Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 39 (2) 137-145, 2013 DERLEME Nöroborrelyoz Esra KAZAK1, Nesrin YILMAZ HELVACI2, Safiye HELVACI1 1 Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Bursa. 2 Medipol Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, İstanbul. ÖZET Lyme hastalığı, Borrelia burgdorferi’nin etken olduğu, artropod aracılı bir hastalık olup, multisistemik tutulum gösteren klinik bulguları ile tüberküloz, bruselloz, sifiliz gibi ‘büyük taklitçi’ enfeksiyon hastalıkları arasındadır. Hastalık esnasında görülen çok sayıda nörolojik belirti- nin varlığı "nöroborrelyoz" adlı antitenin ortaya çıkmasına neden olmuştur. Spirokete karşı immünolojik yanıt ve etkenin direkt hasarı hasta- lığın klinik bulgularını da belirlemektedir. Etken menenjit, kraniyal nörit, fasiyal paralizi, kronik ensefalomiyelit, spastik paraparezi ve hatta mental değişiklikler ile seyreden pekçok farklı nörolojik tablodan sorumlu tutulabilir. Erken tanı ve tedavi, hastalığın ilerlemesinin yanı sıra, bakterinin persiste etmesini de önler. Vektör olan kene türlerinin ülkemizde de bulunması nedeni ile nöroborrelyoz ayırıcı tanımızda yer almalıdır. Anahtar Kelimeler: Lyme. Nöroborrelyoz. Borrelia burgdorferi. Neuroborreliosis ABSTRACT Lyme disease, that’s causative agent Borrelia burgdorferi, is an arthropod-borne disease. This disease is among the “great imitator” infec- tious diseases like tuberculosis, brucellosis and syphilis, due to it’s multisystem clinical involvement. The presence of multiple neurological signs during the disease has led the entity named as “neuroborreliosis”. The immunological response against the spirochete and direct dam- age of the agent determines the clinical manifestations of the disease. The agent may be responsible for many different neurological diagno- sis as meningitis, cranial neuritis, facial paralysis, chronic encephalomiyelitis, spastic paraparesis, and even mental changes. Early diagnosis and treatment prevents the persistence of the bacteria as well as the progression of the disease. Because of the presence of the tick vector species in our country, the neuroborreliosis should be included in our differential diagnosis. Key Words: Lyme. Neuroborreliosis. Borrelia burgdorferi. Lyme hastalığı, Borrelia burgdorferi’nin etken olduğu "nöroborrelyoz" adlı antitenin ortaya çıkmasına neden bir enfeksiyon hastalığı olup, adını ilk defa 1975 yı- olmuştur. lında, cilt lezyonları sonrası artrit gelişen çocukların tanımlandığı Amerika Birleşik Devletleri Connecticut eyaleti’nin Lyme kasabası’ndan almıştır. Bu ülkedeki Etioloji ve Epidemiyoloji en önemli endemik zoonozdur1. Ülkemizde 1990 yılından itibaren antikor pozifliklerinin yanı sıra olgu- Etken olan Borrelia burgdorferi 10-30 μm uzunlu- lar da bildirilmeye başlanmıştır2-9. Lyme hastalığı ğunda ve 0,2-0,3 μm genişliğinde bir spirokettir. Ya- multisistemik tutulum gösteren klinik bulguları ile pısında protoplazmik silendir, periplazmik aralık, bu tüberküloz, bruselloz, sifiliz gibi ‘büyük taklitçi’ en- aralıkta mikrorganizmanın hareketini sağlayan endof- feksiyon hastalıkları arasına girmiştir. Hastalık esna- lajella ve dış membran vardır. Mikroorganizmanın sında görülen çok sayıda nörolojik belirtinin varlığı toksinleri yoktur, başlıca virülans faktörleri dış memb- ran proteinleri ve flajellar antijenidir. Dış membran proteinleri (Osp A, B, C, D, E, F) oldukça immünoje- Geliş Tarihi: 22.01.2013 niktir. Genetik yapısında lineer kromozomu ve multipl Kabul Tarihi: 18.06.2013 plazmidleri vardır. Kemiriciler B.burgdorferi’nin Dr. Esra KAZAK başlıca rezervuarıdır. Etken insana Ixodes cinsi kene- Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, lerin ısırması ile bulaşır. Amerika’da I.scapularis ve Enfeksiyon Hastalıkları ve I.pacificus, Avrupa’da I.ricinus, Asya’da I.persulcatus Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Bursa. Tel: 0 224 295 41 23 kene türleri hastalığı bulaştırmaktadır. Mikroorganiz- e-posta: eskazak@uludag.edu.tr manın bulunduğu B.burgdorferi sensu lato kompleksi 137 E. Kazak, ark. içinde B.burgdorferi sensu stricto, B.garinii ve etkileşimi sayesinde olduğunu in vitro göstermişler- B.afzelii türleri yer almaktadır. B.burgdorferi sensu dir18. stricto başlıca Kuzey Amerika’da, ayrıca Avrupa ve Aktif bir immün yanıta rağmen Borrelia burgdorferi Asya'da da enfeksiyonlara yol açmaktadır. B.garinii yayılma süresince yüzey proteinlerinin antijenik eksp- ve B.afzelii ise Avrupa ve Asya’da enfeksiyon nedeni- resyonunu azaltarak ve belirli konak immün yanıtı dir1. zayıflatarak yaşayabilir. Bakteri ayrıca dış membran yüzey proteini VIsE’deki antijenik değişiklikler ile konak savunma sisteminden kaçabilmektedir19. Borre- Patogenez lia burgdorferi sensu stricto ve B. afzelii konak komp- leman regülatörleri ile etkileşime giren yüzey protein- Lyme hastalığının patogenezi henüz tam olarak aydın- leri ekspresse eder. Bu proteinlere örnek olarak latılamamıştır. Borrelia burgdorferi yaşamını sürdü- CRASP1-5’i (complement regulator acquiring surface rebilmek için hem vektör, hem de konak savunma proteins), kompleman inhibitörü faktör H bağlayan dış sistemine karşı koymak zorundadır. Bakteri keneye membran OspE/F paraloglarını, protektin olarak da geçtiği ilk saatlerde, önce bir adhezyon proteini olan bilinen CD59 gibi kendi kompleman bağlayıcı prote- dış yüzey proteini A (OspA) eksprese eder ve OspA inlerini sayabiliriz. Bu sayede bakteri konağın içinde için kene reseptörü (TROSPA) aracılığı ile kenenin dahi komplemana bağlı lizise direnir1,20. Ayrıca sindirim sistemine tutunur10. Soğuk aylarda kene sin- B.burgdorferi bakteriye özgü immün komplekslerdeki dirim sisteminde dormant durumda yaşar. Sıcak aylar- antikorları bağlayarak inaktive edebilen antijenler da ise kene beslenirken, nötrofiller için uyarıcı olan üretir. Bu da opsonizasyonu ve dolayısıyla bakterinin OspA gibi belirli proteinlerin üretimi azalır, OspC gibi etkili bir şekilde öldürülmesini engelleyebilir. Bunla- diğer immünojenik proteinlerin üretimi artar. OspC rın yanı sıra konak immün sistemini yenmek için anti- kene tükrük bezinde bulunan, CD4+ T hücre aktivas- inflamatuar sitokinleri de uyarabilmektedir. Nitekim yonunu ve komplemanı inhibe edici bir protein olan B.burgdorferi’nin konak savunmasını zayıflatmak için Salp 15’e bağlanır1,11 Bu sayede spiroket keneye me- mononükleer hücrelerde IL-10 sekresyonunu uyardığı meli kanı ile geçen immün hücrelerden korunur. Kene gösterilmiştir21. tükürüğünde Salp 15’in yanında Salp 20 gibi başka Nöroborrelyoz oluşumunda B.burgdorferi’nin sinir memeli kompleman sistemini engelleyici maddeler de 12 sistemine verdiği direkt ve indirekt etkisi rol oyna-vardır . maktadır. Etkenin santral sinir sistemine(SSS) geçişi Kenenin yapışması ile memeli vücuduna geçen ve enfeksiyonun erken döneminde görülmektedir. Kuzey kenenin ısırdığı yerde çoğalan Borrelia burgdorferi’ye Amerika’daki suşlarda etken daha çok hematojen karşı konaktaki ilk inflamatuar yanıt deride oluşan yolla SSS’ye ulaşırken, Avrupa’da bu geçiş periferik eritema migrans lezyonudur. Haftalar içinde bakteri sinirler yolu ile olmaktadır. Bakteri serebral veya hematojen yolla birçok yere yayılır. Endoflajellası ile spinal damarlara ulaştıktan sonra endotelyal hücrelere hareketli olan spiroket ekstrasellüler sıvılardan ve bağlanmaktadır. Sellati ve arkadaşları insan umblikal hücre membranlarından geçebilmektedir. Bakterinin ven endotel hücrelerini kullanarak, Borrelia burgdor- yayılımını kontrol etmek için hem doğal, hem de edi- feri lipoproteinlerinin vasküler endotel aktivasyonun- nilmiş immün yanıt gerekmektedir. Etkenin membran daki rolünü araştırmışlardır. Bakterinin E-selektin, lipoproteinlerinin B lenfositleri üzerine mitojenik VCAM-1, ICAM-1 gibi endotel adhezyon molekülle- etkisi sonucu önce özgül IgM yanıtı oluşur. Edinilmiş rinin sentezini arttırdığı, bunun da damar endoteli IgG yanıtı da aylar içinde artar. Bu oluşan antikorlar boyunca nötrofillerin göçü ile sonuçlandığını göster- bakterinin opsonizasyonu ve öldürülmesinde önemli mişlerdir22,23. rol oynar. Grab ve arkadaşları geliştirdikleri insan beyin mikro- Borrelia burgdorferi yayılmak için konak hücre ve vasküler endotel hücrelerini içeren in vitro kan beyin doku matrikslerindeki proteoglikanlara, integrinlere bariyeri modeli ile bakterinin bariyerden geçişinde veya glikoproteinlere bağlanır1. Cilt ve diğer ekstrasel- endotelyal hücrelerdeki Ca++ sinyal sisteminin önemli lüler doku matriksleri boyunca yayılması, plazminojen olduğunu göstermişlerdir. Aynı araştırmacılar insan ve aktivatörlerinin spiroket yüzeyine bağlanması ile nörotropik Borrelia burgdorferi suşlarının kan beyin hızlanır13,14. Bakteri, çevresindeki ekstrasellüler mat- bariyerini geçişinde MMP-1 ve plazmin gibi konak riksi parçalayan metalloproteinaz 9’un sentezini de hücre proteazlarının gerekli olduğunu da vurgulamış- uyarır15. Spiroket proteinlerinin kollajen dokuya afini- lardır24. telerinin fazla olması nedeniyle kalp, sinir sistemi, Borrelia burgdorferi’nin kapiller membrana bağlan- eklem gibi yerlerde kollajen fibrillere bağlanır. Bakte- ması kapiller geçirgenlikte değişikliğe ve yanındaki rinin decorin binding proteinleri(Dbp) A ve B ile kol- astroglial membranda fokal inflamasyona sebep olur. lajenin proteoglikan yapısındaki decorine bağlandığı bildirilmiştir16,17 Daha sonra spiroket oligodendroglial hücrelere hasar . Rupprecht ve ark. B.garinii’nin vererek demiyelinizasyona yol açabilir. İn vitro çalış- nöronlara adhezyonun OspA’nın proteoglikan ile malarda Borrelia burgdorferi’nin insan nöroglial ve 1 38 Nöroborrelyoz kortikal hücrelere yapışarak içeriye girdiği, direkt lamatuar medyatörlerin salınımı ile fokal vaskülit sitopatik etkisi olmamasına rağmen içeri alınan spiro- gelişebilir ve bu durumun patogenezdeki başlıca me- ketlerin yaşadığı gösterilmiştir. Bu durum eğer in kanizmalardan birisi olduğu düşünülmektedir33. Sant- vivo’da da gerçekleşiyorsa, spiroketin immün yanıttan ral sinir sisteminde serebral kortekste çoğunluğu T kaçma mekanizmalarından birisi olabilir 25. Borrelia helper hücre olan perivasküler mononükleer dağınık burgdorferi’nin nöral hücrelere yapışması sonrası, hücre infiltratları görülebilir. İnfiltratlara bazen hafif muhtemelen OspA gibi yüzey lipoproteinleri nöral spongioform değişiklikler, mikroglial hücrelerde fokal hücreleri uyarmaktadır. Proinflamatuar sitokin ve değişiklik, leptomeninkslerin lenfosit ve plazma hüc- kemokinler aracılığı ile apoptoz ve astrogliozun uya- releri ile infiltrasyonu eşlik edebilir. Bir çalışmada rılması ile hasar ortaya çıkar26. Nitekim bakteri SSS’e radyolojik görüntüleme yöntemleri ile SSS’de vaskü- girer girmez önce monosit, makrofaj veya dendritik ler lezyonlar gösterilmiş olup üç nöroborrelyozlu hücreler gibi lokal immün hücreler ile karşılaşır. Bu hastanın ikisinde beyin dokusu örneklerinde etken hücrelerin ürettiği IL-6, IL-12, IL-18 veya IFN-γ gibi PCR ile gösterilmiş, bir hastanın ise BOS kültüründe proinflamatuar sitokinlerin seviyesi, CXCL12 ve üretilmiştir. Bu hastaların otopsi ile alınan beyin bi- CXCL13 kemokinlerin düzeyleri nöroborrelyozlu yopsilerinde perivasküler veya vaskülitik inflamasyon hastalarda SSS’de artmış olarak bulunur27. Kemokin- saptanmış, fatal seyreden bir hastanın periventriküler ler ise diğer immün hücreleri inflamatuar odağa çeker- beyaz cevherinde ise geniş demiyelinizan alanlar tes- ler. pit edilmiştir33. Spiroketler nörotoksik olan ve otoimmün reaksiyonla- rı uyarabilen IL-6 veya TNF-α gibi sitokinlerin sente- zini glial hücrelerde arttırabilirler. Pachner ve ark. Klinik Bulgular yaptıkları araştırmada IL-6’nın nöroborrelyozlu hasta- larda SSS’de yüksek seviyelerde eksprese edildiğini Lyme hastalığının kuluçka süresi 3-32 gün arasındadır. göstermişlerdir28. Hastalığın üç evresi vardır: Erken lokalize evre, erken Konak hücreler sitokin ve kemokinlerin yanı sıra, disseminasyon evresi ve geç evre(persistan enfeksi- spiroketlere yanıt olarak nörotoksik ürünler de salgı- yon). Hastalık asemptomatik seyir de gösterebilir. lamaktadırlar. Halperin ve Heyes’in yaptıkları çalış- Erken lokalize enfeksiyonun belirtisi patognomonik mada Borrelia burgdorferi ile enkübe edilmiş makro- bir bulgu olan eritema migranstır(EM). Lezyon kene- fajların kinolonik asit ürettiği gösterilmiştir. Nörotok- nin ısırdığı yerde makül veya papül şeklinde başlaya- sik olabilen kinolonik asitin seviyeleri BOS’da lökosit rak, günler içinde spiroketin deride hareketine bağlı artışı ile uyumlu bulunmuştur. Bu seviyeler SSS inf- olarak 5 cm’den 30 cm çapa kadar genişleyen yuvar- lamasyonu olan hastalarda daha yüksek, Lyme ensefa- lak veya oval bir eritem halini alır. Ortası kırmızıdır. lopatisi olanlarda daha düşüktür. Sinaptik plastisiteye Çevreye doğru soluklaşarak ilerler ve bu nedenle çoğu katılan ve N-metil-D-aspartat (NMDA) agonisti olan zaman “öküz gözü” görünümündedir. Orta kısmı ba- kinolonik asitin varlığı pek çok Lyme hastasında görü- zen endüre, veziküler veya nekrotik olabilir. Genellik-34 len kognitif bozuklukların bir nedeni olabilir29. le ağrısız ve kaşıntısızdır . Kene ısırması sonrası ilk saatler içinde oluşan annüler eritem kene tükürüğüne Enfeksiyon sırasında Borrelia burgdorferi yüzey li- karşı gelişen bir hipersensitivite reaksiyonudur, EM poproteinleri ile konak antijenleri arasında moleküler değildir. Eritema migrans haftalarca kalabilir. Enfekte benzerlik nedeniyle reaksiyon veren otoantikorlar kişilerin % 70-80’inde görülür. Yorgunluk, hafif ateş, ortaya çıkmaktadır. Araştırmacılar Borrelia burgdor- başağrısı, miyalji, artralji gibi flu-like semptomlar feri OspA proteini ile aynı aminoasit sekansları payla- tabloya eşlik eder35. Lenfadenopati saptanabilir. şan nöral yapılar tespit etmişler ve OspA’ya karşı gelişmiş antikorların in vitro insan beyin, spinal kord, Erken disseminasyon dönemi spiroketin hematojen dorsal kök ganglionları ile reaksiyona girdiğini gös- yayılımı sonrası gelişir. Sekonder ve çoklu EM’lar, termişlerdir30. Lyme hastalarının serumlarında nöral eklem ve kas ağrıları ortaya çıkabilir. Olguların % antijenler ile çapraz reaksiyona giren 5’inde atriyoventriküler blok gelişebilir. Tedavi gör- B.burgdorferi’nin flajellinine karşı IgM antikorları memiş olguların % 10-15’inde spiroketin kan-beyin saptanmıştır31. Son zamanlarda yayınlanan, antibiyotik bariyerini geçerek oluşturduğu enfeksiyon sonucunda ile tedavi edilmiş bir nöroborrelyoz hastasında daha nörolojik patolojiler ortaya çıkmaktadır 36. Nöroborrel- sonra otoimmün aracılı polinöropati geliştiği ve intra- yozda hem SSS ve hem de periferik sinir sistemi venöz immünoglobulin tedavisine iyi yanıt verdiği (PSS) tek başına veya aynı anda etkilenebilir 37. Tablo gösterilmiştir. Bu hastada motor sinirlerin myelininde I’de nöroborrelyozda görülen başlıca nörolojik tablo- yer alan bir glikolipid olan GM1’e karşı IgM tipi anti- lar gösterilmiştir. korlar saptanmıştır32. Geç evrede (persistan enfeksiyon) büyük eklemleri Borrelia burgdorferi’nin endotel hücrelere adhere tutan ve uzun süren artrit (monoartiküler veya oligoar- olma ve penetrasyon yeteneği vardır. Nöroborrelyozda tiküler) atakları gelişebilmektedir. Başlıca diz eklemi endotelyal hücrelerin aktivasyonu ve arkasından inf- tutulur. Artrit çoğu zaman antibiyotiklere iyi cevap 139 E. Kazak, ark. verir. Avrupa’da B.afzelii enfeksiyonuna bağlı yıllar yeti vardır. Protein miktarı 200-300 mg/dl’yi aşmaz. sonra ekstremite uçlarında morumsu renkte sklerotik Glukoz seviyesi genellikle normaldir veya hafif düşük ve atrofik lezyonlar gözlenir. Bu tablo “akrodermatitis bulunabilir. İzole lenfositik menenjit olabilir, ancak kronika atrofikans” olarak adlandırılmıştır. Ameri- hastalığın erken döneminde tabloya sıklıkla kranial ka’da Lyme hastalığının başlıca bulguları EM, artrit nörit ve/veya radikülonörit eşlik edebilir. Nadiren ve aseptik menenjit iken, Avrupa ve Asya’da ağrılı ensefalomiyelit ile beraber de olabilir. Lyme ensefa- radikülit ve akrodermatitis kronika atrofikans’dır1. lomiyeliti veya meningoensefalit tablosu Multipl Skle- roz(MS) ile karışabilir. Beyinde ve spinal kordda Tablo I- Nöroborrelyozda Klinik Tablolar ⃰ Magnetik rezonans görüntüleme(MRG) ile saptanabi-len fokal parankimal beyaz cevher lezyonları geliş- Evre Klinik Tablo mektedir. BOS’da pleositoz yanında B.burgdorferi’ye Menenjit özgü antikorlar saptanır. Bu olgular antibiyotik tedavi- Kraniyal nörit sine iyi cevap verir. Santral sinir sistemi etkilenmesi Fasiyal paralizi en sık lokal inflamasyona bağlı menenjite neden ol- Motor veya sensoriyel radikulonörit makla beraber, nadiren parankimal tutulum da görül-Ensefalit, ensefalomiyelit Erken mektedir 41. Disseminasyon Transvers miyelit Mononöropati multipleks Lyme hastalığında SSS tutulumunun başlıca belirtile-Evresi (Evre 2) Akut brakiyal, lumbosakral pleksopati rinden birisi de kraniyal sinir tutulumudur. En çok Optik nörit, korioretinit, retinal vaskülit fasiyal sinir etkilenmektedir. Endemik bölgelerde SSS vasküliti yapılan çalışmalarda periferik fasiyal paralizi olguları- Psödotümör serebri nın % 10-25’inin nedeninin Lyme enfeksiyonu olduğu Kronik ensefalopati gösterilmiştir 35,42. Çocuklarda bu oran % 50’lere çık- Kronik ensefalomiyelit maktadır 43. Bunların çoğunda BOS’da hücre ve pro- tein artışı gibi anormallikler de görülebilmektedir44Kronik aksonal polinöropati . Radikülopati Olguların yarısında veya 2/3’ünde bilateral olabilir. Brakiyal, lumbosakral pleksopati Fasiyal paralizisi olan hastalarda Bell paralizisinden Geç Dissemi- Mononöropati farklı olarak sistemik semptomlar da vardır (halsizlik, nasyon Evresi Mononöropati multipleks başağrısı, artralji, miyalji) ve sıcak mevsimlerde gö- (Evre 3) Polinöropati rülmektedir45. Fasiyal paralizi hastalığın çok erken Kraniyal nöropati döneminde ortaya çıkmaktadır. Serolojik testler bile Spastik paraparezi bu dönemde negatif bulunabilir. Bazen EM ile bera- SSS vasküliti berdir. Endemik bölgelerde periferik fasiyal paralizili Mental değişiklikler hastalara kortizon verilmeden önce Lyme hastalığının Demans araştırılması önerilmektedir46. Nöroborrelyozda ⃰ Kaynak 1 ve 38’den uyarlanmıştır. N.olfactorius hariç diğer kraniyal sinirler de tutulabilir. Radikülonörit motor ve/veya sensoriyel olabilir. Oschmann ve arkadaşları’nın yaptıkları çalışmada Semptomları haftalar veya aylarca kalabilir. Radiküler nöroborrelyozlu 330 hasta kliniği ve laboratuvar bul- ağrı, bir veya daha fazla dermatomda lokalizedir. guları ile 10 ana grupta toplanmıştır. Hastalığın ikinci Etkilenmiş dermatomlar bir ekstremiteyi veya gövdeyi evresinde spinal meningoradikülopati (%37), kranial içerebilir ve bu durum diyabetik trunkal nöropati kli- ve spinal meningoradikülopati (%29), kranial menin- niği ile karışabilir. Hastaların ağrıları özellikle geceleri goradikülopati (%9), meningomiyeloradikülopati (%5), artış göstermektedir. Parezi de eşlik edebilir. Radikü- 40 menenjit (%4), meningoensefaloradikülopati (%4), lonörit antibiyotik tedavisine iyi cevap verir . Enfek- mononöropati ve polinöropati (%3), ikinci ve üçüncü siyonun erken döneminde Avrupa’daki nöroborrelyoz evrede serebrovasküler olaylar (%1), üçüncü evrede hastalarının % 85’inde Borrelia garinii’nin yüksek kronik progresif ensefalomiyelit (%6), kronik mono- nörotropizmine bağlı gelişen Bannwarth sendromu nöropati ve polinöropati (%2) görülmektedir39. Lenfo- (ağrılı lenfositik meningoradikülopati) görülmektedir 1. sitik menenjit hastalığın başlangıcından haftalar sonra Lenfositik menenjit, kraniyal nörit (özellikle fasiyal B.burgdorferi’nin direkt SSS invazyonu sonrası ortaya paralizi) ve ağrılı radikülonörit (motor ve/veya senso- çıkar. Kronik seyir gösterir. Başağrısı, hafif ateş, bu- riyel) erken nöroborrelyozun klasik triadı ve patog- lantı, kusma, fotofobi ve göz hareketlerinde ağrı orta- nomonik bulgularıdır40. Bu dönemde mononöropati ya çıkar. Mental durum değişiklikleri görülebilir. multipleks, akut brakial ve lumbosakral pleksopati de Semptomlar dalgalanma göstermektedir. Hastalarda görülebilir1. Ayrıca akut veya subakut transvers miye- Kernig ve Brudzinski negatiftir. Muayenede sadece lit de gelişebilir1,6,47. aşırı fleksiyonda ense sertliği ortaya çıkmaktadır40. Erken disseminasyon döneminde konjonktivit, episk- Beyin omurilik sıvısındaki(BOS) hücre sayısı genel- 3 lerit, keratit, koryoretinit, retinal vaskülit, optik nörit, likle 100 hücre/mm ’ün üzerindedir. Lenfosit hakimi- panoftalmit gibi göz tutulumuna ait bulgular görülebi- 1 40 Nöroborrelyoz lir1,8. Lyme hastalığının geç disseminasyon döneminde anevrizmaya bağlı subaraknoid kanama sebepleri (hastalığın başlangıcından en az altı aydan fazla süre) arasında sayılabilir55,63-65. tedavi görmemiş hastalarda artrit, yaklaşık % 5’inde Alzheimer hastalığı olan kişilerde yapılan çalışmalar- ise nörolojik tutulum görülebilmektedir. Nörolojik da Borrelia burgdorferi'nin beyinde kalıcı olabilece- patolojiler arasında kronik ensefalopati, kronik ensefa- ğini ve amiloid plak oluşumuna katkıda bulunabilece- lomiyelit, kronik aksonal polinöropati, tek başına veya ğini destekleyen kanıtlara rastlanmıştır66,67. Ancak iki birlikte görülebilir. Hiperrefleksi, artmış kas tonusu hastalık arasında bir ilişki olmadığını gösteren çalış- gibi üst motor nöron bulguları nöroborrelyozda daha malar da mevcuttur68. Lyme enfeksiyonunda multisis- nadir görülen lökoensefalopatiyi düşündürmektedir. tem atrofi(MSA) ve opsoklonus-miyoklonusu olan Bu hastalarda unutkanlık, depresif bulgular ve irritabi- olgular da bildirilmiştir69-71. Normal basınçlı hidrose- lite de klinik tabloya eşlik edebilir. Kranial MRG’de fali nedeni de olabilen Lyme enfeksiyonu şant ameli- periventriküler bölgelerde hiperintens lezyonlar sap- yatına gerek kalmadan tedavi edilmesi nedeni ile ayı- tanmaktadır. Bu nörolojik hastalıkların çoğu antibiyo- rıcı tanıda akılda tutulmalıdır72,73. Özellikle çocuklarda tik tedavisi ile düzelmektedir48. artmış intrakraniyal basınca bağlı psödotümör serebri Nöroborrelyozda PSS tutulumu geç enfeksiyonu olan- bulgularına rastlanabilir74,75. ların % 40-50'sinde mevcut olup, hastaların büyük kısmı nörolojik muayene bulguları normal olsa bile uyuşmalardan şikayet etmektedir37,49. Periferik sinir Post-Lyme Hastalığı veya Kronik Lyme Hasta- sistemi tutulumu olanlarda radikülopati, brakiyal ve lığı lumbosakral pleksopati, mononöropati, mononöropati multipleks, akut, subakut veya kronik polinöropati, Geç enfeksiyonun antibiyotikle tedavisinden aylar kraniyal nöropati gibi çeşitli klinik tablolar görülebilir. sonra hastaların bir kısmında başağrısı, kas ağrıları, Bulgular hafif-şiddetli intermitan duyusal semptom- eklem ağrıları, uyuşmalar, konsantrasyon güçlüğü ve lardan tipik çok şiddetli süregen ağrılara kadar olduk- uyku problemleri gibi yakınmalar görülebilir1. Bu ça değişkendir1. yakınmalar altı aydan uzun sürerse post-Lyme hastalı- Geç Lyme enfeksiyonunda görülen mononöropati, ğı sendromu(PLDS) veya kronik Lyme hastalığından monoradikülopati ve polinöropati bulguları tüm hasta- bahsedilmektedir76,77. larda sıklıkla benzerdir. Bu hastalıkların çoğu uygun antibiyotik tedavisi ile geri dönüşümlüdür50. Diffüz polinöropatilerin bir kısmı hızlı klinik kötüleşme ile Tanı kendini gösterirken bir kısmı da yavaş gelişen senso- rimotor semptomlar göstermektedir. Yapılan elektro- Hastaların şikayetleri ve fizik muayene bulguları öz- fizyolojik incelemelerde polinöropatinin genelde ak- gül olmadığı için ayırıcı tanıda hastalığın akla gelmesi sonal özellikte olduğu görülmüştür51. Nadiren klinik çok önemlidir. American Centers for Disease Control olarak Guillain-Barré sendromunu düşündüren akut and Prevention (CDC) hastada kene ısırık öyküsü motor aksonal polinöropati olguları da bildirilmiş- yanında patognomonik bir bulgu olan eritema migran- tir50,52. Akut brakiyal pleksopati yaparak Parsonage- sın saptanmasının kesin olarak Lyme hastalığı tanısı Turner sendromuna ve ayrıca hastaların % 25'inde koydurduğunu ifade etmektedir34. Nöroborrelyoz karpal tünel sendromu gibi tuzak nöropatilere neden düşündürecek klinik bulguları olan hastalarda mutlaka olabileceği bilinmektedir53,54. BOS incelenmelidir. BOS’da lenfositik pleositoz has- Borrelia burgdoferi enfeksiyonun erken döneminde talığın ilk aylarında belirgindir. BOS proteini artmış, vasküler endotele yapışır ve penetre olur. Bu yolla şeker normal veya hafif azalmıştır. BOS’da intratekal SSS’de perivasküler inflamasyona ve vaskülit gelişi- antikor üretimine bağlı oluşan B.burgdorferi’ye özgü 78 mine neden olmaktadır. Birçok inflamatuar sitokinin oligoklonal band pozitifliği saptanabilir . Romatoid salınmasına neden olarak lökositlerin damar duvarı ve Faktör, Antinükleer Antikor, VDRL/RPR, anti-HIV perivasküler dokulara geçmesini sağlar55. Vasküler testleri istenmeli ve negatif oldukları görülmelidir, patolojiler hastalığın hem erken, hem de geç evresinde çünkü otoimmün hastalıklarda, sifiliz ve HIV enfeksi- görülebilmektedir. Vaskülit oluşumu iskemik ve he- yonunda ELISA testinde yalancı poziflikler görüle- morajik inme gelişimine zemin hazırlamaktadır. Önce- bilmektedir. Diğer olasılıklar dışlandıktan sonra has- leri talamik infarktların daha fazla olduğu vertebroba- tada Lyme hastalığı tanısı 36,77 için (Tablo II): ziler sistemin etkilenmesinin sık olduğu düşünülmekte 1. Kültür: Kan, BOS ve EM biyopsi örneğinden elde iken bugün ön sirkulasyonun da etkilendiği vakalar edilen etkenin izolasyonu 30-33ºC’de, Barbour- gösterilmiştir56,57,58. Tekrarlayan inme ve ve geçici Stoenner-Kelly besiyerinde 3-6 haftada yapılabil- iskemik atakları olan hastalar bildirilmiştir59,60,61. Çok mektedir. Duyarlılığı düşük bir yöntemdir7,33, nadiren serebral venöz tromboz nedeni de olabileceği 2. Antikor arama: Sık başvurulan bir inceleme ol- gösterilmiştir62. Lyme enfeksiyonu spontan intrasereb- makla birlikte serolojik testlerde standardizasyon ral hemoraji, anevrizmasız subaraknoid kanama ve sorunları ve yalancı pozitiflikler problem oluştur- 141 E. Kazak, ark. maktadır. Serumda ve BOS’da antikor aranır79. Bazı hastalarda serumdan önce BOS’da spesifik Ayırıcı Tanı antikor saptanabilir80. Hastalık başladıktan 1-2 haf- ta sonra ELISA yöntemiyle saptanabilen IgM tipi Nöroborrelyoz viral menenjit, tüberküloz menenjit, antikorlara, 4-8 hafta sonra IgG tipi antikorlar ila- brusella menenjiti, fungal menenjit, meningoensefalit, ve olmaktadır. ELISA testi ilk 1-6 haftada negatif Bell paralizisi, beyin tümörü, nörosarkoidoz, nörosifi- bulunabilir. Bu nedenle klinik şüphe varsa test 2-4 liz, MS, serebrovasküler hastalık, Alzheimer hastalığı hafta sonra tekrarlanmalıdır. ELISA testi ayrıca ve psikiyatrik hastalıkları taklit etmektedir. Özellikle geçirilmekte olan veya geçirilmiş enfeksiyon ayı- geç evre nörolojik bulgular nonspesifiktir ve birçok rımını çok iyi yapamamaktadır. Tedaviye rağmen hastalıkla karışabilir34. Erken disseminasyon evresinde IgG tipi antikorlar aylarca pozitif kalabilir. görülen bilateral fasiyal paralizi olgularında ayırıcı CDC’ye göre kesin tanı için ELISA ile saptanan antikorların özgüllüğü yüksek olan Western blot tanıda sarkoidoz, Guillain-Barré sendromu ve HIV testi ile doğrulanması gerekmektedir. Bu testte enfeksiyonu düşünülmelidir. BOS’da pleositoz ve beklenen IgM için 3 banttan 2’sinin (23 kDa, 39 antikor pozifliği yanında hastaların antibiyotik tedavi- kDa, 41 kDa), IgG içinse 10 banttan 5’inin (18, 21, sinden yararlanmaları da önemli bir ayırıcı özelliktir. 28, 30, 39, 41, 45, 58, 66, 93) pozitifliğidir34. Wes- tern blot testinin duyarlılığı çok yüksek olmadığı için Lyme borrelyoz olgularının ancak % 60- Tedavi 65’inde pozitif bulunabilmektedir. Nöroborrelyoz tanısı klinik ve laboratuvar sonuçları ile diğer ola- Hastalarda günlük aktivitelerini etkileyebilecek sekel sılıklar dışlandıktan sonra BOS’da pleositoz ya- kalabileceği için erken tanı ve tedavi önemlidir. Bu- nında spesifik antikorların gösterilmesi ile kesinle- nun yanı sıra erken tanı ve tedavi mikroorganizmanın şir78,79. Erken evrede IgM tipi antikorlar hakimken, persistansını da önlemektedir. Doksisiklin, amoksisilin, geç evrede IgG’ler fazladır. BOS’da hücre olma- sefuroksim, penisillin G ve seftriakson gibi antibiyo- dan antikor pozitifliği geçirilmiş enfeksiyon lehi- tikler etkilidir. nedir. Erken Lyme hastalığında 14-21 gün süresince doksi- 3. Son zamanlarda rekombinan teknoloji ile geliştiri- siklin 2x100 mg/gün oral veya amoksisilin 3 kez 500 len VIsE C6 peptit ELISA IgG önem kazanmakta- mg oral verilir. Sefuroksim alternatif olabilir. Birinci dır1. C6 peptit VlsE (variable majör protein-like ve 2. derece atrioventriküler bloklarda oral antibiyo- sequence) B.burgdorferi’ye ait bir lipoproteinin tikler endike iken, 3. derece bloklarda hasta yatırılmalı lokusudur. Bu test IgG cevabını erken dönemde 76 ve seftriakson verilmelidir. Tablo III’te nöroborrel-saptamaktadır . yozda farklı klinik tutulumlarda tedavi seçenekleri 4. Borrelia BOS/serum antikor indeksine bakılabilir. belirtilmiştir. BOS’da ve serumda spesifik antikorlar ölçülür ve oranlarına bakılır41. İndeksin birden yüksek olması BOS’da B.burgdorferi antikorlarının daha fazla Tablo III- Nöroborrelyoz Tedavisi ⃰ olduğunu ve aktif hastalığı desteklemektedir. Klinik Antibiyotik Doz Süre 5. PCR testi ile deri biyopsi örneğinde, BOS’da, Seftriakson 1x2 gr /gün IV 14-28 Gün eklem sıvısında spiroketin nükleik asidi aranabi- Menenjit, Veya 77 Ensefalit, Sefotaksim lir . Miyelit Veya 3x2 gr/gün IV 14-28 Gün 6. CXCL13 B lenfositler için kemotaktik bir sitokin- Penisillin G 4x5 milyon Ü/gün IV 14-28 Gün dir ve nöroborrelyoz tanısı için yeni bir belirteç Fasiyal Seftriakson Paralizi+Menenjit 1x2 gr/gün IV 14-21 Gün olarak geliştirilmiştir27. BOS’da CXCL13 saptan- İzole Fasiyal Doksisiklin 2x100 mg/gün ması spiroket varlığını desteklemektedir. CXCL13 Paralizi (BOS veya kapsül 14-21 Gün hastalığın erken döneminde saptanabilmekte ve bulguları normal) Amoksisilin 3x500 mg/gün tb 14-21 Gün varlığı geçirilmekte olan enfeksiyon lehinedir81. Periferik Nöropati Doksisiklin 2x100 mg/gün 14-21 Gün Bu test tedaviye cevabı da kontrol etme fırsatı ve Akrodermatitis veya kapsül 82 Kronika Atrofikans Seftriakson 1x2 gr/gün IV 14-21 Gün vermektedir . Seftriakson Geç Dönem SSS Veya 1x2 gr/gün IV 14-28 Gün Tablo II- Lyme Hastalığında Tanı veya PSS Sefotaksim Tutulumu Veya 3x2 gr/gün IV 14-28 Gün Kene ısırık öyküsü Penisillin G 4x5 milyon Ü IV 14-28 Gün Eritema migrans (EM) ⃰ Kaynak 77’den uyarlanmıştır. Kültür ( Barbour Stoenner Kelly besiyeri): Kan, BOS, EM deri biyopsi örneği Hastada penisillin alerjisi varsa, doksisiklin günde 2 Antikor arama: Serum, BOS örneği kez, 100 mg oral, 14-28 gün iyi bir seçenektir. Gebele- PCR: BOS, Deri biyopsi, eklem sıvısı örneği re, emziren annelere ve 8 yaş altı çocuklara doksisiklin Sitokin CXCL13: BOS verilmemelidir. 142 Nöroborrelyoz 12- Tyson K, Elkins C, Patterson H, Fikrig E, De Silva A. Bioche- Korunma mical and functional characterization of Salp 20,an Ixodes sca-pularis tick salivary protein that inhibits the complement pathway. Insect Molecular Biol 2007;16(4):469-79. Kene tutunmasına karşı repellentler kullanılabilir. 13- Coleman JL, Roemer EJ, Benach JL. Plasmin–coated Borrelia Spiroket genellikle kenenin tutunmasından 48 saat burgdorferi degrades soluble and insoluble components of the sonra insana geçebilmektedir, ancak ilk 24 saat içinde mammalian extracellular matrix. Infection Immunity geçtiği gösterilen olgular da vardır. Bu nedenle kene 1999;67(8):3929-36. hemen çıkarılmalıdır. Sıcak aylarda aktif olan kene- 14- Fuchs H, Wallich R, Sımon MM, Kramer MD. The outer surface protein A of the Borrelia burgdorferi is a plas- lerden, Lyme hastalığı etkenini, daha çok 2 mm’den min(ogen) receptor. Proc Natl Acad Sci 1994;91:12594-98. küçük olan ve pek farkedilmeyen nimfler bulaştırmak- 15- Kirchner A, Koedel U, Fingerle V, Paul R, Wilske B, Pfister H- tadır. Kırsal aktiviteler sonrasında tüm vücut derisi W. Upregulation of matrix metalloproteinase-9 in the cerebros- çok titiz bir şekilde kene yönünden kontrol edilmelidir. pinal fluid of patients with acute Lyme neuroborreliosis. J Neu- Kene ısırığına maruz kalanlara profilaktik olarak tek rol Neurosurg Psychiatry 2000;68:368-71. doz 200 mg oral doksisiklin verilmesi önerilmektedir. 16- Guo BP, Norris SJ, Rosenberg LC, HööK M. Adherence of Gebelere ve çocuklara amoksisilin tavsiye edilmekte- Borrelia burgdorferi to the proteoglycan decorin. Infection Immunity 1995;63(9):3467-72. dir. 1998 Yılında geliştirilen OspA rekombinan aşı 17- Liang FT, Brown EL, Wang T, Lozzo RV, Fikrig E. Protective (LYMErix) pazarlama sorunları nedeniyle, 2002 yı- niche for Borrelia burgdorferi to evade humoral immunity. A J lında kullanımdan kaldırılmıştır, ancak aşı çalışmaları Pathol 2004;165:977-85 halen devam etmektedir. Hastalığın vektörü olan 18- Rupprecht TA, Koedel U, Heimerl C, Fingerle V, Paul R, I.ricinus’un ülkemizde de bulunması nedeniyle, nöro- Wilske B, Pfister-H-W. Adhesion of Borrelia garinii to neuro- borrelyoz ülkemizde de ayırıcı tanıda düşünmesi gere- nal cells is mediated by the interaction of OspA with proteogly-cans. J Neuroimmunol 2006;175:5-11. ken tablolar arasında yerini almaktadır. 19- Bankhead T, Chaconas G. The role of VIsE antigenic variation in the Lyme disease spirochete:persistence through a mecha- nism that differs from other pathogens. Mol Microbiol Kaynaklar 2007;65(6):1547-58. 20- Alitalo A, Meri T, Lankinen H, Seppala I, Lahdenne P, Hefty 1- Steere AC. Borrelia burgdorferi (Lyme Disease, Lyme Borreli- PS, Akins D, Merri S. Complement inhibitor factor H binding osis). In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Mandell, Do- to Lyme disease spirochetes is mediated by inducible expres- uglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Disea- sion of multiple plasmid–encoded outer surface protein E para- ses. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier 2010:3071- logs. J Immunol 2002;169:3847-53. 81. 21- Giambartolomei GH, Dennis VA, Philipp MT. Borrelia burg- 2- Köksal İ, Saltoğlu N, Bingül T, Öztürk H. Bir Lyme Hastalığı dorferi stimulates the production of interleukin-10 in peripheral Olgusu. ANKEM Derg 1990;4:284 blood mononuclear cells from uninfected humans and rhesus monkeys. Infection Immunity 1998;66:2691-7. 3- Çakır N, Akandere Y, Hekim N, Kovancı E, Yazıcı H. Türki- ye’de İki Lyme Olgusu. Klinik Gelişim 1990;4:839-41 22- Sellati TJ, Burns MJ, Ficazzola MA, Furie MB. Borrelia burg- dorferi upregulates expression of adhesion mollecules on en- 4- Göral G, Kılıçturgay K, Aydın L. Antibody prevalence against dothelial cells and promotes transendothelial migration of neut- Borrelia burgdorferi in some villages in the province of Bilecik. rophils in vitro. Infect Immun 1995;63(11):4439-47. Turk J Med Sci 1997;27:51-3. 23- Sellati TJ, Abrescia LD, Radolf JD, Furie MB. Outer surface 5- Eroğlu C, Esen Ş, Hökelek M, Sünbül M, Şencan İ, Öztürk R, lipoproteins of Borrelia burgdorferi activate vascular endothe- Leblebicioğlu H. Menenjit ve ensefalit bulguları ile karakterize lium in vitro. Infect Immun 1996;64(8):3180-7. bir Lyme menenjiti olgusu. İnfeksiyon Dergisi 2002;16(2):225- 8. 24- Grab DJ, Nyarko E, Nikolskaia OV, Kim YV, Dumler JS. Human brain microvascular endothelial cell traversal by Borre- 6- Koc F, Bozdemir H, Pekoz T, Aksu HS, Ozcan S, Kurdak H. lia burgdorferi requires calcium signaling. Clin Microbiol Lyme disease presenting as subacute transverse myelitis. Acta Infect 2009;15:422-6. Neurol Belg 2009;109:326-9. 25- Livengood JA, Gilmore RD. Invasion of human neuronal and 7- Polat E, Turhan V, Aslan M, Müsellim B, Önem Y, Ertuğrul B. glial cells by an infectious strain of Borrelia burgdorferi. Mic- Türkiye’de ilk kez etkenleri kültürde üretilen üç insan Lyme robes Infection 2006;8:2832-40. hastalığı olgusu. Mikrobiyol Bul 2010;44:133-9. 26- Ramesh G,Alvarez AL, Roberts ED, Dennis VA, Laseter BL, 8- Kılıç İ, Akova YA, Çetinkaya A, Suveren EH, Baskın E. Lyme Alvarez X, Philipp MT. Pathogenesis of Lyme neuroborrelio- hastalığında periferik retinal vaskülit. Turk J Ophthalmol sis: Borrelia burgdorferi lipoproteins induce both proliferation 2011;41:121-4. and apoptosis in rhesus monkey astrocytes. Eur J Immunol 9- Başbulut EA, Gözalan A, Sönmez C, Çöplü N, Körhasan B, 2003;33:2539-50. Esen B, Akın L, Ertek M. Samsun kırsalında Borrelia burgdor- 27- Rupprecht T, Plate A, Adame M, Wick M, Kastenbauer S, feri ve kene ensefaliti virusu seroprevalansının araştırılması. Schmidt C, Klein M, Pfister H-W, Koedel U. The chemokine Mikrobiyol Bul 2012;46(2):247-56. CXCL13 is a key regulator of B cell recruitment to the cereb- 10- Pal U, Li X, Wang T, Montgomerry RR, et al. TROSPA, an rospinal fluid in acute Lyme neuroborreliosis. J Neuroinflam- Ixodes scapularis receptor for Borrelia burgdorferi. Cell mation 2009;6:42 2004;119:457-68. 28- Pachner AR, Amemiya K, Delaney E, O’Neill T, Hughes CAN, 11- Anguita J, Ramamoorthi N, Hovius JWR, et al. Salp 15, an Zhang W-F. Interleukin-6 is expressed at high levels in the Ixodes scapularis salivary protein, inhibits CD4+ T cell activa- CNS in Lyme neuroborreliosis. Neurol 1997;49:147-52. tion. Immunity 2002;16:849-59. 29- Halperin JJ, Heyes MP. Neuroactive kynurenines in Lyme borreliosis. Neurol 1992;42:43-50. 143 E. Kazak, ark. 30- Alaedini A, Latov N. Antibodies against OspA epitopes of 52- Scelsa SN, Herskovitz S, Berger AR. A predominantly motor Borrelia burgdorferi cross-react with neural tissue. J Neuroim- polyradiculopathy of Lyme disease. Muscle Nerve munol 2005;159:192-5. 1996;19:780-3. 31- Sigal LH, Tatum AH. Lyme disease patients’ serum contains 53- Wendling D, Sevrin P, Bouchaud-Chabot A, Chabroux A, IgM antibodies to Borrelia burgdorferi that cross-react with Toussirot E, Bardin T, Michel F. Parsonage-Turner syndrome neuronal antigens. Neurol 1998;38:1439-42. revealing Lyme borreliosis. Joint Bone Spine 2009;76:202-4. 32- Rupprecht TA, Elstner M, Weil S, Pfister H-W. Autoimmune– 54- Halperin JJ, Volkman DJ, Luft BJ, Dattwyler RJ. Carpal tunnel mediated polyneuropathy triggered by borrelial infection?. syndrome in Lyme borreliosis. Muscle Nerve 1989;12:397-400. Muscle Nerve 2008;37:781-5. 55- Oksi J, Kalimo H, Marttila RJ, Marjamäki M, Sonninen P, 33- Oksi J, Kalimo H, Marttila RJ, Marjamäki M, Sonninen P, Nikoskelainen J, Viljanen MK. Intracranial aneurysms in three Nikoskelainen J, Viljanen MK. Inflammatory brain changes in patients with disseminated Lyme borreliosis: cause or chance Lyme borreliosis. A report on three patients and review of lite- association?J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998;64:636-42. rature. Brain 1996;119:2143-54. 56- Veenendaal-Hilbers JA, Perquin WVM, Hoogland PH, Doorn- 34- CDC(Centers for Disases Control and Prevention). Lyme bos L. Basal meningovasculitis and occlusion of the basilar ar- disease. http://www.cdc.gov/lyme/ tery in two cases of Borrelia burgdorferi infection. Neurol 35- Williams CL, Curan AS, Lee AC,Sousa VO. Lyme disease: 1988;38:1317-19. epidemiologic characteristics of an outbreak in Westchester 57- May EF, Jabbari B. Stroke in neuroborreliosis. Stroke County, NY. Am J Public Health 1986;76:62-65. 1990;21:1232-5. 36- Pachner AR, Duray P, Steere AC. Central nervous system 58- Topakian R, Stieglbauer K, Nussbaumer K, Aichner FT. Cereb- manifestations of Lyme disease. Arch Neurol 1989;46:790-795. ral vasculitis and stroke in Lyme neuroborreliosis. Two case re- 37- Halperin JJ, Pass HL, Anand AK, Luft BJ, Volkman DJ, ports and review of current knowledge. Cerebrovasc Dis Dattwyler RJ. Nervous system abnormalities in Lyme disease. 2008;26:455-61. Ann N Y Acad Sci 1988;539:24-34. 59- Reik L Jr. Stroke due to Lyme disease. Neurol 1993:43:2705-7. 38- Megraud F,Thijsen SFT. Curved and spiral bacilli. In: Cohen J, 60- Hammers-Berggren S, Gröndahl A, Karlsson M, von Arbin M, Powderly WG(eds). Infectious Diseases. Mosby 2004:2227-42. Carlsson A, Stiernstedt G. Screening for neuroborreliosis in pa- 39- Oschmann P, Dorndorf W, Hornig C, Schafer C, Wellensiek HJ, tients with stroke. Stroke 1993;24:1393-6. Pflughaupt KW. Stages and syndromes of neuroborreliosis. J 61- Wilke M, Eiffert H, Christen H-J, Hanefeld F. Primarily chro- Neurol 1998;245:262-72. nic and cerebrovascular course of Lyme neuroborreliosis: case 40- Pachner AR, Steere AC. The triad of neurologic manifestations reports and literature review. Arch Dis Child 2000;83:67-71. of Lyme disease: Meningitis, cranial neuritis, and radiculoneu- 62- Adamaszek M, Heinrich A, Rang A, Langner S, Khaw AV. ritis. Neurol 1985;35:47-53. Cerebral sinuvenous thrombosis associated with Lyme neuro- 41- Kalina P, Decker A, Kornel E, Halperin JJ. Lyme disease of the borreliosis. J Neurol 2010;257:481-3. brainstem. Neuroradiol 2005;47:903-7. 63- Martinez MS, Ibanez JG, Herrero JS, Garcia-Monco JC. Spon- 42- Halperin JJ, Golightly M, Long Island Neuroborreliosis Colla- taneus brain hemorrage associated with Lyme neuroborreliosis. borative Study Group. Lyme borreliosis in Bell’s palsy. Neurol Neurologia 2001;16:43-5. 1992;42:1268-70. 64- Chehrenama M, Zagardo MT, Koski CL. Subarachnoid he- 43- Cook SP, Macartney KK, Rose CD, Hunt PG, Eppes SC, Reilly morrhage in a patient with Lyme disease. Neurol 1997;48:520- JS. Lyme disease and seventh nerve paralysis in children. Am J 3. Otolaryngol 1997;18:320-3. 65- Jacobi C, Schwark C, Kress B, Hug A, Storch-Hagenlocher B, 44- Belman AL, Reynolds L, Preston T, Postels D, Grimson R, Schwaninger M. Subarachnoid hemorrhage due to Borrelia Coyle PK. Cerebrospinal fluid findings in children with Lyme burgdorferi-associated vasculitis. Eur J Neurol 2006;13:536-8. disease-associated facial nerve palsy. Arch Pediatr Adolesc 66- Miklossy J, Khalili K, Gern L, Ericson RL, Darekar P, Bolle L, Med 1997;151:1224-8. Hurlimann J, Paster BJ. Borrelia burgdorferi persists in the 45- Ljostad U, Okstad S, Topstad T, Mygland A, Monstad P. Acute brain in chronic lyme neuroborreliosis and may be associated peripheral facial palsy in adults. J Neurol 2005;252:672-6. with Alzheimer disease. J Alzheimers Dis 2004;6:639-49. 46- Bremell D. Hagberg L. Clinical characteristics and cerebrospi- 67- Meer-Scherrer L, Chang Loa C, Adelson ME, Mordechai E, nal fluid parameters in patients with peripheral facial palsy cau- Lobrinus JA, Fallon BA, Tilton RC. Lyme disease associated sed by Lyme neuroborreliosis compared with facial palsy of with Alzheimer's disease. Curr Microbiol 2006;52:330-2. unknown origin(Bell’s palsy). BMC Infect Dis 2011;11:215. 68- Gutacker M, Valsangiacomo C, Balmelli T, Bernasconi MV, 47- Bigi S, Aebi C, Nauer C, Bigler S, Steinlin M. Acute transverse Bouras C, Piffaretti JC. Arguments against the involvement of myelitis in Lyme neuroborreliosis. Infection 2010;38:413-6. Borrelia burgdorferi sensu lato in Alzheimer's disease. Res Microbiol 1998;149:31-7.(Abstrakt) 48- Logigian EL, Kaplan RF, Steere AC. Chronic neurologic manifestations of Lyme disease. N Engl J Med 1990;323:1438- 69- Cassarino DS, Quezado MM, Ghatak NR, Duray PH. Lyme- 44. associated parkinsonism: a neuropathologic case study and re- view of the literature. Arch Pathol Lab Med 2003;127:1204-6. 49- Halperin JJ, Little BW, Coyle PK, Dattwyler RJ. Lyme disea- se:Cause of a treatable peripheral neuropathy. Neurol 70- Peter L, Jung J, Tilikete C, Ryvlin P, Mauguiere F. Opsoclo- 1987;37:1700-6. nus-myoclonus as a manifestation of Lyme disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006;77:1090-1. 50- Halperin J, Luft BJ, Volkman DJ, Dattwyler RJ. Lyme neuro- borreliosis peripheral nervous system manifestations. Brain 71- Skeie GO, Eldøen G, Skeie BS, Midgard R, Kristoffersen EK, 1990;113:1207-21. Bindoff LA. Opsoclonus myoclonus syndrome in two cases with neuroborreliosis. Eur J Neurol 2007;14:e1-2. 51- Kindstrand E, Nilsson BY, Hovmark A, Nennesmo I, Pirskanen R, Solders G, Asbrink E. Polyneuropathy in late Lyme borrelio- 72- Danek A, Uttner I, Yoursry T, Pfister H-W. Lyme neuroborre- sis-a clinical, neurophysiological and morphological description. liosis disguised as normal pressure hydrocephalus. Neurol Acta Neurol Scand. 2000;101:47-52. 1996;46:1743-5. 73- Etienne M, Carvalho P, Fauchais A-L, Pestel-Caron M, Doucet J, Chassagne P. Lyme neuroborreliosis revealed as a normal 1 44 Nöroborrelyoz pressure hydrocephalus: a cause of reversible dementia. J Am 79- Halperin JJ, Volkman DJ, Wu P. Central nervous system Geriatr Soc 2003;51:579-80. abnormalities in Lyme neuroborreliosis. Neurol 1991;41:1571- 74- Belman AL, L, Iyer M, Coyle PK, Dattwyler R. Neurologic 82. manifestations in children with North American Lyme disaese. 80- Henningsson AJ, Malmvall B-E, Ernerudh J, Matussek A, Neurol 1993;43:2609-14. Forsberg P. Neuroborreliosis-an epidemiological, clinical and 75- Moses JM, Riseberg RS, Mansbach JM. Lyme disease presen- healthcare cost study from an endemic area in the south-east of ting with persistent headache. Pediatrics 2003;112:e477-9. Sweden. Clin Microbiol Infect 2010;16:1245-51. 76- Steere AC, McHugh G,Damle N,Sikand VK. Prospective study 81- Schmidt C, Plate A, Angele B, Pfister HW, Wick M, Koedel U, of serologic tests for Lyme disease. CID 2008;47:188-95. Rupprecht TA. A prospective study on the role of CXCL13 in Lyme neuroborreliosis. Neurol 2011;76:1051-8. 77- Mygland A, Ljostad U, Fingerle V, Rupprecht T, Schmutzhard E, Steiner I. EFNS guidelines on the diagnosis and management 82- Ljostad U, Mygland A. CSF B-Iymphocyte chemoattractant of European Lyme neuroborreliosis. Europ J Neurol 2010;17:8- (CXCL13) in the early diagnosis of acute Lyme neuroborrelio- 16. sis. J Neurol 2008; 255:732-7. 78- Kaiser R.Variable CSF findings in early and late Lyme neuro- borreliosis:A follow –up study in 47 patients.J Neurol 1994;242:26-36. 145