklılık gösterir ve insidansında artış mevcuttur. TK- KAE’ları ile hastane başlangıçlı SHİ-KAE etkenleri ve risk faktörleri açısından karşılaştırıldığında farklılık göstermektedir (213). Toplum başlangıçlı SHİ en- feksiyon tanımı önceden sağlık hizmeti alan ayaktan takip edilen hastalarda hastaneye başvuru anında ya da başvurudan sonraki 48 saat içinde enfeksi- yon tanısı alıp aşağıdaki özellikleri taşıyan hastalar için kullanılabilir (213): 1. İV tedavi, yara bakımı, evde sağlık bakımı alan, son 30 gün içinde İV kemoterapi alan hastalar 2. Son 90 gün içinde 2 gün ya da daha fazla hastanede acil bakım hizmeti alanlar 3. Son 30 gün içinde diyaliz ya da İV tedavi alanlar Toplum başlangıçlı SHİ-KAE astım, egzema, diyabet, malignite, nö- rolojik hastalık gibi kronik hastalığı olan çocuklarda görülür, intravenöz kate- terler nozokomiyal olmayan SHİ-KAE’lerde önemli rol oynamaktadır (213). TK-KAE’larında ise altta yatan risk faktörü yoktur ve antibiyotiklere duyarlı mikroorganizmalar etkendir. Kan akımı enfeksiyonun odağı deri ve yumuşak doku enfeksiyonu, enfektif endokardit, osteoartiküler enfeksiyon olabilir. SHİ-KAE’larında ise diyaliz, intravenöz kateterler, cerrahi gibi risk faktörleri tanımlanmıştır ve daha çok dirençli mikroorganizmalar etkendir (93). 4.B.a.3. Hastane Başlangıçlı Sağlık Hizmeti İlişkili Kan Akımı En- feksiyonu CDC’ye göre; aşağıda sıralanan risk faktörlerinden en az birinin var- lığı durumunda ve hastaneye kabülden 48 saatten sonra steril bölgeden alı- 26 nan kan kültürü pozitifliği olan hastalar, hastane başlangıçlı (nozokomiyal) SHİ-MRSA kan akımı enfeksiyonu olarak tanımlanır. Bu risk faktörleri; hasta- nın önceden MRSA enfeksiyonu ve kolonizasyonu öyküsünün olması, kalıcı kateteri ya da deriyi geçerek yerleştirilmiş kalıcı bir cihazının olması veya son 1 yıl içinde; hastaneye ya da bakımevine yatış öyküsünün olması, diyaliz ve- ya cerrahi yapılması olarak belirlenmiştir (148). S. aureus, koagülaz negatif stafilokoklardan (KoNS) sonra ABD’de hastane başlangıçlı SHİ-KAE’larının, en sık görülen etkenidir (94). S. aureus ABD’de çocuk yoğun bakım ünitelerinde KAE etkenleri arasında 3. sıklıkta (%9.3), yenidoğan yoğun bakım ünitelerinde ise 2. sıklıkta (%12.3) görülür. (215, 216). S. aureus’a bağlı hastane başlangıçlı SHİ-KAE en sık <1 yaş altı çocuklarda ve özellikle prematürelerde daha sık görülür (7). Hastane başlan- gıçlı SHİ-KAE mortalitesi çocuklarda yaklaşık %4 oranında görülmektedir (214). İntravenöz kateter ya da araçlar, kirli yaralar, cerrahi yara enfeksiyon- ları, S. aures’a bağlı pnömoni baktereminin kaynağı olabilir. Komplikasyon olarak metastatik periferik enfeksiyonlar gelişebilir. Sağlık hizmeti ile ilişkili S. aureus bakteremisi hastanede gelişen bütün febril ya da septik durumların ayırıcı tanısında düşünülmelidir. Kateter ilişkili S. aureus bakteremisine bağlı olarak enfektif endokardit gelişme riski yaklaşık %10 olarak bildirilmiştir. Bu nedenle kateter ilişkili S. aureus bakteremisi durumunda transözofageal eko- kardiyografi ile mutlaka enfektif endokardit dışlanmalıdır (95). Kan kültüründe S. aureus ürediğinde uygun antibiyoterapi başlanıp kontrol kan kültürleri alınmalı ve odak araştırılmalıdır. S. aureus’a bağlı kan akımı enfeksiyonlarının yaklaşık üçte birinde metastatik komplikasyonlar or- taya çıkar. Tedavi başlandıktan sonra 48-96 saat sonra alınan kan kültürle- rinde üremenin devam etmesi klinik komplikasyon olduğunun kuvvetli bir gös- tergesidir (96). S. aureus bakteremilerinde tedavi primer odağa ve metastatik odakların olup olmamasına göre değişir. Altın kural enfeksiyon odağının or- tadan kaldırılmasıdır. İntravasküler kateter ya da protez enfeksiyon kaynağı ise bunlar çıkarılmalıdır. Eğer kateter çıkarılamıyorsa, yüksek konsantras- yonda antibiyotik solüsyonu ile kateter lümeni doldurularak kateter enfeksiyo- nu tedavi edilebilir. Ancak bu amaçla kullanılan antibiyotik kilit tedavilerinin 27 başarısı tartışmalıdır. Kateter çıkarıldıktan sonra 10-14 günlük antibiyoterapi yeterli görülmektedir. Artrit, osteomyelit gibi derin enfeksiyonlarda 4-6 haftalık tedavi gerekirken, yüzeyel cilt ve yumuşak doku enfeksiyonlarında 14 günlük tedavi yeterli olmaktadır (97). 4.B.b. Endokardit Doğal kapakta gelişen enfektif endokardit S. aureus bakteremisinin en ciddi komplikasyonlarından biridir. Akut başlangıçlıdır ve hızlı ilerler. En çok mitral kapağı tutar. Aort kapağı tutulumunda hastalık seyri kötü gidişlidir. Kapak replasmanı yapılsa da uygun antibiyoterapiye rağmen ölümcül seyre- debilir. Tipik olarak yüksek ateş, kalpte yeni gelişen üfürümler, yaygın metaz- tatik enfeksiyonlar ve emboliler, kapak hasarı, miyokardit, miyokardiyal abse, kardiyojenik ve septik şokla seyreder. Eskiden risk faktörü olarak romatizmal kalp hastalığı başta gelirken artık yerini intravenöz ilaç kullanımı, diyaliz, int- ravasküler protez, yaşlı hastalarda kapak sklerozu, sağlık hizmetleri ilişkili kazanım gibi faktörlere bırakmıştır (98). Kapak endokarditlerinin %30’u, intra- venöz ilaç kullananların endokarditlerinin %69’u, erken ve geç protez kapak endokarditlerinin %20’sinde S. aureus’un sorumlu olduğu bildirilmiştir (99). 4.C. Organ Enfeksiyonları Organ enfeksiyonları ya lokal enfeksiyonlarda komşuluk yoluyla ya da sepsis ve endokardit sonrası hematojen yolla ortaya çıkar (40). 4.C.a. Pnömoni ve Ampiyem S. aureus toplumdan kazanılmış pnomonilerin %10’undan sorumlu iken hastaneden kazanılmış pnömonilerde %20-30 oranında izole edilmiştir (100). S. aureus’un sorumlu olduğu pnömoni hematojen yola ya da solunum yoluyla bakterinin alınması ile oluşur. Hızlı ilerler, plevral efüzyon ve ampi- yem olguların yaklaşık %90’ında, pnömatosel olguların %50’sinden fazlasın- da, pnömotoraks ise olguların %25-50’si arasında görülür (59). Olguların ço- ğunluğunun altta yatan bir hastalığı yokken, 1 yaş altında olmak, immünsüre- sif olmak, kronik akciğer hastalığı varlığı, yabancı cisim varlığı, sık antibiyotik kullanmak ve deri enfeksiyonları risk faktörü olarak gösterilmiştir. Özellikle influenza gibi viral solunum yolu enfeksiyonları ile ilişkisi gösterilmiştir (59). 28 Toplum kökenli nekrotizan pnömonilerin etkeni olan MRSA ve MSSA suşlarında, PVL geni sıklığının artmasından dolayı, S. aureus’a bağlı pnömo- nilerin epidemiyolojisi moleküler temelde önemli ölçüde değişmektedir. Has- talık tipik olarak sağlıklı ve küçük çocuklarda viral bir solunum yolu enfeksi- yonunu takiben başlar. Hızlı ilerler, vital bulgular kötüleşir, solunum sıkıntısı oluşur, lökopeni ve hızlı ilerleyen bilateral yaygın parankim infiltrasyonu olu- şur. Ağır sepsise ilerleyerek hasta kaybedilir, otopsi materyelinde hemorajik nekrotik akciğer parankimi saptanır (101). Hastane kökenli S. aureus pnomonisi entübasyon veya aspirasyon ile ilişkili meydana gelir, ancak sağ kalp endokarditi veya bakteremi ile hema- tojen yayılımla da ulaşabilir. Komplike olmayan vakalar 10-14 günlük süre ile tedavi edilirken endokardit eşlik ediyorsa en az 4 haftaya uzatılmalıdır (40). 4.C.b. Osteomiyelit S. aureus hematojen osteomiyelitin %90’a varan oranlarda etkenidir (102). Kirli kontaminasyon sonucu da olabilen osteomiyelitin akut ve kronik olmak üzere iki şekli bulunmaktadır. Genellikle uzun tübüler kemiklerin meta- fizi etkilenir. Minör travma hazırlayıcı etken olarak saptanmıştır. Minör vaskü- ler hasar sonrası kemik dokunun kanlanması bozularak nekroz oluşur. Bu doku enfeksiyona zemin hazırlar. Ateş, metafizde hassasiyet, hareket kısıtlı- lığı, lokal enfeksiyon bulguları saptanabilir. Bakteremi hastaların %50’sinde saptanırken, doku kültürü %65 olguda pozitif saptanır (103). Kemik sintigrafi- si, manyetik rezonans görüntüleme ve direkt grafiler tanıda yardımcıdır. Akut faz reaktanlarında artış saptanır. Derin doku ve kemik kültürleri etkeni tanım- larken, yüzeyel sürüntü kültürleri ve fistülden drene olan materyalin kültürü genelde cilt kontaminasyonu ile sonuçlanmaktadır. Kronik form düşük dere- cede inflamasyon, nekroz, sekestrum, fistül, tekrarlamalarla karakterize olup aylar, yıllar sürer. Akut formda 6 haftalık antibiyoterapi ile tedavi sağlanabilir. Prognoz iyi olup, tam iyileşme %90 civarındadır. Protez infeksiyonlarında siprofloksasin veya yeni kuşak gram pozitiflere etkili kinolonlara rifampisin eklenmesi ile iyi sonuçlar alınmıştır (104). Klasik 2 basamaklı tedavi ise pro- tezin çıkarılması ardından yeni protez takılmadan önce en az 4-6 haftalık an- tibiyotik tedavisi verilmesidir. 29 4.C.c Septik Artrit Çocuklarda septik artritin başlıca etkeni S.aures’dur. Yetişkinlerde ise septisemi sonrasında romatoid artritli kişilerde septik artrit görülmektedir. Travma sonrası, hematojen ve iyatrojenik olarak gerçekleşebilir. Kalça eklemi tutulmuşsa açık eklem drenajı gereklidir. Tedavisi osteomiyelitte olduğu gibi 4-6 hafta olarak planlanmalıdır (40). 4.C.d. Septik Bursit Daha çok dirsek ve diz eklemlerinde görülür. Çevresindeki deri kıza- rık, sıcak ve ödemlidir ancak eklem rahatça hareket edebilir. Etken genellikle traavma sonrası doğrudan bulaşır. Bursanın aspirasyonu ve penisilinaza di- rençli penisilinlerle 2-3 haftalık tedavi yeterlidir (40). 4.D. S. aureus’un Toksinleriyle Yaptığı Hastalıklar 4.D.a. Stafilokokal Haşlanmış Deri Sendromu Epidermolitik toksin A ve B tarafından oluşturulur. Toksinin hemato- jen yolla yayılması ile ateş yüksekliği oluşur. Enfeksiyonun 24-48. saatinde deride yaygın büller oluşur. Yenidoğanlarda deri tutulumu ile birlikte nazofa- renks, umbilikus ve üriner sistemin tutulumu sözkonusudur. Sağlam görünen deri hafif bir sürtünme ile soyulur. Epidermis dermisden ayrılır. Buna “Ni- kolsky belirtisi” denir. Ciddi sıvı ve elektrolit kaybı sonucu hipovolemi, sepsis ve %1-10 oranıında ölüm oluşabilir. Enfeksiyon odağının tedavisi, deri bakımı ve sıvı elektrolit tedavisi gerekir (59). 4.D.b. Toksik Şok Sendromu 1980’li yıllarda tampon kullanan kadınlarda menstrüasyon sırasında oluşan bir hastalık olarak dikkati çekmiştir. Daha sonraları tampon dışında vajinal enfeksiyonlar, kontraseptif araç kullananlar, düşükler, doğum, cerrahi yara yeri enfeksiyonları ve osteomiyelitler sonrasında da görülebildiği fark edilmiştir. Olguların %50’sinde TSST-1 üreten S. aureus suşları sorumlu iken diğer %50’sinden enterotoksin B ve C üreten suşların sorumlu olduğu göste- rilmiştir (59). Şiddetli miyalji, ateş, kusma ve ishal en belirgin semptomlardır. Hal- sizlik, konfüzyon vardır ama fokal nörolojik ve menenjiyal bulgular yoktur. Hipotansiyon ve hipovolemik şok görülür. Birkaç saat sonra güneş yanığına 30 benzer yaygın eritem görülür. Konjonktiva ve mukozalar kızarıktır. Vajinal akıntıda S. aureus saptanabilir. Böbrek yetmezliği geri dönüşümlüdür. Hasta- lık tekrarlayabilir. Hafıza kaybı, konsantrasyon bozukluğu, ekstremitelerde siyanoz gibi sekeller kalabilir. STSS vajinal ve burun taşıyıcılarında daha sık görülmektedir. Tedavide destek tedavisi çok önemlidir. Penisilinaza dirençli antistafilokoksik penisilinlerle 10-14 gün intravenöz tedavi önerilir. Tedavinin ilk gününde klindamisin kombinasyonu toksin üretimini azaltmak için öneril- mektedir (59). 4.D.c. Stafilokokal Besin Zehirlenmeleri Genellikle salgınlar şeklinde görülür. Isıya dirençli stafilokokal entero- toksinlerin bulunduğu besinlerin alınmasıyla ortaya çıkar. Toksin üreten S. aureus besinlere bulaştığında uygun sıcaklıkta bakterinin büyümesi ve toksin üretimi gerçekleşir. Abdominal organlardaki reseptörler toksin ile etkileşir, otonom sinir sistemi ile uyarılar beyine ulaşır ve kusma merkezi uyarılır. İshal daha nadir görülen bir bulgudur. İntestinal boşlukta sıvı birikimi ile gerçekle- şir. Sütlü tatlılar, konserveler, etli yiyecekler, patates salataları ve dondurma en sık sorumlu tutulan besinlerdir. Enfekte besinin kokusunda ve tadında de- ğişiklik olmaz. 2-6 saatlik inkübasyon süresinin sonunda bulantı, kusma ve ishal oluşur. Ateş ve nörolojik bulgular gözlenmez. Hastalık sekiz saat içinde kendiliğinden iyileşir. Antibiyotik gerekmez, destek tedavisi yeterlidir (59). 5. S. aureus Kolonizasyonu, Kolonizasyonun Patogenezi ve Risk Faktörleri 5.A. S. aureus Kolonizasyonu ve Taşıyıcılığı Kolonizasyon, bir hastalık olmaksızın mikroorganizmanın florada bu- lunma halidir. Taşıyıcı ise bir mikroorganizma ile kolonize ancak; hasta olma- yan kişidir (16). S. aureus hem insanlarda hem de bazı memeli hayvanlarda, kuşlarda deri ve mukozada kolonize olabilir. Kolonizasyon en sık ön burun deliklerinde olmaktadır. Deride, perinede ve boğazda yüksek oranlarda taşı- 31 yıcılık bildirilmişken gastrointestinal sistem, vajina ve aksillada daha az oran- larda taşıyıcılık bildirilmiştir (105). Şekil 5’te taşıyıcılık oranları gösterilmiştir. Verilerin uzun sürede toplandığı longitüdinal çalışmalar sonucunda sağlıklı bireylerde üç tip taşıyıcılık durumu tanımlanmıştır; sürekli taşıyıcılık, aralıklı taşıyıcılık ve taşıyıcı olmayanlar (105). Yapılan kesitsel çalışmalarda genellikle burunda taşıyıcılık tek bir kültür örneği ile araştırılmıştır. Bu neden- le kesitsel çalışmalarda taşıyıcı olmayanlar; aralıklı taşıyıcılardan olabileceği gibi, taşıyıcılık saptanan bireyler ise; sürekli ya da aralıklı taşıyıcılardan biri olabilir. Bu ayırım önemlidir çünkü sürekli taşıyıcılarda S. aureus kolonizas- yon yükü fazla olduğundan enfeksiyon riski de artmaktadır (34). Sürekli taşıyıcılığın tanımı çalışmadan çalışmaya değişmektedir. Sü- rekli taşıyıcılığın tanımlanması için kaç kültürün alınması gerektiği ve kaç kül- türün pozitif olması gerektiği hakkında görüş birliği yoktur. Bir çalışmada bir hafta arayla iki burun sürüntü kültürünün alınması gerektiği bildirilse de ulus- larası bir görüş birliği sağlanamamıştır (105). Genel olarak, değişik toplumlarda yapılan longitüdinal çalışmalarda sürekli taşıyıcılık %20 (%12-30), aralıklı taşıyıcılık %30 (%16-70), taşıyıcı olmayanlar ise %50 (%16-69) oranlarında bildirilmiştir (16, 106, 107). Taşıyıcı olmayanlar ve aralıklı taşıyıcılardaki geniş aralık farklı kültür teknikleri, farklı çalışma grupları ve farklı kılavuzların temel alınmasına bağlanmaktadır (107). Çocuklarda sürekli taşıyıcılık oranları erişkinlerden yüksek bulunmuş- tur. Yenidoğanların %70’inden fazlası genellikle annesinin suşu ile kolonize olur. Kolonizasyon oranları yaş arttıkça azalmaktadır. Bebek 2 aylıkken %40- 60 arasında bildirilen kolonizasyon oranları 6 aylıkken %21-28’e düşmektedir. Bu durum bebeğin bağışıklık sisteminin yaşla birlikte gelişimine ve nazofa- renkste kolonizasyon için bakterilerin yarışmasına bağlanmıştır (40). Özellikle 10 ile 20 yaş arasındaki dönemde sürekli taşıyıcılar aralıklı taşıyıcıya döner ya da taşıyıcılık ortadan kalkar. Burunda sürekli taşıyıcılık oranları 0-9 yaş arasında %10 saptanmışken bu oran 10-19 yaş arasında yükselerek %24 saptanmıştır. Özellikle 20 yaş altındaki ergen ve çocuklarda sürekli taşıyıcılık oranları erişkinlerden yüksek saptanmıştır (108). 2000 yılına kadar ABD’de bildirilen burun taşıyıcılığı oranı %35 iken bu tarihten sonra bildirilen oranlar 32 %25’e düşmüştür. Bu durum kişisel temizlik kurallarına uyum, sosyoekono- mik düzeyde iyileşme ve çekirdek aile yapısına bağlanmıştır (16, 40). Sürekli taşıyıcılar sıklıkla tek bir S. aureus suşu ile kolonize olurken aralıklı taşıyıcılar değişik suşlarla kolonize olabilir. Sürekli taşıyıcılarda S. aureus yükü daha fazladır. Bu durum yüksek enfeksiyon riskine ve taşıyıcılı- ğın başka bir bireye aktarılma riskini artırır. Burun ve perine S. aureus taşıyı- cılarında bakteri yükü fazla olduğundan bakterinin yayılımı riski artmıştır (105). Toplum genelinde S. aureus taşıyıcılarında Burun %27 Burun %100 Boyun %10 Boğaz %10-20 Boğaz %25-50 Göğüs derisi Göğüs %15 derisi Aksilla %45 Aksilla %19 %8 Karın Karın derisi Önkol %15 derisi Önkol %20 %40 %45 El %27 El %90 Perine %22 Perine %60 Vajina %5 Ayak bileği Ayak bileği %10 %10 Şekil-5: Toplum genelinde ve S. aureus taşıyıcılarında vücudun değişik böl- gelerinde taşıyıcılık oranları (105). 33 5.B. S. aureus Kolonizasyonun Patogenezi S. aureus burun taşıyıcılarında, burun salgısında bulunan immünglo- bulin A ve G, lizozim, laktoferrin ve antimikrobiyal peptidlerin salgılanmasında düzensizlik saptanmıştır. S. aureus, burun mukozasına teikoik asit bileşikleri ile bağlanır. Bu bağlantıda nazofaringeal mukozadaki müsin önemli yere sa- hiptir. S. aureus’un bütünlüğü bozulmuş deriye, yabancı cisimlere ve endotel- yal hücrelere adezyonunda ise bakterinin MSCRAMM molekülleri ile konak dokularındaki fibrinojen, fibronektin, laminin, trombospondin, vitronektin, elas- tin, kemik siyaloproteinleri, kollajen ve laminin yapıları arasındaki ilişki rol oy- namaktadır (40). “Clumping factor” (ClfB) ve S. aureus yüzey proteini G (SasG) burun epitel hücrelerine bağlanır (109). ClfB insan sitokeratin tip 10’a, SasG ise deskuame olmuş nazal epitel hücrelerinin bilinmeyen bir ligandına bağlanır (109). Nazal taşıyıcılığı etkileyen başka faktörler de vardır. Bunlar S. au- reus’un hücre duvarında bulunan lipoteikoik asit ve bazı yüzey proteinleri, viral enfeksiyonlar sırasında burun epiteline aderansın artması, bazı HLA tipleri (DR3 gibi), yaş, ırk, genetik yapı, immünolojik durum, kadınlarda hor- monal durum ve hastanede yatış gibi durumlardır (16). S. aureus burun taşıyıcılığını belirleyen çok sayıda neden bildirilmiş- tir. Konağın bağışıklık sistemi, bakterinin virülans faktörleri ve çevresel risk faktörleri burun taşıyıcılığını etkilemektedir. Özellikle konağın savunma sis- teminin taşıyıcılığı belirleyen önemli bir faktör olduğu ileri sürülmektedir (105). Değişik etnik gruplarda, beyaz ırkta, erkeklerde ve yaşa göre taşıyıcılığın de- ğişkenlik göstermesi bu görüşü desteklemektedir. İnsüline bağımlı ve bağımlı olmayan diyabetes mellitus, hemodiyaliz ve periton diyalizi hastaları, kronik karaciğer hastaları, HIV pozitif hastalar, egzema ve psöriais gibi deri hastalık- ları olanlar, S. aureus’a bağlı deri ve yumuşak doku enfeksiyonu geçirenler, obezitesi olanlar, immün yetmezliği olanlar, serebrovasküler olay geçirenler- de yüksek burun taşıyıcılığı oranları bildirilmiştir. Yüksek seviyedeki nazal S. aureus tasıyıcılığı cerrahi alan enfeksiyonu gelişimi için önemli ve bağımsız bir risk faktörüdür (16, 110). S. aureus yüzeylerde aylarca canlı kalabilir. Bak- terinin yüzeylerden buruna taşınması en çok eller aracılığı özellikle burun 34 karıştırma ile gerçekleşir (111). Daha az sıklıkla olmak üzere S. aureus ha- vayolu aracılığı ile buruna ulaşıp kolonizasyona yol açabilir (112). 5.C. S. aureus Kolonizasyonu Risk Faktörleri Değişik çalışmalarda S. aureus burun taşıyıcılığı için risk faktörleri tanımlanmıştır. Aynı evde yaşayan aile bireylerinden birinde S. aureus burun taşıyıcılığı varlığı (113), kalabalık aile yapısı (5 ve üzerinde aile bireyi) (27, 114), futbol gibi deri yaralanmasına yol açabilecek sporlarla uğraşmak (116), ailede sağlık çalışanı varlığı (117) taşıyıcılığı artıran risk faktörleri olarak gös- terilmiştir. Aktif sigara içiciliğinde düşük, pasif sigara içiciliğinde ise yüksek burun taşıyıcılığı oranları bildirilmiştir (27, 118). Bu durumun nedeni tam ola- rak bilinmemektedir. Taşıyıcılığın mevsimler, sıcaklık ve nem ile ilişkisi de gösterilmemiştir (119). MRSA ile kolonize veya enfekte olma riskini artıran faktörler; uzun süreli hastanede yatış, sık antibiyotik kullanımı, yoğun bakım veya yanık ünitesinde yatmak, cerrahi alan enfeksiyonu varlığı, MRSA kolo- nizasyonu veya enfeksiyonu olan hastalarla bir arada olmak, ailesinde sağlık çalışanı varlığı, obezite, sigara kullanımı ve sigara maruziyeti olarak sayılabi- lir (6, 14, 16). TK-MRSA’ların önemi tüm dünyada giderek artmaktadır. TK- MRSA enfeksiyonlarının %90 kadarını deri ve yumuşak doku enfeksiyonları oluştururken, kemik ve eklem enfeksiyonları, bakteremi, pnömoni, üriner sis- tem enfeksiyonu gibi hastalıklar da gelişebilir (120). 6. MRSA’nın Tanımlanması ve Sınıflandırılması 6.A. MRSA’nın Tanımlanması S. aureus için metisilin direnci varlığından sözedebilmek için oksasilin için minimum inhibitör konsantrasyonunun ≥4 mcg/mL olması gerekir (68). Metisiline veya oksasiline dirençli izolatlar aynı zamanda sefalosporinler (sef- tobiprol dışında) ve tüm beta-laktam ajanlara karşı dirençlidir (1). Metisiline duyarlı S. aureus (MSSA) suşlarının metisiline dirençli suş- lar haline gelmesi mecA geninin kazanılması ile oluşmaktadır. MecA geni stafilokok kaset kromozomu (SCCmec) denilen hareketli genetik bir eleman tarafından taşınmaktadır. MecA geni, penisilin bağlayan proteini, PBP2a’yı, 35 kodlayarak izolatları metisiline ve β-laktam antibiyotiklere dirençli hale getir- mektedir (6). 6.B. MRSA’nın Sınıflandırılması MRSA geleneksel olarak toplum kökenli (TK-MRSA) ve sağlık hizme- ti ilişkili (SHİ-MRSA) olmak üzere iki gruba ayrılmıştır (130). Bununla birlikte TK-MRSA ve SHİ-MRSA sınıflaması birbirinden keskin sınırlarla ayrılmamak- tadır (1). SHİ-MRSA toplumda yayılabilir (1, 174) veya TK-MRSA, sağlık hiz- meti ilişkili enfeksiyonun kaynağı olabilir (24, 25, 132, 133). Bazı yazarlar ve “Centers of Disease Control and Prevention” (CDC), SHİ-MRSA’yı başlangıç yerine dayanarak hastane ve toplum başlangıçlı olarak ikiye ayırmıştır (1, 23, 25). MRSA enfeksiyonlarının sınıflandırmasında bazı kriterler kullanılmak- tadır ancak standardize edilmiş bir sınıflandırma yoktur. Sınıflandırma için hastaneye başvurudan sonraki 48 saat sınır olarak kabul edildiği gibi (130, 148), konak risk faktörleri (standardize edilmemiş), antibiyotik duyarlılık du- rumu (SHİ-MRSA üç ya da daha fazla antibiyotiğe dirençli iken, TK-MRSA iki ve daha az antibiyotiğe dirençli kabul edilir), izolatın SCCmec tipi, PVL pozi- tifliği ve PFGE (pulsed field gel electrophoresis) klonal tipi gibi moleküler özelliği de ayırımda kullanılabilir ancak bu kriterler standardize edilmemiştir (1). 6.C. SHİ-MRSA Enfeksiyonları CDC tarafından hastane başlangıçlı ve toplum başlangıçlı olmak üze- re iki sınıfa ayrılmıştır (148): 6.C.a. Hastane Başlangıçlı SHİ-MRSA Enfeksiyonu: CDC’ye göre; aşağıda sıralanan risk faktörlerinden en az birinin varlığı durumunda ve has- taneye kabülden 48 saatten sonra steril bölgeden alınan kültür pozitifliği olan hastalar, hastane başlangıçlı (nozokomiyal) SHİ-MRSA enfeksiyonu olarak tanımlanır. Bu risk faktörleri; hastanın önceden MRSA enfeksiyonu ve koloni- zasyonu öyküsünün olması, kalıcı kateteri ya da deriyi geçerek yerleştirilmiş kalıcı bir cihazının olması veya son 1 yıl içinde; hastaneye ya da bakımevine yatış öyküsünün olması, diyaliz veya cerrahi yapılması olarak belirlenmiştir (148). 36 6.C.b. Toplum Başlangıçlı SHİ-MRSA Enfeksiyonu: CDC tarafın- dan, toplumda başlayan (nozokomiyal olmayan) ve en azından yukarıda sözü geçen risk faktörlerinden birinin varlığında gelişen enfeksiyon şeklinde tanım- lanmıştır (148). Çocuklarda, altta yatan hastalık nedeniyle sık hastaneye ya- tış ve sağlık bakımı almak toplum başlangıçlı SHİ-MRSA enfeksiyonu için risk faktörü olarak belirlenmiştir (23-25). Toplum başlangıçlı SHİ-MRSA’ların risk faktörleri ve çocuklarda üreyen MRSA’ların moleküler özellikleri hastane baş- langıçlı SHİ-MRSA ile benzerlik göstermektedir (24, 206). 6.C.c Toplum Kökenli MRSA Enfeksiyonları TK-MRSA enfeksiyonu ise herhangi bir risk faktörü olmayan hastada toplumda başlayan MRSA enfeksiyonu olarak tanımlanmıştır (32). 7. Mikrobiyolojik Özellikler: TK-MRSA ile SHİ-MRSA arasında epidemiyolojik, klinik, antibiyotik duyarlılığı, virülans faktörleri ve PVL, SCCmec tipi, PFGE klonal tipi gibi mo- leküler farklılıklar söz konusudur. Bu farklılıklar sayesinde TK-MRSA ile SHİ- MRSA ayırımı yapılabilmektedir (1). Bununla birlikte TK-MRSA izolatları has- tanede görüldüğünde; toplum kaynaklı, sağlık çalışanı kaynaklı, hastane or- tamı ya da diğer hastalardan kaynaklı olup olmadığını anlamak ve ayırım ya- pabilmek için moleküler tekniklerin kullanımı gereklidir ancak bunların pratikte kullanımı zordur (24, 25). TK-MRSA ve SHİ-MRSA suşlarının genetik farklılığı, TK-MRSA suş- larının topluma yayılmış nozokomiyal suşlardan kaynaklanmadığını düşün- dürmektedir (180). Bununla birlikte TK-MRSA’nın toplumdaki MSSA suşları ile ilişkili kolonilerinin benzerliği gösterilmiştir (206). Çocuklarda, TK-MSSA enfeksiyonlarından elde edilen izolatlarda, PVL geni ve MRSA USA300 ile USA400 klonal tiplerine benzer PFGE klonal tipi taşıyan MSSA suşları izole edilmiştir (207). ABD’de 2001-2006 arasında bir çocuk hastanesinde izole edilen invazif TK-MSSA izolatlarının ortalama %25’i USA300 klonal tipinde saptanmış, bu süre içinde USA300 klonal tipi oranı başlangıçta %14 iken, daha sonra %35’e yükselmiştir (207). MRSA USA300 ve USA400 klonal tipi 37 ile ilişkili, PVL geni taşıyan ve PFGE klonal tipi olan MSSA suşlarının mecA genini kaybetmiş MRSA suşu ya da MRSA suşlarının atası ile bağlantılı ola- bileceği düşünülmektedir (206). SHİ-MRSA suşları çoklu ilaç direncine sahip olabilir, SCCmec tip II ve III elemanı taşırlar (1). SHİ-MRSA suşları USA100 ya da USA200 klonal tipine sahiptir. TK-MRSA suşlarında görülen SCCmec tip IV ise aynı zaman- da SHİ-MRSA PFGE klonal tiplerinde görülebilir (208). TK-MRSA suşlarının çoğunluğu beta-laktam olmayan trimetoprim- sülfametoksazol, gentamisin, klindamisin, tetrasiklin gibi antibiyotiklere duyar- lıdır. Bununla birlikte klindamisin, tetrasiklinler, kinolonlar, mupirosin gibi re- çete edilen antibiyotiklere direnç giderek artmaktadır (25). Bu nedenle akılcı antibiyotik kullanımı için izole edilen S. aureus suşlarına mutlaka antibiyog- ram yapılmalıdır. Çoğu TK-MRSA suşu SCCmec tip IV ya da V elemanı taşımaktadır. Tip IV ve V elemanları SCCmec tip I, II, III elamanlarına göre daha küçük ve hareketlidir (7, 8). Bazı TK-MRSA suşları USA300 ya da USA400 PFGE klo- nal tipine sahiptir (12). Bazı TK-MRSA suşlarının taşıdığı lukS-PV ve lukF-PV genleri ise Panton-Valentine Leukocidin (PVL) adlı toksini kodlamaktadır. Ciddi deri ve yumuşak doku enfeksiyonları, nekrotizan pnomoni ve hemato- jen osteomiyelitin patogenezinde, lökositleri parçalayan PVL isimli ekzotoksi- nin etkisi gösterilmiştir (13). Toplum başlangıçlı SHİ-MRSA enfeksiyonlarına yol açan MRSA suş- ları TK-MRSA ve SHİ-MRSA suşları ile ortak özellikler göstermektedir (24, 25). Toplum başlangıçlı SHİ-MRSA suşlarının çoğu SCCmec tip IV taşımak- tadır, bu durum TK-MRSA suşlarının hastanede endemik olduğunu düşün- dürmektedir (24, 25). MRSA enfeksiyonu düşünüldüğünde ampirik tedavi se- çiminde toplum başlangıçlı SHİ-MRSA ile TK-MRSA ayırımı önem taşımak- tadır. Bir olgu serisinde toplum başlangıçlı SHİ-MRSA suşları, TK-MRSA suş- larına göre; çok çeşitli PFGE klonal tipi farklılığı göstermekte, PVL genini da- ha az taşımakta ve 3 veya daha fazla antibiyotik grubuna direnç göstermek- tedir (24). TK-MRSA ile SHİ-MRSA arasındaki farklılıklar Tablo 2’de gösteril- mektedir. 38 8. Epidemiyoloji ve Risk Faktörleri MRSA özellikle sağlık hizmeti ilişkili enfeksiyonların sık bir kaynağı iken son yılllarda MRSA’ya bağlı toplum kökenli enfeksiyonların sıklığında artış saptanmıştır (1, 2). 8.A. SHİ-MRSA Enfeksiyonu Hastaneye yatırılan hastalarda SHİ-MRSA prevelansı coğrafi farklılık göstermektedir. ABD, Japonya, Güney Avrupa’da (İspanya, İtalya, Fransa’da >%30) yüksek saptanırken, İsviçre ve İskandinav ülkerlerinde (<%1) çok dü- şük saptanmaktadır (6, 94, 156). Tablo-2: TK-MRSA ile SHİ-MRSA’nın. klinik ve moleküler farklılıkları. TK-MRSA SHİ-MRSA SCCmec tipi IV, V I, II, III Klasik risk faktörleri yok var Cilt ve yumuşak doku enfeksiyonları sık nadir Pnömoni nadir daha sık Çocuklarda nekrotizan pnömoni daha sık nadir Bakteremi - + Çoklu antibiyotik direnci - + PVL sıklığı fazla az Yaşlılarda enfeksiyon daha sık nadir Gençlerde enfeksiyon nadir daha sık Klonal tip USA300 ve 400 USA100 ve 200 ABD’de hastaneden izole edilen S. aureus izolatlarının yaklaşık %60’ı MRSA’dan oluşmaktadır (66, 94). ABD’de MRSA ile oluşan KAE’leri 1994’den 2004’e kadar geçen sürede %27’den %54’e yükselmiştir (148). Bu- nunla birlikte invasif nozokomiyal MRSA enfeksiyonları 1 yaş altı çocuklarda nadiren görülmüştür. Tek bir çocuk hastanesinde yapılan, 1990-2003 yıllarını kapsayan 14 yıllık bir çalışmada yıllık nozokomiyal MRSA enfeksiyonu olgu sayısı 1-8 arasında saptanmıştır. Bu çalışmada 2003 yılında 467 MRSA ol- 39 gusunun sadece %2’si nozokomiyal etken olarak saptanmıştır (23). MRSA’ya bağlı invazif nozokomiyal enfeksiyonlar sıklıkla 1 yaş altındaki çocuklarda gelişmektedir. ABD’de 2004-2005 yıllları arasında yapılan bir çalışmada, has- taneye yatanlarda insidans 1 yaş altında 14.7/100.000, 1 yaş üstünde ise ≤ 1/100.000 oranında bildirilmiştir (148). Nozokomiyal MRSA enfeksiyonları risk faktörleri aşağıda belirtilmiştir (6, 206). 1. Hastaneye başvuru anında invazif alet varlığı 2. MRSA enfeksiyonu ya da kolonizasyonu öyküsü 3. Cerrahi, diyaliz, hastaneye yatış, son 12 ay içinde sağlık bakı- mı alma öyküsünün varlığı 4. Uzun süreli hastanede yatış (> 14 gün) 5. Cerrahi ya da yara yeri enfeksiyonu 6. Yanık ya da yoğun bakım ünitesinde yatış öyküsü 7. Endotrakeal tüp, trakeostomi varlığı, nazogastrik tüp varlığı, 8. Parenteral beslenme, enteral beslenme 9. MRSA enfeksiyonu ya da kolonizasyonu olanlarda yakın temas 8.B. TK-MRSA Enfeksiyonu: TK-MRSA enfeksiyonlarının prevelansı coğrafi değişiklikler göster- mektedir (32). Bununla birlikte tek merkezli yapılan çalışmalarda TK-MRSA enfeksiyonlarının prevelansının arttığı gösterilmiştir. Artan sayıdaki toplum kökenli S. aureus enfeksiyonlarının MRSA, MRSA’ların ise TK-MRSA olduğu gösterilmiştir (23-25, 32). ABD’de 40 farklı çocuk hastanesinde 2002-2007 yılları arasında; S. aureus enfeksiyonu nedeniyle yatırılan 57.974 çocuğun %51’inde MRSA saptanmıştır. MRSA enfeksiyonu insidansı 2002’de 6.7/1000 başvuru iken, 2007’de 21.1/1000 başvuruya çıkmıştır. MSSA insi- dansı ise aynı kalmıştır (14.1 olgu /1000 hasta gününe karşılık 14.7 olgu /1000 hasta günü). Deri ve yumuşak doku enfeksiyonları ise S. aureus en- feksiyonlarının %61’ini oluşturmuştur (209). TK-MRSA toplumda salgınlara yol açabilir. Toplum kaynaklı deri ve yumuşak doku enfeksiyonu salgınları yerliler ve aborjinlerde (180), spor ta- kımlarında (116), kreşlerde (152, 174), askeri personelde, homoseksüellerde, 40 mahkum ve gardiyanlarda (105, 122) bildirilmiştir. TK-MRSA salgınları analiz edildiğinde düşük tahmin değerli risk faktörleri saptanmıştır (1, 6). Deri trav- ması, kalabalık yaşam, sık deri teması, havlu, spor eşyaları, traş takımlarının ortak kullanılması, kişisel hijyene dikkat edilmemesi, sağlık hizmetlerine ula- şımda zorluk, sık antibiyotik kullanımı bu düşük tahmin değerli risk faktörleri arasında sayılabilir. 8.C. Toplum Başlangıçlı SHİ-MRSA Enfeksiyonu: Risk faktörleri tam olarak belirlenmemiştir. Ancak literatürde belirtil- miş risk faktörleri aşağıda sıralanmıştır (6, 23-25). 1. İnvazif alet varlığı 2. MRSA enfeksiyonu ya da kolonizasyonu öyküsü 3. Cerrahi, diyaliz, hastaneye yatış, son 12 ay içinde sağlık bakımı alma öyküsünün varlığı 4. Kronik hastalık varlığı ( daha çok astım veya egzema dışında) 5. Son 6 ay içinde antibiyotik kullanımı 6. Tekrarlayan otitis media nedeniyle timpanostomi tüpü varlığı 7. Kreşe devam etme 8. 2 yaş altında olma 9. Risk faktörü olan bir kişi ile aynı evde yaşama 9. Bulaşma MRSA bulaşması kolonize olmuş kişiden ya da yüzeylerden temas yolu ile gerçekleşmektedir. Enfeksiyon kontrol önlemlerine uyulması MRSA bulaşmasını engelleyebilir. Hastalar, sağlık çalışanları ve çevre MRSA’nın 3 ana bulaşma kaynağını oluşturmaktadır (14, 16). MRSA ile kolonize bireyler, MRSA bulaşmasında rol oynar. Hastaneye yatanlarda, sağlık çalışanlarında ve sağlıklı bireylerde MRSA deri ve burunda kolonize olabilir (17, 94). S. au- reus ile kolonizasyon, kolonizasyon sonrası olabilecek enfeksiyon için bir risk faktörü olarak saptanmıştır (20). Bir çalışmada hastaneye yatırılan 758 has- tanın başvurusunda %3 hastada MRSA kolonizasyonu saptanmıştır. Bu ça- lışmada, hastanede yatıştan sonra MRSA %3 oranında edinilirken, kolonize 41 olmayan grupta bir yıl içinde MRSA enfeksiyonu %19 ve kolonize olan grupta ise MRSA enfeksiyonu 1 yıl içinde %25 oranında görülmüştür (210). Kolonizasyon kirli yara ile temas ya da enfekte hastanın giysilerinin giyilmesi, kolonize olmuş bireyin cildine temas, kirli yüzeylere temas veya kronik burun taşıyıcılarının damlacıkları yoluyla gerçekleşebilir (14, 16, 18). Burun taşıyıcıları üst solunum yolu enfeksiyonu ya da sinüzit sırasında, der- matitli sağlık çalışanları da MRSA ile kolonize ya da enfekte ise bulaşmaya neden olabilir (16). Burun delikleri MRSA kolonizasyonunun en sık görüldüğü vücut böl- gesidir (105). MRSA kolonizasyon süresi birkaç gün, birkaç hafta ya da yıllar- ca sürebilmektedir (116). Bir çalışmada hastaneye tekrar başvurması gere- ken hastalarda kolonizasyon süresi ortalama 40 ay saptanmıştır (131). Bu- runda kolonizasyonu olan hastaların %30’una varan oranlarda, el, aksilla, perine ve göbeğinde de MRSA kolonizasyonu saptanmaktadır (116). Diğer potansiyel kolonizasyon yerleri cerrahi yaralar, dekübitis ülserleri, genitoüri- ner bölge, balgam, dışkı, boğaz ve intravasküler kateterdir. Bir çalışmada boğaz, burundan sonra ikinci en sık kolonizasyon bölgesi olarak saptanmıştır (157). ABD’de yapılan çalışmalarda 1-19 yaş arasında MRSA’nın burunda kolonizasyon oranı 2002’den 2004’e %0.6’dan %1.3’e yükselmiştir. Bu çalış- mada 1-5 yaş grubuna göre 5 yaş üstünde kolonizasyon oranlarında artış da saptanmıştır (165). MRSA’nın burun kolonizasyon oranları topluma ve zama- na göre değişiklik göstermektedir. ABD’de 2004’te sağlam çocuk muayenesi için başvuranlarda yaklaşık %10 (165), yine ABD’de çocuk hastanesine baş- vuranlarda %22 (167), İsviçre’de hastaneye yatan çocuklarda (155) ve Al- manya’da okul çocuklarında <%1 saptanmıştır (157). ABD’de 2005-2006’da, büyük bir şehirde yapılan çok merkezli çalışmada, acile ve düzenli sağlık kontrollerine başvuran çocuklarda MRSA kolonizasyonu %0-9 arasında sap- tanmıştır (28). Konjuge pnömokok aşısı yapılan çocuklarda aşıdaki pnömo- kok tipleri ile S. aureus’un yarışmasına bağlı olarak S. aureus kolonizasyonu artmaktadır (27). S. aureus nazal kolonizasyon oranlarının artışı son 3 ayda amoksisilin klavunat kullanımı ile de ilişkilendirilmiştir (189). 42 MRSA kirli yüzeyler yoluyla yayılabilmektedir. Sağlık çalışanları elleri ve eldivenleri yoluyla kirli yüzeylere dokunarak bulaşmaya sebep olabilir (136). Turnikeler, steteskop ya da manşonlar yoluyla MRSA yayılımı gerçek- leşebilir (136). Toplumda havlu, tıraş bıçağı, sauna, spor malzemelernin ortak kullanımı ile MRSA yayılımı gerçekleşmektedir (6, 16, 209). 10. TK-MRSA Enfeksiyonları ile S. aureus Burun Taşıyıcılığı Ara- sındaki İlişki TK-MRSA burun taşıyıcılığı ile deri ve yumuşak doku enfeksiyonları- nın (impetigo, furonküloz, hordoleum gibi) arasındaki ilişki gösterilmiştir. Ço- cuklarda bildirilen değişik olgu serilerinde, TK-MRSA, deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarının %96’sına kadar olan bir bölümünde etken olarak gösteril- miştir (11, 23, 25). Deri ve yumuşak doku enfeksiyonları geçirenlerin %80’i (%42-100) burunda TK-MRSA taşıyıcısı iken, deri lezyonundan izole edilen suşların %65’i (%29-88) ile burundaki MRSA arasında moleküler benzerlik gösterilmiştir (105). TK-MRSA, deri ve yumuşak doku enfeksiyonları kadar olmasa da artan sıklıkta invazif hastalığa da yol açmaktadır (25, 148, 199). İnvazif hastalık deri ve yumuşak doku enfeksiyonu sonrası olabileceği gibi herhangi bir hastalık olmadan da gerçekleşebilir (206). Akut hematojen oste- omiyelit çocuklarda TK-MRSA’nın yaptığı en sık invazif hastalıktır (11). Eriş- kinlerde geriye dönük yapılan kohort ve olgu kontrol çalışmalarında ileri yaş, erkek cinsiyet, alkolizm, kanser, akciğer hastalığı, diyabet ve böbrek yetmez- liği hastaneye başvurmayı gerektiren TK-MRSA enfeksiyonları için risk faktö- rü olarak gösterilmiştir.(105, 121, 122). Safdar ve ark. (19) 1991-2006 yılları arasında 10 çalışmayı içine alan 1170 hastalık metaanalizinde, burunda MRSA taşıyıcılığının enfeksiyon geliştirme riskini MSSA taşıyıcılığına göre 4 kat artırdığını saptanmıştır. Bu aradaki fark, ağır hastalığı olan hastalarda MRSA kolonizasyonunun MSSA kolonizasyonuna göre yüksek olmasına bağlanmıştır (19). TK-MRSA enfeksiyonlarının sıklığının artmasına rağmen risk faktörü olmayan sağlıklı bireylerde taşıyıcılık oranları düşük (≤%0.24) seyretmektedir 43 (32). SHİ-MRSA ile kolonize olan bireylerin çoğunda ise altta yatan bir hasta- lık vardır ya da bu risk faktörünü taşıyan kişilerle yakın temas söz konusudur. SHİ-MRSA ile kolonize olan ya da enfekte olan bireylerin taburculuk sonrası yakın temas ettiği kişilere MRSA bulaştırdığı gösterilmiştir (123, 124). Ellis ve ark. askerlerde TK-MRSA taşıyıcılığı ve sonrasında enfeksiyon gelişim riskini araştırmıştır. Burunda MRSA taşıyıcılığı saptanan askerlerde, selülit ve abse gibi deri ve yumuşak doku enfeksiyonu gelişme riskini, kolonize olmayanlara göre 3.1 kat daha fazla saptamıştır (211). Kazakova ve ark. toplum başlan- gıçlı MRSA deri enfeksiyonu geçiren profesyonel futbolcular üzeride geriye dönük yaptıkları çalışmada, burun ve çevre sürüntü kültürlerinde hiç MRSA üremezken, %42 oranında burunda MSSA taşıyıcılığı saptamıştır (212). TK- MRSA burun kolonizasyonu ve kolonizasyonun enfeksiyon riski hakkında patofizyolojik, epidemiyolojik verilere sahip olmak için toplum kaynaklı çalış- malara ihtiyaç vardır. 11. SHİ-MRSA Enfeksiyonları ile S. aureus Burun Taşıyıcılığı Arasındaki İlişki Sağlık hizmeti ilişkili S aureus enfeksiyonlarının çoğu, hastaneye başvuran hastaların %80’inden fazlasında, başvurudan önce deri ya da mu- kozasına kolonize olmuş S. aureus tarafından oluşturulur (20). Önceden MRSA kolonizasyonu olan hastaların hastaneye yatırıldıktan sonra %30- 60’ında MRSA’ya bağlı enfeksiyon gelişmiştir (1). Yapılan çalışmalarda bu- runda S. aureus taşıyanların %10’ununda birden fazla genotipte bakteri sap- tanmıştır (20,21,125). Toplumda burunda genel S. aureus (MRSA ve MSSA) taşıyıcılık oranı %30-50 arasında değişirken, özellikle sağlık personelinde daha yüksek oranlar saptanmıştır (127). Yapılan çalışmalarda, S. aureus ile kolonizasyon riski hekimler için %50, hemşireler için %70, hasta bakıcılar için %90 olarak saptanmıştır (126). Sağlık personelinde burunda MRSA taşıyıcı- lığı oranı ise, toplumdaki bireylerden yüksektir. Hastane çalışanlarında bu- runda MRSA taşıyıcılığı oranı %2-6 arasında bildirilmiştir (127). Toplumdaki nazal MRSA taşıyıcılığı ise %0-3 arasında bildirilmektedir (1). MRSA taşıyıcı- 44 lık riski aynı hastanede değişik hasta gruplarında farklı oranda olabilir. MRSA’nın epidemik ya da endemik olduğu bölgelerde eğitim hastaneleri ve bakımevlerinde MRSA için genel taşıyıcılık oranı ise %0.4-40 oranında bildi- rilmektedir (127). Birçok hastanede endemik hale gelmiş olan MRSA için kaynak ge- nelde kolonize veya enfekte olan hasta ya da sağlık çalışanları olmaktadır. MRSA’nın yerler, lavabolar, çalışma alanları gibi ortamdan; turnike, tansiyon aleti gibi araç gereçten izole edilebildiği gösterilmiş olmakla birlikte bunların mikroorganizmanın yayılması için kaynak olması olasılığı düşüktür (136). An- cak pansuman malzemesi gibi malzemelerin ve yanık ünitesi gibi riskli bölüm- lerde duş, sedye gibi malzemelerin salgın kaynağı olabildiği bildirilmektedir (43). ABD’de yapılan çalışmalarda 1-19 yaş arasında MRSA’nın burunda kolonizasyon oranı 2002’den 2004’e %0.6’dan %1.3’e yükselmiştir (165). Hastane kaynaklı MRSA taşıyıcılığında antibiyotik kullanımı, hastanede uza- mış yatış, cerrahi öyküsü, yoğun bakım ünitesinde yatış, bakım evinde kal- mak, MRSA ile kolonize ya da enfekte kişi ile temas risk faktörü olarak göste- rilmiştir (128,129). 12. Toplum Kökenli S. aureus Enfeksiyonların Ampirik Tedavisi Tüm dünyada SHİ-MRSA ve TK-MRSA enfeksiyonlarının sıklığı gide- rek artmaktadır (1). TK-MRSA’nın neden olduğu enfeksiyonların toplumda görülen MSSA enfeksiyonlarından klinik olarak ayırımını yapmak mümkün değildir (199). Deri ve yumuşak doku enfeksiyonları, özellikle fronkül, karbon- kül ve abse en sık görülen enfeksiyonlardır. MRSA daha az sıklıkta nekroti- zan pnömoni, ampiyem, pyomiyozit ve osteomiyelit, sepsis, purpura fulminas gibi ciddi ve invazif enfeksiyonlara da yol açabilir (199). Günümüzde toplum kökenli S. aureus enfeksiyonlarının tedavisinde sıklıkla birinci kuşak sefalos- porinler ve semisentetik penisilinler gibi β-laktamaza dirençli β-laktam antibi- yotikler sıklıkla kullanılmaktadır (59). Klinisyenler ampirik tedavi seçeneğini değerlendirmeden önce enfeksiyonun yeri, hastada MRSA enfeksiyonu için 45 risk faktörü olup olmadığı ya da önceden MRSA enfeksiyonu öyküsü olup olmadığı, bulundukları bölgedeki toplumun MRSA sıklığı ve toplumdaki MRSA’nın antibiyotik direnç durumu hakkında bilgi sahibi olmalıdır (6). Çocuklarda TK-MRSA’ya bağlı selülit ve abse gibi lokalize enfeksi- yonlarının tedavisinde, hastanın klinik durumu iyi ise ayaktan tedavide klin- damisin kullanılabilir. İndüklenebilir klindamisin direncinin toplumda yüksek (> %10) olduğu durumlarda ise TMP-SMX (trimetoprim-sülfametoksazol), doksi- siklin, rifampisin, siprofloksasin gibi seçenekler değerlendirilmelidir. MRSA’larda indüklenebilir klindamisin direncinin oranının saptanabilmesi için elde edilen klinik izolatlara mutlaka D-test yapılmalıdır. Böylece ampirik teda- vi seçenekleri daha iyi saptanabilir (23, 83, 167). Antibiyotik tedavisine baş- lamadan önce absenin insizyonu ve drenajı yapılmalı, alınan örneğin kültürü yapılmalıdır. Abse varlığında tedavinin temeli insizyon ve drenajdır (6). Çocuklarda S. aureus’a bağlı hayatı tehdit eden enfeksiyonların am- pirik tedavisi toplumdaki MRSA prevelansına ve hastanın SHİ-MRSA enfek- siyonu için risk faktörü taşıyıp taşımadığına bağlıdır. Bu risk faktörleri hasta- nede yatış öyküsü, cerrahi öyküsü, diyaliz, son bir yıl içinde bakım evinde kalmak, hastaneye sık başvuru öyküsü, intravasküler kateter ya da trakeal tüp varlığı, MRSA kolonizasyonu ya da enfeksiyonu öyküsü olarak belirlen- miştir (134). Nekrotizan fasiit, pnömoni, osteomiyelit ve diğer hayatı tehdit eden enfeksiyonların varlığında antibiyotik duyarlılık sonuçları çıkıncaya dek vankomisin tedavisi başlanılmalıdır. Alternatif olarak linezolid, kinipristin- dalfopristin ve daptomisin kullanılabilir (11, 61). “Infectious Diseases Society of America” (IDSA) Şubat 2011’de ya- yınladığı TK-MRSA enfeksiyonlarının tedavisi kılavuzunda çocuklar için de tedavi önerilerinde bulunmuştur. Bu önerilere göre impetigo gibi yüzeyel deri enfeksiyonu olan çocuklarda topikal %2’lik mupirosin tedavisi yeterli görül- müştür. Hastaneye yatması gereken hastalarda ise indüklenebilir klindamisin direncinin %10’dan fazla olduğu bölgelerde ampirik tedavide vankomisin ya da alternatif olarak linezolid önerilere girmiştir (134). Hastaneye yatırılması gereken orta ve ağır şiddetteki hastalarda vankomisin altın standart gibi gö- rünse de tedavide başarısızlığa yol açan VISA ve VRSA suşları bildirilmekte- 46 dir (49). VISA ve VRSA’daki orta derecedeki direnç düzeyi standart laboratu- var yöntemleri ile saptanamadığından sıklığın bildirildiğinden yüksek olduğu düşünülmektedir (74). Şekil-6’da toplum kaynaklı S. aureus enfeksiyonlarının ampirik tedavi şeması görülmektedir. Şekil-6: Toplum kökenli S. aureus enfeksiyonlarının hastalığın şiddetine göre tedavi şeması (59). 13. Korunma ve Kontrol Önlemleri MRSA kontrol ve korunma önlemleri kolonizasyonun önlenmesi ve etkenin hastalar arasında taşınmasının engellenmesini amaçlamalıdır. 13.A. Hastanede Korunma ve Kontrol Önlemleri Sağlık hizmeti ilişkili MRSA en sık sağlık çalışanlarının elleri aracılığı ile bulaşır, bu nedenle MRSA yayılımının önlenmesi için el yıkama önlemleri- nin uygulanması gerekmektedir (136). Hastane çapında el yıkama eğitimleri- 47 nin yapılması ile el yıkama oranının arttığı, MRSA yayılımının ve sağlık hiz- meti ilişkili enfeksiyonların azaldığı gösterilmiştir (128). Hastanede MRSA enfeksiyonu olan hastalarda uygulanancak ko- runma önlemleri kılavuzlar eşliğinde aşağıda sıralanmıştır (136, 204): 1. Hasta tek kişilik bir odada ya da MRSA enfeksiyonu olan diğer hastalarla birlikte yatırılmalıdır. 2. Hasta odasına girildiğinde steril olmayan eldiven giyilmeli, odadan ayrılırken eldivenler hastanın odasında çıkarılıp, tıbbi atığa atılmalıdır. 3. Hastanın odasından ayrılırken eller antimikrobiyal sabunla ya da alkol bazlı antiseptik ajanla yıkanmalıdır. 4. Hastaya ve odadaki yüzeylere temas edilecekse ya da yaranın üzeri kapalı pansuman yapılmamışsa uzun kollu, uzun boy, önü kapalı önlük giyilmelidir. 5. Hastanın MRSA burun taşıyıcılığı varsa sağlık personeli maske ta- kabilir. Bu durum taşıyıcılığı önleyebilir. 6. Eldiveni ve önlüğü çıkardıktan sonra eller alkol bazlı antiseptikler ile temizlenebilir. Ancak elde gözle görülen kan ve diğer salgılar varsa su ve sabunla el yıkanmalıdır. 7. Ancak gerekli olduğunda hasta odadan çıkarılmalıdır. 8. Mümkünse steteskop, tansiyon aleti gibi tıbbi aletler sadece o has- ta ya da kohortlanmış hastalar için kullanılmalıdır. 9. MRSA kolonizasyonu ve enfeksiyonu için yüksek risk taşıyan has- talarda burundan ve açık yaralarda izlem kültürleri alınabilir. Bu yöntem ile hastane içinde MRSA kolonizasyonu olan hastalarda temas izolasyonu ön- lemi alınarak hastane içi yayılım engellenebilmektedir. Hastane koşullarında başlıca korunma önlemleri; kolonize hastaların kohortlanması, standart ve temas izolasyonu önlemlerinin alınması, sürve- yans çalışmalarının yapılması, akılcı antibiyotik kullanımı, kolonize hastaların tedavisi ve el yıkamadan oluşmaktadır. Yara yerinde MRSA kolonizasyonu veya enfeksiyonu olan, üriner sistemde MRSA enfeksiyonu olan veya sek- resyonları kontrol edilemeyen trakeostomili hastalar mutlaka temas izolasyo- nuna alınmalıdır (43). Diğer korunma önlemleri ise düzenli yara bakımı, kirli 48 bölgelerin düzenli dezenfeksiyonu, tibbi atıkların uygun bir şekilde toplanması ve atılması gibi önlemleri içermektedir. Sağlık çalışanlarından hastalara MRSA bulaşması önemli bir prob- lemdir. Yapılan bir metaanalizde sağlık çalışanlarının yaklaşık, %4.6’ sının MRSA ile kolonize olduğu, bunların ise yaklaşık %5.1’inde klinik olarak hasta- lık geliştiği bilinmektedir (127). Bu metaanalizde sağlık çalışanında kronik deri hastalığı varlığı, enfeksiyon kontrol önlemlerinin uygulanmaması ve MRSA’nın endemik olduğu bölgelerde çalışmak, MRSA kolonizasyonu için risk faktörü olarak gösterilmiştir. Sağlık çalışanlarında MRSA taşıyıcılığı top- lumda olduğu gibi üçe ayrılır: taşıyıcı olmayanlar; aynı suş ile uzun süre ko- lonize olan sürekli taşıyıcılar; ve kısa süreli değişik suşlarla kolonize olan ara- lıklı (geçici) taşıyıcılar. Geçici taşıyıcılardaki bakteri yükü sürekli taşıyıcılar- dan daha düşük saptanmıştır (106). Sağlık çalışanlarından hastalara MRSA bulaşması önemli bir sorundur. Sık görülen bulaşma yolu ana kaynak olarak doğrudan MRSA taşıyıcısı sağlık personelinden hastaya değildir. Hastadan hastaya MRSA bulaşmasında sağlık personeli daha çok vektör olarak tanım- lanmıştır (198). Bu nedenle MRSA taşıyıcısı sağlık çalışanlarının mutlaka tedavi edilmesi gerekmektedir (127). 13.B.Toplumda Korunma ve Kontrol Önlemleri Toplum kökenli MRSA enfeksiyonları, taşıyıcı bireylerde sık tekrarla- yabilir, özellikle aile içinde ve kreşe giden çocuklarda kişiden kişiye yayılabilir. (174). TK-MRSA enfeksiyonlarının son yıllarda artmasından dolayı bu enfek- siyonların kontrolü ve korunma önlemleri sorununu da beraberinde getirmiş- tir. 2006 yılında CDC, TK-MRSA’ya bağlı toplumda ve hastanede çıkan so- runları çözmek için öneriler yayınlamıştır (199). Toplumda, aynı ortamda yaşayan kişilere bulaşmanın engellenmesi için tırnakların kesilmesi ve temiz tutulması, iç çamaşırı ve pijamaların günlük değiştirilmesi, havlu, çarşaf ve elbiselerin kaynamış sıcak suda günlük yı- kanması, havlu, diş fırçası, tıraş makinesi, üniforma gibi kişisel eşyaların or- tak kullanılmaması, antimikrobiyal sabunların kullanılması, yara yerinin pan- sumanı ve kapatılması; burun deliklerine mupirosin uygulanması önerilmek- 49 tedir. Yara yeri kapatılamıyorsa hastalar kreş, spor ve yakın temas gerektiren tüm işlerden, yara iyileşmesi gerçekleşinceye kadar sakınmalıdır. (134, 199). MRSA enfeksiyonu nedeniyle hastaneye yatırılan hastaların, kontrol ve korunma önlemlerinden yukarıda bahsedilmişti. TK-MRSA ile kolonize olup enfeksiyon bulgusu olmayan taşıyıcı çocukların hastaneye ve özel ba- kım merkezlerine yatırıldıklarında izolasyon önlemlerinin alınıp alınmayacağı konusu tartışmalıdır (200). Asemptomatik MRSA kolonizasyonu olan taşıyıcı- ların hastaneye yatması durumunda izolasyon önlemlerinin alınmasının has- tane içinde MRSA yayılımını engelleyebileceği gösterilmiştir (201) ancak bu çalışmanın yetersizliği nedeniyle sonuçlar korunma önerileri arasına eklen- memiştir (202). 13.C. Taşıyıcılığın Ortadan Kaldırılması MRSA taşıyıcılığının ortadan kaldırılması MRSA yayılımının önlen- mesinde uygulanan korunma önlemlerinden biridir. Sistematik bir inceleme- de, MRSA kolonizasyonunun ortadan kaldırılması için kullanılan topikal ya da sistemik antimikrobiyal tedavinin yararının tartışmalı olduğu gösterilmiştir (137). Taşıyıcılığın ortadan kaldırılması özellikle salgın kontrolünde ve tek- rarlayan enfeksiyonlarda önem taşımaktadır. Çoğunlukla bir hafta boyunca günlük klorhekzidinli sabunlarla banyo ve intranazal mupirosin kullanımı öne- rilmektedir. Mupirosin merhemin, günde iki ya da üç kez 3-5 gün anterior bu- run deliğine sürülmesinin yeterli olacağı gösterilmiştir. Tedavi sonrası hasta- nın mutlaka kontrol kültürü alınması gerekmektedir (16). Bazı özel durumlar- da rifampisin ve trimetoprim-sulfametoksazol gibi sistemik antibiyotik tedavisi de önerilmektedir (137). Mutlaka kontrol burun sürüntü kültürleri alınarak kul- lanılan antibiyotiğe karşı direnç durumu belirlenmelidir (135). Klorhekzidin ile yıkanmanın MSSA kolonizasyonu azalttığı fakat MRSA’ya daha az etkili ol- duğu gösterilmiştir (138, 139). İntranazal mupirosin uygulamasının en azın- dan MSSA kolonizasyonunu ve sonrasında diğer vücut bölgelerinde koloni- zasyonu azalttığı gösterilmiştir. 5 günlük mupirosin uygulanmasının nazal kolonizasyonu kısa sürede azalttığı gösterilmesine rağmen yaklaşık olguların yarısında birkaç ay sonra tekrar kolonizasyon ortaya çıkmıştır (135). Mupiro- 50 sin direnci hakkındaki kuşkular, bu ilacın rutin kullanımının önerilmesini en- gellemektedir. Dekolonizasyon için %0.5 neomisin ve %0.1 klorheksidin kombinasyonu, klorheksidin kremi, basitrasin ya da povidon iyodin pomadı uygulaması gibi alternatifler önerilmektedir (140). Burunda MRSA kolonizasyonu olan kişiler genellikle deride aksilla, inguinal bölge gibi vücudun değişik bölgelerinde MRSA kolonizasyonuna sa- hiptir (105). Bazı yazarlar tarafından kolonizasyonu olan kişilerin klorhekzidin ya da seyreltilmiş çamaşır suları ile banyo edilmesini önermektedir (199). Bu yöntemler mantıklı görülse bile MRSA yayılımını ne kadar kontrol edebileceği tartışmalıdır (203). 51 GEREÇ VE YÖNTEM 1. Çalışma grubu Bu çalışma Bursa ili Nilüfer, Osmangazi, Yıldırım ilçelerine bağlı il- köğretim okullarında ve Uludağ Üniversitesi kreşine devam eden sağlıklı ço- cuklarda gerçekleştirildi. Araştırma için Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu’na başvuruldu. 11 Ocak 2011 tarih ve 2011-2/3 karar numarası ile etik kurul onayı alındı (Ek-2). Okullarda çalışma yapabilmek amacı ile Bursa İl Milli Eğitim Müdürlüğü’ne etik kurul onayı ile başvuruldu. İl Milli Eğitim Müdür- lüğü’nden alınan 15 Şubat 2011 tarihli 6968 sayılı karar yazısı (Ek-3) ile okul müdürlüklerine başvuruldu ve çalışma için gerekli izinler alındı. Çalışmaya Osmangazi ilçesi; Ayten Bozkaya İlköğretim Okulu, Şükrü Şenkaya İlköğretim Okulu, Panayır İlköğretim Okulu, Yıldırım ilçesi; Akıncı Türk İhsan Dikmen İlköğretim Okulu, Yunus Emre İlköğretim Okulu, Nilüfer ilçesi; Emir-Koop İl- köğretim okulu ve Uludağ Üniversitesi kreşine devam eden 2-16 yaş arası 1004 çocuk dahil edildi. Araştırma okulların yarıyıl tatili bitiminden 50 gün sonra ve ilkbahar mevsiminde, 29 Mart 2011 ile 25 Nisan 2011 tarihleri arasında gerçekleştiril- di. Çalışma öncesinde okul müdürleri ve öğretmenler ile görüşülerek çalışma hakkında bilgilendirme yapıldı. Her yaş grubundan eşit sayıda örneklem alınması planlanarak öğretmenlere eşit sayıda onam ve anket formu dağıtıldı (Ek-4). Öğretmenler tarafından yapılan toplantılarda öğrenciler ve veliler ça- lışma hakkında bilgilendirildi. Onam formunda belirtilen telefon numaraları ile tarafımıza soru soran velilere telefonla ayrıca bilgi verildi. Gönüllülük esasına dayalı bu çalışmada, öğrencilere dağıtılan 2000 adet formdan onamı alınmış ve anket formu tam olarak doldurulmuş 1004 çocuk çalışmaya dahil edildi. 2. Hastaların Verilerinin Toplanması Çalışmaya dahil edilen sağlıklı çocukların velilerine sosyodemografik 52 verilerinin ve risk faktörlerinin sorgulandığı bir anket formu verildi. Bu formda- ki sorular ile taşıyıcılık ve risk faktörleri arasındaki ilişkinin belirlenmesi amaç- landı. Hazırlanan anket formunda yaş, cinsiyet, son bir yıl içindeki hastaneye yatış öyküsü, son altı ay içinde antibiyotik kullanma öyküsü, son bir yıl içinde ameliyat olma öyküsü, altta yatan hastalık varlığı, evde sağlık çalışanı varlığı, evde yaşayan toplam kişi sayısı, evcil hayvan besleyip beslemediği, herhangi bir spor takımında düzenli spor yapıp yapmadığı, son altı ay içinde kreş ya da anaokuluna devam etme öyküsü, ailenin aylık geliri, sosyal güvencesi olup olmadığı ve sosyal güvencesinin türü, evde yaşayan kişilerin herhangi bir hastalığı olup olmadığı sorgulandı. Son bir yıl içinde hastaneye yatış öyküsü: Çocukların çalışmaya ka- tıldıkları tarihten önceki bir sene içinde hastaneye yatış öyküsü sorgulandı. Yatış öyküsünün olması yatış öyküsü var olarak kabul edildi. Son altı ay içinde antibiyotik kullanma öyküsü: Çocukların çalışmaya katıldıkları tarihten önceki altı ay içinde antibiyotik kullanıp kullanmadıkları soruldu. Antibiyotik kullananlar antibiyotik kullanma öyküsü var olarak kabul edildi. Son bir yıl içinde ameliyat olma öyküsü: Çalışmaya katıldıkları tarih- ten önceki bir yıl içinde ameliyat geçirenler ameliyat olma öyküsü var olarak kabul edildi. Altta yatan hastalık varlığı: Velilere çocukların herhangi bir hastalığı- nın olup olmadığı ve varsa hastalığın adı (kalp, böbrek, akciğer, karaciğer, şeker hastalığı vb.) soruldu. Herhangi bir hastalığı olanların altta yatan hasta- lığının var olduğu kabul edildi. Ailede sağlık çalışanı varlığı: Aynı evde yaşayan aile bireylerinin her- hangi birinin sağlık çalışanı olup olmadığı soruldu. En az bir sağlık çalışanı- nın aile bireyleri arasında olması durumunda evde sağlık çalışanı var olarak kabul edildi. Evde yaşayan toplam kişi sayısı: Aynı evde yaşayan toplam kişi sa- yısı sorgulandı. Aynı evde 5 ya da daha fazla yaşayan kişi varlığı kalabalık aile yapısı olarak kabul edildi. 53 Evcil hayvan besleme öyküsü: Evde ya da barınakta at, kedi, köpek, kuş, tavuk gibi en az 1 evcil hayvan beslenmesi evcil hayvan besleme öykü- sü varlığı olarak kabul edildi. Düzenli spor yapma öyküsü: Herhangi bir spor takımında futbol, yüzme, atletizm vb. gibi spor yapma öyküsü varlığı düzenli spor yapma öykü- sü varlığı olarak kabul edildi. Son altı ay içinde kreş ya da anaokuluna devam etme öyküsü: Son altı ay içinde en az 1 ay düzenli olarak kreş ya da anaokuluna gitme öyküsü- nün olması kreş ya da anaokuluna devam varlığı olarak kabul edildi. Aynı evde yaşayan diğer bireylerde kronik hastalık varlığı: Aynı evde yaşayan kişilerde kalp, akciğer, karaciğer, böbrek, şeker hastalığı, kanser vb. kronik hastalık varlığı sorgulandı. Ailenin bireylerinde en az bir kronik hastalık öyküsünün olması kronik hastalık varlığı olarak kabul edildi. Sağlık güvencesinin varlığı ve çeşidi: Ailenin sağlık güvencesi olup olmadığı varsa Emekli Sandığı, Bağkur, SSK, yeşil kart ya da özel sigorta üyesi olup olmadığı sorgulandı. Yeşil kartlı olanlar ve sosyal güvencesi olma- yanlar düşük sosyoekonomik gruba dahil edildi. Ailenin gelir düzeyi: Sivil toplum kuruluşlarının Mart 2011 tarihinde dört kişilik bir ailenin açlık ve yoksulluk sınırını belirleyen araştırması (205) dikkate alınarak gelir düzeyleri üç gruba ayrıldı. Hane halkı toplamı aylık geliri 871 TL altında olanlar açlık sınırı altında yaşayanlar ve sosyoekonomik du- rumu kötü olanlar şeklinde sınıflandırıldı. Aylık geliri 871-2834 TL olup açlık sınırı ile yoksulluk sınırı arasındakiler sosyoekonomik düzeyi orta, aylık geliri 2835 TL ve üzeri olanlar sosyoekonomik düzeyi iyi olarak kabul edildi. 3. Burun ve Boğaz Kültürlerinin Alınması Velileri tarafından izin verilen sağlıklı çocukların onam formları araş- tırmacı doktor tarafından toplanıp kontrol edildi. Tüm burun ve boğaz kültürle- ri aynı doktor tarafından alındı. Her iki burun deliğinin yaklaşık 1 cm içerisin- den steril eküvyonun pamuklu kısmı 3-5 kez çevrilerek kültür için usulüne uygun örnek alındı. Başka bir steril eküvyonun pamuklu kısmı her iki tonsil 54 üzerinde ve posterior farenkste çevrilerek usulüne uygun boğaz kültürü alın- dı. Örnek alınırken eküvyon ile yanaklar, ağız tabanı, diş ve dişetlerine doku- nulmamasına dikkat edildi. Alınan kültürler taşıma besiyerine (Citoswab, col- lection swab, stuart medium, Cellpath, UK) konuldu ve 6 saat içinde Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji Laboratuvarı’na ulaştırıldı. 4. Mikrobiyolojik İşlemler Mikrobiyolojik işlemler Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji Anabilimdalında uzman mikrobiyolog doktor eşliğinde ve gözetiminde yapıldı. 4.A. Kültürlerin Ekilmesi ve Değerlendirilmesi Taşıma besiyeri ile mikrobiyoloji laboratuvarına ulaştırılan kültür ör- nekleri zaman geçirilmeden %5 koyun kanlı agar besiyerine ekildi. Agar plak- ları 36°C’de 24-48 saat süre ile inkübe edildi. Koyun kanlı agardaki tek, düz- gün, yuvarlak kenarlı, S tipi, opak, nemli, parlak ve çoğu sarı pigmentli, β- hemolitik olan tüm koloniler stafilokok kabul edilerek işleme alındı. Koloni morfolojisi yukarıda belirtildiği gibi stafilokokla uyumlu ve gram boyası ile ya- pılan inceleme sonrasında, gram pozitif kok ve üzüm salkımına benzeyen küme tarzında yapısında olanlar için katalaz testi yapıldı. Katalaz testi pozitif olan bakteriler stafilokok olarak kabul edildi. Koagülaz testi pozitif olan stafi- lokoklar ise S. aureus olarak değerlendirildi. Katalaz testi: Stafilokoklarda identifikasyon şemasına uygun olarak tüm kolonilere lam üzerine öze ile alınan kolonilere %3’lük hidrojen peroksit (H2O2) damlatıldı. Gaz kabarcığı oluşumu katalaz testi için olumlu olarak de- ğerlendirildi. Koagülaz testi: S. aureus suşlarında koagülaz enziminin tespiti için, lamda koagülaz ve tüpte koagülaz deneyleri yapıldı. Temiz bir lamın uca ya- kın kısımlarına birer damla saf su damlatıldı. Şüpheli koloniler öze ile alınarak bu iki damlaya karıştırılarak homojen bir süspansiyon elde edildi. Daha sonra süspansiyonlardan birisinin üzerine tavşan plazması (Lyophilized rabbit plasma, Biomerieux), diğerine fizyolojik tuzlu su damlatıldı ve elde çevirme hareketleri yaparak karıştırıldı. Olumlu sonuçlarda 10-30 saniye içerisinde, 55 plazmalı damlada stafilokokların birbirlerine yapışmasından dolayı gözle gö- rülen kümelerin oluştuğu görüldü. Lam testi ile yanlış pozitiflik ve negatifliği dışlamak için tüpte koagülaz testi yapıldı. Kanlı agardan alınan bir stafilokok kolonisi ½ oranında dilüe edilmiş tavşan plazmasının 0,5 ml’si üzerine ilave edildi ve 37° C de inkübe edildi. 1, 3, 6. ve 24. saatlerde pıhtılaşma olup ol- madığına bakılarak değerlendirme yapıldı. Pıhtılaşma gözlenen tüpler koagü- laz pozitif olarak değerlendirildi. 4.B. Antibiyotik Duyarlılık Testleri 4.B.a. Disk Difüzyon Testi: Bakterilerin antibiyotik duyarlılıkları Kirby-Bauer disk difüzyon tekniği ile 2011 yılında yayınlanan CLSI döküman M100-S21 önerileri dikkate alınarak Müeller Hinton agarda (MHA) (Difco) araştırıldı (68). Mueller Hinton agarı hazır olarak firmadan temin edildi. MHA besiyeri ATCC 27853 P. aeruginosa, ATCC 25922 E.coli, kontrol suşu ATCC 29212 E. faecalis ile test edildi. Her bakteriyi test etmek için ayrı steril laboratuvar tüpleri içinde, steril serum fizyolojik hazırlandı. Testin yapılışında; şüpheli kolonilerden 0,5 McFarland bulanıklık derecesinde bakteri dilüsyonu hazırlandı. Her S. aureus izolatı için ayrı petriler kullanıldı. Antibiyotik direnç varlığını incelemede %4 NaCl içeren Mueller Hinton agara 0,5 McFarland bulanıklığındaki bakteri süspansiyonu (108 bakteri/mL) steril eküvyon çubuğu ile inoküle edildi. Oxoid ticari firmasından elde edilen standart antibiyotik diskleri aplikatör ile Mueller Hinton agara yerleştirildi. Plakların aerobik ortamda 35 °C sıcaklığında 24 saat inkübasyonundan sonra, antibiyotik diskleri etrafındaki inhibisyon zon çapı mikrobiyolog doktor tarafından değerlendirildi. Antibiyotik duyarlılık ve direncini belirleyen zon çapının değerlendirilmesi için 2011 yılında yayınlanan CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) döküman M100-S21 öneri- leri dikkate alındı (68). Çalışmada S. aureus suşlarına ait metisilin direnci sefoksitin diski (30μg; Oxoid, İngiltere) kullanılarak araştırıldı CLSI 2011 kriterlerine göre ≤ 24 mm inhibisyon zonu metisiline dirençli, ≥ 25 mm inhibisyon zonu ise metisiline duyarlı olarak kabul edildi (68). Şekil 7’de disk difüzyon yöntemi ile metisiline duyarlı saptanmış S. aureus suşu görülmektedir. 56 S. aureus izolatlarının diğer antibiyotiklere duyarlılığı Kirby-Bauer disk difüzyon yöntemiyle Oxoid, İngiltere firmasından elde edilen penisilin (10 ünite), sefoksitin (30 µg), siprofloksasin (5 µg), gentamisin (10 µg), kloramfe- nikol (30 µg), trimetoprim-sülfometoksazol (1.25/23.75 µg), klindamisin (30 µg), eritromisin (15 µg), rifampisin (5 µg), tetrasiklin (30 µg), vankomisin(30 µg), linezolid (30 µg) diskleri ile CLSI 2011 kriterleri kullanılarak belirlendi (68). Antibiyotik duyarlılığı değerlendirmesinde kullanılan antibiyotiklerin zon çapları Tablo 3’te gösterilmiştir. Tablo 3: S. aureus duyarlılığı için kullanılan antibiyotik diskleri ve inhibisyon zonu çapları (68). Antibiyotik Duyarlı (mm) Orta duyarlı (mm) Dirençli (mm) Penisilin (10 ünite) ≥ 29 - ≤ 28 Sefoksitin (30 µg) ≥ 25 - ≤ 24 Eritromisin (15 µg) ≥ 23 14-22 ≤ 13 Klindamisin (2 µg) ≥ 21 15-20 ≤ 14 Ko-trimoksazol (1.25/23.75µg) ≥ 16 11-15 ≤ 10 Tetrasiklin (2 µg) ≥ 19 15-18 ≤ 14 Rifampisin (5 µg) ≥ 20 17-19 ≤ 16 Siprofloksasin (5 µg) ≥ 21 16-20 ≤ 15 Kloramfenikol (30 µg) ≥ 18 13-17 ≤ 12 Gentamisin (10 µg) ≥ 15 13-14 ≤ 12 Linezolid (30 µg) ≥ 21 - ≤ 20 Vankomisin (30 µg) * - - - *: Vankomisin duyarlılığı E-test yöntemi ile saptanmıştır. 2011 CLSI rehberinde, disk difüzyon yöntemi ile S. aureus’un van- komisin duyarlılığını değerlendirmek için inhibisyon zon çapı belirtilmemiştir. Disk difüzyon testi vankomisin duyarlılığını değerlendirmek için güvenilir bir test olarak görülmemektedir. Bu nedenle CLSI 2011 rehberine göre MRSA suşlarının vankomisin duyarlılığı tespit etmek için E-test yöntemi kullanıldı. Disk difüzyon yönteminde, vankomisin diski zon çapı ≤ 6 mm saptandığında 57 bu suş vanA geni taşıyan VRSA olarak değerlendirildi. Vankomisin diski etra- fındaki zon çapı ≥ 7 mm saptandığında E-test ile vankomisin duyarlılığı gös- terildi (68). Şekil 7: Çalışmamızda izole edilen, metisiline duyarlı S. aureus suşundaki MLSB direncini gösteren D-test pozitifliği. 4.B.b. E-Test Yöntemi (AB Biodisk): Yayılım temeline dayanan an- cak, diskler yerine plastik stripler üzerinde bulunan antimikrobiyal ajanın MIK değerinin saptanabildiği bir duyarlılık yöntemidir. Stripin bir tarafında ilaç, be- lirli ve sürekli bir konsantrasyon değişimi olacak şekilde ve kurutulmuş olarak bulunur. Diğer yüzünde de antimikrobiyal ajanın stripin ucundan olan uzaklı- ğa karşılık gelen konsantrasyonları bir cetvel gibi sıralanmıştır Şekil-8’de MRSA vankomisin duyarlığı için kullanılan E-test yöntemi gösterilmiştir. Standart sıvı bakteri inokulumu, katı ve test için uygun besiyeri yüzeyine ya- yıldıktan sonra stripler yerleştirildi. İnkubasyon süresi sonunda elips şeklin- deki inhibisyon alanının stripi kestiği konsantrasyon MIK değeri olarak belir- lendi. S. aureus vankomisin duyarlılığını değerlendirmek için, disk difüzyon yönteminde vankomisin için inhibisyon zonu çapı 2011 CLSI rehberinde belir- 58 tilmemiştir. Bu nedenle MRSA suşlarının vankomisin duyarlılığı için E-test yöntemi kullanıldı. E-test stripleri uygulama kurallarına uygun olarak -20°C’de saklandı. Kullanımdan 30 dk. önce çıkarılıp oda sıcaklığına ulaşması sağlan- dı. Triptik soy agar besiyerine pasaj yapılmış 24 saatlik taze kültürden McFar- land nefelometresi ile 0.5 McFarland süspansüyon triptik soy broth içinde hazırlandı. Brain Heart infusion agar plağı üzerine yayıldı, 15 dk. plağın ku- ruması beklendi. Ardından E-Test aplikatoru ile E-Test stripleri plak üzerine yerleştirildi. 35°C’de 24 saat bekletildi. Bu süre sonunda üretici firmanın öne- rileri doğrultusunda suşların MIK değerleri belirlendi. Strip etrafındaki elipsin sonucu, MIK değeri olarak okundu. İki uç yükseklik farkı olduğunda, daha yüksek olan üstteki uç MIK değeri olarak kabul edildi. S. aureus için vanko- misin MIK değerleri ≤2 µg/ml duyarlı, 4-8 µg/ml orta duyarlı (VISA), ≥16 µg/ml dirençli (VRSA) olarak kabul edilmiştir (68). Suşların identifikasyonu ve di- renç patenlerinin tanımlanması Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyolo- ji Anabilim Dalı Laboratuvarı’nda yapıldı. İzole edilen suşlar PVL ve SCCme- cA genleri çalışmak üzere saflaştırılarak -80 °C’de saklandı. Şekil-8: MRSA vankomisin duyarlığı için kullanılan E-test yöntemi. 4.B.c. Makrolid Linkozamid Streptogramin (MLSB) Direnci: MRSA ve MSSA suşlarının MLSB direncinin belirlenmesinde, eritromisin (15 μg) ve klindamisin (2 μg) diskleri ile disk yaklaştırma yöntemi uygulandı. Bakteri su- şu plağa yayıldıktan sonra 15 μg eritromisin içeren disk ve 2 μg’lık klindami- 59 sin diski 12 mm aralıkla yerleştirildi (68). Plaklar aerop ortamda 35 0C’de 24 saat inkübasyondan sonra değerlendirildi. Klindamisin diskinin üreme önle- nim zonunun, eritromisin diskine bakan kenarında düzleşme olması, (D) zonu olarak tanımlanan bölgenin oluşması indüklenebilir klindamisin direnci (MLSB) olarak tanımlandı. Şekil-7’de MLSB’yi gösteren D-test pozitifliği gö- rülmektedir. Klindamisin ve eritromisin disklerinin çevresinde inhibisyon zonu oluşturmayan suşların MLSB grubu antibiyotiklere yapısal olarak dirençli (MLSBC) olduğu kabul edildi (34). Kalite kontrol suşu olarak S. aureus ATCC 29123 kullanıldı. 5. MRSA İzolatlarının Moleküler Yöntemlerle Tiplendirilmesi Moleküler tiplendirme için sırasıyla DNA ekstraksiyonu, amplifikasyo- nu, agaroz jel elektroforezi ve tiplendirme işlemleri gerçekleştirildi. Moleküler analiz Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji Anabilimdalında uzman mikrobiyolog doktor eşliğinde ve gözetiminde yapıldı. Önceden dondurulmuş bakterilerin DNA ekstraksiyonu için, % 5 kanlı koyun agarına iki kez pasajları yapıldı ve saf MRSA suşları elde edildi. Hızlı DNA ekstraksiyonu için üreyen birkaç MRSA kolonisi 50 µl steril suda süspansiyone edildi ve 99 C’ de 10 dk ısıtıldı. Karışım 20.000 rpm’ de 1 dk santrifüje edildikten sonra 5 µl’lik süpernatantlık kısım 25 µl polimeraz zincir reaksiyonu (PZR) karışımında template olarak kullanıldı. Çalışmada kullanılan oligonükleotid primerler Qiagen Operon (Qi- agen, Inc., Alameda, Calif. ) tarafından üretildi ve bu firmadan satın alındı. Çalışmada kullanılan primerlerin özgül olduğu genler, nükleotit sekansı, am- plifiye fragmanların büyüklüğü, ayrışma-birleşme ısıları Tablo 4’te gösterilmektedir. Kontrol suşu olarak S. aureus ATCC 25923 suşu ve S. epi- dermidis 12228 suşu kullanıldı. İzole edilen suşların S. aureus olduğunu doğrulamak için ilk olarak suşlarda 16S rRNA geni varlığı araştırıldı. S. aureus için özgül olan 16S rRNA geninin amplifikasyonu için. kullanılan primer çifti Staph756F: AAC TCT GTT ATT AGG GAA GAAC ve Staph750R: CCA CCT TCC TCC GGT 60 TTG TCA CC idi. S. aureus türlerine özgül bu primerlerin ayrışma-birleşme ısısı 55C iken bu primerler 756 baz çifti uzunluğundaki fragmanı amplifiye etmektedir (143). S. aureus olduğu saptanan suşların MRSA olduğunu doğrulamak için mecA genine özgül olan primer çiftleri kullanıldı. İkinci baz çifti mecA geni için özgüldür; MR1: GTG GAA TTG GCC AAT ACA GG ve MR2: TGA GTT CTG CAG TAC CGG AT primerlerinden oluşmaktadır. Bu primerler 1339 baz çiftli fragmanı amplifiye eder ve ayrışma-birleşme ısısı 58C’dir (144). Tüm tepkimeler en son, toplamda 50l’lik mikro-amplifikasyon tüplerinde (PZR tüpleri) gerçekleştirildi. Tepkime karışımı 5 l bakteriyel izo- latlardan ekstrakte edilen DNA template, 5 l 10x PZR tamponu (75 mM Tris- HCl, pH 9.0, 2 mM MgCl2, 50 mM KCl, 20 mM (NH4)2SO4), 1 l dNTPs (40M), 1l (1U) Ampli Taq DNA polimeraz, 1l (50 pmol) ön ve arka pri- merlerden oluşmaktadır. Her primer çifti ayrı tepkimelerde kullanıldı. Tepkime karışımının 50 l‘ye tamamlanması için steril distile su kullanıldı. 40 l parafin yağı eklenerek termal döngü şu şekilde ayarlandı: Başlangıç denaturasyonu 94C’de 5 dk, takiben 35 döngü (Staph756F&Staph750R primerleri dena- türasyonu için 94C’de 1 dk, ayrışma-birleşme için 55C, MR1 ve MR2 pri- merleri ayrışma-birleşme için 58C’de 1 dk, uzama için 72C’de 1 dk) ve son ekstansiyon işlemi 72 C’de 10 dk’da gerçekleştirildi. PZR ürünleri toplanana kadar termal döngüde 4 C’de saklandı. S. aureus türlerine özgül olan, SCCmec tip IV ve PVL genlerinin tespiti için PZR işlemi şu şekilde gerçekleştirildi: Luk-PV-1 & Luk-PV-2 pri- merleri, PVL S/F iki bileşenli proteinlerini kodlayan lukS/F-PV genleri için özgül olan 433 baz çiftlik fragmanları amplifiye etmektedir (142). SCCmec IVa1 ve SCCmec IVa2 primerleri SCCmec alt tip IVa geni için özgül olan 450 baz çiftlik fragmanları amplifiye etmektedir (141). Tepkime karışımı 5 l bak- teriyel izolatlardan ekstrakte edilen DNA template, 5 l 10x PZR tamponu (75 mM Tris-HCl, pH 9.0, 2 mM MgCl2, 50 mM KCl, 20 mM (NH4)2SO4), 1 l dNTPs (40M), 1l (1U) Ampli Taq DNA polimeraz, 1l (50 pmol) ön ve arka primerlerden oluşmaktadır. Her primer çifti ayrı tepkimelerde kullanıldı. Tepkime karışımının 50 l‘ye tamamlanması için steril distile su kullanıldı. 40 61 l parafin yağı eklenerek termal döngü şu şekilde ayarlandı: Başlangıç de- naturasyonu 94C’de 5 dk, takiben 35 döngü (Luk-PV-1 & Luk-PV-2 pri- merleri denatürasyonu için 94C’de 1 dk, ayrışma-birleşme için 55C, SCC- mec IVa1 ve SCCmec IVa2 primerleri ayrışma-birleşme için 55C’de 1 dk, uzama için 72C’de 1 dk) ve son ekstansiyon işlemi 72 C’de 10 dk’da gerçekleştirildi. PZR ürünleri toplanana kadar termal döngüde 4 C’de sak- landı. Elde edilen PZR ürünleri uygun moleküler ağırlık belirteçleri (100 baz çifti ladder ve Haelll digest belirteci) kullanılarak agaroz jel elektroforezi işle- minden geçirilerek görüntülendi (145). 6. İstatistiksel Analiz İstatistiksel analiz Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyoistatistik Anabilim Dalı’nda gerçekleştirildi. Verilerin analizi SPSS for Windows 13.0 programında yapıldı. Çalışmada tüm veriler için tanımlayıcı istatistikler he- saplandı (ortalama, standart sapma, yüzde). Kategorik değişkenlerin karşı- laştırmasında Pearson ki-kare ya da Fisher kesin ki-kare testi kullanıldı. Oranların karşılaştırmasında ise ki-kare testi ve binomiyal testi kullanıldı. S. aureus taşıyıcılığı ile ilişkili risk faktörleri belirleyebilmek için nominal regres- yon analizi kullanıldı. Bu analizde gerçek p değerleri kullanıldı ve p ≤ 0.05 altında hesaplanan değerler istatiksel olarak anlamlı kabul edildi. 62 Tablo-4: PZR’de kullanılan primerler; özgüllük, nükleotid sekansı, amplifiye fragmanların büyüklüğü, ayrışma-birleşme ısısı. Çoğalan Birleş Hedef Primer adı Özgüllük Primer sekans ( 5- 3) parçanın me gen büyüklüğü ısısı MR1 Methicillin GTG GAA TTG GCC AATACA GG mecA dirençli 1339 bç 58C MR2 TGA GTT CTG CAG TAC CGG AT Staph756F AACTCTGTTATTAGGGAAGAAC 16S rRNA S. aureus 756 bç 55C Staph750R CCACCTTCCTCCGGTTTGTCACC ATCATTAGGTAAAATGTCTG- Luk-PV-1 GACATGATCCA PVL S/F lukS/F-PV 433 bç 55C proteinleri GCATCAAGTGTATTGGA-Luk-PV-2 TAGCAAAAGC SCC- TTTGAATGCCCTCCATGAATAAAAT mec4a1 SCCmec SCCmec tip IV tip IV 450 bç 55C SCC- mec4a2 AGAAAAGATAGAAGTTCGAAAGA bç: baz çifti; Staph750F: Staphylococcus aureus forward; Staph750R: Staphylococcus au- reus reverse; MR: Metisilin dirençli; SCCmec: Staphylococcal cassette chromosome methi- cillin. 63 BULGULAR Çalışmaya Bursa il merkezine bağlı üç ilçeden toplam 6 ilköğretim okulu ve Uludağ Üniversitesi kreşine devam eden 2-16 yaş arası sağlıklı top- lam 1004 çocuk dahil edildi. Çalışmaya katılan çocukların %54’ü (545/1004) kız, %45.7’si (459/1004) erkek idi. Çalışmaya dahil edilen çocuklar 2-5 yaş; okul öncesi, 6-11 yaş; ilkokul, 12 yaş üzeri ise ortaokul öğrencisi olarak kabul edildi. Çalışmaya dahil edilen çocukların %5.6’sı (56/1004) okul öncesi grup- ta, %70.2’si (705/1004) ilkokul grubunda, %24.2’si (243/1004) ise ortaokul grubunda idi. Yaş gruplarına göre çocukların dağılımı Şekil 9’da gösterilmiş- tir. Gönüllülük esasına dayalı çalışmamızda belirlenen yaş gruplarından eşit sayıda örnek alınması planlanmasına rağmen özellikle örneklem grubunun çoğunluğu 6-11 yaş ve 12 yaş üstü gruplarda kümelendi. Çalışmamıza 5 yaş ve altı grupta beklenenden az sayıda katılım gerçekleşti. 800 700 600 500 400 300 200 100 0 2-5 yaş 6-11 yaş 12-16 yaş Yaş grupları Şekil 9: Çalışmaya dahil edilen çocukların yaş gruplarına göre dağılımı. Çalışmaya katılan çocukların ortalama yaşı 9.7± 2.8 yıl, MSSA üre- yenlerde 9.9± 2.5 yıl, MRSA üreyenlerde 9.9± 3.6 yıl, üreme olmayanlarda 64 Sayı ise 9.5±2.9 yıl idi. Yaş ve cinsiyet ile MSSA, MRSA taşıyıcılığı olanlar ve ol- mayanlar arasında istatistiki bir anlamlılık saptanmadı (sırasıyla; p=0.194, p=0.253). Tablo 5’te çalışmaya katılan çocukların demografik özellikleri gös- terilmiştir. Tablo-5: Çalışmaya katılan çocukların demografik özellikleri. Taşıyıcılık yok Taşıyıcılık var p n/N n/N (%) (%) S. aureus MSSA MRSA Toplam Toplam 1004 /1004 603/1004 401/1004 389/1004 12/1004 - (%) (100) (60.1) (39.9) (38.7) (1.2) Yaş (yıl) Ort±SS 9.7± 2.8 9.5± 2.9 9.9± 2.6 9.9± 2.5 9.2± 3.6 0.194 Cinsiyet Kız 545/1004 (54.3) 339/603 (56.2) 206/401 (51.4) 201/389 (51.7) 5/12 (41.7) 0.253 Erkek 459/1004 (45.7) 264/603 (43.8) 195/401 (48.6) 188/389 (48.3) 7/12 (58.3) Ort±SS: Ortalama±standart sapma. Çalışmamızda burun bölgesinden alınan kültürlerin %25.1’inde (251/1004) S. aureus üredi. Boğaz bölgesinden alınan kültürlerin ise %23.2’sinde (232/1004) S. aureus üredi. Hem burun hem de boğaz bölge- sinden alınan sürüntü kültürlerinin ikisinde de S. aureus üreme oranı ise %8.2 (82/1004) idi. Çocuklardan alınan burun ve/veya boğaz kültürlerinin herhangibirinde S. aureus üremesi ise %39.9 (401/1004) oranında saptandı. Çalışmamızda burun ve/veya boğaz bölgesindeki toplam S. aureus ve MSSA üreme oranı, burun bölgesi toplam S. aureus ve MSSA üreme oranı ile karşı- laştırıldığında istatistiki olarak anlamlı farklılık saptandı (p< 0.001). Çalışma- mızda burun ve/veya boğaz bölgesindeki toplam S. aureus ve MSSA üreme oranı, boğaz bölgesi toplam S. aureus ve MSSA üreme oranı ile karşılaştırıl- dığında istatistiki olarak anlamlı farklılık saptandı (p< 0.001). Bölgeler arasın- da MRSA üreme oranlarındaki farklılık, MRSA üreme oranlarının düşük ol- ması nedeniyle istatiksel olarak hesaplanamadı. Çalışmaya katılan olguların burun ve/veya boğaz bölgesinden alınan kültürlerin %60.1’inde (603/1004) üreme saptanmadı. Olguların %38.7’sinde (389/1004) MSSA, %1.2’sinde 65 (12/1004) ise MRSA kolonizasyonu saptandı. S. aureus taşıyıcılarının %97’si (389/401) MSSA, %3’ü (12/401) ise MRSA taşıyıcısı idi. Çalışmada kullanılan sürüntü kültürü yerleri ve üreme sonuçları Tablo-6’da gösterilmiştir. Tablo-6: Çalışmada kullanılan sürüntü kültürü yerleri ve üreme sonuçları. Kültür Yeri Üreme Üreme var Toplam p yok n, (%) N, (%) n, (%) S. au- reus MSSA MRSA Toplam 753 251 242 9 1004 <0.0001* Burun (74.9) (25.1) (24.2) (0.9) (100) <0.0001^ 772 232 229 3 1004 <0.0001** Boğaz (76.8) (23.2) (22.9) (0.3) (100) <0.0001^^ 922 82 82 0 1004 Burun ve boğaz (91.8) (8.2) (8.2) (0) (100) Burun ve /veya 603 401 389 12 1004 boğaz (60.1) (39.9) (38.7) (1.2) (100) *: burun bölgesi ile burun ve/veya boğaz bölgesindeki toplam S. aureus üreme oranı arasın- daki karşılaştırmanın p değeri **: boğaz bölgesi ile burun ve/veya boğaz bölgesindeki toplam S. aureus üreme oranı ara- sındaki karşılaştırmanın p değeri ^: burun bölgesi ile burun ve/veya boğaz bölgesindeki MSSA üreme oranı arasındaki karşı- laştırmanın p değeri ^^: boğaz bölgesi ile burun ve/veya boğaz bölgesindeki MSSA üreme oranı arasındaki karşı- laştırmanın p değeri Çalışmaya dahil edilen okullarda ve kreşte, burun ve/veya boğaz kül- türünde S. aureus üreme oranı %29.5-50 arasında, MSSA üreme oranı %26.3-49.2 arasında, MRSA üreme oranı ise %0-4.3 arasında idi. Üreme olmayanların oranı ise %50-69.4 arasında saptandı. Çalışmaya katılan ilköğ- retim okulları ve kreş MRSA kolonizasyonu açısından birbirleri ile karşılaştı- rıldı, anlamlı farklılık saptanmadı (p=0.306) (Tablo-7). Ancak çalışmaya katı- lan ilköğretim okulları ve kreş MSSA kolonizasyonu açısından birbirleri ile binomial test kullanılarak karşılaştırıldı. Her bir ikili karşılaştırmada iki grup arasındaki fark anlamlı bulundu (p< 0.001). Bir başka deyişle herbir okuldaki MSSA kolonizasyonu oranı ile diğer okuldaki MSSA kolonizasyonu arasında 66 anlamlı fark saptandı. Kolonizasyon olmayan gruplar ikili olarak binomiyal test ile birbiri ile karşılaştırıldı, anlamlı farklılık saptandı (p< 0.001). Bir başka deyişle okullar ikili olarak karşılaştırıldığında kolonize olmayan gruplar ara- sında anlamlı farklılık saptandı. Çalışmaya katılan ilköğretim okulları ve öğ- renci sayıları ve kolonizasyon oranları Tablo 7’de gösterilmiştir. Tablo 7: Çalışmaya katılan okullar, öğrenci sayıları ve taşıyıcılık oranları. Okulda S. aureus S. aureus Okul çalışmaya Taşıyıcılık- taşıyıcılık var mev katılan yok S. aureus Okul ismi cudu öğrenci MSSA MRSA Toplam sayısı=n n/N n/N n/N n/N N n/N (%) (%) (%) (%) (%) 1410 81/1410 52/81 29/81 29/81 0 Emir-Koop İ.O. (5.7) (64.1) (35.9) (35.9) (0) 1600 197/1600 126/197 71/197 70/197 1/197 A. Bozkaya İ.O. (12.3) (64) (36) (35.5) (0.5) 915 122/915 86/122 36/122 35/122 1/122 Panayır İ.O. (13) (70.5) (29.5) (28.7) (0.8) 1450 194/1450 116/194 78/194 74/194 4/194 Ş. Şankaya İ.O. (13) (59.8) (40.2) (38.1) (2.1) 1475 100/1475 54/100 46/100 45/100 1/100 Y. Emre İ.O. (6.7) (54) (46) (45) (1) 1827 238/1827 119/238 119/238 117/238 2/238 A. T. İ. D. İ.O. (13) (50) (50) (49.2) (0.8) 142 72/142 50/72 22/72 19/72 3/72 U. Ü. kreşi (50.7) (69.4) (30.6) (26.3) (4.3) 8819 1004/8819 603/1004 401/1004 389/1004 12 Toplam (100) (60.1) (39.9) (38.7) (1.2) İ.O.: İlköğretim okulu; A. Bozkaya: Ayten Bozkaya; Ş.Şankaya: Şükrü Şankaya; Y. Emre: Yunus Emre; A.T.İ.D: Akıncı Türk İhsan Türkmen; U.Ü: Uludağ Üniversitesi. Çalışmaya dahil edilen 1004 çocukta, burun ve/veya boğazda MRSA taşıyıcılığı %5.4 (83/56) ile en yüksek oranda 2-5 yaş grubunda saptandı an- cak istatiksel değerlendirme yapılabilmesi için veri sayısı istatistik programı tarafından uygun bulunmadı. Genel S. aureus taşıyıcılığı %49.3 (284/1004) ile 6-11 yaş grubunda, MSSA taşıyıcılığı ise %41.2 (100/243) ile 12 yaş üstü 67 grupta en yüksek oranda saptandı. Herbir yaş grubu için, MRSA ve MSSA kolonizasyonu olan ve olmayanlar, istatistik programı tarafından MRSA kolo- nize olgu sayısının düşük olması nedeniyle birbirleri ile istatistiksel olarak karşılaştırılamadı. Burun ve/veya boğazda MRSA, MSSA üreyen ve kültür üremesi olmayan çocukların yaş gruplarına göre dağılımı Tablo 8 ve Şekil 10’da gösterilmiştir. Tablo 8: Çalışmaya dahil edilen çocukların yaş grubuna göre kültür sonucu- nun dağılımı. Yaş Gru- Toplam Üreme yok Üreme var, n/N, (%) bu n/N, (%) n/N, (%) S. aureus MSSA MRSA N=1004 Toplam 2-5 yaş 56 (5.6) 41/56 15/56 12/56 3 /56 (73.2) (26.8) (21.4) (5.4) 6-11 yaş 705 (70.2) 421 /705 284/705 277/705 7/705 (59.7) (40.3) (39.3) (1) 12-16 yaş 243 (24.2) 141/243 102 /243 100/243 2/243 (58) (42) (41.2) (0.8) Toplam 1004 (100) 603/1004 401/1004 389/1004 12/1004 (60.1) (39.9) (38.7) (1.2) 68 80 70 60 50 40 MSSA MRSA 30 ÜREME YOK 20 10 0 2-5 yıl 6-11 yıl 12-16 yıl Yaş Şekil 10: Çalışmaya dahil edilen çocukların yaş grubuna göre kültür sonucu- nun dağılımı. Toplum kökenli MSSA, MRSA taşıyıcılığı olan ve olmayan 3 grup ile S. aureus kolonizasyonu olan ve olmayan 2 grup; son bir yıl içindeki hasta- neye yatış öyküsü, son altı ay içinde antibiyotik kullanma öyküsü, son bir yıl içinde ameliyat olma öyküsü, altta yatan hastalık varlığı, evde sağlık çalışanı varlığı, evde yaşayan toplam kişi sayısı, evcil hayvan besleyip beslemediği, herhangi bir spor takımında düzenli spor yapıp yapmadığı, son altı ay içinde kreş ya da anaokuluna devam etme öyküsü, ailenin aylık geliri, sosyal gü- vencesi olup olmadığı ve sosyal güvencesinin türü, evde yaşayan kişilerin herhangi bir hastalığı olup olmadığı gibi olası risk faktörleri açısından karşı- laştırıldı. Kolonizasyon açısından ikili ve üçlü gruba ayrılan olguların olası risk faktörlerinin kültür sonucu üzerine etkisi Tablo-9a, Tablo-9b ve Tablo-9c’de gösterilmiştir. 69 Yüzde (%) Tablo 9a: S. aureus üremesi olan ve olmayan olgularda risk faktörleri varlığı dağılımı Risk faktörleri Üreme yok Üreme var Toplam p değeri (N=603) (N=401) N=1004 n (%) n (%) (%) Son 1 yılda hastaneye yatış öyküsü Var 51 (8.5) 36 (9) 87 (8.7) 0.774 Yok 552 (91.5) 365 (91) 917 (91.3) 6 ay içinde antibiyotik kullanımı Var 343 (56.9) 237 (59.1) 580 (57.8) 0.485 Yok 260 (43.1) 164 (40.9) 424 (42.2) Ameliyat öyküsü Var 34 (5.6) 18 (4.5) 52 (5.2) 0.421 Yok 569 (94.4) 383 (95.5) 952 (94.8) Altta yatan hastalık Var 82 (13.6) 35 (8.7) 117 (11.7) Yok 521 (86.4) 366 (91.3) 887 (88.3) 0.018 Evde sağlık çalışanı Var 43 (7.1) 25 (6.2) 68 (6.8) 0.580 Yok 560 (92.9) 376 (93.8) 936(93.2) Evde yaşayan kişi sayısı <5 388 (64.3) 236 (58.9) 380 (37.8) 0.079 ≥5 215 (35.7) 165 (41.1) 624 (62.2) Evde evcil hayvan besleme Var 94 (15.6) 70 (17.5) 164 (16.3) 0.433 Yok 509 (84.4) 331 (82.5) 840 (83.7) Düzenli olarak takım sporu yapma Var 52 (8.6) 47 (11.7) 99 (9.9) 0.107 Yok 551 (91.4) 354 (88.3) 905 (90.1) 6 ay içinde kreş/anaokuluna gitme Var 52 (8.6) 19 (4.7) 71 (7.1) 0.019 Yok 551 (91.4) 382 (95.3) 933 (92.9) Aylık gelir Kötü 309 (51.2) 209 (52.1) 518 (51.6) 0.955 Orta 256 (42.5) 168 (41.9) 424 (42.2) İyi 38 (6.3) 24 (6) 62 (6.2) Sağlık güvencesi Var 548 (90.9) 361 (90) 909 (90.5) 0.651 Yok 55 (9.1) 40 (10) 95 (9.5) Evde kronik hasta Var 108 (17.9) 62 (15.5) 170 (16.9) 0.311 Yok 495 (82.1) 339 (84.5) 834 (83.1) 70 Tablo 9b: Üreme olan (MSSA ve MRSA ) ve olmayan olgularda risk faktörleri varlığı dağılımı Risk faktörleri Üreme yok Üreme var Toplam p değeri (N=603) (N=401) n (%) N=1004 MSSA MRSA n, (%) (N=389) (N=12) n (%) n (%) Son 1 yılda hastaneye yatış öyküsü Var 51 (8.5) 34 (8.7) 2 (16.7) 87 (8.7) 0.605 Yok 552 (91.5) 355 (91.3) 10 (83.3) 917 (91.3) 6 ay içinde antibiyotik kul- lanımı Var 343 (56.9) 230 (59.1) 7 (58.3) 580 (57.8) 0.783 Yok 260 (43.1) 159 (40.9) 5 (41.7) 424 (42.2) Ameliyat öyküsü Var 34 (5.6) 17 (4.4) 1 (8.3) 52 (5.2) 0.6 Yok 569 (94.4) 372 (95.6) 11 (91.7) 952 (94.8) Altta yatan hastalık Var 82 (13.6) 35 (9) 0 (0) 117 (11.7) ** Yok 521 (86.4) 354 (91) 12 (100) 887 (88.3) 0.039 Evde sağlık çalışanı Var 43 (7.1) 23 (5.9) 2 (16.7) 68 (6.8) 0.295 Yok 560 (92.9) 366 (94.1) 10 (83.3) 936 (93.2) Evde yaşayan kişi sayısı <5 388 (64.3) 228 (58.6) 8 (66.7) 380 (37.8) ≥5 215 (35.7) 161 (41.4) 4 (3.3) 624 (62.2) 0.182 Evde evcil hayvan besleme Var 94 (15.6) 67 (17.2) 3 (25) 164 (16.3) 0.568 Yok 509 (84.4) 322 (82.8) 9 (75) 840 (83.7) Düzenli olarak takım sporu yapma Var 52 (8.6) 46 (11.8) 1 (8.3) 99 (9.9) 0.252 Yok 551 (91.4) 343 (88.2) 11 (91.7) 905 (90.1) 6 ay içinde kreş/anaokuluna gitme ^^ Var 52 (8.6) 16 (4.1) 3 (25) 71 (7.1) 0.001 Yok 551 (91.4) 373 (95.9) 9 (75) 933 (92.9) Aylık gelir Kötü 309 (51.2) 203 (52.2) 6 (50) 518 (51.6) 0.626 Orta 256 (42.5) 164 (42.2) 4 (33.3) 424 (42.2) İyi 38 (6.3) 22 (5.7) 2 (16.7) 62 (6.2) Sağlık güvencesi Var 548 (90.9) 350 (90) 11 (91.7) 909 (90.5) Yok 55 (9.1) 39 (10) 1 (8.3) 95 (9.5) 0.885 Evde kronik hasta Var 108 (17.9) 60 (15.4) 2 (16.7) 170 (16.9) 0.595 Yok 495 (82.1) 329 (84.6) 10 (83.3) 834 (83.1) **: MSSA, MRSA ve üreme olmayan grup kendi aralarında karşılaştıldı. P =0.028 değeri üreme olmayan grupla MSSA üremesi olan grubun ki-kare testi ile karşılaştırılması sonucu hesaplandı. ^^: MSSA, MRSA ve üreme olmayan grup kendi aralarında karşılaştıldı. P1 = 0.006 değeri üreme olmayan grupla MSSA üremesi olan grubun ki-kare testi karşılaştırması, P2 =0.015 değeri MRSA ile MSSA üremesi olan grubun Fisher ki-kare testi karşılaştırması sonucudur. 71 Tablo 9c: Risk faktörü olan ve olmayan olgularda S. aureus kolonizasyon oranları Üreme var Toplam p değe- ri Risk faktörleri Üreme yok MSSA MRSA Son 1 yılda hastaneye yatış öyküsü Var, N=87,n/N (%) 51 (58.6) 34 (39.1) 2 (2.3) 87 (100) 0,605 Yok, N=917,n/N (%) 552 (60.2) 355 (38.7) 10 (1.1) 917(100) 6 ay içinde antibiyotik kullanımı Var, N=580, n/N (%) 343 (59.1) 230 (39.7) 7 (1.2) 580 (100) 0,783 Yok, N=424, n/N (%) 260( 61.3) 159 (37.5) 5 (1.2) 424 (100) Ameliyat öyküsü Var, N=52, n/N (%) 34 (65.4) 17 (32.7) 1 (1.9) 52 (100) 0,6 Yok, N=952, n/N (%) 569 (59.8) 372 (39.1) 11 (1.2) 952 (100) Altta yatan hastalık Var, N=117, n/N (%) 82 (70.1) 35 (29.9) 0 (0) 117 (100) Yok, N=887, n/N (%) 521 (58.7) 354 (39.9) 12 (1.4) 887 (100) 0,039 Evde sağlık çalışanı Var, N=68, n/N (%) 43 (63.2) 23 (33.8) 2 (2.9) 68 (100) 0,295 Yok, N=936, n/N (%) 560 (59.8) 366 (39.1) 10 (1.1) 936 (100) Evde yaşayan kişi sayısı <5, N=380, n/N (%) 388 (62.2) 228 (36.5) 8 (1.3) 380 (100) ≥5, N=624, n/N (%) 215 (56.6) 161 (42.4) 4 (1.1) 624 (100) 0,182 Evde evcil hayvan bes- leme Var, N=164, n/N (%) 94 (57.3) 67 (40.9) 3 (1.8) 164 (100) 0,568 Yok, N=840, n/N (%) 509 (60.6) 322 (38.3) 9 (1.1) 840 (100) Düzenli olarak takım sporu yapma Var, N=99, n/N (%) 52 (52.5) 46 (46.5) 1 (1) 99 (100) 0,252 Yok, N=905, n/N (%) 551 (60.9) 343 (37.9) 11 (1.2) 905 (100) 6 ay içinde kreş/anaokuluna gitme Var, N=71, n/N (%) 52 (73.2) 16 (22.5) 3 (4.2) 71 (100) 0,001 Yok, N=933, n/N (%) 551 (59.1) 373 (40) 9 (1) 933 (100) Aylık gelir Kötü, N=518, n/N (%) 309 (59.7) 203 (39.2) 6 (1.2) 518 (100) 0,626 Orta, N=424, n/N (%) 256 (60.4) 164 (38.7) 4 (9) 424 (100) İyi, N=62, n/N (%) 38 (61.3) 22 (35.5) 2 (3.2) 62 (100) Sağlık güvencesi Var, N=909, n/N (%) 548 (60.3) 350 (38.5) 11 (1.2) 909 (100) Yok, N=95, n/N (%) 55 (57.9) 39 (41.1) 1 (1.1) 95 (100) 0,885 Evde kronik hasta Var, N=170, n/N (%) 108 (63.5) 60 (35.3) 2 (1.2)) 170 (100) 0,595 Yok, N=834, n/N (%) 495 (59.4) 329 (39.4) 10 (1.2) 834 (100) 72 Tablo 9a ve Tablo 9b dikkate alındığında S. aureus üremesi olan top- lam 401 çocukta; son 1 yıl içinde hastaneye yatış oranı %9 (36/401), üremesi olmayanlarda ise %8.5 (51/603) bulundu (p=0.774). MRSA ve MSSA taşıyıcı- lığı olanların sırasıyla %16.7’sinde (2/12) ve %8.7’sinde (34/389) hastaneye yatış öyküsü vardı ve aradaki fark anlamlı bulunmadı (p=0.605). Tablo 9c’de görüldüğü üzere hastaneye yatan (n=87) olguların %39’unda (34/87) MSSA, %2.3’ünde (2/87) MRSA üremesi varken; hastaneye yatmayan olgularda (n=917) bu oranlar sırasıyla %38.7 (355/917) ve %1.1 (10/917) saptandı (p=0.605). Son 1 yıl içinde hastaneye yatış öyküsü MRSA taşıyıcılarında yüksek saptansa da aradaki fark anlamlı saptanmadı. Son 1 yıl içinde hasta- neye yatış öyküsü MRSA ya da MSSA taşıyıcılığı için risk faktörü olarak sap- tanmadı. S. aureus üremesi olan toplam 401 çocukta; son 6 ay içinde antibiyo- tik kullanımı oranı %59.1 (237/401), üremesi olmayanlarda (n=603) kullanım oranı %56.9 (343/603) bulundu (p=0.485). MRSA ve MSSA taşıyıcılığı olan- ların sırasıyla %58.3’inde (7/12) ve %59.1’inde (230/389) son 6 ay içinde an- tibiyotik kullanımı öyküsü saptandı ve aradaki fark anlamlı bulunmadı (p=0.783). Tablo 9c’de görüldüğü üzere son 6 ay içinde antibiyotik kullanan (n=580) olguların %39.7’sinde (230/580) MSSA, %1.2’sinde (7/580) MRSA üremesi varken; antibiyotik kullanmayan olgularda (n=424) bu oranlar sırasıy- la %37.5 (159/424) ve %1.2 (5/424) saptandı (p=0.783). Son 6 ay içinde an- tibiyotik kullanımı MSSA taşıyıcılarında yüksek saptansa da aradaki fark an- lamlı saptanmadı. Son 6 ay içinde antibiyotik kullanımı MRSA ya da MSSA taşıyıcılığı için risk faktörü olarak saptanmadı. S. aureus üremesi olan toplam 401 çocukta; son 1 yıl içinde operas- yon öyküsü oranı %4.5 (18/401), üremesi olmayanlarda (n=603) operasyon öyküsü oranı %5.6 (34/603) bulundu (p=0.421). MRSA ve MSSA taşıyıcılığı olanların sırasıyla %8.3 (1/12) ve %4.4’ünde (17/389) son 1 yıl içinde ope- rasyon öyküsü öyküsü saptandı, aradaki fark anlamlı bulunmadı (p=0.6). Tablo 9c’de görüldüğü üzere son 1 yılda operasyon öyküsü olan (n=52) olgu- ların %32.7’sinde (17/52) MSSA, %1.9’unda (1/52) MRSA üremesi varken; operasyon öyküsü olmayan olgularda (n=952) bu oranlar sırasıyla %39.1 73 (372/952) ve %1.2 (11/952) saptandı (p=0.6). Son 1 yıl içinde operasyon öy- küsü MRSA taşıyıcılarında yüksek saptansa da aradaki fark anlamlı saptan- madı. Son 1 yıl içinde operasyon öyküsü MRSA ya da MSSA taşıyıcılığı için risk faktörü olarak saptanmadı. S. aureus üremesi olan toplam 401 çocukta; altta yatan kronik hasta- lık varlığı oranı %8.7 (35/401), üremesi olmayanlarda (n=603) %13.6 (82/603) saptandı (p=0.018). MRSA ve MSSA taşıyıcılığı olanların sırasıyla %0 (0) ve %4.4’ünde (35/389) altta yatan kronik hastalık öyküsü saptandı, aradaki fark anlamlı bulundu (p=0.039). Tablo 9c’de görüldüğü üzere altta yatan kronik hastalığı olan (n=117) olguların %29.9’unda (35/117) MSSA üremesi varken, MRSA üremesi saptanmadı. Altta yatan kronik hastalığı ol- mayan olgularda (n=887) bu oranlar sırasıyla %39.9 (354/887) ve %1.4 (12/887) saptandı (p=0.039). Tablo-9b dikkate alındığında altta yatan kronik hastalık varlığı ile taşıyıcılık arasındaki ilişkiyi incelemek için; MSSA, MRSA üremesi olanlar ve üremesi olmayanlar ikişer ikişer ki-kare ya da Fisher kesin ki-kare testi kullanılarak karşılaştırıldı. Üreme olmayan grup, MSSA üreyen grupla altta yatan hastalık varlığı açısından karşılaştırıldı, aradaki fark istatis- tiksel olarak anlamlı saptandı (p=0.028). Üreme olmayan grupla MRSA üre- yen grup ve MSSA ile MRSA üreyen gruplar birbirleriyle karşılaştırıldığında istatistiksel farklılık saptanmadı (sırasıyla p=0.384, p=0.611). Altta yatan has- talık varlığı olanlarda MSSA taşıyıcılığı daha düşük oranda saptandı ve ara- daki fark anlamlı idi. Altta yatan kronik hastalığı varlığı MSSA taşıyıcılığı için risk faktörü olarak değil, aksine koruyucu faktör olarak saptandı. S. aureus üremesi olan toplam 401 çocukta; evinde sağlık çalışanı olan çocukların oranı %6.2 (25/401), üremesi olmayanlarda (n=603) %7.1 (43/603) saptandı (p=0.580). MRSA ve MSSA taşıyıcılığı olanların sırasıyla %16.7 (2/12) ve %5.9’unda (23/389) evinde sağlık çalışanı varken sırasıyla %83.3’ünde (10/12) ve %94.1’inde (366/389) evinde sağlık çalışanı yoktu, aradaki fark anlamlı bulunmadı (p=0.295). Tablo 9c’de görüldüğü üzere evin- de sağlık çalışanı olan (n=68) olguların %33.8’inde (23/68) MSSA, %2.9’unda (2/68) MRSA üremesi varken; evinde sağlık çalışanı olmayan ol- gularda (n=936) bu oranlar sırasıyla %39.1 (355/936) ve %1.1 (10/936) sap- 74 tandı (p=0.295). Evinde sağlık çalışanı olanlarda MRSA taşıyıcılığı daha yük- sek oranda saptandı ve aradaki fark anlamlı değildi. Bu nedenle evinde sağ- lık çalışanı varlığı MRSA ya da MSSA taşıyıcılığı için risk faktörü olarak sap- tanmadı. S. aureus üremesi olan toplam 401 çocukta; kalabalık aile yapısı (≥5 kişi) olan çocukların oranı %41.1 (165/401), üremesi olmayanlarda (n=603) %35.7 (215/603) saptandı (p=0.079). MRSA ve MSSA taşıyıcılığı olanların sırasıyla %33.3’ünde (4/12) ve %41.4’ünde (161/389) evinde kalabalık aile yapısı vardı, aradaki fark anlamlı bulunmadı (p=0.182). Tablo 9c’de görüldü- ğü üzere kalabalık aile yapısı olan (n=624) olguların %42.4’ünde (161/624) MSSA, %1.1’inde (4/624) MRSA üremesi varken; kalabalık aile yapısı olma- yan olgularda (n=380) bu oranlar sırasıyla %36.5 (228/380) ve %1.3 (8/380) saptandı (p=0.182). Kalabalık aile yapısı MSSA taşıyıcılığı olanlarda daha yüksek oranda saptandı ve aradaki fark anlamlı değildi. Kalabalık aile yapısı MRSA ya da MSSA taşıyıcılığı için risk faktörü olarak saptanmadı. S. aureus üremesi olan toplam 401 çocukta; evinde evcil hayvan besleme oranı %17.5’inde (70/401), üremesi olmayanlarda (n=603) ise %15.6 (94/603) oranında saptandı (p=0.433). MRSA ve MSSA taşıyıcılığı olanların (sırasıyla %25’i 3/12 ve %17.2’si (67/389) evcil hayvan besliyordu ve aradaki fark anlamlı bulunmadı (p=0.568). Evcil hayvan besleyenlerde MRSA taşıyıcılığı olanlarda daha yüksek oranda saptandı ve aradaki fark anlamlı değildi. Evcil hayvan besleme MRSA ya da MSSA taşıyıcılığı için risk faktörü olarak saptanmadı. S. aureus üremesi olan toplam 401 çocukta; düzenli takım sporu ya- panların oranı %11.7 (47/401), üremesi olmayanlarda ise (n=603) %15.6 (94/603) oranında saptandı (p=0.107). MRSA ve MSSA taşıyıcılığı olanların sırasıyla %8.3’ü (1/12) ve %11.8’i (46/389) takım sporu yapıyordu ve aradaki fark anlamlı bulunmadı (p=0.252). Düzenli takım sporu yapma MSSA taşıyı- cılığı olanlarda daha yüksek oranda saptandı ve aradaki fark anlamlı değildi. Düzenli takım sporu yapmak MRSA ya da MSSA taşıyıcılığı için risk faktörü olarak saptanmadı. 75 S. aureus üremesi olan toplam 401 çocukta; kreş ya da anaokuluna giden çocukların oranı %4.7 (19/401), üremesi olmayanlarda ise (n=603) %8.6 (52/603) oranında saptandı (p=0.019). MRSA ve MSSA taşıyıcılığı olanların sırasıyla %25’i (3/12) ve %4.1’i (16/389) kreş/anaokuluna gidiyordu ve aradaki fark anlamlı bulundu (p=0.001). Tablo 9c’de görüldüğü üzere kreş/anaokuluna giden (n=71) olguların %22.5’inde (16/71) MSSA, %4.2’sinde (3/71) MRSA üremesi varken; kreş/anaokuluna gitmeyen olgular- da (n=933) bu oranlar sırasıyla %40 (373/933) ve %1 (9/933) saptandı (p=0.001). Tablo-9b dikkate alındığında kreş/anaokuluna gitmek ile taşıyıcılık arasındaki ilişkiyi incelemek için; MSSA, MRSA üremesi olanlar ve üremesi olmayanlar ikişer ikişer ki-kare ya da Fisher kesin ki-kare testi kullanılarak karşılaştırıldı. Üreme olmayan grup, MRSA üreyen grupla kreşe/anaokuluna gitmek açısından karşılaştırıldı, aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı sap- tanmadı (p=0.083). Üreme olmayan grupla MSSA üreyen grup ve MSSA ile MRSA üreyen gruplar birbirleriyle karşılaştırıldığında istatistiksel olarak an- lamlılık saptandı (sırasıyla p=0.006, p=0.015). Kreş ya da anaokuluna giden- lerde MRSA taşıyıcılığı daha yüksek oranda saptandı ve aradaki fark anlamlı idi. Kreşe ya da anaokuluna gitmek MRSA taşıyıcılığı için risk faktörü olarak saptandı. S. aureus üremesi olan toplam 401 çocukta; aylık aile geliri kötü olan çocukların oranı %52.1 (209/401), üremesi olmayanlarda ise (n=603) %51.2 (309/603) oranında saptandı (p=0.955). MRSA ve MSSA taşıyıcılığı olanların sırasıyla; %50 (6/12) ve %52.2 (203/389) aylık geliri kötü, sırasıyla; %3.3 (4/12) ve %42.2’si (164/389) orta, sırasıyla; %16.7 (2/12) ve %5.7’si (22/389) aylık gelir düzeyi iyi olarak saptandı, aradaki fark anlamlı bulunmadı (p=0.626). Aylık geliri kötü olanların MSSA taşıyıcılığı daha yüksek oranda saptandı ve aradaki fark anlamlı değildi. Aylık gelir durumu MRSA ya da MSSA taşıyıcılığı için risk faktörü olarak saptanmadı. S. aureus üremesi olan toplam 401 çocukta; sağlık güvencesi olma- ma %11.7 (40/401), üremesi olmayanlarda ise (n=603) %9.1 (55/603) ora- nında saptandı (p=0.651). MRSA ve MSSA taşıyıcılığı olanların (sırasıyla %91.7’sinde (11/12) ve %90’ında (350/389) sağlık güvencesi varken, sırasıy- 76 la %9.3’ü (1/12) ve %10’unda (39/389) sağlık güvencesi yoktu, aradaki fark anlamlı bulunmadı (p=0.885). Sağlık güvencesi yokluğu MSSA taşıyıcılığı olanlarda daha yüksek oranda saptandı ve aradaki fark anlamlı değildi. Sağ- lık güvencesi yokluğu MRSA ya da MSSA taşıyıcılığı için risk faktörü olarak saptanmadı. S. aureus üremesi olan toplam 401 çocukta; evinde kronik hasta olan çocukların oranı %15.5 (62/401), üremesi olmayanlarda ise (n=603) %17.9 (108/603) oranında saptandı (p=0.311). MRSA ve MSSA taşıyıcılığı olanların (sırasıyla %16.7 (2/12) ve %15.4’ünde (60/389) evinde kronik hasta varken, sırasıyla %83.3’ünde (10/12) ve %84.6’sında (329/389) evinde kronik hasta yoktu, aradaki fark anlamlı bulunmadı (p=0.595). Evde kronik hasta varlığı taşıyıcılık olmayanlarda daha yüksek oranda saptandı ve aradaki fark anlamlı değildi. Evde kronik hasta varlığı MRSA ya da MSSA taşıyıcılığı için risk fak- törü olarak saptanmadı. MRSA ya da MSSA kolonizasyonu ile ilişkili olabileceği düşünülen risk faktörlerinden istatistiki olarak anlamlı olanlar nominal regresyon anali- zinde model olarak kulanıldı. %95 güven aralığı ve odds oranı hesaplandı. Tablo 10’da nominal regresyon analizi ile olası risk faktörlerinin taşıyıcılık üzerine etkisi görülmektedir. Tablo-10: Anlamlı bulunan risk faktörlerinin nominal regresyon analizine göre taşıyıcılık üzerine etkisi. Model Bağımsız değişkenler p değeri OO (%95 GA) Kreş/anaokuluna gitme 0,006 2.252 (1.267-4.016) Kronik hastalık varlığı 0,022 -1.629 (1.072-2.481) OO: Odds Oranı, GA: Güven Aralığı. Kreş ya da anaokuluna gitmenin çocuklarda MSSA ya da MRSA ko- lonizasyonunu 2.252 kat (OO) arttırdığı (%95 GA: 1.267-4.016) saptandı. Kronik hastalığı olanlarda kolonizasyonun daha az olduğu görüldü. Kronik hastalık varlığı koruyucu faktör (negatif risk faktörü) olarak saptandı. 77 Altta yatan kronik hastalık varlığı MSSA kolonizasyonunu 1.629 kat (OO) azalttığı (%95 GA 1.072-2.481) saptandı. MRSA kolonizasyonu saptanan olguların %41.6’sı (5/12) kız idi. Orta- lama yaş 9.2±3.6 yıl saptandı. Olguların hiçbirinde kronik hastalık ve düzenli takım sporu yapma öyküsü yoktu. Evde sağlık çalışanı varlığı, son 1 yıl içinde hastaneye yatış öyküsü ve evde kronik hasta varlığı herbiri ayrı ayrı %16.6 (2/12) olguda saptanırken, evde evcil hayvan besleyen ve kreşe devam eden %25 (3/12) olgu vardı. Kalabalık aile yapısı ( ≥ 5 kişi) %33.3 (4/12) olguda saptandı. Sosyoekonomik durum %50 (6/12) hastada kötü saptanırken, %8.3 (1/12) olgunun sağlık güvencesi yoktu. Burunda ve/veya boğazda MRSA kolonizasyonu olan olguların risk faktörleri Tablo-11’de gösterilmiştir. 78 Tablo-11: MRSA kolonizasyonu olan olguların risk faktörleri. n/N 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 (%) 2/12 Hastaneye yatış öyküsü - - + - - - - - - + - - (16.6) 7/12 Antibiyotik kullanımı - - + - + - - + + + + + (58.3) 1/12 Operasyon öyküsü - - + - - - - - - - - - (8.3) - Kronik hastalık varlığı - - - - - - - - - - - - (0) 2/12 Evde sağlık çalışanı varlığı - - - - - - - - - + - + (16.6) 4/12 Kalabalık aile yapısı^ + - + + - - - + - - - - (33.3) 3/12 Evcil hayvan besleme - - + - - - - + - - + - (25) 0 Düzenli spor yapma - - - - - - - - - - - - (0) 3/12 Kreş/anaokuluna devam - - - - - - - - + + - + (25) 6/12 Sosyoekonomik durum* 1 1 1 1 2 2 1 2 3 2 1 3 (50) 1/12 Sağlık güvencesi + + + + + + - + + + + + (8.3) 2/12 Evde kronik hasta varlığı + - + - - - - - - - - - (16.6) K: Kız, E: Erkek. *: Sosyoekonomik durum 1:kötü; 2: orta; 3;iyi. -: Yok, +: Var. ^: kalabalık aile, evde yaşayan kişi sayısının ≥5 olması şeklinde tanımlanmıştır. Çalışmaya alınan 1004 sağlıklı çocuğun burun ve/veya boğaz kültü- ründen üretilen 435 S. aureus suşunun antibiyogramları yapıldı. Bazı çocuk- larda hem burun hem de boğazda MSSA üremesi saptandığından toplam 389 olgudan izole edilen 423 MSSA suşuna antibiyogram yapıldı. 423 MSSA suşunun antibiyogram sonucu Tablo 12’de gösterilmiştir. 79 Tablo 12: Toplam 389 olgudan izole edilen 423 MSSA suşunun antibiyotik duyarlılık sonuçları. Orta duyarlı n, Dirençli n, (%) Duyarlı n, (%) (%) Penisilin 385 (91) 38 (9) Tanımlanmamış* Sefoksitin - (0) 423 (100) Tanımlanmamış* Eritromisin 44 (10.4) 352 (83.2) 27 (6.4) Klindamisin - (0) 420 (99.4) 3 (0.6) Tetrasiklin 34 (8) 387 (91.6) 2 (0.4) Rifampisin 1 (0.2) 422 (99.8) - (0) TMP-SMX - (0) 423 (100) - (0) Siprofloksasin 2 (0.4) 419 (99.2) 2 (0.4) Gentamisin -(0) 423 (100) - (0) Kloramfenikol 4 (1) 419 (99) - (0) Linezolid - (0) 423 (100) Tanımlanmamış* Vankomisin -(0) 423 (100) - (0) TMP-SMX: Trimetoprim-sulfametoksazol *: CLSI 2011 kriterlerine göre (68) Burun ve/veya boğaz kültüründe üreyen 423 MSSA suşunun antibi- yogramı yapıldı. CLSI 2011 kritelerine uygun olarak Tablo-3’te belirtilen inhi- bisyon zonu çapları esas alındı (68). Dirençli, orta duyarlı ve duyarlı şeklinde sınıflandırma yapıldı. Vankomisin duyarlılığı E-test yapılarak değerlendirildi (68). Suşların %91’i (385/423) penisiline, %10.4’ü (44/423) eritromisine, %8’i (34/423) tetrasikline, %1’i (4/423) kloramfenikole, %0.4’ü (2/423) siprofloksa- 80 sine, %0.2’si (1/423) rifampisine dirençli saptandı. Orta düzey direnç ise erit- romisine %6.4 (27/423), klindamisine %0.6 (3/423), siprofloksasine ve tetra- sikline %0.4 (2/423) oranında saptandı. TMP-SMX, gentamisin, vankomisin ve linezolide karşı direnç saptanmadı. 423 suş içinde indüklenebilir klindami- sin direnci (MLSB) 41 izolatta toplamda %9.7 (41/423) oranında saptandı. Eritromisine dirençli suşların %93.2’sinde (41/44) indüklenebilir klindamisin direnci vardı. S. aureus suşlarında yapısal klindamisin direnci saptanmadı. 12 MRSA suşunun tamamı penisilin ve sefoksitine dirençli iken, klin- damisin, linezolid, gentamisin, rifampisin ve vankomisine karşı direnç sap- tanmadı. Tetrasiklin ve kloramfenikole %8.3 (1/12) suşta direnç gözlenirken, siprofloksasin ve TMP-SMX’e karşı %8.3 (1/12) suşta orta düzey direnç, erit- romisine ise %16.6 (2/12) suşta orta düzey direnç saptandı. Çalışmamızda burun ve/veya boğaz bölgesinde üreyen 12 MRSA izolatında, moleküler analiz ile öncelikle S. aureus için özgül olan 16s rRNA geni varlığı araştırıldı. Bu işlem PZR’de Staph756F ve Staph750R primerleri kullanılarak gerçekleştirildi. 12 MRSA izolatının hepsinde 16s rRNA geni var- lığı saptandı ve böylece izolatların moleküler olarak S. aureus olduğu göste- rildi. MRSA suşlarında metisilin direncini sağlayan mecA geni varlığını sap- tamak için MR1 ve MR2 primerleri kullanıldı. Çalışmamızda üretilen 12 MRSA izolatının hepsinde mecA geni varlığı saptandı ve böylece moleküler olarak izolatların hepsinin MRSA olduğu gösterildi. 12 MRSA izolatında SCCmec tip IV geni varlığı SCCmec IVa1 ve SCCmec IVa2 primerleri kullanı- larak PZR’de araştırıldı. 12 MRSA izolatının hepsi daha çok TK-MRSA oldu- ğunu destekler şekilde SCCmec tip IV geni taşıyordu. PVL geni varlığı 12 MRSA izolatında Luk-PV-1 ve Luk-PV-2 primerleri kullanılarak araştırıldı. 12 MRSA izolatından sadece bir tanesinde (%8.3) PVL geni varlığı gösterildi. Tablo-11a, Tablo-11b, Tablo-11c ve Tablo-11d’de sırasıyla 16S rRNA, mecA, SCCmec tip IV ve PVL genlerinin agaroz jel elektroforezinde elde edilen bant görünümleri gösterilmiştir. 81 Şekil-11a: S. aureus’a özgül olan 16S rRNA geninin, Staph756F ve Staph750R primerleri kullanılarak 1-12 numaralı bölgelerde agaroz jel elekt- roforezinde elde edilen 756 bp’lik bant görünümü. 13, 14, 15 numaralı bölge- ler pozitif kontrol, 16 numaralı bölge negatif kontrol suşunu göstermektedir. Şekil-11b: MRSA’ya özgül olan mecA geninin, MR1 ve MR2 primerleri kulla- nılarak 1-12 numaralı bölgelerde agaroz jel elektroforezinde elde edilen 1339 bp’lik bant görünümü.13 ve15 numaralı blgeler pozitif kontrolü, 14 ve 16 nu- maralı bölgeler negatif kontrolü göstermektedir. 82 Şekil-11c: SCCmec tip IV geninin, SCCmec 4a1 ve SCCmec 4a2 primerleri kullanılarak 1-12 numaralı bölgelerde agaroz jel elektroforezinde elde edilen 450 bp’lik bant görünümü. 13 numaralı bölge pozitif, 14, 15,16 numaralı böl- ge negatif kontrolü göstermektedir. Şekil-11d: PVL geninin Luk-PV-1 ve Luk-PV-12 primerleri kullanılarak sade- ce 1 numaralı bölgede agaroz jel elektroforezinde elde edilen 433 bp’lik bant görünümü. 13, 14, 15, 16 numaralı bölgeler negatif kontrolü göstermektedir. 83 TARTIŞMA S. aureus ciddi seyreden toplum ve hastane kökenli enfeksiyonların sık görülen etkenlerinden biridir. Tüm dünyada SHİ-MRSA’ya bağlı enfeksi- yonların tedavisi oldukça problem yaratırken özellikle son on yılda ABD, Avustralya, Suudi Arabistan, Finlandiya, Yeni Zelanda, İngiltere, Tayvan, gibi değişik ülkelerde TK-MRSA’nın nazal kolonizasyonu ve TK-MRSA’ya bağlı enfeksiyonların sıklığında artış saptanmıştır (146-148). Sağlıklı kişilerin 1/3’ünde hayatının herhangi bir döneminde burunda S. aureus kolonizasyonu görülebilir (16). Burun bölgesinde bakterinin çoğal- masının vücudun diğer bölgelerine yayılmasında rol aldığı gösterilmiştir (18). Bazı çalışmalarda burunda kolonize olan S. aureus izolatının deri ve yumu- şak doku enfeksiyonlarına yol açan etken olduğu (20, 21), bazı çalışmalarda ise burundan ve enfeksiyon yerinden izole edilen izolatın benzerlik oranının düşük olduğu gösterilmiştir (49). Deri ve yumuşak doku enfeksiyonu olan kişi- lerin ortalama %80’inde (%42-100) burunda genel S. aureus taşıyıcılığı sap- tanmışken, ortalama %65’inde (%29-88) ise lezyonda ve burunda aynı izolat saptanmıştır (105). Burunda kolonize olan S. aureus suşlarının daha sonra- dan olabilecek bir enfeksiyonun kaynağı olabileceği gösterilmiştir (16). Bu- nunla birlikte MRSA kolonizasyonunun MSSA kolonizasyonundan farklı ola- rak enfeksiyon riskini 4 kat artırdığı gösterilmiştir (19). Bu kişilerde S. aureus burun taşıyıcılığının ortadan kaldırılmasının enfeksiyon riskini azalttığı da saptanmıştır (20, 21). Tüm dünyada çeşitli ülke ve bölgelerde yapılan, erişkin ve çocuk yaş gruplarını içeren, toplum ve hastane kaynaklı MSSA ve MRSA taşıyıcılığı sürveyans çalışmalarında değişik oranlar bildirilmiştir. Genelde MSSA taşıyı- cılığı MRSA taşıyıcılığına göre daha yüksek oranda saptanmıştır. Son on yılda 0-18 yaş grubunda değişik yaş gruplarındaki çocuklarda yapılan çalış- malarda ABD, Kuzey Avrupa, Latin Amerika, Uzakdoğu Asya ve Ortadoğu ülkelerinde MSSA kolonizasyonu %23.5-59.8, MRSA kolonizasyonu ise %0.18-11.6 arasında bildirilmiştir (155-167, 177). Kore, Meksika, Tayvan gibi 84 ülkelerde hem S. aureus hem de MRSA kolonizasyonu diğer ülkelere göre daha yüksek oranlarda saptanmıştır (158, 159, 163, 164). Ülkemizde ise son on yılda değişik yaş gruplarında çocuklarda yapılan çalışmalarda S. aureus kolonizasyonu %14.3-28.4, MRSA kolonizasyonu ise %0-1 arasında saptan- mıştır (29- 31, 170, 171). TK-MRSA ile SHİ-MRSA izolatlarının mikrobiyolojik ve epidemiyolojik özellikleri farklıdır (150). TK-MRSA daha çok deri ve yumuşak doku enfeksi- yonlarına yol açıp daha genç hastalarda görülürken, SHİ-MRSA izolatları da- ha yaşlı hastalarda ve risk faktörü olan (hemodiyaliz, periton diyalizi, cerrahi hastaları, intravenöz kateter, perkütan araç) hastalarda daha çok görülür. TK- MRSA suşları SCCmec tip IV ve genellikle PVL geni taşırken SHİ-MRSA suş- ları SCCmec tip I, II, III geni taşır ve genellikle PVL geni taşımaz (16, 151). MRSA taşıyıcılığı prevelansı tüm dünyada arttığı gibi toplumda bildirilen MRSA’ya bağlı enfeksiyonların sayısı da gün geçtikçe artmaktadır. Toplumda tespit edilen MRSA kolonizasyon oranlarına dayanarak MRSA’nın enfeksiyon kontrol önlemleri ve epidemiyolojik çalışmaları gerçekleştirilmektedir (32). S. aureus taşıyıcılığının prevelansının saptanmasında en sık kullanı- lan yöntem eküvyon ile sürüntü kültürü almaktır. S. aureus sağlıklı bireylerde vücudun değişik bölgelerinde kolonize olabilir. S. aureus için burun bölgesi, kolonizasyon için uygun bir anatomik bölge ve aynı zamanda taşıyıcılığın en yüksek oranda saptandığı yerdir (16, 105). Burunda MRSA ve S. aureus ko- lonizasyonu saptanmayan bireylerin bazılarında boğazda ve deride koloni- zasyon saptanmaktadır. Çalışmalarda genellikle sadece burun taşıyıcılığı oranları bildirilmektedir. Bu durum, toplumda sağlıklı bireylerde taşıyıcılığın, bildirilen oranlardan daha yüksek olduğunu düşündürmektedir (152). Lautenbach ve ark. (153) yaptığı çalışmada MRSA kolonizasyonu tespitinde birden fazla anatomik bölgenin taranmasının duyarlılığı %90’dan fazla artırdığını saptamıştır. Bu çalışmada burundan sonra boğaz bölgesi en sık kolonizasyon bölgesi olarak saptanmış olup, perinedeki üremeler SHİ- MRSA ile ilişkili saptanmıştır (153). Mertz ve ark. (154). S. aureus taşıyıcılı- ğının tespitinde burun ve boğaz bölgesinin birlikte değerlendirilmesinin duyar- lılığı %20-26 oranında artırdığını saptamıştır. Hangi anatomik bölgeden kültür 85 alınacağına ilişkin bir görüş birliği olmamasına rağmen Albrich ve Harbarth’ın yayınladığı önerilerde en azından burun ve boğaz kültürünün alınması gerek- liliği vurgulanmıştır (127). Çalışmamızda burun ve boğaz bölgesi; taşıyıcılığın en sık görüldüğü bölgeler olması nedeniyle ve taşıyıcılık tespitinin duyarlılığının artırılması için seçildi. Çalışmamızda, sadece burun bölgesi taşıyıcılık tespitinde kullanıl- saydı; S. aureus taşıyıcılığı %39.9 yerine %25.1, MSSA taşıyıcılığı %38.7 yerine %24.2, MRSA taşıyıcılığı ise %1.2 yerine %0.9 saptanacaktı. Sağlıklı bireylerde S. aureus taşıyıcılığının gerçek oranlarının saptanmasında burun ve boğaz kültürleri yanında rektal ve inguinal bölge sürüntü kültürlerinin de alınması da önem taşımaktadır. Çalışmamızın yapıldığı zaman Şekil-12: İnfluenza sezonunda ulusal sürveyans kapsamında saptanan vaka- ların etkenine, tipine, pozitiflik yüzdesine ve sezon haftalarına göre dağılımı (Türkiye, 2010-2011) (217). S. aureus taşıyıcılığının mevsimler, sıcaklık ve nem ile ilişkisi göste- rilmemiştir (119). Literatürde influenza virüsü ile stafilokok nazal kolonizasyo- nu arasındaki ilişkiyi gösteren bir çalışma olmasa da hipotez düzeyinde bilgi- ler mevcuttur. İnfluenza epidemilerinde bakteri ve influenza koenfeksiyonu mortalitenin önemli bir sebebidir. Hayvan modellerinde yapılan çalışmalarda influenza ve S. aureus’a birlikte maruz kalındığında sadece birine maruz kalmaya göre pnomoni ve ölüm riskinin arttığı gösterilmiştir (218). Çalışma- mız 2011 yılının 13-16. haftaları arasında gerçekleştirildi. 2011 yılı influenza 86 surveyans verilerine göre (Şekil-12) 2011 yılı 12. haftadan itibaren influenza olgularında belirgin azalma gerçekleşmiştir. Çalışmamızda çocuklarda influ- enza sıklığı ve stafilokok kolonizasyonu arasındaki ilişki araştırılmasa da, ulusal surveyans verilerine göre influenza sıklığının azaldığı dönemde yaptı- ğımız çalışmada S. aureus kolonizasyon oranlarımızın influenza virüsünden etkilenmediğini düşünüyoruz. Tüm dünyada erişkinlerde ve çocuklarda yapılan, toplum ve hastane kaynaklı S. aureus taşıyıcılığı sürveyans çalışmalarında bölgelere ve zamana bağlı olarak değişik oranlar bildirilmiştir. ABD’de Nakamura ve ark. (166), Mayıs-Temmuz 2001 tarih aralığında yaptığı çalışmada, 2 haftalık-21 yaş arası sağlıklı 500 çocukta genel S. aureus kolonizasyonunu %29, MRSA na- zal kolonizasyonunu ise %0.8 oranında saptamıştır. Creech ve ark. (167) 2001 yılında Nakamura ve ark.’nın yaptığı çalışmayı aynı merkezde 3 yıl son- ra Nisan-Eylül 2004 tarihleri arasında tekrarlamıştır. 2 hafta-21 yaş arası 500 sağlıklı çocukta genel S. aureus kolonizasyonu %36.4 saptanırken, MRSA kolonizasyonunun 3 senede %0.8’den %9.2’ye yükselmiştir. 3 sene içindeki 10 katttan fazla artış anlamlı saptanmış, bu artışı açıklayacak risk faktörü bulunamamıştır. Kolonizasyondaki artışın enfeksiyon riskini artırabileceği dü- şünülmüştür (167). ABD’de yapılan ulusal sürveyans çalışmasında, 1-19 yaş arasında genel S. aureus kolonizasyonu 2003-2004 döneminde 2001-2002 dönemine göre %36.9’dan %34.6’ya düşerken, MRSA kolonizasyonu %0.6’den %1.3’e yükselmiştir (165). Fritz ve ark. (28) ABD’de Ekim 2005- Haziran 2006 tarihleri arasında, 8 aylık zamanda 11 ayrı merkezde, 0-18 yaş arası 1300 sağlıklı çocukta nazal S. aureus kolonizasyonunu ve risk faktörle- rini belirlemek için çalışma yapmıştır. Nazal MSSA kolonizasyonu ortalama %24, MRSA kolonizasyonu ise %2.6 saptanmıştır. Moleküler analizler sonu- cunda toplam 32 MRSA’nın %28’i sağlık bakımı ile ilişkili iken , %66’sı toplum kökenli saptanmıştır. İsviçre’de, Mart-Nisan 2006 tarihinde 1 aylık sürede, 9 ayrı merkezde yapılan kesitsel, çok merkezli çalışmada 0-18 yaş grubundaki 1337 olguda S. aureus taşıyıcılığı %41.3, MRSA taşıyıcılığı %0.18 saptanmıştır (156). Nazal MRSA taşıyıcısı tek hasta, 14 yaşında, kardiyolojik problemi olan, tedavi için 87 İsviçre’ye bir Afrika ülkesinden gelen hasta olarak saptanmıştır. Fluegge ve ark. (157) Almanya’nın güneybatısında 2002-2004 yılları arasında, 5-7 yaş arası sağlıklı çocuklarda S. aureus ve MRSA burun taşıyıcılığı prevalansı ile ilgili yaptıkları çalışmada; çocukların %25.8’ inde genel S. aureus kolonizas- yonu saptamış olup, MRSA kolonizasyon oranını %0.2 bulmuştur. İran’ın batısında, Eylül 2007-Mart 2008 tarihleri arasında, 1-6 yaş arası 500 sağlıklı çocukta S. aureus burun taşıyıcılığı prevelansının araştırıl- dığı çalışmada genel S. aureus taşıyıcılığı %29.6, MRSA taşıyıcılığı ise %4.1 bulunmuştur (160). İsrail’de yapılan, 2003 yılında yayınlanan çalışmada, 0.5- 17 yaş arası 831 sağlıklı çocukta S. aureus kolonizasyonu %23.5, MRSA kolonizasyonu ise %0.6 oranında saptanmıştır (177). Brezilya’da Ağustos-Aralık 2005 tarihleri arasında 2-5 yaş arası sağ- lıklı 1192 çocukta yapılan nazal S. aureus taşıyıcılığı prevalansı çalışmasın- da S. aureus taşıyıcılığı %31.1, MRSA taşıyıcılığı ise %1.2 saptanmıştır (161). Hamdan-Partida ve ark.’nın (158) Meksika’da 1998-2004 yıllarını kap- sayan, 1-96 yaş arası (ortalama 21 yaş) S. aureus taşıyıcılığı ile ilgili yaptığı çalışmada 1243 gönüllüden burun ve boğaz kültürü alınmıştır. Genel olarak toplumda S. aureus taşıyıcılığı %59.8, MRSA taşıyıcılığı ise %8.6 saptanmış- tır. 20 yaş altında MRSA taşıyıcılığı %5.4, S. aureus taşıyıcılığı ise %35.1 oranında saptanmıştır Hindistan’da Ocak-Haziran 2005 tarihleri arasında, 6 aylık sürede 5-15 yaş arası 489 çocukta yapılan çalışmada S. aureus nazal kolonizasyonu %52.3, MRSA kolonizasyonu ise %3.9 saptanmıştır (162). Kore’de Eylül-Ekim 2008 arasında yapılan bir çalışmada, okul öncesi dö- nemde 428 çocukta MSSA taşıyıcılığı %28.9, MRSA taşıyıcılığı ise %9.3 bu- lunmuştur (159). Tayvan’da 2001-2007 yılları arasında sağlıklı çocuklarda yapılan çalışmalarda MRSA kolonizasyonu oranlarında yıllar geçtikçe artış saptanmıştır. Tayvan’ın kuzeyinde 2001’de %1.9 olan MRSA taşıyıcılık oranı 2007’de %10.2, güneyde ise aynı sürede %3.3’den %9.2’ye çıkmıştır. Eriş- kinlerde ise 2001’de %3.6 saptanan MRSA taşıyıcılık oranı 2007’de %4.8 saptanmış olup çocuklarla kıyaslandığında belirgin bir yükselme saptanma- mıştır (146). Tayvan’da yapılan 2004-2009 yılları arasında 14 yaş ve altı 3200 çocukta S. aureus nazal kolonizasyonu ile ilgili yapılan çalışmada genel 88 S. aureus kolonizasyonu %25.8, MRSA kolonizasyonu ise %11.6 saptanmış- tır. Bu süre içinde S. aureus kolonizasyonu %28.1’den %23.3’e düşerken, MRSA kolonizasyonu %8.1’den %15.1’e yükselmiştir (163). Tablo-12a’da, dünyada son on yılda yapılan çalışmalarda, çocuklardaki S. aureus taşıyıcılık oranları ve risk faktörleri görülmektedir. Ülkemizde Soysal ve ark.’nın (31), Ağustos 2002-Ocak 2003 tarihleri arasında İstanbul’da 6 aylık sürede, 0-18 yaş arası, polikliniğe hastalık nede- niyle başvuran, 1000 ayaktan tedavi edilen çocukta burun, aksilla ve perine- de S. aureus taşıyıcılığı prevelans çalışmasında S. aureus kolonizasyonu %17.3, MRSA kolonizasyonu ise %0.1 oranında saptanmıştır. Palandüz ve ark. (168), 1999’da İstanbul’da ebeveyni sağlık personeli olup hastane kreşi- ne giden 135 sağlıklı çocukta S. aureus kolonizasyonunu %11 (15/135), MRSA kolonizasyonunu ise %2.2 (3/135) oranında saptamıştır. Çiftçi ve ark. (30), Kasım 2004-Mart 2005 tarihleri arasında yaptığı çalışmada, Afyonkara- hisar’da 4-6 yaş arası 1134 sağlıklı çocukta S. aureus kolonizasyonunu %28.4, MRSA kolonizasyonunu ise %0.3 saptamıştır. Oğuzkaya-Artan ve ark. (29) Kayseri’de Mayıs-Haziran 2006 tarihinde yaptığı çalışmada, 5-7 yaş arası kreşe devam eden sağlıklı çocuklarda S. aureus nazal kolonizasyonunu %18, MRSA nazal kolonizasyonunu ise genel olarak %1 oranında saptamış- tır. Özgüven ve ark. (170) Manisa’da 2005 yılında ilköğretim 1. sınıf ve lise son sınıf toplam 2015 öğrencide S. aureus kolonizasyonunu toplamda %14.7 oranında saptamıştır. Bu çalışmada MRSA taşıyıcılığı saptanmamıştır. MSSA kolonizasyonu ilköğretim öğrencilerinde %17.8, lise öğrencilerinde ise %11.6 oranında saptanmıştır. Kılıç ve ark.’nın (219) 2007 yılında Şubat- Mayıs ayları arasında 4 aylık sürede Ankara’da ilköğretim öğrencilerinde yap- tığı çalışmada 4050 çocukta burunda genel S. aureus taşıyıcılığı %24.7, MRSA taşıyıcılığı %0.07, MSSA taşıyıcılığı ise %24.63 oranında saptanmış- tır. Yurdakul ve ark. (171) 2009 yılında Ankara’da 0-18 yaş arası okula de- vam eden ve sağlam çocuk polikliniğine başvuran 1000 sağlıklı çocukta nazal S. aureus kolonizasyonunu %14.3, MRSA kolonizasyonu ise %0.2 saptamış- tır. 89 Tablo-12a: Dünyada yapılan S. aureus taşıyıcılık çalışmalarındaki oranlar ve risk faktörleri. Kaynak Ülke Tarih Yaş Sayı S. aureus MSSA MRSA Risk faktörleri (N) (%) (%) (%) Kuehnert ABD 2001-2002 1-19 yaş 4772 36.9 36.3 0.6 Beyaz ırk, kız olmak (17) Nakamura ABD Mayıs- 2 hf-21 500 29 28.2 0.8 Evde sağlık personeli varlığı (166) Temmuz yaş 2001 Creech ABD Nisan-Eylül 2 hf-21 500 36.4 27.2 9.2 Evde sağlık personeli varlığı (167) 2004 yaş Gorwitz ABD 2003-2004 1-19 yaş 4338 34.6 33.3 1.3 Sağlık bakımı alan erkeler, yoksul kadınlar, diyabet hastaları, (165) ABD’de doğanlar Fritz ABD Ekim 2005- 0-18 yaş 1300 24 21.4 2.6 Evcil hayvan beslemek, tırnak yemek, kalabalık aile yapısı (28) Haziran 2006 (MSSA), düzenli takım sporu yapmak, siyah ırk, düşük sos- yoekonomik düzey, sağlık güvencesi olmamak, önceden sağlık bakımı almak, geçirilmiş sistemik enfeksiyon. Tıraş olmak, saç jölesi kullanmak ve kreşe gitmek koruyucu faktör Datta İsviçre Mart-Nisan 0-18 yaş 1350 41.3 41.1 0.2 Yaş arttıkça, evde son 3 ayda hastaneye yatan kişi varlığı (155) 2006 artırırken, son 3 ayda antibiyotik kullanımı azaltmıştır. Fluegge Almanya 2002-2004 5-7 yaş 1455 25.8 25.6 0.2 Araştırılmamış (157) 90 Tablo-12a devamı: Dünyada yapılan S. aureus taşıyıcılık çalışmalarındaki oranlar ve risk faktörleri. Kaynak Ülke Tarih Yaş Sayı S .aureus MSSA MRSA Risk faktörleri N (%) (%) (%) Partida Meksika 1998-2004 1-96 1243 59.8 51.2 8.4 Araştırılmamış (158) 1-20 - - 4.9 Cardoso Brezilya 2005 2-5 1192 31.1 29.9 1.2 Kreşe gitmek artırmakta, anne eğitim seviyesi arttıkça risk azal- (161) yaş maktadır Schlesinger İsrail 2003 0.5-17 831 23.5 22.9 0.6 Evde sağlık çalışanı varlığı, ileri yaş (177) yaş Sedighi İran 2007-2008 1-6 500 29.6 25.5 4.1 Kreşe gitmek (160) yaş Chatterjee Hindistan Ocak-Haziran 5-15 489 52.3 48.4 3.9 Çamurdan yapılmış evde oturmak (162) 2005 yaş Lo Tayvan 2004-2009 ≤14 3200 25.8 14.2 11.6 Son 1 yıl içinde antibiyotik kullanımı, atopik dermatit, kronik hasta- (163) yaş lık, son 1 yıl içinde hastaneye yatış, ailede sağlık çalışanı varlığı, geçirilmiş deri ve yumuşak doku enfeksiyonu Chen Tayvan 2005-2008 2-5 6057 23.2 15.4 7.8 Kreşe gitmek, 2-5 yaş arası olmak, ailede çocuk sayısının fazla (164) yaş olması, Tayvan2ın kuzeyinde yaşamak Lee Kore Eylül-Ekim 1- 428 28.9 19.6 9.3 Araştırılmamış (159) 2008 6.8yaş Bizim Çalış- Türkiye Mart-Nisan 2-16 1004 39.9 38.7 1.2 Kreş ya da anaokuluna gitmek. Kronik hastalık varlığı koruyucu mamız 2011 yaş faktör 91 Erdenizmenli ve ark.’nın (169) İzmir Dokuz Eylül Üniveristesi’ne Ocak-Aralık 2000 tarihleri arasında başvuran 500 yetişkin ve çocuk üzerinde yaptığı çalışmada tüm yaş gruplarında %9.4 oranında genel S. aureus taşıyı- cılığı saptanırken, MRSA taşıyıcılığına rastlanmamıştır. Aynı çalışmada 1-16 yaş grubunda %19.1 oranında S. aureus taşıyıcılığı saptanmıştır. Tablo- 12b’de ülkemizde S. aureus taşıyıcılığı ile ilgili yapılan çalışmalar görülmek- tedir. Bu çalışmalarda MRSA kültür antibiyogram ile saptanmış olup, Kılıç ve ark. (219) ile Yurdakul ve ark.’nın (171) yaptığı çalışmalar dışında izolatların moleküler yöntemler ile MRSA olduğu gösterilmemiştir. Tüm dünyada değişik ülke ve bölgelerde, değişik yaş gruplarında, değişik tarihlerde yapılan kesitsel ya da longitüdinal çalışmalar bir bütün ola- rak değerlendirildiğinde, MSSA ve MRSA taşıyıcılık oranları farklılık göster- mektedir. Özetle tüm dünyada 1998-2009 yılları arasında 0-18 yaş grubunda değişik yaş gruplarındaki çocuklarda yapılan çalışmalarda ABD ve Kuzey Avrupa gibi gelişmiş ülkelerde S. aureus taşıyıcılığı %24-41.3, MSSA taşıyı- cılığı %21.4-41.1, MRSA taşıyıcılığı ise %0.2-9.2 arasında saptanmıştır (17, 28, 155, 157, 165-167). Meksika ve Brezilya gibi Latin Amerika ülkelerinde S. aureus, MSSA ve MRSA taşıyıcılığı ise sırasıyla %31.1-59.8, %29.9-51.2, %1.2-4.9; Tayvan, Kore ve Hindistan gibi Uzakdoğu Asya ülkelerinde ise S. aureus, MSSA ve MRSA taşıyıcılığı sırasıyla %23.2-52.3, %14.2-48.4, %3.9- 11.6 arasında saptanmıştır (158, 159, 161-164). İran ve İsrail gibi komşu Or- tadoğu ülkelerinde ise S. aureus taşıyıcılığı %23.5-29.6, MSSA taşıyıcılığı %22.9-25.5, MRSA taşıyıcılığı ise %0.6-4.1 arasında bildirilmiştir (160, 177). Özellikle Kore, Tayvan gibi ülkelerde MRSA kolonizasyonu diğer ülkelere göre daha yüksek oranlarda saptanmıştır (155-167, 177). Ülkemizde ise 2000-2009 yılları arasındaki değişik yaş gruplarında sağlıklı veya hastalık nedeniyle polikliniğe başvuran çocuklarda yapılan çalışmalar incelendiğinde S. aureus kolonizasyonu %14.3-28.4, MRSA kolonizasyonu ise %0-1 arasın- da saptanmıştır (29-31, 170, 171). Çalışmamız 2-16 yaş arası sağlıklı çocuklarda, Mart-Nisan 2011 ta- rihleri arasında kreşe ve ilköğretime devam eden çocuklar arasında gerçek- leştirildi. Çalışmamızda çocuklarda genel S. aureus kolonizasyonu %39,9 92 oranında saptanırken, MSSA kolonizasyonu %38.7, MRSA kolonizasyonu ise %1.2 oranında saptandı. Çalışmamızda saptanan genel S. aureus kolonizas- yon oranları ABD (28, 166), Almanya (157), Tayvan (163), İsrail (179) ve İran’dan (160) bildirilen çalışmalara göre daha yüksek saptanırken, Hindis- tan’a göre (162) göre ise daha düşük saptandı. İsviçre (156), ABD (165, 167), Meksika (158) ve Brezilya’dan (161) bildirilen yayınlarda ise, çalışmamıza benzer genel S. aureus kolonizasyon oranları saptandı. Burun ve/veya bo- ğazda saptanan MRSA kolonizasyon oranlarımız ise ABD (167), Tayvan (146, 163), İran (160), Meksika (158) ve Hindistan’dan (162) bildirilen çalış- malara göre daha düşük; ABD (28, 165, 166), ve Brezilya’dan (161) bildirilen çalışmalarla ise benzer oranlar saptandı. İsrail (156), Almanya (157) ve İsviç- re’den (156) bildirilen MRSA kolonizasyon oranları ise çalışmamızdan daha düşük oranda saptandı. Bir bütün olarak bakıldığında S. aureus kolonizasyon oranlarımız gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelere göre kıyaslanabilir ama ge- nellikle biraz daha yüksek oranda saptandı. Klinik önemi daha fazla olduğu saptanan, kolonizasyon sonrası enfeksiyona yol açma riski daha fazla olan MRSA kolonizasyon oranlarımız ise gelişmiş ülkelerle benzer, gelişmekte olan ülkelerden ise daha düşük oranda saptandı. Ülkemizde ise İstanbul, İz- mir, Ankara, Kayseri, Manisa ve Afyonkarahisar’da yapılan, 0-18 yaş arasın- da değişik yaş gruplarını içeren 2000-2009 yılı arasındaki çalışmalarda ise çalışmamıza göre daha düşük S. aureus, MSSA ve MRSA taşıyıcılık oranları saptanmıştır (29-31, 169-171, 219). Çalışmamızda saptanan S. aureus, MSSA ve MRSA kolonizasyon oranları ülkemizde yapılan benzer çalışmalarla kıyaslandığında, bildirilen en yüksek oranlar olduğu saptandı. Oranların yüksek saptanmasının nedeni, burun ve boğaz kültürlerinin birlikte değerlendirmeye alınarak duyarlılığın artı- rılması olabilir. MRSA saptanan bütün olgularda özgül moleküler testlerin pozitif olması çalışmanın güvenilirliğini artıran bir faktör olabilir. Çalışmanın yapıldığı il merkezinde, değişik sosyoekonomik düzeydeki ilköğretim okulla- rında birbirlerinden farklılık gösteren kolonizasyon oranları aynı ilde bile böl- gesel farklılıkların olabileceğini desteklemektedir. 93 Tablo-12b : Ülkemizde yapılan S. aureus taşıyıcılık çalışmalarındaki oranlar ve risk faktörleri. Kaynak Ülke Tarih Yaş Sayı S.aureus MSSA MRSA Risk faktörleri (%) (%) (%) Erdenizmenli İzmir 2000 1-16 yaş 500 19.1 - - Değerlendirilmemiş (169) Soysal İstanbul Ağustos 0-16 1000 17.3 17.2 0.1 Allerjik rinit (31) 2002-Ocak 2003 Çiftçi Afyonkarahisar Kasım 2004- 4-6 yaş 1134 28.4 28.1 0.3 Değerlendirilmemiş. Kalabalık aile, annenin sağlık personeli olması, (30) Mart 2005 ebeveynin eğitim düzeyi düşüklüğü kolonizasyonla ilişkili bulunmuş Oğuzkaya-Artan K a yseri Mayıs- 5-7 yaş 200 18 17 1 Saptanmamış (29) Haziran 2006 Kılıç Ankara Şubat-Mayıs 2-7 yaş 4050 24.7 24.63 0.07* Araştırılmamış (219) 2007 Özgüven Manisa 2005 İÖ 1.sınıf ve 2015 14.7 14.7 0 Yok. İÖ öğrencilerinde daha yüksek oranlar saptanmış. (170) Lise son sınıf Yurdakul Ankara 2009 0-18 yaş 1000 14.3 14.1 0.2** Hastaneye yatış öyküsü, yaş arttıkça risk artmış. Kronik hastalık varlığı, (171) son 6 ay içinde antibiyotik alımı, son 3 ayda hastaneye başvuru, YBÜ yatış koruyucu faktör olarak bulunmuş Bizim Çalışmamız Türkiye Mart-Nisan 2-16 yaş 1004 39.9 38.7 1.2* Kreş ya da anaokuluna gitmek. Kronik hastalık varlığı koruyucu faktör 2011 İÖ: ilköğretim; *: Moleküler yöntemle doğrulanmış; ** : Bu çalışmada saptanan 2 MRSA izolatında mecA geni gösterilememiştir. 94 Bazı ülkelerde önemli sağlık sorunu olmaya başlayan toplum kaynak- lı MRSA enfeksiyonlarının, çalışmamızda saptanan düşük MRSA kolonizas- yon oranları nedeniyle bölgemiz için henüz bir tehlike oluşturmadığını, ancak MRSA kolonizasyon oranlarının sürveyansının düzenli olarak yapılması ve izlenmesi gerektiğini düşünmekteyiz. Değişik risk faktörleri S. aureus taşıyıcılığını etkileyebilir. Kuehnert ve ark. (17) 2001-2002 yılında ABD’de yaptığı çalışmada çocukluk yaş grubun- da kız olmayı S. aureus taşıyıcılığı için bir risk faktörü olarak saptamıştır. Gorwitz ve ark. (165) ise 6-19 yaş arası sağlıklı çocuklarla 1-5 yaş grubu sağ- lıklı çocukları karşılaştırmış; 6 yaş ve üzeri erkek cinsiyeti MRSA taşıyıcılığı için bağımsız bir risk faktörü olarak belirlemiştir. Yapılan çok sayıdaki çalış- mada ise S. aureus kolonizasyonu ile cinsiyet arasında anlamlı ilişki bulun- mamıştır (28, 31, 167, 170, 171, 177). Çalışmamızda burun ve/veya boğaz MSSA ve MRSA taşıyıcılığı sırasıyla kızlarda %36.9 ve %0.9, erkeklerde ise %40.9 ve %1.5 oranında saptandı. MSSA ve MRSA taşıyıcılığı erkeklerde daha fazla olmakla birlikte, her iki cinsiyet arasında istatistiksel anlamlı fark saptanmadı, kız ya da erkek cinsiyete sahip olmak S. aureus, MSSA ve MRSA taşıyıcılığı için bir risk faktörü olarak gösterilmedi. Yaş grubu S. aureus taşıyıcılığını etkileyebilir. Çocuklarda sürekli ta- şıyıcılık oranları erişkinlerden daha yüksek bulunmuştur. Bebeklik ve çocuk- luk çağında, kolonizasyon oranları yaş arttıkça değişmekte ve dalgalanma göstermektedir. Bebek 2 aylıkken %40-60 arasında bildirilen kolonizasyon oranları 6 aylıkken %21-28’e düşmektedir (40). Özellikle 10 ile 20 yaş ara- sındaki dönemde sürekli taşıyıcılar aralıklı taşıyıcıya döner ya da taşıyıcılık ortadan kalkar. Burunda sürekli taşıyıcılık oranları 0-9 yaş arasında %10, 10- 19 yaş arasında ise yükselerek %24 saptanmıştır (116). Özellikle 20 yaş al- tındaki ergen ve çocuklarda sürekli taşıyıcılık oranları erişkinlerden yüksek saptanmıştır (105). Kuehnert ve ark. 2001-2002 yılları arasında ABD’de S. aureus nazal kolonizasyonu prevelansını araştırmışlardır. S. aureus kolonizasyonunun prevelansı 6-11 yaş arasında en yüksek saptanmıştır. 60 yaş ve üzerinde olmak MRSA kolonizasyonu için risk faktörü olarak tanımlanmıştır (17). İs- 95 rail’de yapılan çalışmada yaş ilerledikçe S. aureus kolonizasyonu prevelansı- nın arttığı gösterilmiştir (177). Gorwitz ve ark. (165) ABD’de yaptığı çalışma- da 20 yaş altında S. aureus kolonizasyonu prevelansının daha yüksek olduğu gösterilmiş, çocukluk yaş grubunda ise 6-11 ve 12-19 yaş gruplarında 1-5 yaş grubuna göre daha fazla kolonizasyon saptanmıştır. Datta ve ark. (155) İsviçre’de 2006 yılında yaptıkları çalışmada S. aureus kolonizasyonu sıklığını yaşın etkilediğini göstermiştir. Bu çalışmada 8-13 yaş arasında S. aureus sıklığı (%45.1-65.5) en üst seviyeye ulaşmıştır (155). Alfaro ve ark. (176) Şu- bat-Mart 2005 tarihinde yaptığı çalışmada MRSA ve S. aureus taşıyıcılığı ile cinsiyet arasında bir ilişki saptamamıştır. MRSA kolonizasyon oranları 1-5 yaşa göre 5 yaş üstünde daha yüksek saptanmıştır (176). Hamdan-Partida ve ark.’nın (158) Meksika’da 1998-2004 yıllarını kapsayan S. aureus taşıyıcı- lığı ile ilgili yaptığı çalışmada 1243 gönüllüden burun ve boğaz kültürü alın- mıştır. Tüm MRSA taşıyıcılarının %33.6’sı 1-10 yaş arasında, %25.2’si ise 11-20 yaş arasında saptanmıştır. Tüm S. aureus taşıyıcılarının %63.3’ü 20 yaş altında saptanmıştır (158). Ülkemizde ise Özgüven ve ark.’nın (170) yaptığı çalışmada S. aureus taşıyıcılığı ilköğretim çağındaki çocuklarda lise çağındakilere göre daha yük- sek bulunmuş, bu durum yakın fiziki temas ve temizlik kurallarına uyulmama- sına bağlanmıştır. Yurdakul ve ark.’nın (171) yaptığı çalışmada ise yaş arttık- ça kolonizasyon riskinin arttığı, ilköğretim çağında en yüksek kolonizasyon oranlarının bulunduğu, yaşın daha da ilerlemesi ile kolonizasyon oranlarında azalma olduğu saptanmıştır. Yapılan bazı çalışmalarda ise S. aureus taşıyıcı- lığı ile yaş arasında anlamlı bir ilişki saptanmamıştır (28, 31, 162, 163, 166, 167). Çalışmamızda burun ve/veya boğazda S. aureus, MSSA ve MRSA kolonizasyonu ile yaş grupları arasında ilişki MRSA kolonizasyonu olan birey sayısı az olduğundan dolayı istatiksel olarak hesaplanamadı. MSSA koloni- zasyonu özellikle en yüksek 12 yaş üstü grupta (%41.2) saptandı. MRSA ko- lonizasyonu ise en yüksek 2-5 yaş grubunda (%5.4) olarak bulundu. Çalış- mamızda belirlenen yaş gruplarından eşit sayıda örnek alınması planlanma- sına rağmen gönüllülük esasına dayalı çalışmamızda özellikle örneklem gru- 96 bunun çoğunluğu 6-11 yaş ve 12 yaş üstü gruplarda kümelendi. 5 yaş ve altı grup; çalışmaya katılan çocukların %5.6’sı idi. Literatürdeki çalışmalarda S. aureus ve MSSA kolonizasyon oranlarının yaşla birlikte arttığı ve en yüksek oranların 6-11 yaş grubunda saptandığı göz önüne alınırsa çalışmamızın so- nuçları literatürle uyumlu bulundu. Saptanan bu yüksek oranlar, bu yaş gru- bunda okuldaki kalabalık ortam, yakın fiziksel temas, temizlik kurallarına uyulmaması ve el yıkama önlemlerinin alınmaması ile de açıklanabilir. Ça- lışmamızda 2-5 yaş arasında en yüksek MRSA kolonizasyon oranının sap- tanması; çalışmamızda bu yaş grubunda kreşe ya da anaokuluna devam eden çocukların varlığına, kreşe devam etmenin MRSA kolonizasyonu için risk faktörü olmasına, yakın fiziksel temasa, sekresyonlarla sık temas edil- mesine, kalabalık ortama bağlandı. Hastaneye yatış S. aureus, özellikle de MRSA kolonizasyonu için bir risk faktörü olabilir. ABD (24, 28) ve Tayvan’dan (163) bildirilen bazı çalışma- larda son bir yıl içinde hastaneye yatış S. aureus ya da MRSA kolonizasyonu için bağımsız risk faktörü olarak saptanmıştır. Hastaneye yatışı takiben 5-10 gün içinde hastaların %20-30’u hastanede hakim olan suşu burunlarında ta- şımaya başlarlar. Antibiyotik kullanımı, hemodiyalize girme, diabetes mellitus, immun yetmezlik gibi durumlarda bu oran daha da artmaktadır (16, 178). Jernigan ve ark. (179) ABD’de, 1998’de yaptıkları çalışmada, hastaneye ya- tan 973 erişkin hastada, hastaneye yatış sırasında MRSA kolonizasyonu tes- pit edilen hastaların; son bir yıl içinde herhangi bir sebeple hastaneye yattık- larını ve bunların bir kısmının kronik bir hastalığı olduğunu saptamıştır. Son bir yıl içinde hastaneye yatış burunda MRSA kolonizasyonu için risk faktörü olarak saptanmıştır (179). Groom ve ark. (180), ABD’de yerliler üzerinde yap- tıkları çalışmada, 1989-1997 arası hasta kayıtlarını incelemiştir. Kronik hasta- lığı olmadan son 1 yılda hastaneye yatış, MRSA kolonizasyonu için risk fak- törü olarak saptanmıştır (180). ABD’de Miller ve ark.’nın (181) yaptığı çalış- mada ise son 2 yılda hastaneye yatış ile kolonizasyon arasında bir ilişki sap- tanmamıştır. Hidron ve ark. yaptığı çalışmada son bir yıl içinde herhangi bir nedenle hastaneye yatışın MRSA kolonizasyonunda istatistiksel olarak an- lamlı artışa neden olduğunu göstermiştir (183). Santos ve ark. (182) Brezil- 97 ya’da yaptıkları çalışmada önceden taşıyıcılık saptanmayan hastaneye yatırı- lan hastalarda MRSA taşıyıcılığı edinme oranı erişkinlerde 5.5/1000 hasta günü, çocuklarda ise 1.1/1000 hasta günü olarak saptamıştır. ABD’den (17, 166, 167), İsviçre’den (155), Brezilya’dan (161), Hindistan’dan (162) bildirilen bazı çalışmalarda ise son altı ay ya da bir yıl içinde hastaneye yatışın S. au- reus veya MRSA taşıyıcılığı için bir risk faktörü olmadığı saptanmıştır. Ülkemizde Öncül ve ark.’nın (178) erişkinlerde yaptığı çalışmada hastaneye yatışında nazal taşıyıcı olmadığı saptanan hastalarda hastaneye yatışın 5. gününde S. aureus kolonizasyon insidansı %12.8, MRSA insidansı %4; 10. günde ise insidanstaki artış oranlarını %8.3 ve %4.2 saptanmıştır. Yurdakul ve ark. (171) son bir yıl içinde hastaneye yatışın burunda S. aureus taşıyıcılığını artıran bir risk faktörü olduğunu saptamıştır. Soysal ve ark. (31) ile Özgüven ve ark.’nın (170) çocuklar üzerinde yaptıkları çalışmalarda ise hastaneye yatış öyküsü MSSA ya da MRSA kolonizasyonu için risk faktörü olarak saptanmamıştır. Çalışmamızda son bir yıl içinde hastaneye yatış öyküsü; burunda MSSA kolonize olan çocukların %8.7’sinde, burunda MRSA kolonizasyonu olanların %16.7’sinde, kolonizasyon olmayan çocuklarda ise %8.5 oranında saptandı. Son bir sene içinde hastaneye yatış öyküsü MRSA kolonizasyonu olanlarda, MSSA kolonizasyonu olan ve kolonizasyon olmayanlara göre daha fazla saptandı, ancak aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı. Bu nedenle çalışmamızda MRSA kolonizasyonu saptanan çocuklarda daha yük- sek olmasına rağmen son bir sene içinde hastaneye yatış öyküsü kolonizas- yon için anlamlı risk faktörü olarak belirlenmedi. Son 1 yıl içinde hastaneye yatış öyküsü olan ve olmayanlarda S. aureus kolonizasyonu sırasıyla %58.6 ve %60.2; MSSA kolonizasyonu %39.1 ve %38.7; MRSA kolonizasyonu ise %2.3 ve %1.1 saptandı. Hastaneye yatış öyküsü olanlar ve olmayanlar ara- sında kolonizasyon oranları arasında istatistiksel farklılık saptanmadı. Operasyon öyküsü S. aureus ve MRSA kolonizasyonunu etkileyebilir. Abi-Haidar ve ark. (84) ABD’de operasyon öncesi MRSA kolonizasyonu ol- mayan hastalarda operasyon sonrası kolonizasyonu etkileyen risk faktörleri olarak yaş, vankomisin profilaksisi ve cerrahi alan enfeksiyonu risk endeksini 98 belirlemiştir. Burunda S. aureus kolonizasyonu olan çocuklarda ve erişkinler- de ortopedi, genel cerrahi, göğüs cerrahisi hastalarında hastane kökenli en- feksiyon riski artmaktadır (105). Bir çalışmada nazal kolonizasyonu olan cer- rahi hastalarında enfeksiyon riski kolonize olmayanlara göre yüksek saptan- mıştır (185). Cerrahi teknik, perioperatif antibiyotik profilaksisi, aseptik perio- peratif bakım operasyon sonrasında kolonizasyonu etkleyen faktörler olarak düşünülmektedir (16). Ülkemizde çocuklarda yapılan iki çalışmada da son 1 yıl içinde ameliyat öyküsü ile S. aureus ya da MRSA nazal kolonizasyonu arasında ilişki saptanmamıştır (31, 170). Çalışmamızda son bir yıl içinde operasyon öyküsü olanlarda MRSA kolonizasyonu daha yüksek oranda saptandı, ancak istatiksel olarak anlamlı bulunmadı. Bu nedenle son bir yıl içinde operasyon öyküsü MSSA ya da MRSA kolonizasyonu için risk faktörü olarak saptanmadı. Antibiyotik kullanımının S. aureus ve MRSA taşıyıcılığı için risk faktö- rü olduğu gösterilmiştir. Sistemik antibiyotik kullanımı ile nazal bakteriyel flo- ranın değiştiği, penisilin ve tetrasiklin yaygın kullanımı ile hastaneye yatırılan hastalarda burunda penisilin ve tetrasikline dirençli S. aureus izolatları göste- rilmiştir (186, 187). Guillemot ve ark. (189) Fransa’da 1995 yılında yaptıkları çalışmada, 3-6 yaş arası 648 çocuğu 6 ay boyunca S. aureus kolonizasyonu ve antibiyotik kullanımı açısından izlemiştir. Son 3 ay içinde sefalosporin kul- lanımının S. aureus nazal kolonizasyonunu düşük derecede etkileyen risk faktörü olarak saptanmıştır. Amoksisilin ve makrolidler için böyle bir etki göz- lenmemiştir (189). Datta ve ark’ı (155) İsviçre’de yaptıkları çalışmada ise son 3 ayda antibiyotik kullanımının S. aureus nazal kolonizasyonunu azalttığını göstermişlerdir. Tayvan’da Lo ve ark. (146) ile Huang ve ark. (163) 2001- 2009 yılları arasında yaptıkları çalışmalarda son 1 yıl içinde antibiyotik kulla- nımının S. aureus ya da MRSA nazal kolonizasyonu için risk faktörü olarak göstermiştir. Ülkemizde çocuklarda yapılan kısıtlı sayıdaki çalışmada ise son 6 ay içinde antibiyotik kullanımı ile S. aureus ya da MRSA kolonizasyonu arasında bir ilişki gösterilmemiştir (29, 31, 170, 171). Çalışmamızda son 6 ay içinde antibiyotik kullanımı öyküsü nazal MSSA taşıyıcılarında %59.1, MRSA taşıyıcılarında %58.3, taşıyıcı olmayan- 99 larda ise %56.9 oranında saptandı. Antibiyotik kullanımı ile MRSA ve MSSA taşıyıcıları ile taşıyıcı olmayanları arasında istatiksel anlamlı bir farklılık sap- tanmadı. Bu nedenle çalışmamızda son 6 ay içinde antibiyotik kullanımı risk faktörü olarak tanımlanmadı. Altta yatan kronik hastalık varlığı, MRSA ya da MSSA taşıyıcılığı için risk faktörü olarak gösterilmiştir. Diabetes mellitus (insüline bağımlı ve ba- ğımsız), hemodiyaliz hastaları, periton diyalizi hastaları, kronik karaciğer has- taları, HIV’li hastalar, S. aureus’a bağlı deri enfeksiyonu geçirenler, egzema ve psöriasis gibi deri hastalıkları olan kişilerde, obezitede ve serebrovasküler hastalık geçirenlerde S. aureus taşıyıcılık oranları daha yüksek saptanmıştır (16, 105). Kuehnert ve ark. (17) 2001-2002 yılları arasında, 1 yaş üstü çocuk ve erişkinleri içine alan, ABD’de yaptıkları çalışmada diyabetes mellitus ve der- matolojik hastalık varlığı ile S. aureus kolonizasyonu arasında ilişki sapta- mamıştır. Fritz ve ark. (28) 2005-2006’da, 0-18 yaş arası 1300 çocukta, ABD’de yaptığı çalışmada astım, egzema, alerji, epilepsi, kalp hastalığı, kan- ser, diyabetes mellitus, kistik fibrozis, orak hücreli anemi gibi kronik hastalık varlığı ile S. aureus ya da MRSA taşıyıcılığı arasında ilişki saptamamıştır. Zaoutis ve ark. (24) çocuklarda, 2001-2003 yıllarını içeren, geriye dönük, ko- hort çalışmada 3 yıllık sürede 446 adet TK-MRSA’ya bağlı enfeksiyonu ve risk faktörlerini incelemiştir. Son bir yıl içinde hastanete yatış, kronik hastalık varlığı ve vücut içine yerleştirilen araç varlığı risk faktörü olarak gösterilmiştir (24). Tayvan’da Lo ve ark.’nın (163) 2004-2009 yıllarını kapsayan, 14 yaş ve altı çocuklarda S. aureus nazal kolonizasyonu prevelansı ile ilgili yaptığı ça- lışmada; atopik dermatit, altta yatan kronik hastalık, deri ve yumuşak doku enfeksiyonu öyküsü varlığı, MRSA kolonizasyonu için bağımsız risk faktörü olarak gösterilmiştir (163). Tayvan’da Po-Liang Lu ve ark. (147) 2001 yılında 7 aylık bir sürede, 1838 çocuk ve erişkinde yaptığı çalışmada ise alerjik rinit, sinüzit ve burunda anatomik anormallik S. aureus taşıyıcılığı için, gastrointes- tinal hastalık ise MRSA taşıyıcılığı için risk faktörü olarak tanımlanmıştır. Ço- cuklarda; ABD’de Creech ve ark.’nın (167) 2001’de, Nakamura ve ark.’nın (166) 2002’de, Datta ve ark.’nın (155) İsviçre’de, 2006’da yaptığı çalışmalar- 100 da kronik hastalık varlığı ile S. aureus ya da MRSA taşıyıcılığı ile arasındaki ilişki gösterilmemiştir. Ülkemizde Soysal ve ark.’nın yaptığı çalışmada astım ve atopik der- matit ile S. aureus kolonizasyonu arasında ilişki saptanmazken, alerjik rinit varlığı kolonizasyon için risk faktörü olarak gösterilmiştir (31). Oğuzkaya- Artan ve ark.’nın (29) Kayseri’de 5-7 yaş arası çocuklarda 2006 yılında yaptı- ğı çalışmada, Özgüven ve ark.’nın (170) Manisa’da 2006’da, Yurdakul ve ark.’nın (171) 2009’da Ankara’da yaptıkları çocuklar üzerindeki çalışmalarda kronik hastalık varlığı S. aureus ya da MRSA kolonizasyonu için risk faktörü olarak gösterilmemiştir. Çalışmamızda kronik bir hastalığı olanlarda MRSA ya da MSSA taşı- yıcılığı daha az oranda görüldü. Aradaki fark istatiksel olarak anlamlı bulundu Kronik hastalık varlığı literatürdeki çalışmalardan farklı olarak taşıyıcılık için bir risk faktörü değil aksine koruyucu bir faktör olarak belirlendi. S. aureus kolonizasyonu olan bireyler yakın temas nedeniyle ev için- deki bireylerde yayılıma neden olabilir. Peacock ve ark. (113), İngiltere’de 1999-2001 yıları arasında yaptığı longitüdinal çalışmada S. aureus koloni- zasyonu olan 100 anne ve çocuğunda saptanan izolatların genotipik olarak aynı olduğunu göstermiştir. Bu durum aile içinde yakın temas ile taşıyıcılığın bireyler arasında yayılıma neden olduğunu göstermektedir (113). Kolonizas- yonu olan sağlık çalışanlarından aile bireylerine MRSA yayılımı da önemli bir risk faktörü olarak gösterilmiştir (190). ABD’de aynı bölgede, çocuklarda, 5 yıl ara ile yapılan çalışmalarda Nakamura ve ark. (166) ile Creech ve ark. (167) evde sağlık çalışanı varlığı ile MRSA ve S. aureus kolonizasyonu arasında bir ilişki saptamamıştır. Eveilard ve ark. (191) Fransa’da 1998-1999 yılları arasında 6 aylık bir sürede yaptığı longitüdinal çalışmada MRSA kolonizas- yonu olan sağlık çalışanlarının aile bireylerinin % 29’unda aynı genotipte MRSA kolonizasyonu saptamıştır. Tayvan’da Wen-Tsung Lo ve ark. (163) 2004-2009 yılları arasında 14 yaş ve altı çocuklarda S. aureus ve MRSA ko- lonizasyonu ile ilgili yaptığı çalışmada ailede sağlık çalışanı varlığını bağım- sız risk faktörü olarak saptamıştır. İsrail’de Schlesinger ve ark. (177) 2003 101 yılında, 0.5-17 yaş arası 831 çocukta yaptıkları çalışmada, evde sağlık çalı- şanı varlığı ile S. aureus kolonizasyonu arasında ilişki olduğunu göstermiştir. Ülkemizde Çiftçi ve ark.’nın (30) Afyonkarahisar’da, 2004-2005 yılları arasında, 4-6 yaş arası kreşe giden 1134 çocukta yaptığı çalışmada sadece 3 çocukta burun bölgesinden MRSA suşu izole edilmiştir. Bu çocukların anne ya da babaları sağlık personeli olarak saptanmıştır, evde sağlık personeli varlığının MRSA taşıyıcılığı için risk faktörü olabileceği düşünülmüştür. Pa- landüz ve ark. (168) 1999 yılında, üniversite hastanesi personelinin çocukla- rının gittiği bir kreşte 135 çocukta nazal S. aureus taşıyıcılığı araştırmıştır. Sadece 3 çocukta MRSA taşıyıcılığı saptanmış, bu çocukların aileleri de na- zal taşıyıcılık açısından araştırılmıştır. Bu 3 çocuktan sadece birinin annesi ve kız kardeşinde MRSA taşıyıcılığı saptanmıştır. Soysal ve ark.’nın (31) 2005 yılında İstanbul’da 0-16 yaş arası çocuklarda yaptığı çalışmada, Özgü- ven ve ark.’nın (170) 2006 yılında Manisa’da yaptığı çalışmada ve Yurdakul ve ark.’nın (171) Ankara’da yaptığı çalışmada ailede sağlık çalışanı varlığı ile S. aureus ya da MRSA kolonizasyonu arasında ilişki saptanmamıştır Çalışmamızda evde sağlık çalışanı varlığı; MSSA kolonizasyonu olanlarda %5.9, MRSA kolonizasyonu olanlarda %16.7, kolonizasyon sap- tanmayanlarda ise %7.1 oranında saptandı. Evde sağlık çalışanı varlığı MRSA kolonizasyonu olanlarda daha yüksek oranda görülse bile evde sağlık çalışanı varlığı ile kolonizasyon arasında istatiksel olarak anlamlılık saptan- madı. Toplam 12 MRSA kolonizasyonu saptanan 2 olgunun birinin babası sağlık memuru iken, diğerinin annesi ve babası ameliyathane personeli idi. Çalışmamızda evde sağlık çalışanı varlığı kolonizasyon için risk faktörü ola- rak saptanmadı. Toplum kökenli MRSA ya da MSSA kolonizasyonu olan sağlıklı ço- cuklarda kalabalık aile yapısı risk faktörlerinden biri olarak gösterilmiştir (17, 114). Fritz ve ark. (28) ABD’de yaptığı çalışmada ise kalabalık aile yapısını aynı yatak odasında 2 ya da daha fazla çocuğun yatması olarak tanımlamış- tır. Kalabalık aile yapısı MSSA ya da MRSA kolonizasyonu için risk faktörü olarak saptanmıştır. Kalabalık aile yapısının MRSA taşıyıcılığı riskini 2.74 (OO) kat artırdığı gösterilmiştir (%95 GA 1.43-5.25). Yine kalabalık aile yapı- 102 sının MSSA taşıyıcılığına göre MRSA taşıyıcılığını 3.14 (OO) kat artırdığı gösterilmiştir (%95 GA 1.39-7.11) (28). Bogaert ve ark. (27), Hollanda’da, 2004 yılında, 1-19 yaş arasında 3198 çocukta yaptıkları çalışmada, kalabalık aile yapısını; aile bireyi sayısının 5 ve üzerindeki olması ile tanımlamıştır. Kalabalık aile yapısının, S. aureus kolonizasyonunu 1.17 kat (OO) (%95 GA: 1.00-1.17) artırdığını ve risk faktörü olduğunu saptamıştır (27). Hindistan’da Chatterjee ve ark. (162) yaptığı çalışmada ise kalabalık aile yapısı ile S. au- reus ya da MRSA kolonizasyonu ile bir ilişki saptanmamıştır. Tayvan’da Lo ve ark.’nın (163) yaptığı çalışmada ise ailede çocuk sayısının fazla olmasının kolonizasyonu artıran bir risk faktörü olduğu gösterilmiştir. Ülkemizde ise Çiftçi ve ark. (30) Afyonkarahisar’da yaptığı çalışmada kreşe giden çocuklarda kalabalık aile yapısını, S. aureus kolonizasyonu için risk faktörü olarak belirlemiştir. Yurtdışından (166, 167) ve ülkemizden (29, 170) kalabalık aile yapısının S. aureus ya da MRSA kolonizasyonu için risk faktörü olmadığını bildiren çalışmalar da mevcuttur. Çalışmamızda MSSA kolonizasyonu görülenlerde kalabalık aile yapısı %41.4, MRSA kolonizasyo- nu olanlarda %33.3, üreme olmayanlarda ise %35.7 saptanmış olup aradaki fark istatistiki olarak anlamlı saptanmadı (p=0.182). Çalışmamızda kalabalık aile yapısı kolonizasyon için risk faktörü olarak gösterilmedi. Yapılan az sayıdaki çalışmada ise S. aureus kolonizasyonu ile evde evcil hayvan besleme ve düzenli takım sporu yapma arasındaki ilişki sap- tanmıştır. TK-MRSA suşları kedi, köpek, kuş gibi evcil hayvanlarda ve do- muz, sığır, at, tavuk gibi çiftlik hayvanlarında saptanmıştır. Hollanda, Alman- ya, Macaristan gibi Avrupa ülkelerinde, Kanada ve ABD’de hayvanlardan in- sana geçen MRSA suşlarının enfeksiyon kaynağı ve salgınlara neden olduğu gösterilmiştir (14). TK-MRSA enfeksiyonları özellikle çocuklar ve ergenler gibi sağlıklı bireylerde özellikle yakın temas ile ortaya çıkmaktadır. Bu nedenle yakın temasın olduğu okullarda; futbol, atletizm gibi düzenli spor yapanlarda, askerlerde, mahkumlarda S. aureus ve TK-MRSA enfeksiyonlarına rastlan- maktadır (14). TK-MRSA’ya bağlı kamplarda, takım sporu yapanlarda ve kreşlerde salgınlar da bildirilmiştir (192). 103 Fritz ve ark. (28) ABD’de yaptığı çalışmada metisilin duyarlı S. au- reus kolonizasyonu için evcil hayvan besleme ve takım sporu yapmayı risk faktörü olarak saptarken, MRSA için ise bu parametreler risk faktörü saptan- mamıştır. ABD’de Creech ve ark.’nın (1679 yaptığı çalışmada evcil hayvan besleme ve takım sporu yapma ile S. aureus ya da MRSA kolonizasyonu arasında bir ilişki saptamamıştır. Miller ve ark. (181) ise kreşe devam eden çocuklarda burunda MRSA kolonizasyonu ile hayvan beslenmek ya da takım sporu yapmak arasında ilişki saptamamıştır. İsviçre’de ise Datta ve ark.’nın (155) yaptığı çalışmada evcil hayvan beslemeyi S. aureus kolonizasyonu için risk faktörü olarak saptamamıştır. Çalışmamızda literatürde bildirilen çoğu çalışma ile uyumlu olarak MRSA ya da S. aureus kolonizasyonu ile evcil hay- van beslemek ve takım sporu yapmak arasında anlamlı bir ilişki belirlenmedi. Literatürde kreş ve anaokullarında S. aureus ve MRSA kolonizasyo- nunun yüksek oranlarda olduğu gösterilmiştir (29, 152, 174). Ancak ülkemiz- de ve yurtdışında kreşe devam etmenin S. aureus ya da MRSA kolonizasyo- nu için risk faktörü olmadığını bildiren yayınlar da mevcuttur (28, 31). Kreş ve anaokullarında kalabalık ortam nedeniyle yakın temas, temizlik kurallarına uyulmaması, spor malzemeleri ile havlu gibi kontamine kişisel eşyaların ortak kullanımı, sekresyon bulaşmış oyuncakların kullanımı bu ortamlarda S. au- reus ya da MRSA yayılımını kolaylaştırır (160). Bu nedenlerle S. aureus yayı- lımına ve kolonizasyonuna kreş gibi kalabalık ortamlarda rastlanabilir. Brezil- ya’da Lamaro-Cardoso ve ark. (161) 2 yaş üzerinde kreşe giden çocuklarda S. aureus kolonizasyonu riskinin arttığını saptamıştır. Tayvan’da ise 2-60 ay arasındaki çocuklarda yapılan çalışmada kreşe gitmek S. aureus kolonizas- yonu için risk faktörü olarak belirlenmiştir (164). İlginç olarak ABD’de Fritz ve ark.’nın (28) yaptığı çalışmada 5 yaş altı çocukların kreşe devam etmesinin MRSA kolonizasyonu için koruyucu bir faktör olduğu gösterilmiştir. Ülkemizde Oğuzkaya-Artan ve ark.’nın (29) Kayseri’de 5-7 yaş arası kreşe giden çocuk- larda yaptığı çalışmada kreşe devam etmek ile taşıyıcılık arasında bir ilişki saptamamıştır. İstanbul’da Soysal ve ark.’nın (31) 0-16 yaş grubunda yaptığı çalışmada yine S. aureus taşıyıcılığı ile kreşe devam etmek arasında ilişki saptanmamıştır. 104 Çalışmamızda kreşe devam etmek S. aureus ya da MRSA taşıyıcılığı için bağımsız bir risk faktörü olarak saptandı. Kreşe devam etmenin MSSA ya da MRSA taşıyıcılığını 2.2 kat artırdığı belirlendi (OO:2.252;%95 GA:1.267- 4.016). Kreş veya anaokullarında kalabalık ortam nedeniyle yakın temas ve dolayısıyla sekresyonlara sık maruz kalma, temizlik kurallarına yeterince uyulmaması, kişisel eşyaların ortak kullanımı taşıyıcılık için kolaylaştırıcı ne- denler olabileceği düşünüldü. Literatürdeki yayınlar incelendiğinde; sosyoekonomik düzeyin kötü olması ve sağlık güvencesinin yokluğu, bazılarında S. aureus ya da MRSA taşıyıcılığı için risk faktörü olarak saptanırken, bazılarında ise risk faktörü ola- rak saptanmamıştır. ABD’de, Fritz ve ark.’nın (28) yaptığı çalışmada düşük sosyoekonomik düzey, sağlık güvencesinin olmaması ve yoksulluk, S. au- reus ya da MRSA taşıyıcılığı için risk faktörü olarak belirlenmiştir. Hindis- tan’da yapılan çalışmada ise düşük sosyoekonomik düzeyin göstergesi sayı- lan kerpiç evde yaşamanın taşıyıcılığı artırdığı gösterilmiştir (162). ABD’de (17, 114) ve Brezilya’da (161, 182) yapılan bazı çalışmalarda S. aureus taşı- yıcılığı ile düşük sosyoekonomik düzey arasında ilişki saptanmamıştır. Sattler ve ark. (193) sağlık güvencesi varlığı veya yokluğu ile taşıyıcılık arasında ilişki saptamamıştır. Ülkemizde Manisa’da Özgüven ve ark.’nın (170) yaptığı çalışmada li- teratürle uyumsuz olarak yüksek sosyoekonomik düzeyin kolonizasyonu ar- tırdığı gösterilmiştir. Bu durum sosyoekonomik düzeyin bireysel değil de okul genelinde değerlendirilmesine bağlanmıştır. Çiftçi ve ark.’nın (30) ile Yurda- kul ve ark.’nın (171) yaptığı çalışmalarda ise sosyoekonomik durum ile MRSA ya da MSSA taşıyıcılığı arasında bir ilişki saptanmamıştır. Çalışma- mızda beklenenin aksine S. aureus ya da MRSA kolonizasyonu ile sosyoe- konomik düzey ve sağlık güvencesi varlığı arasında ilişki saptanmadı. Çalış- maya dahil edilen çocukların ailelerinin %50’sinden fazlası kötü sosyoeko- nomik düzey grubunda olmasına rağmen, ailelerin %90’ından fazlasınının sağlık güvencesi vardı. Çoğunda sosyoekonomik durum kötü olmasına rağ- men, risk faktörü olarak saptanmaması, ailelerin çoğunun sağlık güvencesi varlığına, dolayısı ile koruyucu ve tedavi edici sağlık hizmetlerine kolay ula- 105 şabilmesine bağlandı. Ayrıca okullarda sınıfların kalabalık olmaması, temizlik için yeterli koşulların olması, temizlik kurallarına uyumun eğitimle artırılması gibi nedenlere de bağlı olarak sosyoekonomik durumu kötü olanlarda bile taşıyıcılığı etkilediği düşünüldü. Kronik hastalığı bulunan ve tedavi alan kişilerin hem hastane ziyare- tinin fazla olması hem de hastaneye yatış olasılığı nedeniyle S aureus kolo- nizasyonunun sık olması beklenebilir. Diabetes mellitus (insüline bağımlı ve bağımsız), hemodiyaliz hastaları, periton diyalizi hastaları, kronik karaciğer hastaları, HIV’li hastalar, S. aureus’a bağlı deri enfeksiyonu geçirenler, eg- zema ve psöriasis gibi deri hastalıkları olan kişilerde, obezitede ve serebro- vasküler hastalık geçirenlerde S. aureus taşıyıcılık oranları daha yüksek sap- tanmıştır (105). S. aureus kolonizasyonu olan bireyler yakın temas nedeniyle ev içindeki bireylerde yayılıma neden olabilir. Yapılan çalışmalarda aile içinde kolonize olan bireylerde genotipik olarak aynı suşlara rastlanılmıştır. Bu du- rum aile içinde yakın temas ile taşıyıcılığın bireyler arasında yayılıma neden olduğunu göstermektedir (116, 194). Aile içinde kronik hastalığı olan bir kişi varlığında, aynı evde yaşayanlarda MRSA ya da S. aureus taşıyıcılığı art- makta ve ev içinde yaşayanlara yayılım gerçekleşmektedir (195). Bazı çalış- malarda ise ev içinde kronik hasta varlığı ile MRSA ya da MSSA taşıyıcılığı arasında ilişki gösterilmemiştir (167, 193). ABD’de 5 yıllık ara ile, aynı bölge- de farklı araştırmacılar tarafından MRSA ya da MSSA taşıyıcılığı ile risk fak- törleri arasındaki ilişki araştırılmıştır. Yapılan birinci çalışmada ev içinde kro- nik hastalığı olan bir kişinin varlığı evde yaşayan diğer kişilerde, MRSA ya da MSSA kolonizasyonu için risk faktörü olarak gösterilmişken (166), ikinci ça- lışmada bu risk faktörü saptanmamıştır (167). Türkiye’de yapılan çalışmalar- da evde kronik hastalığı olan kişi varlığını risk faktörü olarak sorgulayan bir çalışmaya ratlanılmamıştır. Çalışmamızda ise aile içinde kronik hastalığı olan kişinin varlığı kolonizasyon için risk faktörü olarak saptanmadı. Sağlıklı çocuklarda toplum kökenli S. aureus enfeksiyonları prevelan- sı, hastane kökenli S. aureus enfeksiyonlarının aksine altta yatan hiçbir risk faktörü olmadan gittikçe daha da artmaktadır (6, 46). Purcel ve ark.’nın (23) ABD’de yaptıkları 14 yıllık çalışmada TK-MRSA kolonizasyonu olan çocukla- 106 rın %89’unda hiçbir risk faktörü saptamazken, sadece %11’inde bir ya da birden fazla risk faktörü belirlemiştir. Bir bütün olarak değerlendirildiğinde ça- lışmamızda olası risk faktörleri içinde kreşe gitmek bağımsız bir risk faktörü olarak saptanırken, altta yatan kronik hastalık varlığı koruyucu faktör olarak saptandı. Çalışmamızda kreşe devam etmenin risk faktörü olarak saptanma- sı, ülkemizde ve yurtdışında yapılan çalışmalarla uyumluluk göstermekte idi. Beklenenin aksine kronik hastalık varlığının koruyucu faktör olarak saptan- ması altta yatan hastalık nedeniyle hekimlerin, ailenin de etkisi ile olası bir enfeksiyon durumunda sık ve geniş spektrumlu antibiyotik kullanması ve so- nuç olarak kolonizasyonun azalması ile gerçekleşebilir. Ailenin ve hastanın altta yatan hastalık nedeniyle temizlik kurallarına uyumunun artması, ailenin ciddi enfeksiyona gidiş ve hastaneye yatış kaygısı ile çocuklarını hasta kişi- lerden daha fazla korumaya meyillli olması nedeniyle kolonizasyonun azal- ması da düşük olasılıklı neden sayılabilir. TK-MRSA izolatları β-laktam antibiyotiklere ve genellikle makrolidlere karşı dirençli iken SHİ-MRSA izolatları çoklu ilaç direncine sahiptir (199). TK- MRSA izolatlarında florokinolonlara ve tetrasiklinlere karşı direnç oranları gittikçe artmaktadır (199). S. aureus suşlarında saptanan MLSB oranlarındaki artış da klindamisin kullanımını kısıtlamaktadır (2). Bu nedenle toplum kökenli MRSA ve MSSA enfeksiyonlarının tedavisinde ampirik antibiyotik seçimine karar vermek için izole edilen S. aureus suşlarının antibiyotik duyarlılığının tespiti önem taşımaktadır. Kuehnert ve ark. (17) 2001-2002 yılları arasında ABD’de yaptıkları çalışmada MSSA izolatlarının %12.5’ini penisiline, %79.5’ini eritromisine, %96.6’sını tetrasikline duyarlı saptamışken, levofloksasin, gentamisin, klin- damisin, vankomisin, TMP-SMX ve rifampisine karşı direnç saptamamıştır. MRSA izolatlarının tamamı vankomisin, gentamisin, TMP-SMX’e duyarlı sap- tanmıştır. MRSA izolatları klindamisine %68, eritromisine %25.3, levofloksa- sine %45.3, tetrasikline %92, rifampisine %98.7 oranında duyarlı saptanmış- tır. İndüklenebilir klindamisin direnci MRSA’da %59 oranında saptanmıştır (17). Creech ve ark.’nın (167) yaptığı çalışmada ise MRSA izolatlarının %98’i gentamisin, rifampisin ve TMP-SMX’e duyarlı iken, eritromisin direnci %54, 107 yapısal klindamisin direnci %8, indüklenebilir klindamisin direnci ise %18 oranında saptanmıştır. İndüklenebilir klindamisin direnci eritromisin dirençli izolatlarda %32 oranında saptanmıştır (167). Fluegge ve ark. (157) Alman- ya’da yaptıkları çalışmada S. aureus için direnç oranlarını sırasıyla; penisilin- de %82.4, oksasilinde %0.2, eritromisinde %8, klindamisinde %0.6, tetrasik- linde %1.2, siprofloksasinde %0.3 bulmuştur. Hamdan-Partida ve ark.’nın (158) Meksika’da S. aureus taşıyıcılığı ile ilgili yaptığı çalışmada direnç oran- ları penisiline %91.1, eritromisine %23.1, tetrasikline %15.5, sefalotine %7.1, klindamisine karşı %6.2 oranında saptanırken; gentamisin, siprofloksasin, trimetoprim-sulfametaksazol, fosfomisine karşı direnç %2 ve altında saptan- mıştır. Vankomisin direnci ise saptanmamıştır (158). Kore’de 2008 yılında yapılan çalışmada MRSA suşlarının hepsi rifampisin, TMP-SMX, kloramfeni- kol, vankomisin ve tetrasikline duyarlı iken; gentamisine ve siprofloksasine %8, eritromisine %55, klindamisine %2.5 oranında direnç saptanmıştır. İn- düklenebilir klindamisin direnci ise %55 oranında saptanmıştır. MSSA gru- bunda ise penisilin direnci %97.6, eritromisin direnci %40.3, indüklenebilir klindamisin direnci %38.7, gentamisin ve tetrasiklin direnci %4.8, klindamisin ve kinolon direnci ise %0.8 oranında saptanmıştır (159). Hindistan’da yapılan çalışmada MSSA izolatlarında amoksisilin %79.1, eritromisin %86.5, klinda- misin %91.9, gentamisin %90.2, siprofloksasin %96.6, rifampisin %97.6 ora- nında duyarlı saptanırken yalnızca 2 izolattta (%0.7) indüklenebilir klindami- sin direnci saptanmıştır. MRSA izolatlarının hepsi siprofloksasin ve rifampisi- ne duyarlı iken, eritromisin %25, klindamisin %12.5, gentamisine ise %6.3 oranında duyarlı saptanmıştır (162). Tayvan’da 2004-2009 yılları arasında yapılan çalışmada MRSA izolatlarında klindamisin direnci %89.6, eritromisin direnci %92.5, gentamisin direnci %10.7, TMP-SMX direnci %1.8, rifampisin direnci %0.7, üçten fazla ilaca direnç ise %12.9 oranında saptanmıştır. Van- komisin, teikoplanin, fusidik asit, mupirosin ve siprofloksasine karşı direnç saptanmamıştır (163). Dünya’da ve Türkiye’de yapılan çalışmalarda S. au- reus suşlarının antibiyotik duyarlılıkları sırasıyla Tablo-13a veTablo-13b’de görülmektedir. 108 Ülkemizde ise Soysal ve ark.’nın (31) yaptığı çalışmada saptanan tek MRSA suşu eritromisin, klindamisin, rifampisin, TMP-SMX ve gentamisine duyarlı saptanmıştır. Oğuzkaya-Artan ve ark.’nın (29) Kayseri’de yaptığı ça- lışmada ise S. aureus suşlarında eritromisin direncini %16.7, indüklenebilir klindamisin direncini %2.1, yapısal klindamisin direncini %6.2, tetrasiklin di- rencini %8.3, fusidik asit direncini ise %5.6 saptamıştır. Tüm izolatlar genta- misin, vankomisin, TMP-SMX, mupirosine duyarlı saptanmıştır (29). Özgüven ve ark. (170) 2006’da Manisa’da yaptığı çalışmada tüm S. aureus izolatlarını vankomisin, TMP-SMX ve siprofloksasine duyarlı saptamışken, penisilin di- rencini %93.6, eritromisin direncini %14.2 (%97.6’sında indüklenebilir klin- damisin direnci saptanmıştır), klindamisin direncini ise %0.3 oranında sapta- mıştır (170). Ankara’da Yurdakul ve ark.’nın (171) 2009’da yaptığı çalışmada ise S. aureus izolatlarında ampisiline %81.6, eritromisine %6.4, siprofloksasi- ne %0.7 oranında direnç saptarken, klindamisin direnci %5 oranında sap- tanmıştır. Klindamisin direncinin indüklenebilir klindamisin direnci olduğu sap- tanmıştır. TMP-SMX, amoksisilin-klavunat, seftriakson, vankomisin ve linezo- lide direnç saptamamıştır. Üretilen 2 MRSA suşunda ampisilin, amoksisi- lin/klavulonat, seftriakson direnci olduğu ve eritromisin, klaritromisin, klinda- misin, TMP-SXT, siprofloksasin, vankomisin ve linezolide duyarlı olduğu sap- tanmıştır (171). Öncül ve ark.’nın (178) yaptığı çalışmada ise toplumdan edi- nilmiş nazal MSSA izolatlarında %97 penisilin, %3 fusidik asit ve klindamisin, %6 eritromisin direnci saptamış, amoksisilin-klavulonat, siprofloksasin, rifam- pisin, TMP-SXT, gentamisin direnci saptamamıştır. İzole edilen TK-MRSA suşu ise vankomisin, teikoplanin, linezolide duyarlı iken, penisilin, amoksisi- lin-klavulonat, sefalotin, rifampisin, fusidik asit, siprofloksasin, TMP-SMX, klindamisin ve gentamisine dirençli saptanmıştır (178). Çalışmamızda burun ve/veya boğaz kültüründe üreyen 423 MSSA suşunun %91’i penisiline, %10.4’ü eritromisine, %8’i tetrasikline, %1’i kloram- fenikole, %0.4’ü siprofloksasine, %0.2’si rifampisine dirençli saptandı. Orta düzey direnç ise eritromisine %6.4, klindamisine %0.6, siprofloksasine ve tetrasikline %0.4 oranında saptandı. TMP-SMX, gentamisin, vankomisin, li- nezolide karşı direnç saptanmadı. 423 suş içinde indüklenebilir klindamisin 109 direnci 41 izolatta (%9.7) saptandı. Eritromisine dirençli suşların %93.2’sinde indüklenebilir klindamisin direnci vardı. S. aureus suşlarında yapısal klinda- misin direnci saptanmadı. 12 MRSA suşunun tamamı penisilin ve sefoksitine dirençli iken, klin- damisin, linezolid, gentamisin, rifampisin ve vankomisine karşı direnç sap- tanmamıştır. Tetrasiklin ve kloramfenikole %8.3 (1/12) suşta direnç gözlenir- ken, siprofloksasin ve TMP-SMX’e karşı %8.3 (1/12) suşta orta düzey direnç, eritromisine ise %16.6 suşta orta düzey direnç saptandı. MRSA suşlarında indüklenebilir klindamisin direnci saptanmadı. Çalışmamızdaki bu verilere dayanarak bölgemizde izole edilen top- lum kökenli MSSA suşlarında penisilin direncinin çok yüksek olduğu; genel olarak MRSA ve MSSA suşlarında, oral formları da bulunan rifampisin, TMP- SMX, siprofloksasin ve kloramfenikol direncinin çok düşük olduğu, glikopeptid direncinin ise hiç olmadığı saptandı. Çalışmamızın bu sonuçları toplum kö- kenli MRSA ve MSSA enfeksiyonlarının ampirik tedavisinde bölgemiz için penisilin ve aminopenisilin grubu antibiyotiklerin uygun olmadığını göstermek- tedir. Oral formları da bulunan TMP-SMX, siprofloksasin, rifampisin direnç oranlarının çok düşük olması nedeniyle bölgemizdeki toplum kökenli MRSA ve MSSA enfeksiyonlarının tedavisinde alternatif seçenek olarak değerlendi- rilebilir. Ancak rifampisin ve 18 yaş altında siprofloksasin direnç oranları çok düşük olmasına rağmen özel durumlar dışında önerilmez. Glikopeptidlerin ise ancak hayatı tehdit eden toplum kökenli MRSA ve MSSA enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılması gerekmektedir. Çalışmamızda MSSA suşlarında erit- romisin %10.4 oranında direnç, %6.4 oranında ise orta düzey direnç (toplam %16.8) saptandı. MRSA suşlarında ise eritromisine %16.6 oranında orta dü- zey direnç saptandı. Çalışmamızdaki eritromisin direnç oranları ülkemizde yapılan diğer çalışmalara göre benzer ya da daha yüksek oranlarda idi. Bu yüksek oranlar bölgemizde toplum kökenli MRSA ve MSSA enfeksiyonlarının ampirik tedavisinde eritromisin kullanımınının kısıtlanması gerektiğini gös- termektedir. Ampirik tedavide MSSA ve MRSA suşlarında yapısal klindamisin direnci kliniğimizde çok düşük oranda saptanırken, MSSA suşlarında indük- lenebilir klindamisin direnci %9.7 oranında saptandı. 110 Tablo-13a: Dünyada yapılan çalışmalarda antibiyotik direnç oranları. MLS TMP- P E CL R K T V G Kaynak Etken B SXT % % % % % % % % % % Kuehnert MSSA 87.5 20.5 0 0 0 0.3 3.4 0 0.3 n=297 (17) MRSA ABD, 2001-2002 100 74.7 32 59 0 1.3 54.7 8 0 0 n=75 Creech (167) MRSA - 54 8 8 2 2 - - - 2 ABD, 2004 n=46 Fluegge MSSA 82.4 8 0.6 - - - 0.3 1.2 - - n=402 (157) MRSA Almanya, 2002-2004 - 100 100 - - - 100 100 - - n=1 Partida (158) S. au- reus 91.1 23.1 6.2 - ≤2 ≤2 ≤2 15.5 - ≤2 Meksika, 1998-2004 n=1039 MSSA Lee (159) 97.6 40.3 0.8 38.7 0 0 0.8 4.8 0 4.8 n=124 Kore, 2008 MRSA 100 55 2.5 55 0 0 8 0 0 8 n=40 Chatter- MSSA 20.9 13.5 8.1 0.7 - 3.4 3 - - 9.8 n=297 je(162) MRSA Hindistan, 2005 - 31.3 50 - - 0 0 - - 18.8 n=16 Chen (164) MRSA - 92.5 89.6 - 1.8 0.7 - - - 10.7 Tayvan, 2005-2008 n=280 MSSA Bizim çalış- 91 16.8 0.6 9.7 0 0.2 0.8 8.4 0 0 n=992 mamız MRSA 100 16.6 0 0 8.3 0 8.3 8.3 0 0 n=12 P: Penisilin, E: Eritromisin, Cl: Klindamisin, MLSB : İndüklenebilir klindamisin direnci, TMP- SMX: Trimetoprim-sülfametoksazol, R: Rifampisin, K: Kinolon, T: Tetrasiklin, V: Vankomisin, G: Gentamisin. Eritromisin dirençli suşlarda MLSB direnci ise %93.2 oranında sap- tandı. Kliniğimizde toplum kaynaklı MRSA ve MSSA enfeksiyonlarının tedavi- sinde ampirik olarak klindamisin sık olarak kullanılmaktadır. İndüklenebilir klindamisin direncinin %10’dan büyük saptandığı bölgelerde ampirik klinda- misin kullanımını önerilmemektedir (134). Çalışmamızdaki sonuca göre MLSB direnci %10’dan küçük olsa bile klindamisin kullanımının devam etmesi ile bu oranın %10’un üstüne çıkabileceği, bu nedenle bölgemizde toplum kökenli S. aureus enfeksiyonlarının tedavisinde klindamisin kullanımının sınırlandırılma- 111 sının uygun olacağı düşünüldü. Çalışmamızın sonuçlarının kliniğe yorum- lanmasıyla; bölgemizdeki MLSB direnç oranları yüksekliği nedeniyle, klinisyen klindamisin kullandığında, tedaviye yanıtsızlık durumunda indüklenebilir klin- damisin direncini akla getirmeli ve tedavinin değişimini düşünmesi uygun ola- caktır (196). Moleküler epidemiyolojik çalışmalar ve yeni geliştirilen analizler so- nucunda TK-MRSA ve SHİ-MRSA izolatları arasında belirgin farklılıklar orta- ya çıkarılmıştır. TK-MRSA izolatları SCCmec tip IV genini taşıyıp düşük de- receli antibiyotik direnci gösterirken, SHİ-MRSA izolatları SCCmec tip I, II veya III genini taşıyıp daha yüksek dereceli antibiyotik direnci gösterir (24). PVL ise S. aureus’a bağlı deri ve yumuşak doku enfeksiyonları ve nekrotizan pnömoni ile ilişkilendirilmiştir. SCCmec elemanı varlığında, PVL geninin pozitif olması bakterinin toplumda yayılımını hızlandırmaktadır (165). PVL geni özellikle SCCmec tip IV elemanını taşıyan izolatlarda yüksek oran- da saptanmıştır (1). TK-MRSA ABD’de 2004 yılında toplum kökenli deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarının etkenlerinden olan MRSA izolatlarının %98’inde, MSSA izolatlarının ise %42’sinde PVL geni saptanmıştır (83). Bu nedenle MRSA ve MSSA izolatlarında PVL ve SCCmec tiplerinin belirlenmesi ülkemiz için moleküler epidemiyolojik verilerin ortaya konması, ampirik tedavi yaklaşımlarının belirlenmesi ve virülans faktörlerinin anlaşılması açısından önem taşımaktadır. Kuehnert ve ark. (17) 2001-2002 yılları arasında ABD’de S. aureus nazal kolonizasyonu prevelansını araştırdığı çalışmada, MRSA izolatlarındaki SCCmec tip IV geni pozitifliğini 1-19 yaş arasında %84.6 gibi yüksek oranda saptamıştır. PVL geni pozitifliği MRSA izolatlarınında %8 (6/75), MSSA izo- latlarında ise %1 (3/297) oranında saptanmıştır. Bu çalışmada TK-MRSA enfeksiyonlarını yansıtan SCCmec tip IV varlığı PVL pozitif MRSA izolatların- da ve bir miktar antibiyotik direnci olan izolatlarda daha yüksek oranda sap- tanmıştır. Ancak örneklem büyüklüğü yetersiz olduğunda için genelleme ya- pılamamıştır (17). Zaoutis ve ark. (24) 2001-2003 yılları arasında ABD’de çocuklarda yaptıkları geriye dönük, kohort çalışmada 3 yıllık sürede TK- MRSA’ya bağlı enfeksiyonları ve risk faktörlerini incelemişlerdir. TK-MRSA 112 izolatlarının %99’u SCCmec tip IV geni taşırken, %86.7’sinde ise PVL geni pozitif saptanmıştır (24). Fritz ve ark. (28) ABD’de 2005-2006 tarihinde 8 ay- lık zamanda; toplumda 11 ayrı merkezde 0-18 yaş arası 1300 sağlıklı çocuk- ta nazal S. aureus kolonizasyonunu ve risk faktörlerini belirlemek için çalışma yapmıştır. Toplum kökenli olduğu düşünülen 32 MRSA izolatının moleküler analizleri sonucunda; %66’sının (21/32) SCCmec tip IV geni, %28’inin SCC- mec tip II (9/32) geni taşıdığı saptanmıştır, 2 MRSA suşunun ise SCCmec tipi belirlenememiştir. TK-MRSA suşlarının (SCCmec tip IV geni taşıyanların) %76’sının (16/21) PVL geni taşıdığı saptanmıştır (28). ABD’de 2003-2004 yılları arasında 1 yaş üstü çocuk ve erişkinlerde S. aureus kolonizasyonu prevelansını belirlemek için yapılan çalışmada moleküler analizi yapılan 133 MRSA suşunda SCCmec tip IV pozitifliği %43.3, PVL geni pozitifliği ise %17.9 oranında saptanmıştır (165). Tablo-13b: Ülkemizde yapılan S. aureus taşıyıcılık çalışmalarındaki antibiyo- tik direnç oranları. ML TMP/ P E Cl R K T V G Kaynak Etken S SXT % % % B % % % % % % % MSSA Soysal (31) - - - - - - - - - - n=999 İstanbul, 2002-2003 MRSA - 100 100 - 100 100 - - - 100 n=1 Oğuzkaya- Artan (29) S. au- reus - 16.7 6.2 2.1 0 0 - 8.3 0 0 Kayseri, 2006 n=36 MSSA Özgüven (170) 82.4 8 0.6 - - - 0.3 1.2 - - n=2105 Manisa, 2005 MRSA - 100 100 - - - 100 100 - - n=0 MSSA Yurdakul (171) 81.6 6.4 5 5 0 - 0.7 - 0 - n=141 Ankara, 2009 MRSA 100 0 0 0 0 - 0 - 0 - n=2 Bizim çalış- MSSA 91 16.8 0.6 9.7 0 0.2 0.8 8.4 0 0 n=992 mamız MRSA Bursa, 2011 100 16.6 0 0 8.3 0 8.3 8.3 0 0 n=12 P: Penisilin, E: Eritromisin, Cl: Klindamisin, MLSB : İndüklenebilir klindamisin direnci, TMP- SMX: Trimetoprim-sülfametoksazol, R: Rifampisin, K: Kinolon, T: Tetrasiklin, V: Vankomisin, G: Gentamisin. 113 Brezilya’da 2005 yılında 2-5 yaş arası sağlıklı çocuklarda yapılan na- zal S. aureus taşıyıcılığı prevalansı çalışmasında tespit edilen 14 MRSA su- şunda SCCmec tip IIIA %57 (8/14), tip IV %21 (3/14), tip V %7 (1/14) oranın- da saptanmıştır PVL geni ise 14 MRSA suşunun hiçbirinde saptanmamıştır (161). Tayvan’da yapılan 2004-2009 yılları arasında 14 yaş ve altı 3200 ço- cukta S. aureus nazal kolonizasyonu ile ilgili yapılan çalışmada 2004-2006 yılları arasında MRSA izolatlarının %19.1’inde PVL geni, %10.7’sinde ise SCCmec IV/VT geni pozitifliği saptanmıştır. Bu çalışmada 2007-2009 yılları arasında ise MRSA izolatlarında PVL geni pozitifliği %40.8, SCCmec tip IV pozitifliği ise %36.3 oranında saptanmıştır (163). Yine Tayvan’da 2005-2008 yılları arasında 2-60 ay arasındaki 6057 sağlıklı çocuğu içine alan araştırma- da moleküler analiz sonucunda SCCmec IV pozitifliği %62.6 ve PVL pozitifliği ise %25.8 oranında saptanmıştır (164). Özetle dünyada 2000-2009 yılları arasında yapılan S. aureus taşıyıcılığı prevelans çalışmalarında üretilen MRSA izolatlarında PVL geni pozitifliği %0-40.8 arasında saptanırken, SCC- mec tip IV elemanı pozitifliği ise %10.7-84.6 arasında saptanmıştır (Tablo- 14a). Ülkemizde Kılıç ve ark.’nın (188) yaptığı çalışmada, 2003-2006 yılları arasındaki 4 yıllık sürede, 385 klinik MRSA izolatında PVL geni pozitifliği, %1.3 (5/385), SCCmec tip IV pozitifliği ise %5.1 (20/385) oranında saptan- mıştır SCCmec tip IV pozitifliği saptanan MRSA suşları çoğunlukla abse ve deri yumuşak doku enfeksiyonlarından izole edilmiştir. SCCmec tip IV/V pozi- tif olan suşların %10’unda PVL pozitifliği saptanmıştır (188). Yurdakul ve ark.’nın (171) 2009 yılında Ankara’da 0-18 yaş arası çocuklarda S. aureus burun taşıyıcılığı prevelansını araştıran çalışmasında ise 141 MSSA ve 2 MRSA izolatında PVL ve mecA geni saptanmamıştır (171). Karahan ve ark.’nın (51) 2008 yılında yaptığı çalışmada, 261’i MRSA, 43’ü MSSA olan 304 S. aureus suşunda PVL geni pozitifliğini %3.9 (12/304) oranında sapta- mıştır. PVL pozitif saptanan toplam oniki suşun 8’i MRSA, 4’ü ise MSSA sap- tanmıştır. Bu çalışmada PVL pozitif TK-MRSA suşlarında SCCmec tipleri beklenenin aksine tip IV/V dışındaki tiplerden saptanmıştır (51). 114 Tablo-14a: Dünyada yapılan S. aureus taşıyıcılığı prevelans çalışmalarındaki moleküler analiz sonuçları. Kaynak Etken PVL % SCCmec tip IV % Kuehnert (17)* MSSA 1 - n=297 ABD, 2001-2002 MRSA 8 84.6 n=75 Zaoutis (24)** MRSA 86.7 99 n=98 ABD, 2001-2003 Fritz (28)* MRSA 28 66 n=32 ABD, 2005-2006 Gorwitz (165)* MRSA 17.9 43.3 n=133 ABD, 2003-2004 Lamaro-Cardoso (161)* MRSA 0 21 n=14 Brezilya, 2005 Lo (163)* MRSA n=131 19.1 10.7 Tayvan, 2004-2006 n=240 40.8 36.3 2007-2009 Chen, (164)* MRSA 25.8 62.6 n=294 Tayvan, 2005-2008 Bizim çalışmamız* MRSA 8.3 100 n=12 *: Sağlıklı çocuk taramasında, **: Klinik izolatlarda. Demir ve ark. (62) 2012 yılında yaptığı çalışmada deri ve yumuşak doku enfeksiyonuna yol açan S. aureus suşlarında mecA ve PVL geni varlı- ğını araştırmıştır. 242 suşun (92’si toplum kaynaklı, 150’si hastane kaynaklı) 77’sinde mecA geni pozitif saptanmıştır. PVL geni MRSA suşlarında saptan- mazken, SHİ-MSSA’da %5.3, TK-MSSA’da ise %15.2 oranında PVL geni varlığı saptanmıştır. PVL geni pozitif olan suşların çoğunluğu (%71.4’ü) fu- ronkülden elde edilmiştir. PVL pozitif suşlar eritromisin, gentamisin ve rifam- pisine, negatif suşlardan daha duyarlı saptanmıştır (62). Kılıç ve ark. (219) Ankara’da, Şubat-Mayıs 2007 tarihinde, 2-7 yaş arasındaki 4050 çocukta nazal S. aureus ve MRSA taşıyıcılığı oranlarını araştırmış ve izole edilen MRSA suşlarının moleküler analizini gerçekleştirmiştir. S. aureus kolonizas- yonu %24.7, MRSA kolonizasyonu ise %0.07 saptanmıştır. İzole edilen 3 MRSA suşunda SCCmec tip IV saptanırken, PVL geni saptanmamıştır (Tab- lo-14b). 115 Yapılan moleküler analizler sonucunda çalışmamızda izole edilen MRSA izolatlarının %100’ünde (12/12) SCCmec tip IV pozitifliği, %8.3’ünde (1/12) ise PVL geni pozitifliği saptandı. Ülkemizde sağlıklı çocuklarda S. au- reus burun taşıyıcılığı ile ilgili yapılan çalışmalarda, sağlıklı çocuklarda PVL gen pozitifliği saptanmamış olup, izole edilen MRSA suşlarında PVL geni pozitifliği ilk olarak çalışmamızda saptandı. Kılıç ve ark. (219) ile Yurdakul ve ark.’nın (171) sağlıklı çocuklarda yaptığı çalışmalarda MRSA ya da MSSA suşlarında PVL geninin daha önce hiç saptanmaması bizim çalışmamızda MRSA izolatlarında düşük oranda (%8.3) saptanması ülkemizde TK-MRSA suşlarında PVL geninin çok düşük oranlarda olduğu hipotezini desteklemektedir. Ancak bu çalışmalarda izole edilen MRSA suşlarının sayısının azlığı, tek merkezli çalışmalar olması, örneklem büyüklüğünün yetersizliği ve çalışmaların kesitsel çalışmalar olması nedeniyle ülkemiz için genelleme yapılmasını engellemektedir. SCCmec tip IV elemanı taşıyan MRSA suşları deri ve yumuşak doku enfeksiyonları ile ilişkilendirilmiştir (1). Tablo-14b: Ülkemizde yapılan S. aureus taşıyıcılığı prevelans çalışmaların- daki moleküler analiz sonuçları. Kaynak Etken PVL % SCCmec tip IV % Kılıç ** (188) MRSA 1.3 5.1 n=385 Ankara, 2003-2006 Yurdakul* (171) MRSA n=2 0 0 MSSA n=141 0 0 Ankara, 2009 Karahan **(51) MRSA n=261 3 0 MSSA n=43 9.3 0 Ankara, 2008 Kılıç* (219) MRSA 0 100 n=3 Ankara, 2007 Demir ** (62) MRSA 0 Analizi yok n=77 Ankara, 2012 Bizim çalışmamız MRSA 8.3 100 n=12 Bursa, 2011 MSSA çalışılmadı çalışılmadı n=389 * : Sağlıklı çocuk taramasında **: Klinik izolatlarda 116 PVL geni pozitif MRSA suşlarının ise furonkülozis, nekrotizan pnömoni ve nekrotizan fasiit ile ilişkisi gösterilmiştir (17). PVL geni özellikle SCCmec tip IV taşıyan MRSA izolatlarında yüksek oranda saptanmıştır. PVL geninin bakterinin virulansı ile ilgili olduğu saptandığından bu genin varlığının saptanması ciddi MRSA enfeksiyonlarının erken ve uygun tedavisinde önem taşımaktadır (1). S. aureus ve MRSA için PVL varlığı ve SCCmec tiplerinin belirlenmesi ülkemiz için moleküler epidemiyolojik verilerin ortaya konması, ampirik tedavi yaklaşımlarının belirlenmesi ve virülans faktörlerinin anlaşıl- ması açısından önem taşımaktadır. Çocuklarda TK-MRSA oranlarının düşük saptandığı ülkemizde SCCmec elemanı tipleri ve PVL geni sıklığı hakkında yorum yapabilmek için örneklem sayısının daha fazla olduğu çok merkezli çalışmalara ihtiyaç vardır. Çalışmamızla ilgili bazı kısıtlılıkları vurgulamak gerekebilir. Çalışma- mız kesitsel bir çalışma olması nedeniyle longitüdinal çalışma ile saptanabi- len aralıklı ya da sürekli taşıyıcılık ayırt edilemedi. Çalışmamız Bursa merkez ilçelerine bağlı değişik okullarda yapılsa bile kısıtlı merkezli (6 merkezli) bir çalışma olduğundan bölgemiz için saptanan verilerin, tüm Bursa ili veya ül- kemiz için genellemesi yapılayabilir. Örnek alırken burun ve ağız bölgesi du- yarlılığı artırmak için seçildi, çalışmaya katılan gönüllülerin niteliği açısından aksiller, rektal veya inguinal bölgelerin kültürü taşıyıcılık açısından değerlen- dirilemedi. Bu durum S. aureus taşıyıcılığının beklenenden daha az oranda saptanmasına neden olabilir. Gönüllülük esasına dayanan çalışmamıza, özellikle 2-5 yaş arası çocuklar diğer yaş gruplarına göre daha az sayıda ka- tıldı. Eğer bu yaş grubunda sayı artırılabilseydi taşıyıcılık oranları daha farklı saptanabilirdi. Çalışmamızda MRSA taşıyıcılık oranları düşük saptandığından risk faktörlerinin istatiksel analizi istenilen düzeyde gerçekleştirilemedi. Mali nedenlerden dolayı sadece MRSA izolatlarında PVL geni ve SCCmec tip IV alt grubu varlığı moleküler analiz ile değerlendirildi. MRSA izolatlarında ayrı- ca SCCmec tip I, II, III, V varlığı moleküler analizle değerlendirilmedi. MSSA izolatlarında mali ve teknik nedenlerden dolayı moleküler analizler gerçekleş- tirilmedi. 117 Sonuç olarak çalışmamızda, çocukluk yaş grubunda MSSA ve MRSA taşıyıcılık oranları ülkemizde önceden bildirilen oranlara göre daha yüksek iken, biraz üst sınırlarda olmasına rağmen dünyadan bildirilen oranlarla ise benzerlik gösteriyor idi. Burun yanında boğaz kültürlerinin alınarak duyarlılı- ğın artırılması ve kültürlerin uygun bir şekilde eğitimli tek bir doktor tarafından alınması bu durumu açıklayabilen bir nedendi. Bölgemizde indüklenebilir klindamisin direnci oranları %10 seviyesine yakın saptandı. Bu durum böl- gemizde S. aureus enfeksiyonlarının ampirik tedavisinde klindamisin kullanı- mını tartışmalı hale getirdi. Sonuç olarak S. aureus için devam ettirilecek dü- zenli sürveyans çalışmaları; taşıyıcılık sıklığının, klinik izolatlardaki ve taşıyı- cılardaki MRSA ve MSSA antibiyotik direncininin, PVL geni ve SCCmec ele- manı tiplerinin saptanması bölgemiz ve ülkemiz için epidemiyolojik verileri ve ampirik tedavi seçeneklerini saptamak açısından önem taşımaktadır. 118 KAYNAKLAR 1. David MZ, Daum RS. Community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus: epidemiology and clinical consequences of an emerging epidemic. Clin Microbiol Rev 2010; 23: 616–87. 2. DeLeo F, Otto M, Kreiswirth B et al. Community-associated meticillin resistant Staphylococcus aureus. Lancet 2010; 375: 1557–68. 3. Skinner D, Keefer CS. Significance of bacteremia caused by Staphylo- coccus aureus. Arch Intern Med 1941; 68: 851–75. 4. Lowy FD. Antimicrobial resistance: the example of Staphylococcus aureus. J Clin Invest 2003; 111: 1265–73. 5. Lowy FD. Staphylococcus aureus infections. N Engl J Med 1998; 339: 520-32. 6. Paintsil E. Pediatric community-acquired methicillin-resistant Staphylo- coccus aureus infection and colonization: trends and management. Curr Opin Pediatr 2007; 19: 75-82. 7. Hunt C, Dionne M, Delorme M et al. Centers for Disease Control and Prevention. Four pediatric deaths from community-acquired methicillin- resistant Staphylococcus aureus: Minnesota and North Dakota, 1997– 1999. JAMA 1999; 282: 1123–5. 8. Ito T, Ma XX, Takeuchi F et al. Novel type V staphylococcal cassette chromosome mec driven by a novel cassette chromosome recombina- se, ccrC. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: 2637–51. 9. Daum RS. Community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections. Pediatr Infect Dis J 1998; 17: 745–6. 10. Ma XX, Ito T, Tiensasitorn C et al. Novel type of staphylococcal cas- sette chromosome mec identified in community-acquired methicillin- resistant Staphylococcus aureus strains. Antimicrob Agents Chemot- her 2002; 46: 1147–52. 11. Kaplan SL. Community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in children. Semin Pediatr Infect Dis 2006; 17: 113– 9. 12. Carleton HA, Diep BA, Charlebois ED et al. Community-adapted met- hicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA): population dynamics of an expanding community reservoir of MRSA. J Infect Dis 2004; 190: 1730–8. 13. Miller LG, Perdreau-Remington F, Rieg G et al. Necrotizing fasciitis caused by community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus in Los Angeles. N Engl J Med 2005; 352: 1445-53. 14. Yamamoto T, Nishiyama A, Takano T. Community-acquired methicil- lin-resistant Staphylococcus aureus: community transmission, patho- genesis, and drug resistance. J Infect Chemother 2010; 16: 225-54. 15. Graham PL, Lin SX, Larson EL. A U.S. population based survey of Staphylococcus aureus colonization. Ann Intern Med 2006; 144: 318– 25. 119 16. Kluytmans J, Van Belkum A, Verbrugh H. Nasal carriage of Staphylo- coccus aureus: epidemiology, underlying mechanisms, and associated risks. Clin Microbiol Rev 1997; 10: 505-20. 17. Kuehnert MJ, Kruszon-Moran D, Hill HA et al. Prevalence of Staphylo- coccus aureus nasal colonization in the United States, 2001-2002. J Infect Dis 2006; 193: 172-9. 18. Miller LG, Diep BA. Clinical practice: colonization, fomites, and virulen- ce: rethinking the pathogenesis of community-associated methicillin- resistant Staphylococcus aureus infection. Clin Infect Dis 2008; 46: 752–60. 19. Safdar N, Bradley EA. The risk of infection after nasal colonization with Staphylococcus aureus. Am J Med 2008; 121: 310–5. 20. Von Eiff CK, Becker K, Machka K et al. Nasal carriage as a source of Staphylococcus aureus bacteremia. Study Group. N Engl J Med 2001; 344: 11–6. 21. Wertheim HF, Vos MC, Ott A et al. Risk and outcome of nosocomial Staphylococcus aureus bacteraemia in nasal carriers versus non- carriers. Lancet 2004; 364: 703–5. 22. Acton DS, Plat-Sinnige MJ, Van Wamel W et al. Intestinal carriage of Staphylococcus aureus: how does its frequency compare with that of nasal carriage and what is its clinical impact? Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2009; 28: 115–27. 23. Purcell K, Fergie J. Epidemic of community-acquired methicillin- resistant Staphylococcus aureus infections: a 14-year study at Driscoll Children’s Hospital. Arch Pediatr Adolesc Med 2005; 159: 980–5. 24. Zaoutis TE, Toltzis P, Chu J et al. Clinical and molecular epidemiology of community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus in- fections among children with risk factors for healthcare-associated in- fection: 2001– 2003. Pediatr Infect Dis J 2006; 25: 343–8. 25. Hulten KG, Kaplan SL, Gonzalez BE et al. Three-year surveillance of community onset healthcare-associated Staphylococcus aureus infec- tions in children. Pediatr Infect Dis J 2006; 25: 349–53. 26. Li F, Park SY, Ayers TL et al. Methicillin-resistant Staphylococcus au- reus, Hawaii, 2000–2002. Emerg Infect Dis 2005; 11: 1205–10. 27. Bogaert D, van Belkum A, Sluijter M et al. Colonisation by Streptococ- cus pneumoniae and Staphylococcus aureus in healthy children. Lan- cet 2004; 363: 1871–2. 28. Fritz SA, Garbutt J, Elward A et al. Prevalence of and risk factors for community-acquired methicillin-resistant and methicillin-sensitive staphylococcus aureus colonization in children seen in a practice- based research network. Pediatrics 2008; 121: 1090-8. 29. Oğuzkaya-Artan M, Baykan Z, Artan C. Nasal carriage of Staphylococ- cus aureus in healthy preschool children. Jpn J Infect Dis 2008; 61: 70- 2. 30. Çiftçi IH, Koken R, Bukulmez A et al. Nasal carriage of Staphylococcus aureus in 4-6 age groups in healthy children in Afyonkarahisar, Turkey. Acta Paediatr 2007; 96: 1043-6. 120 31. Soysal A, Sahin H, Yagci A et al. The low rate of methicillin-resistant Staphylococcus aureus in Turkish children. Jpn J Infect Dis 2006; 59: 195-6. 32. Fridkin SK, Hageman JC, Morrison M et al. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus disease in three communities. N Engl J Med 2005; 352: 1436-44. 33. Frazee BW, Lynn J, Charlebois ED et al. High prevalence of methicil- lin-resistant Staphylococcus aureus in emergency department skin and soft tissue infections. Ann Emerg Med 2005; 45: 311-320. 34. Lewis JS, Jorgensen JH. Inducible clindamycin resistance in Staphylo- cocci: should clinicians and microbiologists be concerned? Clin Infect Dis 2005; 40: 280-5. 35. Panagea S, Perry JD, Gould FK. Should clindamycin be used as tre- atment of patients with infections caused by erythromycin-resistant staphylococci? J Antimicrob Chemother 1999; 44: 581-2. 36. Deininger S, Stadelmaier A, Von Aulock S et al. Definition of structural prerequisites for lipoteichoic Acid-inducible cytokine induction by synt- hetic derivatives. J Immunol 2003; 170: 4134-8. 37. Ogston A. Micrococcus poisoning. J Anat Physiol 1883; 17: 24-58. 38. De La Maza LM, Pezzlo MT, Jo Baron E (eds). Color Atlas Of Diag- nostic Microbiology. 1st edition. Missouri: Mosby; 1997. 39. Compernolle V, Verschraegen G, Claeys G. Combined use of Pasto- rex Staph-Plus and either of two new chromogenic agars, MRSA ID and CHROMagar MRSA, for detection of methicillin resistant Staphy- lococcus aureus. J Clin Microbiol 2007; 45: 154-8. 40. Que YA, Moreillon P. Staphylococcus aureus (Including Staphylococ- cal Toxic Shock) In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases. 7th edition. Philadelphia: Elsevier; 2010. 2321-52. 41. Dinges MM, Orwin PM, Schlievert PM. Exotoxins of Staphylococcus aureus. Clin Microbiol Rev 2000; 13: 16-34. 42. Prévost G, Couppié P, Monteil H. Staphylococcal epidermolysins Curr Opin Infect Dis 2003; 16: 71-6. 43. Bannerman TL, Peacock SJ. Staphylococcus, Microcococus, and ot- her catalase-positive cocci. Murray PR, Baron EJ, Jorgensen JH (eds). Manual of Clinical Microbiology. 9th edition. Washington DC: ASM Press; 2007. 390-412. 44. O'Riordan K, Lee JC. Staphylococcus aureus capsular polysacchari- des. Clin Microbiol Rev 2004; 17: 218-34. 45. Roghmann M, Taylor KL, Gupte A et al. Epidemiology of capsular and surface polysaccharide in Staphylococcus aureus infections complica- ted by bacteremia. J Hosp Infect 2005; 59: 27-32. 46. Lo WT, Lin WJ, Tseng MH et al. Risk factors and molecular analysis of panton-valentine leukocidin positive methicillin-resistant Staphylococ- cus aureus colonization in healthy children. Pediatr Infect Dis J 2008; 27: 713-8. 121 47. Weidenmaier C, Kokai-Kun JF, Kristian SA et al. Role of teichoicacids in Staphylococcus aureus nasal colonization, a major risk factor in no- socomial infections. Nat Med 2004; 10: 243-5. 48. Majcherczyk PA, Rubli E, Heumann D et al. Teichoic acids are not required for Streptococcus pneumoniae and Staphylococcus aureus cell walls to trigger the release of tumor necrosis factorby peripheral blood monocytes. Infect Immun 2003; 71: 3707-13. 49. Chang S, Sievert DM, Hageman JC. Infection with vancomycin- resistant Staphylococcus aureus containing the vanA resistance gene. N Engl J Med 2003; 348: 1342-7. 50. Tenover FC, Biddle JW, Lancaster MV. Increasing resistance to van- comycin and other glycopeptides in Staphylococcus aureus. Emerg Infect Dis 2001; 7: 327-32. 51. Karahan ZC, Tekeli A, Adaleti R et al. Investigation of Panton- Valentine leukocidin genes and SCCmec types in clinical Staphylococ- cus aureus isolates from Turkey. Microb Drug Resist 2008; 14: 203-10. 52. Iwatsuki, K, Yamasakı O, Morizane S. Staphylococcal Cutaneous Infections: Invasion, Evasion and Aggression. J Dermatol Sci 2006; 42: 203-14. 53. Plano LR. Staphylococcus aureus Exfoliative Toxins: How they Cause Disease. J Invest Dermatol 2004; 122: 1070-7. 54. Gillet Y, Issartel B, Vanhems P et al. Association between Staphylo- coccus aureus strains carrying gene for Panton-Valentine Leukocidin and highly lethal necrotising pneumonia in young immunocompetent patients. Lancet 2002; 359: 753-9. 55. Baba T, Takeuchi F, Kuroda M et al. Genome and virulence determi- nants of high virulence community-acquired MRSA. Lancet 2002; 359: 1819-27. 56. Kuroda M, Yamashita A, Hirakawa H et al. Whole genome sequence of Staphylococcus saprophyticus reveals the pathogenesis of uncomp- licated urinary tract infection. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102: 13272-7. 57. Hiramatsu K, Cui L, Kuroda M et al. The emergence and evolution of methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Trend Microbiol 2001; 9: 486-93. 58. Holden MT, Feil EJ, Lindsay JA et al. Complete genomes of two clini- cal Staphylococcus aureus strains: evidence for the rapid evolution of virulence and drug resistance. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101: 9786-91. 59. Lowell GS, Daum RS. Staphylococcus aureus. In: Long SS, Pickering LK, Prober CG (eds). Long: Principles and Practice of Pediatric Infec- tious Diseases. 3rd edition.USA: Saunders; 2008. 679-93. 60. Nimmo GR, Bell JM, Mitchell D et al. Antimicrobial resistance in Staphylococcus aureus in Australian teaching hospitals, 1989-1999. Microb Drug Resist 2003; 9: 155-60. 61. Fowler VG Jr, Boucher HW, Corey GR et al. Daptomycin versus stan- dard therapy for bacteremia and endocarditis caused by Staphylococ- cus aureus. N Engl J Med 2006; 355: 653-65. 122 62. Demir T, Coplu N, Bayrak H et al. Panton–Valentine leucocidin gene carriage among Staphylococcus aureus strains recovered from skin and soft tissue infections in Turkey. J Antimicrob Chemother 2012; 67: 837-40. 63. Gillespie MT, May JW, Skurray RA. Antibiotic resistance in Staphylo- coccus aureus isolated at an Australian hospital between 1946 and 1981. J Med Microbiol 1985; 19: 137-47. 64. Jevons MP. “Celbenin”-resistant staphylococci. Br Med J 1961; 1: 124- 5. 65. Panlilio AL, Culver DH, Gaynes RP et al. Methicillin-resistant Staphy- lococcus aureus in U.S. hospitals, 1975-1991. Infect Control Hosp Epidemiol 1992; 13: 582-6. 66. Styers D, Sheehan DJ, Hogan P et al. Laboratory-based surveillance of current antimicrobial resistance patterns andtrends among Staphy- lococcus aureus: 2005 status in the United States. Ann Clin Microbiol Antimicrob 2006; 5: 2. 67. Diekema DJ, Pfaller MA, Schmitz FJ et al. Survey of infections due to Staphylococcus species: frequency of occurrence and antimicrobial susceptibility of isolates collected in the United States, Canada, Latin America, Europe, and the Western Pacific region for the SENTRY An- timicrobial Surveillance Program, 1997-1999. Clin Infect Dis 2001; 32: 114-32. 68. CLSI. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Twenty-First Informational Supplement. CLSI document M100-S21. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2011. 69. Chongtrakool P, Ito T, Ma XX et al. Staphylococcal Cassette Chromo- some mec (SCCmec) Typing of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Strains Isolated in 11 Asian Countries: a Proposal for a New Nomenclature for SCCmec Elements. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50: 1001-12. 70. Schwalbe RS, Stapleton JT, Gilgan PH. Emergence of Vankomicin- resistancein coagulase-negative staphylococci. N Eng J Med 1987; 316: 927-31. 71. Hageman JC, Patel JB, Carey RC et al. Investigation and control of vancomycin-intermediate and –resistant Staphylococcus aureus: A gu- ide for health departments and infection control personnel. Atlanta, GA 2006. Available at: www.cdc.gov/ncidod/dhqp/ar_visavrsa_prevention. html. Acessed on: 12.10.2010. 72. Hiramatsu K, Aritaka N, Hanaki H et al. Dissemination in Japanese hospitals of strains of Staphylococcus aureus heterogeneously resis- tant to vancomycin. Lancet 1997; 350: 1670-3. 73. Walsh TR, Bolmstrom A, Qwarnstrom A et al. Evaluation of current methods for detection of staphylococci with reduced susceptibility to glycopeptides. J Clin Microbiol 2001; 39: 2439-44. 74. Fridkin SK, Hageman J, McDougal LK et al. For the Vancomycin- Intermediate Staphylococcus aureus Epidemiology Study Group. Epi- demiological and microbiological characterization of infections caused 123 by Staphylococcus aureus with reduced susceptibility to vancomycin, United States, 1997 2001. Clin Infect Dis 2003; 36: 429-39. 75. Yusof A, Engelhardt A, Karlsson A et al. Evaluation of a new E-test vancomycin-teicoplanin strip for detection of glycopeptide-intermediate Staphylococcus aureus (GISA), in particular, heterogeneous GISA. J Clin Microbiol 2008; 46: 3042-7. 76. Sievert DM, Boulton ML, Stoltman G et al. Staphylococcus aureus Re- sistant to Vancomycin - United States. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2002; 51: 565-7. 77. Friedman L, Alder JD, Silverman JA. Genetic changes that correlate with reduced susceptibility to daptomycin in Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50: 2137-45. 78. Kaatz GW, Lundstrom TS, Seo SM. Mechansims of daptomycin resis- tance in Staphylococcus aureus. Int J Antimicrob Agents 2006; 28: 280-7. 79. Kosmidis C, Levine DP. Daptomycin: pharmacology and clinical use, Expert Opin Pharmacother 2010; 11: 615-25. 80. Leclercq R, Courvalin P. Intrinsic and unusual resistance to macrolide, lincosamide, and streptogramin antibiotics in bacteria. Antimicrob Agents Chemother 1991; 35: 1273-6. 81. Hiramatsu K, Hanaki H, Ino T et al. Methicillin resistant Staphylococ- cus aureus clinical strain with reduced vancomycin susceptibility. J An- timicrob Chemother 1997; 40: 135-6. 82. Dholakia N, Rolston KV, Ho DH et al. Susceptibilities of bacterial isola- tes from patients with cancer to levofloxacin and other quinolones. An- timicrob Agents Chemother 1994; 38: 848-52. 83. Moran GJ, Krishnadasan A, Gorwitz RJ et al. Methicillin-resistant S. aureus infections among patients in the emergency department. N Engl J Med 2006; 355: 666-74. 84. Entenza JM, Vouillamoz J, Glauser MP et al. Levofloxacin versus cip- rofloxacin, flucloxacillin, or vancomycin for treatment of experimental endocarditis due to methicillin-susceptible or -resistant Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41: 1662-7. 85. Stevens DL, Ma Y, Salmi DB et al. Impact of antibiotics on expression of virulence-associated exotoxin genes in methicillin- sensitive and methicillin-resistant Staphylococcus aureus. J Infect Dis 2007; 195: 202-11. 86. Falagas ME, Manta KG, Ntziora F et al. Linezolid for the treatment of patients with endocarditis: a systematic review of the published evi- dence. J Antimicrob Chemother 2006; 58: 273-80. 87. Chen CJ, Chiu CH, Lin TY et al. Experience with linezolid therapy in children with osteoarticular infections. Pediatr Infect Dis J 2007; 26: 985-8. 88. Meka VG, Gold HS. Antimicrobial resistance to linezolid. Clin Infect Dis 2004; 39: 1010-5. 89. Vouillamoz J, Entenza JM, Feger C et al. Quinupristin-dalfopristin combined with beta-lactams for treatment of experimental endocarditis due to Staphylococcus aureus constitutively resistant to macrolide- 124 lincosamide-streptogramin B antibiotics. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44: 1789-95. 90. Chopra I. Glycylcyclines: third-generation tetracycline antibiotics. Curr Opin Pharmacol 2001; 1: 464-9. 91. Billeter M, Zervos MJ, Chen AY et al. Dalbavancin: a novel oncewe- ekly lipoglycopeptide antibiotic. Clin Infect Dis 2008; 46: 577-83. 92. Horan CT, Andrus M, Dudeck MA. CDC/NHSN surveillance definition of health care-associated infection and criteria for specific types of in- fections in the acute care settings. Am J Infect Control 2008; 36: 309- 32. 93. Laupland KB, Ross T, Gregson DB. Staphylococcus aureus bloodst- ream infections: risk factors, outcomes, and the influence of methicillin resistance in Calgary, Canada, 2000-2006. J Infect Dis 2008; 198: 336-43. 94. Hidron AI, Edwards JR, Patel J et al. NHSN annual update: antimicro- bial-resistant pathogens associated with healthcare-associated infecti- ons: annual summary of data reported to the National Healthcare Sa- fety Network at the Centers for Disease Control and Prevention, 2006- 2007. Infect Control Hosp Epidemiol 2008; 29: 996-1011. 95. Baddour LM, Wilson WR, Bayer AS et al. Infective endocarditis: diag- nosis, antimicrobial therapy, and management of complications: a sta- tement for healthcare professionals form the Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease, Council on Cardiovascu- lar Disease in the Young and the Councils on Clinical Cardiology, Stroke, and Cardiovascular Surgery and Anesthesia, American Heart Association: endorsed by the Infectious Diseases Society of America. Circulation 2005; 111: 394-434. 96. Cosgrove SE, Fowler VG. Management of methicillin-resistant Staphy- lococcus aureus bacteremia. Clin Infect Dis 2008; 46: 386-93. 97. Berrington A, Gould FK. Use of antibiotic locks to treat colonized cent- ral venous catheters. J Antimicrob Chemother 2001; 48: 597-603. 98. Abbott KC, Agodoa LY. Hospitalizations for bacterial endocarditis af- terinitiation of chronic dialysis in the United States. Nephron 2002; 91: 203-9. 99. Moreillon P, Que YA. Infective endocarditis. Lancet 2004; 363: 135-49. 100. Osiyemi O, Dickinson G. Gram-positive pneumonia. Curr Infect Dis Rep 2000; 2: 207-14. 101. Gillet Y, Issartel B, Vanhems P et al. Association between Staphylo- coccus aureus strains carrying gene for Panton-Valentine leukocidin and highly lethal necrotizing pneumonia in young immunocompetent patients. Lancet 2002; 359: 753-59. 102. Goergens ED, McEvoy A, Watson M, Barrett IR. Acute osteomyelitis and septic arthritis in children. J Paediatr Child Health 2005; 41: 59-62. 103. Bonhoeffer J Haeberle B, Schaad UB, Heininger U. Diagnosis of acute haematogenous osteomyelitis and septic arthritis: 20 years experience at the University Children's Hospital Basel. Swiss Med Wkly 2001; 131: 575-81. 125 104. Zimmerli W, Widmwr AF, Blatter M. Role of rifampin for treatment of orthopedic implant-related staphylococcal infections: A randomized controlled trial. Foreign-Body Infection (FBI) study group. JAMA 1998; 279: 1537-41. 105. Wertheim HFL, Melles DC, Vos MC et al. The role of nasal carriage in Staphylococcus aureus infections. Lancet Infect Dis 2005; 5: 751–62. 106. Nouwen JL, Ott A, Kluytmans-Vandenbergh MF et al. Predicting the Staphylococcus aureus nasal carrier state: derivation and validation of a “culture rule”. Clin Infect Dis 2004; 39: 806–11. 107. VandenBergh MF, Yzerman EP, van Belkum A, Boelens HA, Sijmons M, Verbrugh HA. Follow-up of Staphylococcus aureus nasal carriage after 8 years: redefining the persistent carrier state. J Clin Microbiol 1999; 37: 3133–40. 108. Compernolle V, Verschraegen G, Claeys G. Combined use of Pasto- rex Staph-Plus and either of two new chromogenic agars, MRSA ID and CHROMagar MRSA, for detection of methicillinresistant Staphylo- coccus aureus. J Clin Microbiol 2007; 45: 154-8. 109. O’Brien LM, Walsh EJ, Massey RC et al. Staphylococcus aureus clumping factor B (ClfB) promotes adherence to human type I cytoke- ratin 10: implications for nasal colonization. Cell Microbiol 2002; 4: 759–70. 110. Kluytmans JA, Mouton JW, Ijzerman EP et al. Nasal carriage of Staphylococcus aureus as a major risk factor for wound infections after cardiac surgery. J Infect Dis 1995; 171: 216-9. 111. 111 .Wertheim HF, van Kleef M, Vos MC, Ott A, Verbrugh HA, Fok- kens W. Nose picking and nasal carriage of Staphylococcus aureus. Infect Control Hosp Epidemiol 2006; 27: 863-7. 112. Solberg CO. Spread of Staphylococcus aureus in hospitals: causes and prevention. Scand J Infect Dis 2000; 32: 587–95. 113. Peacock SJ, Justice A, Griffiths D et al. Determinants of acquisition and carriage of Staphylococcus aureus in infancy. J Clin Microbiol 2003; 41: 5718–25. 114. Nerby JM, Gorwitz R, Lesher L et al. Risk factors for household trans- mission of community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Pediatr Infect Dis J 2011; 30: 927-32. 115. Mollema FP, Richardus JH, Behrendt M et al. Transmission of methicil- lin-resistant Staphylococcus aureus to household contacts. J Clin Mic- robiol 2010; 48: 202-7. 116. Melles DC. Natural Population Dynamics and Carriage of Staphylo- coccus aureus (PhD thesis). Rotterdam: Erasmus University, 2008. 117. Wagenvoort JH, De Brauwer EI, Sijstermans ML, Toenbreker HM. Risk of re-introduction of methicillin-resistant Staphylococcus aureus into the hospital by intrafamilial spread from and to healthcare workers. J Hosp Infect 2005; 59: 67–8. 118. Harrison LM, Morris JA, Telford DR et al. The nasopharyngeal bacte- rial flora in infancy: effects of age, gender, season, viral upper respira- tory tract infection and sleeping position. FEMS Immunol Med Micro- biol 1999; 25: 19-28. 126 119. Noble WC, Williams RE, Jevons MP, Shooter RA. Some aspects of nasal carriage of staphylococci. J Clin Pathol 1964; 17: 79–83. 120. Liu C, Graber CJ, Karr M et al. A population-based study of the inci- dence and molecular epidemiology of methicillin-resistant Staphylo- coccus aureus disease in San Francisco, 2004-2005. Clin Infect Dis 2008; 46: 1637-46. 121. Tulloch LG. Nasal carriage in staphylococcal skin infections. Br Med J 1954; 4893: 912–3. 122. Toshkova K, Annemuller C, Akineden O, Lammler C. The significance of nasal carriage of Staphylococcus aureus as risk factor for human skin infections. FEMS Microbiol Lett 2001; 202: 17–24. 123. Pinho MG, de Lencastre H, Tomasz A. An acquired and a native peni- cillin-binding protein cooperate in building the cell wall of drug-resistant staphylococci. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 10886-91. 124. Salgado CD, Farr BM, Calfee DP. Community-acquired methicillin- resistant Staphylococcus aureus: a meta-analysis of prevalence and risk factors. Clin Infect Dis 2003; 36: 131-9. 125. Cespedes C, Said-Salim B, Miller M et al. The clonality of Staphylo- coccus aureus nasal carriage. J Infect Dis 2005; 191: 444–52. 126. Doebeling BN. Nasal and hand carriage of staphylococcus aureus in health care workers. J Chemother 1994; 6: 11-7. 127. Albrich WC, Harbarth S. Health-care workers: source, vector, or victim of MRSA? Lancet Infect Dis 2008; 8: 289–301. 128. Pittet D, Hugonnet S, Harbarth S, et al. Effectiveness of a hospital- wide programme to improve compliance with hand hygiene. Infection Control Programme. Lancet 2000; 356: 1307-12. 129. Lucet JC, Chevret S, Durand-Zaleski I et al. Prevalence and risk fac- tors for carriage of methicillin-resistant Staphylococcus aureus at ad- mission to the intensive care unit: results of a multicenter study. Arch Intern Med 2003; 163: 181-8. 130. Huang S, Platt R. Risk of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection after previous infection or colonization. Clin Infect Dis 2003; 36: 281-5. 131. Sanford MD, Widmer AF, Bale MJ, Jones RN, Wenzel RP. Efficient detection and long-term persistence of the carriage of methicillin- resistant Staphylococcus aureus. Clin Infect Dis 1994; 19: 1123-8. 132. Donnio PY, Preney L, Gautier-Lerestif AL, Avril JL, Lafforgue N. Chan- ges in staphylococcal cassette chromosome type and antibiotic resis- tance profile in methicillin-resistant Staphylococcus aureus isolates from a French hospital over an 11 year period. J Antimicrob Chemot- her 2004; 53: 808–13. 133. Carleton HA, Diep BA, Charlebois ED, Sensabaugh GF, Perdreau- Remington F. Community-adapted methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA): population dynamics of an expanding community re- servoir of MRSA. J Infect Dis 2004; 190: 1730–8. 134. Liu C, Bayer A, Cosgrove SE et al. Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the Treatment of Methicillin- 127 Resistant Staphylococcus Aureus Infections in Adults and Children: Executive Summary. Clinical Infectious Diseases 2011; 52: 285–92. 135. Laupland KB, Conly JM. Treatment of Staphylococcus aureus coloni- zation and prophylaxis for infection with topical intranasal mupirocin: an evidence-based review. Clin Infect Dis 2003; 37: 933-8. 136. Boyce JM. MRSA patients: proven methods to treat colonization and infection. J Hosp Infect 2001; 48: 9-14. 137. Loeb M. Antimicrobial drugs for treating methicillin-resistant Staphylo- coccus aureus colonization. Cochrane Database Syst Rev 2003; CD003340. 138. Kampf G. The value of using chlorhexidine soap in a controlled trial to eradicate MRSA in colonized patients. J Hosp Infect 2004; 58: 86-7. 139. Kampf G, Jarosch R, Ruden H. Limited effectiveness of chlorhexidine based hand disinfectants against methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA). J Hosp Infect 1998; 38: 297-303. 140. Miller MA. Development of mupirocin resistance among methicillin- resistant Staphylococcus aureus after widespread use of nasal mupi- rocin ointment. Infect Control Hosp Epidemiol 1996; 7: 811-3. 141. Keiko Okuma, Jwakawa K, Turnidge JD et al. Dissemination of new methicillin-resistant Staphylococcus aureus clones in the community. J Clin Microbiol 2002; 40: 4289-94. 142. Jo-Ann McClure, John M. Conly, Vicky Lau et al. Novel multiplex PCR assay for detection of the staphylococcal virulence marker Panton- Valentine Leukocidin genes and simultaneous discrimination of methi- cillin-susceptible from resistant staph J Clin Microbiol 2006; 44: 1141- 4. 143. Riffon R, Sayasith K, Khalil H, Dubreuil P, Drolet M and Lagace J. De- velopment of a rapid and sensitive test for identification of major path- ogen in bovine mastitis by PCR. J Clin Microbiol 2001; 39: 2584-9. 144. Weller TMA. The distribution of mecA, mecR1 and mec1 and se- quence analysis of mec1 and the mec promoter region in staphylococ- ci expressing resistance to methicillin. J Antimicrob Chemother 1999; 43: 15-22. 145. Moussa I, Shibl AM. Molecular characterization of methicillin-resistant Staphylococcus aureus recovered from outpatient clinics in Riyadh, Saudi Arabia. Saudi Med J. 2009; 30: 611-7. 146. Huang YC, Chen CJ. Community-associated meticillin-resistant Staphylococcus aureus in children in Taiwan, 2000s. Int J Antimicrob Agents 2011; 38: 2-8. 147. Lu PL, Chin LC, Peng CF et al. Risk factors and molecular analysis of community methicillin-resistant Staphylococcus aureus carriage. J Clin Microbiol 2005; 43: 132-9. 148. Klevens RM, Morrison MA, Nadle J et al. Invasive methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in the United States. JAMA 2007; 298: 1763-71. 149. Chen AE, Cantey JB, Carroll KC, Ross T, Speser S, Siberry GK. Dis- cordance between Staphylococcus aureus nasal colonization and skin infections in children. Pediatr Infect Dis J 2009; 28: 244-6. 128 150. Diederen BM, Kluytmans JA. The emergence of infections with com- munity-associated methicillin resistant Staphylococcus aureus. J Infect 2006; 52: 157–68. 151. Milstone AM, Carroll KC, Ross T, Shangraw KA, Perl TM. Community associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus strains in pedi- atric intensive care unit. Emerg Infect Dis. 2010; 16: 647-55. 152. Shahin R, Johnson IL, Jamieson F et al. Methicillin-resistant Staphylo- coccus aureus carriage in a child care center following a case of dise- ase. Toronto Child Care Center Study Group. Arch Pediatr Adolesc Med 1999; 153: 864-8. 153. Lautenbach E, Nachamkin I, Hu B et al. Surveillance cultures for de- tection of methicillin-resistant Staphylococcus aureus: diagnostic yield of anatomic sites and comparison of provider- and patient-collected samples.Infect Control Hosp Epidemiol 2009; 30: 380-2. 154. Mertz D, Frei R, Jaussi B et al. Throat swabs are necessary to reliably detect carriers of Staphylococcus aureus. Clin Infect Dis 2007; 45: 475-7. 155. Datta F, Erb T, Heininger U. A multicenter cross-sectional study on the prevalence and risk factors for nasal colonization with Staphylococcus aureus in patients admitted to children’s hospitals in Switzerland. Clin Infect Dis 2008; 47: 923–6. 156. Heininger U, Datta F, Gervaix A et al. Prevalence of nasal colonızatıon wıth methicillin-resistant Staphylococcus aureus (mrsa) in children a multicenter crosssectional study. Pediatr Infect Dis J 2007; 26: 544-6. 157. Fluegge K, Adams B, Luetke Volksbeck U, Serr A, Henneke P, Berner R. Low prevalence of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) in a southwestern region of Germany. Eur J Pediatr 2006; 165: 688-90. 158. Hamdan-Partida A, Sainz-Espuñes T, Bustos-Martínez J. Characteri- zation and persistence of Staphylococcus aureus strains isolated from the anterior nares and throats of healthy carriers in a Mexican commu- nity. J Clin Microbiol 2010; 48: 1701-5. 159. Lee J, Sung JY, Kim YM. Molecular characterization of methicillin- resistant Staphylococcus aureus obtained from the anterior nares of healthy Korean children attending daycare centers. Int J Infect Dis 2011; 55: 558–63. 160. Sedighi I, Moez HJ, Alikhani MY. Nasal carrİage of methicillin resistant Staphylococcus aureus and their antibiotic susceptibility patterns in children attending day-care centers Acta Microbiol Immunol Hung 2011; 58: 227–34 161. Lamaro-Cardoso J, de Lencastre H, Kipnis A et al. Molecular epidemi- ology and risk factors for nasal carriage of Staphylococcus aureus and methicillin-resistant S. aureus in infants attending day care centers in Brazil. J Clin Microbiol 2009; 47: 3991–7. 162. Chatterjee SS, Ray P, Aggarwal A et al. A community-based study on nasal carriage of Staphylococcus aureus Indian J Med Res 2009; 130: 742-8. 129 163. Lo WT, Wang CC, Lin WJ et al. Changes in the nasal colonization with methicillin resistant Staphylococcus aureus in children: 2004-2009. PLoS One. 2010; 5: 15791. 164. Chen CJ, Hsu KH, Lin TY. Et al. Factors associated with nasal coloni- zation of methicillin-resistant Staphylococcus aureus among healthy children in Taiwan. J Clin Microbiol 2011; 49: 131–7. 165. Gorwitz RJ, Kruszon-Moran D, McAllister SK et al. Changes in the prevalence of nasal colonization with Staphylococcus aureus in the United States, 2001-2004. J Infect Dis 2008; 197:1226-34. 166. Nakamura MM, Rohling KL, Shashaty M et al. Prevalence of methicil- lin-resistant Staphylococcus aureus nasal carriage in the community pediatric population. Pediatr Infect Dis J 2002; 21: 917–21. 167. Creech CB, Kernodle DS, Alsentzer A et al. Increasing rates of nasal- carriage of methicillin-resistant Staphylococcus aureus in healthy child- ren. Pediatr Infect Dis J 2005; 24: 617–21. 168. Palanduz A, Guler N, Yalcin I. Nasal carriage of methicillin-resistant Staphylococcus aureus in the children of hospital staff. Pediatr Infect Dis J 2003; 22: 672-3. 169. Erdenizmenli M, Yapar N, Senger SS, Ozdemir S, Yuce A. Investiga- tion of colonization with methicillin-resistant and methicillin-susceptible Staphylococcus aureus in an outpatient population in Turkey. Jpn J Infect Dis 2004; 57: 172-5. 170. Özgüven A. Öğrencilerde metisilin dirençli S. aureus araştırılması (Uzmanlık Tezi). Manisa: Celal Bayar Üniversitesi; 2006. 171. Yurdakul E. Çocuklarda nazal S. aureus ve metisilin dirençli S. aureus taşıyıcılığının araştırılması (Uzmanlık Tezi). Ankara: Ankara Üniversi- tesi; 2009. 172. Immergluck LC, Kanungo S, Schwartz A et al. Prevalence of Strepto- coccuspneumoniae and Staphylococcus aureus nasopharyngeal colo- nizationin healthy children in the United States. Epidemiol Infect 2004; 132: 159–66. 173. Hussain FM, Boyle-Vavra S, Daum RS. Community-acquired methicil- lin-resistant Staphylococcus aureus colonization in healthy children at- tending an outpatient pediatric clinic. Pediatr Infect Dis J 2001; 20: 763–7. 174. Adcock PM, Pastor P, Medley F, Patterson JE, Murphy TV. Methicillin resistant Staphylococcus aureus in two child care centers. J Infect Dis 1998; 178: 577–80. 175. Suggs AH, Maranan MC, Boyle-Vavra S, Daum RS. Methicillin- resistant and borderline methicillin-resistant asymptomatic Staphylo- coccus aureus colonization in children without identifiable risk factors. Pediatr Infect Dis J 1999; 18: 410–4. 176. Alfaro C, Mascher-Denen M, Fergie J, Purcell K. Prevalence of methi- cillin-resistant Staphylococcus aureus nasal carriage in patients admit- ted to Driscoll Children's Hospital. Pediatr Infect Dis J 2006; 25: 459- 61. 130 177. Schlesinger Y, Yahalom S, Raveh D. Methicillin-resistant Staphylococ- cus aureus nasal colonization in children in Jerusalem: community vs. chronic care institutions. Isr Med Assoc J 2003; 5: 847-51. 178. Öncül A B. Toplumda ve hastanede edinilmiş nazal stafilokok taşıyıcı- lığında risk faktörleri ve direnç durumlarının karşılaştırılması (Uzmanlık Tezi). İstanbul; Sağlık Bakanlığı Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hasta- nesi; 2006. 179. Jernigan JA, Pullen AL, Flowers L, Bell M, Jarvis WR. Prevalence of and risk factors for colonization with methicillin-resistant Staphylococ- cus aureus at the time of hospital admission. Infect Control Hosp Epi- demiol 2003; 24: 409-14. 180. Groom AV, Wolsey DH, Naimi TS et al. Community-acquired methicil- lin-resistant Staphylococcus aureus in a rural American Indian com- munity JAMA 2001; 286: 1201-5. 181. Miller M, Cook HA, Furuya EY et al. Staphylococcus aureus in the community: colonization versus infection. PLoS One. 2009; 4: 6708. 182. Santos HB, Machado DP, Camey SA, Prevalence and acquisition of MRSA amongst patients admitted to a tertiary-care hospital in Brazil. BMC Infect Dis 2010; 10: 328. 183. Hidron AI, Kourbatova EV, Halvosa JS et al. Risk factors for coloniza- tion with methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) in pati- ents admitted to an urban hospital: emergence of community- associated MRSA nasal carriage. Clin Infect Dis 2005; 41: 159-66. 184. Abi-Haidar Y, Gupta K, Strymish J, Williams SA, Itani KM. Factors as- sociated with post-operative conversion to methicillin-resistant Staphy- lococcus aureus positivity or infection in initially MRSA-negative pati- ents. Surg Infect 2011; 12: 435-42. 185. Jensen AG, Wachmann CH, Poulsen KB et al. Risk factors for hospi- tal-acquired Staphylococcus aureus bacteremia. Arch Intern Med 1999; 159: 1437–44. 186. Peacock JE, Moorman DR, Wenzel RP, Mandell GL. Methicillin- resistant S. aureus: microbiologic characteristics, antimicrobialsuscep- tibilities, and assesment of virulence of an epidemic strain. J Infect Dis 1981; 144: 575–82. 187. Aly R, Maibach HI, Strauss WG, Shinefield HR. Effects of systemic antibiotic on nasal bacterial etiology in man. Appl Micro 1970; 20: 240– 4. 188. Kılıç A, Güçlü AU, Şenses Z, Bedir O, Aydogan H, Basustaoglu AC. Staphylococcal cassette chromosome mec (SCCmec) characterization and panton-valentine leukocidin gene occurrence for methicillin- resistant Staphylococcus aureus in Turkey, from 2003 to 2006. Antonie Van Leeuwenhoek. 2008; 94: 607-14. 189. Guillemot D, Bonacorsi S, Blanchard JS et al. Amoxicillin-clavulanate therapy increases childhood nasal colonization by methicillin- susceptible Staphylococcus aureus strains producing high levels of penicillinase. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: 4618-23. 190. Wagenvoort JH, De Brauwer EI, Sijstermans ML, Toenbreker HM. Risk of re-introduction of methicillin-resistant Staphylococcus aureusinto the 131 hospital by intrafamilial spread from and to healthcareworkers. J Hosp Infect 2005; 59: 67–8. 191. Eveillard M, Martin Y, Hidri N, Boussougant Y, Joly-Guillou ML. Carri- age of methicillin-resistant Staphylococcus aureus amonghospital employees: prevalence, duration, and transmission to households. Infect Control Hosp Epidemiol 2004; 25: 114–20. 192. Romano R, Lu D, Holtom P. Outbreak of community-acquired methicil- lin-resistant Staphylococcus aureus skin infections among a collegiate football team. J Athl Train 2006; 41: 141-5. 193. Sattler CA, Mason EO Jr, Kaplan SL. Prospective comparison of risk factors and demographic and clinical characteristics of community- acquired, methicillin-resistant versus methicillin-susceptible Staphylo- coccus aureus infection in children. Pediatr Infect Dis J 2002; 21: 910- 7. 194. Peacock SJ, Justice A, Griffiths D et al. Determinants of acquisition and carriage of Staphylococcus aureus in infancy. J Clin Microbiol 2003; 41: 5718-25. 195. Johansson PJ, Gustafsson EB, Ringberg H. High prevalence of MRSA in household contacts. Scand J Infect Dis 2007; 39: 764-8. 196. Siberry GK, Tekle T, Carroll K, Dick J. Failure of clindamycin treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus expressing inducible clindamycin resistance in vitro. Clin Infect Dis 2003; 37: 1257-60. 197. Herold BC, Immergluck LC, Maranan MC et al. Community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus in children with no identi- fied predisposing risk. JAMA 1998; 279: 593-8. 198. Grundmann H, Hori S, Winter B et al. Risk factors for the transmission of methicillin-resistant Staphylococcus aureus in an adult intensive ca- re unit: fitting a model to the data. J Infect Dis 2002; 185: 481-8. 199. Gorwitz, RJ, Jernigan, DB, Powers JH et al. Strategies for clinical ma- nagement of MRSA in the community: Summary of an experts' mee- ting convened by the Centers for Disease Control and Prevention. 2006. www.cdc.gov/mrsa/pdf/MRSA-Strategies-ExpMtgSummary- 2006.pdf (Erişim: 11.12.2011). 200. Strausbaugh LJ, Siegel JD, Weinstein RA, Weinstein RA. Preventing transmission of multidrug-resistant bacteria in health care settings: a tale of 2 guidelines. Clin Infect Dis 2006; 42: 828-35. 201. Clancy M, Graepler A, Wilson M et al. Active screening in high-risk units is an effective and cost-avoidant method to reduce the rate of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection in the hospital. Infect Control Hosp Epidemiol 2006; 27: 1009-17. 202. Siegel JD, Rhinehart E, Jackson M et al. Management of multidrug- resistant organisms in health care settings, 2006. Am J Infect Control 2007; 35: 165-93. 203. Fritz SA, Camins BC, Eisenstein KA et al. Effectiveness of measures to eradicate Staphylococcus aureus carriage in patients with commu- nity-associated skin and soft-tissue infections: a randomized trial. Infect Control Hosp Epidemiol 2011; 32: 872-80. 132 204. Coia JE, Duckworth GJ, Edwards DI et al. Joint Working Party of the British Society of Antimicrobial Chemotherapy; Hospital Infection Soci- ety; Infection Control Nurses Association. Guidelines for the control and prevention of meticillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) in healthcare facilities. J Hosp Infect 2006; 63: 1-44. 205. Türkiye İşçi Sendikaları Konfederasyonu Haber Bülteni, 28.3.2011. http://www.turkis.org.tr/source.cms.docs/turkis.org.tr.ce/docs/file/aclikm art11.doc (erişim: 28.3.2011). 206. Gorwitz RJ. A review of community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus skin and soft tissue infections. Pediatr Infect Dis J 2008; 27: 1-7. 207. McCaskill ML, Mason EO Jr, Kaplan SL et al. Increase of the USA300 clone among community-acquired methicillin-susceptible Staphylococ- cus aureus causing invasive infections. Pediatr Infect Dis J 2007; 26: 1122-7. 208. McDougal LK, Steward CD, Killgore GE et al. Pulsed-field gel elect- rophoresis typing of oxacillin-resistant Staphylococcus aureus isolates from the United States: establishing a national database. J Clin Micro- biol 2003; 41: 5113-20. 209. Gerber JS, Coffin SE, Smathers SA, Zaoutis TE. Trends in the inci- dence of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection in child- ren's hospitals in the United States. Clin Infect Dis 2009; 49: 65-71. 210. Davis KA, Stewart JJ, Crouch HK et al. Methicillin-resistant Staphylo- coccus aureus (MRSA) nares colonization at hospital admission and its effect on subsequent MRSA infection. Clin Infect Dis 2004; 39: 776- 82. 211. Ellis MW, Hospenthal DR, Dooley DP, Gray PJ, Murray CK. Natural history of community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus au- reus colonization and infection in soldiers. Clin Infect Dis 2004; 39: 971–9. 212. Kazakova SV, Hageman JC, Matava M et al. A clone of methicillinre- sistant Staphylococcus aureus among professional football players. N Engl J Med 2005; 352: 468–75. 213. Burke RE, Halpern MS, Baron EJ, Gutierrez K. Pediatric and neonatal Staphylococcus aureus bacteremia: epidemiology, risk factors, and outcome. Infect Control Hosp Epidemiol 2009; 30: 636-44. 214. Frederiksen MS, Espersen F, Frimodt-Moller N, et al. Changing epi- demiology of pediatric Staphylococcus aureus bacteremia in Denmark from 1971 through 2000. Pediatr Infect Dis J 2007; 26: 398-405. 215. Richards MJ, Edwards JR, Culver DH, Gaynes RP. Nosocomial infec- tions in pediatric intensive care units in the United States. National No- socomial Infections Surveillance System. Pediatrics 1999; 103: 39. 216. Gaynes RP, Edwards JR, Jarvis WR et al. Nosocomial infections among neonates in high-risk nurseries in the United States. National Nosocomial Infections Surveillance System. Pediatrics 1996; 98: 357- 61. 133 217. Türkiye Ulusal İnfluenza Sürveyans Raporu 2010-2011. Ankara: T.C.Sağlık Bakanlığı Refik Saydam Hıfzısıhha Başkanlığı, Eylül 2011. http://www.rshm.gov.tr/images/t_inf_rp.pdf (Erişim tarihi: 22.02.2012). 218. Seki M, Yanagihara K, Higashiyama Y et al. Immunokinetics in severe pneumonia due to influenza virus and bacteria coinfection in mice. Eur Respir J 2004; 24: 143-9. 219. Kilic A, Mert G, Senses Z et al. Molecular characterization of methicil- lin-resistant Staphylococcus aureus nasal isolates from Turkey. Anto- nie Van Leeuwenhoek 2008; 94: 615-9. 134 6-EKLER Ek-1 : Kullanılan Kısaltmalar ABC : Adenozin bağlayan kaset ABD : Amerika Birleşik Devletleri ATP : Adenozin trifosfat ark. : Arkadaşları bp : Baz çifti cAMP : Siklik adenozin monofosfat CDC : Centers for Disease Control and Prevention CLSI : Clinical and Laboratory Standards Institute CRF : Coagulase Reacting Factor DNA : Deoksiribonükleik asit DNaz : Deoksiribonükleaz EIA : Enzim immünassay ET-A : Endotoksin A ET-B : Endotoksin B HIV : İnsan immunyetmezlik virusu HLA : İnsan doku antijenleri IDSA : Infectious Diseases Society of America IFN-γ : İnterferon gamma IgG1 : İmmünoglobulin G1 IgG2 : İmmünoglobulin G2 IgG4 : İmmünoglobulin G4 IL-1 : İnterlokin-1 IV : İntravenöz KAE : Kan akımı enfeksiyonu KoNS : Koagulaz negatif stafilokok MHC : Majör histokompatibilite kompleks MIK : Minimum inhibitör konsantrasyon 135 MLSB direnci : Makrolid-Linkozamid-Streptogramin B direnci MRSA : Metisiline dirençli Staphylococcus aureus MSSA : Metisiline duyarlı Staphylococcus aureus MSCRAMM : Microbial surface component reacting with adherence matrix molecules NNIS : Ulusal Nozokomiyal İnfeksiyon Surveyans Sistemi PVL : Panton-Valentine Leukocidin PZR : Polimeraz zincir reaksiyonu PBP : Penisilin bağlayan protein PFGE : Pulsed-field jel elektroforez PYR : Pyrolidonyl aminopeptidase r-RNA : Ribozomal ribonukleik asit SCCmec : Stafilokokal kaset kromozomu mec SAgs : Süperantijenler SasG : Staphylococcus aureus yüzey proteini S. aureus : Staphylococcus aureus S. hyicus : Staphylococcus hyicus S. intermedius : Staphylococcus intermedius S. ludginensis : Staphylococcus ludginensis S. pyogenes : Streptococcus pyogenes S. saprophyticus : Staphylococcus saprophyticus S. schleiferi subsp. Coagulans : Staphylococcus schleiferi subspecies coagulans SHİ-MRSA : Sağlık hizmeti ilişkili metisilin dirençli Staphylococcus aureus TK-MRSA : Toplum kökenli metisilin dirençli Staphylococcus aureus TSS : Toksik şok sendromu TSST-1 : Toksik şok sendrom toksini-1 VISA : Vankomisine intermediate (orta düzeyde) duyarlı Staphylococcus aureus VRE : Vankomisine dirençli enterokok VRSA : Vankomisine dirençli Staphylococcus aureus 136 Ek-2: 137 138 Ek-3: 139 140 Ek-4: 141 142 143 144 145 TEŞEKKÜR Eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım; bu tez çalışmasının planlanmasında, araştırılmasında, yürütülmesinde ve oluşu- munda ilgi ve desteğini esirgemeyen, engin bilgi ve tecrübelerinden yararlan- dığım, yönlendirme ve bilgilendirmeleriyle çalışmamı bilimsel temeller ışığın- da şekillendiren değerli hocalarım sayın Prof. Dr. Mustafa K. HACIMUSTA- FAOĞLU, sayın Doç. Dr. Solmaz ÇELEBİ’ye sonsuz teşekkürlerimi sunarım. Tez çalışmamın başlangıcında yardımlarını esirgemeyen Dr. Sevgül MUTLU’ya, tez çalışmasının yürütülmesinde ve tamamlanmasında desteğini ve ilgisini hep gösteren Prof. Dr. Cüneyt ÖZAKIN’a, Dr. Fatma DİNÇ, Dr. Fa- tih DİNÇ, Dr. Tuncay Topaç’a ve tüm mikrobiyoloji teknisyenlerine sonsuz teşekkürlerimi sunarım. Dr. Taner ÖZGÜR ve Dr. Şengül CANGÜR’e sabır ve özverileri için içtenlikle teşekkür ederim. Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Klini- ği’ndeki 3.5 yıllık görevim süresince Anabilim Dalı başkanlığı yapan sayın Prof. Dr. Betül SEVİNİR’e, sayın Prof.Dr Nihat SAPAN’a ve sayın Prof. Dr. Ünsal GÜNAY’a Uludağ Üniversitesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Kliniğinin değerli hocaları, sayın Prof. Dr. F. Nirgül KÖKSAL, sayın Prof.Dr. Ömer Fa- ruk TARIM, sayın Prof.Dr. Tanju BAŞARIR ÖZKAN, sayın Prof. Dr. Şebnem KILIÇ, sayın Prof.Dr. Mehmet OKAN, sayın Prof. Dr. Osman DÖNMEZ, sayın Prof.Dr. Ergün ÇİL, sayın Prof.Dr. Adalet Meral GÜNEŞ, sayın Doç Dr. Halil SAĞLAM, sayın Doç.Dr. Özlem BOSTAN, Yrd. Doç.Dr. Yakup CANITEZ’e, sayın Doç. Dr. Evren SEMİZEL’e, sayın Doç. Dr. Birol BAYTAN’a teşekkürle- rimi sunarım. Bana sevgisini ve desteğini her zaman hissettiren, sevgili eşim, ça- lışma arkadaşım ve en iyi arkadaşım Dr. Esra Deniz PAPATYA ÇAKIR’a sonsuz teşekkür ederim. Her birini tanımaktan mutluluk duyduğum değerli uzman arkadaşla- rım Dr. Özlem ÖZDEMİR, Dr. Belgin AKTAŞ, Dr. Gülin ERDEMİR, Dr. Demet HAFIZOĞLU, Dr. Meltem PIRTI UZUN, Dr. Hamide MELEK, Dr. Merih ÇE- 146 TİNKAYA, Dr. Oğuzhan DURMAZ, Dr. Hilal ÖZKAN, Dr. Melike SEZGİN EVİM, Dr. Şefika ELMAS BOZDEMİR ve Dr. Metin DEMİRKAYA’ya teşekkür ederim. Kısa sürede olsa birlikte çalışmaktan mutluluk duyduğum, Dr. Derya ALTAY, Dr. İpek Günay VARAL, Dr. Deniz AYGÜN, Dr. Fatih AYGÜN, Dr. Fahrettin UYSAL, Dr. Tunç TUNCER ve Dr. Benhur ÇETİN’e teşekkür ede- rim. Hepsini tanımaktan çok mutluluk duyduğum, herbiri büyük özveriyle çalışan Çocuk Kliniği’nin sevgili asistanlarına özellikle teşekkür ederim. Ço- cuk kliniğinin değerli başhemşiresi Yüksel hanıma, Nadriye, Emel hemşire hanımlara ve tüm diğer hemşire arkadaşlara teşekkür ederim. Bana çok şey öğreten değerli hastalarıma ve ailelerine çok teşekkür ederim. Sevgili aileme ve Uludağ Üniversitesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ailesinin tüm fertlerine hayatımda oldukları için çok teşekkür ederim. 147 ÖZGEÇMİŞ 1976 yılında Elazığ’da doğdum. İlk ve orta öğretimi İstanbul’da, lise öğretimini Kocaeli’nde tamamladım. Temmuz 2000’de İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi’nden mezun oldum. Haziran 2005’te Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi’nde Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları uzmanlık eğitimimi tamamladım. Çeşitli hastanelerde çalıştıktan sonra, 2007-2008 arasında Ça- nakkale Asker Hastanesi’nde askerlik görevimi yaptım. Kasım 2008’de Ulu- dağ Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde Çocuk Enfeksiyon Bilim Dalı’nda yan dal eğitimime başladım. 148