T.C. ULUDAĞ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI ÇOCUKLARDA BAKTERİYEL ENFEKSİYONLARIN TANISINDA C- REAKTİF PROTEİN, PROKALSİTONİN VE SERUM AMİLOİD-A DÜZEYLERİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ Dr. Nurcan BULUR UZMANLIK TEZİ BURSA-2012 T.C. ULUDAĞ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI ÇOCUKLARDA BAKTERİYEL ENFEKSİYONLARIN TANISINDA C- REAKTİF PROTEİN, PROKALSİTONİN VE SERUM AMİLOİD-A DÜZEYLERİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ Dr. Nurcan BULUR UZMANLIK TEZİ Danışman: Doç. Dr. Solmaz ÇELEBİ BURSA-2012 İÇİNDEKİLER Özet……………………………………………………….……..…………….....….ii İngilizce Özet………………………………………………………….…...............iii Giriş………………………………………………………………...........................1 Sepsis..............................................................................................................2 Sepsis Etyolojisi……………………………………………….…………...….. ..6 …Sepsis Tanısı……………………………………………………...………..........7 Sepsis Tedavisi………………………………………………………………......8 Menenjit…………………......................................................................…........9 Menenjit Etyolojisi………………………………………….…………………...10 Menenjit Tanısı………………………….…...................................................11 Menenjit Tedavisi………..………..……………………….…………………....13 Pnömoni……………………………………………………….………………..….15 Pnömoni Etyolojisi ……………………………………….……………….….…17 Pnömoni Tanısı ………………………………………...………...………….…20 Pnömoni Tedavisi ……………………………………………………………...26 Üriner Sistem Enfeksiyonları…………………….............................................29 Üriner Sistem EnfeksiyonlarıEtyolojisi……………………………..………....30 Üriner Sistem EnfeksiyonlarıTanısı……………………................................32 Üriner Sistem Enfeksiyonları Tedavisi………………………..…...………….34 Akut Faz Proteinleri………………………………………...……………………..36 C-Reaktif Protein………………………………………………………………..37 Prokalsitonin……………………………………………………………………..39 Serum Amiloid A……………………………………………………………...…44 Gereç ve Yöntem……………………………………………………….…………48 Bulgular……………………………………………………………………….……51 Tartışma………………………………………………………………………...….70 Kaynaklar………………………………………………………………………….78 Ekler………………………………………………………………........................91 Teşekkür …………………………………………………………........................92 Özgeçmiş ………………………………………………………..........................93 i ÖZET Prospektif olarak yapılan bu çalışmaya Haziran 2009-Haziran 2011 tarihleri arasında Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Kliniğine bakteriyel enfeksiyon tanısı ile yatırılarak tedavi edilen 120 hasta alınmıştır. Hastalar sepsis, pnömoni, menenjit, piyelonefrit, diğer enfeksiyonlar olmak üzere 5 grupta incelenmiştir. Hastalardan başlangıçta, 48.saatte, 7 ve 10. günlerde tam kan sayımı, C-Reaktif Protein (CRP), Prokalsitonin (PCT) ve Serum Amiloid A (SAA) çalışılmıştır. CRP, PCT ve SAA gruplar arasında karşılaştırıldığında, CRP değerlerinin gruplar arasında fark göstermediği bulunmuştur. PCT sepsis grubunda pnömoni grubuna ve diğer enfeksiyonlar grubuna göre anlamlı oranda yüksek saptanmıştır. SAA ise sadece menenjit grubunda pnömoni grubuna göre daha yüksek saptanmıştır, diğer gruplar arasında fark saptanmamıştır. CRP, PCT ve SAA’nın tedavi sürecindeki değişimi değerlendirildiğinde, CRP ve SAA’da 48. saatte başlangıca göre anlamlı düşme görülmezken, PCT tüm hasta gruplarında başlangıca göre 48. saatte anlamlı düşme göstermiştir. Tüm hastalarda başlangıçta, 48.saatte, 7 ve 10. günlerde CRP-PCT ve CRP-SAA arasında pozitif korelasyon saptanmıştır. Hastalar invaziv bakteriyel enfeksiyon ve lokalize bakteriyel enfeksiyon olarak 2 grupta incelendiğinde PCT invaziv enfeksiyon grubunda tüm çalışma günlerinde istatistiksel olarak anlamlı oranda yüksek saptanırken, CRP ve SAA değerleri her iki grup arasında fark göstermemiştir. Sonuç olarak PCT, invaziv bakteriyel enfeksiyonların tanısında, hastalığın ciddiyetinin belirlenmesinde ve tedaviye yanıtın izlenmesinde daha değerli bir parametre olarak karşımıza çıkmaktadır. Hastaların klinik durumlarının, semptom sürelerinin, CRP, PCT ve SAA kinetiklerinin de dikkate alınarak birlikte değerlendirilmesi, hastaların tanısında ve izleminde yararlı olacaktır Anahtar kelimeler: Çocuklarda bakteriyel enfeksiyon, C-reaktif protein, prokalsitonin, serum amiloid A. ii SUMMARY Evaluation of C-Reactive Protein, Procalcitonin and Serum Amyloid A Levels in the Diagnosis of Bacterial Infection Disease in Children In this prospective study 120 pediatric patients who were hospitalized with bacterial infection in Uludag University Medical Faculty Pediatric Clinic between June 2009 and June 2011 are included. Patients are evaluated in 5 groups as sepsis, pneumonia, meningitis, pyelonephritis and other infection groups. Total blood count, C-reactive protein (CRP), procalcitonin (PCT) and serum amyloid A (SAA) levels of patients are evaluated at admission, at 48th hour of hospitalization and on days 7 and 10. The comparison of levels of CRP did not differ between all groups, while PCT levels of sepsis group was significantly higher than both the pneumonia and other infection groups. SAA levels were only higher in meningitis group than pneumonia group. No other group showed difference between the levels of CRP, PCT and SAA in this study. The levels of PCT decreased at the 48th. hour of hospitalization according to the admission levels in all groups, while CRP and SAA levels did not decrease. The levels of CRP positively correlated with both the levels of PCT and SAA at admission, at the 48th. hour and on days 7 and 10. When patients were divided into two groups as invasive bacterial infection group and localised bacterial infection group; PCT levels were found significantly higher in invasive bacterial infection group than localised bacterial infection group on all studying days while CRP levels and SAA levels showed no significant difference between two groups on all studying days. PCT seems to be a more valuable parameter in diagnosing invasive bacterial infections. In conclusion, evaluating clinical findings and duration of symptoms of patients together with CRP, PCT and SAA levels will be more helpful in diagnosis and treatment. Keywords: bacterial infection in children, C-reactive protein; procalcitonin; serum amyloid A. iii GİRİŞ Bakteriyel enfeksiyonlar çocukluk yaĢ grubunda sık görülmekte ve önemli oranda morbidite ve mortaliteye neden olmaktadır. Klinik bulguların özgül olmaması nedeni ile viral enfeksiyonlar ve enfeksiyon dıĢı hastalıklarla karıĢabilmektedir. Bakteriyel ve viral enfeksiyonların kısa sürede ayırımına yardımcı olabilecek, duyarlılığı ve özgüllüğü yüksek, maliyeti düĢük bir laboratuvar göstergesi henüz bulunmamaktadır. Bakteriyel enfeksiyonların tanısı için altın kural kültürde etkenin üretilmesidir. Ancak günlük uygulamada kültür alınması ve etkenin üretilmesi her zaman mümkün olmamaktadır. Ayrıca kültürün sonuçlanması için de zamana ihtiyaç vardır. Ancak bakteriyel enfeksiyonlarda erken tanı ve etkin tedavi yaĢam kurtarıcı olmaktadır. Diğer taraftan ciddi bakteriyel enfeksiyon kuĢkusuyla gereksiz antibiyotik kullanımı hastanede kalıĢ süresinin uzamasına, toplumda dirençli bakterilerin giderek artmasına ve basit hastalıkların aile ve topluma olan maliyetinin artmasına neden olmaktadır. Bakteriyel ve viral enfeksiyonlarda bozulan homeostazın yeniden sağlanması için konakta birçok fizyolojik değiĢiklikler olmaktadır. Bu sistemik değiĢiklikler, genel olarak akut faz yanıtı olarak bilinir ve metabolik, endokrinolojik, nörolojik ve immünolojik olayları kapsar. Enfeksiyon etkeni veya ürünlerinin uyarısıyla aktive olan makrofajlar salgıladıkları sitokinlerle (TNF, IL-1, IL-6) bu akut faz yanıtını baĢlatırlar (1-3). Günlük uygulamada akut faz yanıtları bakteriyel ile viral enfeksiyonların ayırımı için yaygın bir biçimde kullanılmaktadır. Lökosit sayısı, mutlak nötrofil sayısı, çomak sayısı ve oranı, eritrosit sedimantasyon hızı (ESH) ve serum C-reaktif protein (CRP) düzeyi klinikte en sık kullanılan akut faz yanıtlarıdır. Son yıllarda prokalsitonin (PCT) ve serum amiloid A (SAA)‟da enfeksiyonların tanı ve takibinde kullanılmaya baĢlanan akut faz proteinleridir. Bu akut faz proteinlerinin duyarlılığı ve özgüllüğü ile ilgili çeĢitli çalıĢmalar yapılmaktadır. 1 Bu çalıĢmamızda, bakteriyel enfeksiyon ön tanısıyla kliniğimizde yatırılarak tedavi edilen hastalarda CRP, PCT ve SAA düzeylerini değerlendirmeyi amaçladık. I.Sepsis Sepsis, çocuklarda en önemli mortalite ve morbidite nedeni olan, enfeksiyonun tetiklediği çeĢitli sistemik fizyolojik değiĢikliklerle karakterize bir sendromdur. Pediatrik alanda sepsisin fark edilmesi, tanı konulması ve yönetimi en sıkıntılı durumlar arasında yerini korumaktadır. Yakın zamana kadar sepsis ve iliĢkili kavramların tanımı konusunda söz birliği yoktu. American College of Chest Physicians ve Society of Critical Care Medicine (ACCP/SCCM) 1992 yılında birlikte sistemik inflamatuar yanıt sendromu (SIRS), sepsis, ağır sepsis ve septik Ģok konularında tanımlar ve sınıflamalar geliĢtirmiĢtir (4). ġubat 2002‟de San Antonio, Texas (ABD)‟da International Pediatric Sepsis Concensus toplantısında pediatrik yaĢ gruplarına göre sepsis kriterleri ve tanımları belirlenmiĢtir. Çocuklarda organ disfonksiyonu ve sepsis tanımlamaları 2005‟de yeniden geliĢtirilmiĢtir (5). Bu tanımlar, hastalığın Ģiddetini belirlemede, tedaviye cevap ve klinik progresyonun monitorizasyonunda kullanılır. Bu tanımlar, klinisyenler ve araĢtırmacılar arasında dil birliğinin sağlanmasına da önemli katkıda bulunmuĢtur. Sistemik inflamatuar yanıt sendromu; vücudun enfeksiyöz etkenlere veya baĢka bir patolojik uyarıya (travma, yanık, pankreatit gibi) karĢı geliĢtirdiği klinik yanıttır. Pediatrik ve eriĢkin SIRS kriterlerindeki en büyük fark, pediatri grubunda vücut sıcaklığı ve lökosit sayısı belirlenmeden, SIRS tanısının sadece kalp hızı ve solunum hızı ile konulamamasıdır. SIRS tanısı için aĢağıdaki dört kriterden en az ikisi (vücut sıcaklığı veya lökosit sayısının anormal olması durumundan herhangi birisinin mutlaka olması Ģartıyla) olmalıdır (4, 6) . 1. Vücut ısısının >38.5 °C ya da <36 °C olması 2 2. TaĢikardi (Eksternal uyarı, kronik ilaçlar veya ağrılı uyarı olmadan ortalama kalp hızının yaĢa göre >2 SS olması ya da 0.5-4 saat içinde açıklanamayan nabız artıĢı ) veya 1 yaĢ altı çocukta bradikardi (vagal uyarı, beta-bloker kullanımı ya da doğuĢtan kalp hastalığı olmadan ortalama kalp hızının yaĢa göre <10 persantil olması ya da yarım saatte kalp hızında açıklanamayan düĢme) olması 3. Takipne (solunum sayısının yaĢa göre >2 SS olması) ya da nöromusküler hastalık veya anesteziye bağlı olmayan, akut geliĢen mekanik ventilasyon ihtiyacı olması 4. Lökosit sayısının yaĢa göre yüksek ya da düĢük olması (kemoterapiye bağlı sekonder lökopeni hariç ) veya >%10‟dan fazla genç nötrofil (band formu) olması (Tablo-1). Tablo-1: YaĢa uygun normal vital bulgular ve laboratuvar değerleri (5) Kalp Hızı (atım/dk) Solunum sayısı Lökosit sayısı SKB Yaş grubu Taşikardi Bradikardi (solunum/dk) (x10³/mm³) (mmHg) 0-1 hafta >180 <100 >50 >34 <65 1hafta-1ay >180 <100 >40 >19.5 veya <5.0 <75 1ay-1yaĢ >180 <90 >34 >17.5 veya <5.0 <100 2-5 yaĢ >140 - >22 >15.5 veya <6.0 <94 6-12 yaĢ >130 - >18 >13.5 veya <4.5 <105 13-18 yaĢ >110 - >14 >11 veya <4.5 <117 SKB: Sistolik Kan Basıncı Enfeksiyon; kültür pozitifliği, gram boyama veya polimeraz zincir reaksiyonu ile doğrulanmıĢ enfeksiyon veya enfeksiyon olasılığının yüksek olduğu klinik durumdur. Sepsis; kanıtlanmıĢ veya kuvvetle Ģüphelenilen enfeksiyon ile geliĢen SIRS olarak tanımlanır. 3 Ağır sepsis; sepsis ile birlikte kardiyovasküler fonksiyon bozukluğu veya sepsisle birlikte akut respiratuar distress sendromu olması veya sepsisle birlikte iki veya daha fazla organ fonksiyon bozukluğu (Tablo-2) olması olarak tanımlanır. Septik Ģok; sepsis ile birlikte kardiyovasküler fonksiyon bozukluğunun (Tablo-2) birlikte olması olarak tanımlanır. 4 Tablo-2: Organ Yetmezlik Kriterleri (5) Kardiyovasküler fonksiyon bozukluğu 1 saatte 40 ml/kg veya üzerinde izotonik sıvı verilmesine rağmen aĢağıdakilerden birinin varlığı Hipotansiyon (kan basıncının yaĢa göre <5 persentil olması veya sistolik kan basıncının yaĢa göre <2 SS olması) Kan basıncının vazoaktif ilaçlarla normalde tutulabilmesi (>5 μg/kg/dak dopamin veya herhangi bir dozda dobutamin, epinefrin veya norepinefrin) AĢağıdakilerden ikisinin varlığı - BaĢka bir nedenle açıklanamayan metabolik asidoz(baz açığı >5 mEq/L) - Laktat düzeyinin 2 kattan daha fazla artması - Oligüri ( idrar miktarı < 0,5 ml/kg/saat) - Rektal ve periferik ısı farkının >3˚C olması Solunum fonksiyon bozukluğu PaO2/FiO2 <300 (siyanotik kalp hastalığı veya önceden mevcut akciğer hastalığı olmadan) PaCO2 >65 mmHg veya bazal değere göre 20 mmHg'dan fazla artması Oksijen saturasyonunun ≥%92 olması için FiO2 ihtiyacının >%50 olması Solunum bozulması nedeniyle invaziv veya invaziv olmayan mekanik ventilasyon gereksinimi olması Nörolojk sistem fonksiyon bozukluğu Glasgow koma skalasının ≤11 olması BaĢlangıç değerine göre Glasgow koma skalasında ≥3 puan azalma ile birlikte akut mental durum değiĢikliği Hematolojik sistem fonksiyon bozukluğu Trombosit sayısı <80.000/mm³ veya son üç gün içindeki en yüksek değerinin %50'sinin altında olması (kronik hematoloji/onkoloji hastaları için) INR >2 Renal fonksiyon bozukluğu Serum kreatinin değerinin normale göre iki kat veya üzerinde artıĢı veya baĢlangıç değerine göre 2 kat artması Hepatik fonksiyon bozukluğu Total bilirubin düzeyinin ≥4 mg/dl olması (yenidoğanlarda uygulanamaz) ALT değerinin yaĢa göre normal değerinin ≥2 kat artması 5 I.A. Epidemiyoloji ve İnsidans Çocuklarda sepsis, süt çocuklarında (5.2/1000) daha ileri yaĢtaki çocuklara göre (0.2/1000) daha sık görülmektedir (7). Çocuklarda sepsise bağlı mortalite 1960‟lı yıllarda (8) %97 iken 1990‟lı yıllarda (9) %9‟a düĢmüĢtür. Sepsis, sıklığındaki belirgin düĢüĢe rağmen halen çocuklarda önde gelen ölüm nedenleri arasındadır. ABD‟de her yıl yaklaĢık 4300 çocuk (tüm çocuk ölümlerinin %7‟si) sepsis nedeni ile kaybedilmektedir (7). Ġngiltere‟den ise ağır sepsis nedeni ile yoğun bakıma alınan çocuk hastalarda %17 mortalite oranı bildirilmiĢtir (10). Ülkemizde yeterli veri yoktur, ancak ABD‟deki oranlar ülkemiz nüfusuna uyarlandığında yılda 100,000 civarında sepsis görülmesi gerektiği söylenebilir. Hacettepe Üniversitesi‟nde yapılan bir çalıĢmada 1983-1989 yılları arasında, hastanede yatan hastalar arasında gram negatif bakterilerle sepsis insidansı 4.2/1000 ve mortalitesi %45 olarak bulunmuĢtur (11). Bunların sadece Gram negatif bakterilerle sepsis olduğu düĢünülürse ve bu kadar da gram pozitif bakterilerle sepsis geliĢtiği varsayılırsa tüm oranın yaklaĢık 8/1000 olduğu söylenebilir (12). I.B. Etyoloji Sepsis etkenleri, hastanın yaĢı, enfeksiyonun toplum veya hastanede kazanılmıĢ olması, çocuğun immün durumu ve altta yatan hastalığa göre değiĢiklik gösterir. Yenidoğan bebeklerde gram negatif enterik basiller (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae), B grubu streptokok ve Listeria monocytogenes en sık görülen etkenlerdir. Yenidoğan döneminden sonra toplum kaynaklı sepsisin en sık görülen etkenleri Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae tip b, Neisseria meningitidis‟dir. Staphylococcus aureus, A grubu streptokoklar ve salmonella türleri daha az görülen etkenlerdir. Bir-üç ay arası dönem bir geçiĢ dönemidir, bu yaĢ grubunda hem yenidoğan döneminde hem de yenidoğan dönemi sonrasında görülen etkenler görülebilir (6, 13, 14). Hastanede kazanılmıĢ sepsislerde etkenler hastanın yattığı hastaneye ve hastane içinde bulunduğu üniteye, hastanın primer hastalığına ve yapılan giriĢimlere göre değiĢiklik gösterir. Bu nedenle her ünitede daha önce görülen enfeksiyon etkenleri ve antibiyotik duyarlılıklarının izlenmesi 6 olası etkenin değerlendirilmesinde ve ampirik antibiyotik tedavisinin seçiminde önem taĢır. Hastane kaynaklı sepsiste en sık karĢılaĢılan etkenler koagülaz negatif stafilokoklar, S. aureus, enterokoklar, Pseudomonas aeruginosa, K. pneumoniae, acinetobacter türleri ve kandida türleridir (13, 15). Sepsis etkenleri altta yatan hastalığa göre de değiĢiklik gösterir. Dalağı olmayan veya dalak fonksiyonunda bozukluk olan hastalarda S. pneumoniae ve salmonella türleri daha sık etkendir. Kompleman sisteminde eksikliği olan hastalarda meningokok enfeksiyonları ve meningokok sepsisi sıklığı artmıĢtır. Nefrotik sendromu olan hastalarda S. pneumoniae enfeksiyonlarına duyarlılık artmıĢtır. Nötropenik hastalarda gram negatif bakteri (P. aeruginosa, E. coli, K. pneumoniae), gram pozitif bakteri (koagülaz negatif stafilokoklar, hemoltik streptokoklar) ve mantar (kandida) sepsisleri görülebilir (13, 14). I.C. Tanı Sepsis tanısı klinik bulgularla konur, hemokültürde mikroorganizmanın üremesi gerekli değildir. Sepsis tanısı konulurken öykü (risk faktörlerinin belirlenmesi, hastane veya toplum kaynaklı sepsisi tanıyabilmek, vb.) ve ayrıntılı muayene önemlidir. Laboratuvar bulguları tanı koydurucu değildir, sadece tanıyı destekler. Tam kan sayımı, lökosit formülü, band/nötrofil oranı, C-reaktif protein ve plazma prokalsitonin düzeyi inflamasyon derecesini belirlemek ve takip etmek için kullanılmalıdır. Bunların yüksek olması sepsis tanısını destekler, ancak kesinleĢtirmez; normal olmaları da sepsisi dıĢlamaz. Sepsis tablosu temelde enfeksiyonların yol açtığı sistemik inflamasyon tablosudur. Bu nedenle, sistemik inflamasyona yol açan pek çok hastalık sepsis ile karıĢabilir. Sepsis tanısı konan her hastada karıĢabilecek hastalıklar daima akılda bulundurulmalıdır (Tablo-3). 7 Tablo-3: Sepsis ile KarıĢan Hastalıklar - Doğumsal metabolik hastalıklar - Zehirlenmeler - Duktus arteriyozus açıklığının (PDA) kapandığı, PDA bağımlı doğumsal kalp hastalıkları - Pankreatit - Diabetes mellitus vb. asidoza yol açan durumlar - Ġnvajinasyon vb. cerrahi karın sendromları - Yanık - Ġskemi ve reperfüzyon hasarı - Hematolojik maligniteler - Kollajen doku hastalıklarının bazıları I.D. Tedavi Sepsis ve septik Ģok daha öncede belirtildiği gibi ölüm oranı yüksek olan bir durumdur. Ölüm oranını azaltan en önemli ve değiĢmez faktör erken tanı konulması ve erken dönemde tedavinin etkin bir Ģekilde yapılmasıdır (16). Sepsis ve septik Ģok tedavisinin antibiyotik ve destek tedavisi olmak üzere iki bileĢeni vardır (17). Antibiyotik tedavisi hastanın yaĢı, muhtemel etken, enfeksiyon kaynağı ve tipine (toplum veya hastane kaynaklı olması) ve klinik özelliklerine göre ampirik olarak baĢlanır ve kültür sonuçlarına göre yeniden düzenlenir (Tablo-4). Ancak bilinmelidir ki sepsis olan hastalarda kan kültüründe üreme oranı %50-90 arasındadır. Etkenin saptanmadığı hastalarda tedavi sürekli olarak ampirik kalacaktır. Bu durumunda hastanın klinik cevabına ve ilaç yan etkilerine göre tedavi yeniden düzenlenebilir. Hastane kaynaklı sepsislerde antibiyotik seçiminde hastanın yattığı bölümün florası ve duyarlılık paterni dikkate alınmalıdır. Toplumdan kazanılan metisiline dirençli S. aureus Ģüphesinin yüksek olduğu yerlerde ampirik olarak antistafilokokkal tedavi (örneğin vankomisin) baĢlanmalıdır. Etken üretildikten sonra etken metisiline duyarlı ise vankomisin tedavisi değiĢtirilmelidir (18). 8 Tablo-4: Sepsis Ģüphesi olan yenidoğan ve çocuklarda ampirik tedavi için önerilen antibiyotikler (18) Yaş veya Klinik Durum Antibiyotik Tedavisi Yenidoğan (Toplum Kaynaklı) Ampisilin+gentamisin veya sefotaksim Yenidoğan (Nozokomiyal) Vankomisin+gentamisin veya seftazidim Çocuk (Toplum Kaynaklı) Seftriakson veya sefotaksim+vankomisin Çocuk (Nozokomiyal) Vankomisin+aminoglikozid veya antipsödomonal penisilin veya seftazidim veya karbapenem Deri veya yumuĢak doku Semisentetik penisilin ve/veya klindamisin tutulumu (Toplum Kaynaklı) ya da vankomisin Herpes simpleks virüs Asiklovir Destek tedavisi temel yaĢam desteğinde olduğu gibi hava yolu bakımı, solunum desteği, dolaĢım desteği, metabolik bozuklukların tedavisi ve ortaya çıkan organ/sistem bozukluklarının düzeltilmesinden oluĢur. II. Menenjit Bakteriyel menenjit, bakteriler ve onların oluĢturduğu toksinler ile pia, araknoid ve subaraknoid aralığın, arasında dolaĢan beyin omirilik sıvısının (BOS) ve membranların inflamasyonudur. AĢılama, kemoprofilaksi ve tedavideki geliĢmelere rağmen, akut bakteriyel menenjit tüm dünyada çocukluk çağında ölüm veya sekellere yol açması nedeniyle günümüzde hala önemli enfeksiyonlar arasında yerini korumaktadır (19). II.A. Epidemiyoloji ve İnsidans ABD‟de yıllık insidans 3-5/100.000 ve mortalite oranı %6-16‟dır (20). GeliĢmekte olan ülkelerde ise yıllık insidans Batı Avrupa ve ABD‟ye göre 10 kat daha fazladır (21, 22). Erken tanı ve tedaviye rağmen menenjit mortalitesi yenidoğan dönemi dıĢında %1-8‟dir ve bu oran geliĢmekte olan ülkelerde %16-32‟lere kadar çıkmaktadır. Ağır nörolojik sekel ise %10-20 oranında 9 görülmekte ve bu oran geliĢmekte olan ülkelerde %50‟ye kadar çıkmaktadır (23, 24). II.B. Etyoloji Akut bakteriyel menenjit en sık iki yaĢ altındaki süt çocuklarında görülür (25, 26). Yenidoğan döneminde bakteriyel menenjit nedenleri annenin gastrointestinal ve genitoüriner florasını ve bebeğin karĢılaĢtığı çevreyi yansıtır. En sık etkenler grup B ve D streptokoklar, E. coli ve Klebsiella gibi gram-negatif bakterilerdir. L. Monocytogenes‟de etken patojendir. YaĢamın üçüncü ayına dek grup B ve D streptokoklar ile Listeria‟lar etken olmaya devam ederken, S. pneumoniae, N. meningitidis ve H. influenzae tip b de etken olarak görülmeye baĢlar. Ġki ay-12 yaĢ arası çocuklarda en sık menenjit etkenleri S. pneumoniae, H. influenzae tip b ve N. meningitidis‟dir (27-30). H. influenzae tip b konjuge aĢısının uygulanmaya baĢlaması ile bu mikroorganizma ile geliĢen menenjit olgularında büyük azalma olmuĢtur (30- 33). Konjüge pnömokok aĢısı ile menenjit dahil invaziv pnömokok hastalıklarında %90‟dan fazla azalma saptanmıĢtır (34). Ancak son yıllarda yapılan bir çalıĢmada ABD‟de konjüge pnömokok aĢısına rağmen bakteriyel menenjitli çocuklarda pnömokokların hala en sık etken olduğu bildirilmiĢtir (35). ABD‟de N. meningitidis B, C, Y ve W135 ile, Ġngiltere‟de serogrup C ile invaziv hastalıklar görülürken Sahra altı Afrika‟da meningokok A ile epidemiler görülür (25). Ülkemizde yapılan çok merkezli prospektif bir çalıĢmada bakteriyel menenjitli çocukların yaklaĢık %60‟ında etken saptanabilmiĢ ve bunların da %56‟sında N. meningitidis, %22‟sinde S. pneumoniae ve %20‟sinde ise H. influenzae tip b‟nin sorumlu etiyolojik bakteri olduğu tespit edilmiĢtir. Tespit edilen meningokokların %42‟sinin serogrup W-135 ve %31‟inin serogrup B olduğu ve Avrupa‟da çok görülen serogrup C‟nin ise hiç saptanmadığı tespit edilmiĢ ve serogrup W-135‟e bağlı meningokok menenjitlerindeki bu artıĢın, Suudi Arabistan‟a hac ziyaretine giden insanlar tarafından taĢınmıĢ olabileceği düĢünülmüĢtür (36). Kompleman (C5-C8) ve properdin sisteminde defekt olanlarda meningokok menenjiti riski fazladır. BOS sızıntısı ve basiler kafa kaidesi 10 kırığı olanlarda, dalak fonksiyon bozukluğu, kohlear implantı olanlarda ve insan immün yetmezlik virusu (HIV) enfeksiyonlarında pnömokok menenjiti riski artmıĢtır. Penetran kafa travmaları ve beyin cerrahisi giriĢiminden sonra ve dermal sinüsü veya nöroenterik kanal embriyopatisi olanlarda stafilokoklar, streptokoklar ve gram negatif basiller en sık menenjit etkenleridir. Ventriküloperitoneal Ģantı (VPġ) olan hastalarda da koagülaz negatif stafilokoklar, S. aureus ve aerobik gram-negatif basillerle enfeksiyon riski fazladır. Hücresel immün yetmezliği olanlarda Listeria menenjitleri görülebilir (28). Kalabalık yaĢam koĢulları, H. influenzae tip b ve N. meningitidis ile invaziv hastalığı olanlarla yakın temas, sosyoekonomik durumun düĢüklüğü, siyah ırk ve erkek cinsiyet menenjit riskini arttıran durumlardır. II.C.Klinik Bulgular Bakteriyel menenjit bulguları yaĢa bağlıdır. Süt çocuklarında yakınmalar spesifik değildir. Ġrritabilite, bilinç değiĢiklikleri, beslenme bozuklukları, ateĢ, konvülsiyonlar, apne, döküntü ve fontanelde bombelik olabilir. Daha büyük çocuklarda ise ateĢ, baĢ ağrısı, kusma, kas ağrıları, fotofobi, bilinç değiĢikliği, konvülsiyonlar, meningeal irritasyon bulguları (ense sertliği, Brudzinski ve Kernig) gibi semptom ve bulgular olabilir. Ancak meningeal irritasyon bulguları bakteriyel menenjit için spesifik değildir. Bir çalıĢmada meningeal irritasyon bulguları olan çocukların sadece üçte birinde bakteriyel menenjit saptanmıĢtır (37). Ayrıca özellikle küçük çocuklarda meningeal irritasyon bulguları olmayabilir. Konvülsiyonlar çocuklarda bakteriyel menenjit olgularının üçte birinde baĢvuru semptomudur (25). Konvülsiyonlar pnömokok ve H. influenzae tip b menenjitli çocuklarda, meningokok menenjitli çocuklara göre daha sıktır. Çocukların %10-20 kadarında fokal nörolojik bulgular meydana gelir. II.D. Tanı Tanı ve tedavideki kısa süreli bile olsa gecikmeler, tedavi baĢarısızlığı, komplikasyon, sekel ve mortalite riskinde önemli oranda artıĢa yol açar. Bu nedenle bakteriyel menenjit düĢülen bir çocukta zaman kaybetmeden uygun tanısal değerlendirmenin yapılması gereklidir. 11 Tanıda kullanılan laboratuvar tetkikleri arasında genel bakteriyel ve ciddi enfeksiyon bulgularının saptanması açısından; hemogram, CRP, prokalsitonin gibi akut faz reaktanları, kan kültürü, gerekirse kraniyal görüntüleme (BT veya MR), ilk planda düĢünülecek tetkikler arasındadır. Ancak menenjitin tanı ve ayrıcı tanısında en önemli olan yaklaĢım lumbal ponksiyon (LP) yapılması ve BOS örneğinin hücresel, biyokimyasal (Ģeker, protein gibi), gram boyama ve kültür açısından değerlendirilmesidir. Lökositoz, periferik yaymada çomaklarda artıĢ, toksik granülasyon, toksik vakuolizasyon ve Döhle cisimciklerinin varlığının yanı sıra, serumda CRP, prokalsitonin gibi akut faz reaktanlarının yüksekliği, ciddi bakteriyel enfeksiyon bulguları olarak bakteriyel menenjiti destekler. Kan kültür pozitifliği bakteriyel menenjit için de önemli bir bulgudur ve BOS kültüründe negatif sonuç olması durumunda bakteriyel etkenin tahminde yararlı olabilir. Kraniyal görüntüleme yöntemleri esas olarak komplikasyon varlığı (hidrosefali, beyin ödemi, subdural efüzyon, subdural ampiyem, infarkt gibi) ve fontaneli kapanmıĢ çocuklarda, LP kontrendikasyonu olabilecek beyin ödemi durumunun saptanması için yapılabilir. Komplikasyon (enfarkt, ödem, apse, subdural ampiyem gibi) değerlendirmesinde çekilecek görüntüleme yönteminin kontrastlı olması uygun olacaktır. Çok merkezli bir çalıĢmada, beĢ faktörlü bir bakteriyel menenjit tahmin skoru geliĢtirilmiĢ ve bunların hiçbirinin olmaması durumunda bakteriyel menenjit ihtimalinin düĢük olduğu belirtilmiĢtir (38). Bu kriterler pozitif BOS Gram boyama, BOS absolü nötrofil sayısı (ANS) >1000/μl, BOS protein >80 mg/dl, periferik kan ANS >10000/μl olarak saptanmıĢtır (38). Bakteriyel menenjit tanısında LP‟nin önemli rolü vardır ve menenjit Ģüphesinde yapılması gerekir. BOS değerlendirmesinde bakteriyel menenjit için tipik olan bulgular; bulanık görünüm, lökosit sayısında artıĢ, polimorf nüveli lökosit oranında artıĢ, BOS glukozunun düĢük, proteininin yüksek olması, gram boyamada bakteri görülmesi ve kültürde bakteri üremesi Ģeklinde özetlenebilir. Antibiyotik kullanan hastalarda BOS kültüründe üreme saptanmayabilir. Menenjitte BOS bulguları Tablo-5‟te gösterilmiĢtir. 12 Tablo-5: Menenjitte BOS Bulguları (39) Basınç Beyaz küre Glukoz Protein (cm H₂ O) (x10⁶ hücre/L) (mg/dL) (mg/dL) Bakteriler* Genel >20 >1000 10-45 >100 Nadir <20 5-1000 <10 50-100 M.tübercülosis Genel >20 100-500 <10 >100 Nadir <20 5-100 10-45 50-100 Mantarlar Genel DeğiĢken 5-500 10-45 >100 Nadir DeğiĢken >500 <10 50-100 Virüsler Genel <20 5-500 Normal 50-100 Nadir <20 >500 10-45 >100 *Grup B streptokoklar, E. coli, L. monocytogenes, S. pneumoniae, N. meningitidis ve H. influenzae tip b Komplike olmayan ve tedaviye hızla yanıt veren menenjitte tedavi bitiminde kontrol LP yapmaya gerek yoktur (40, 41). Eğer baĢlangıç tedavisine verilen yanıt yetersizse, ilk LP‟de penisiline dirençli pnömokok üremiĢse, yenidoğan veya riskli bir hasta ise 24-48. saatlerde kontrol LP yapılması önerilir. II.E. Tedavi Hastanın yaĢı ve altta yatan hastalığı olup olmadığına dikkat edilerek en olası etiyolojik ajanları kapsayacak Ģekilde ampirik tedavi baĢlanır (Tablo- 6). Kültür ve gram boyama sonuçlarına göre tedavi tekrar düzenlenir. 13 Tablo-6: Bakteriyel menenjitte yaĢlara göre ampirik antibiyotik tedavi (39) <1 ay Ampisilin (50-100 mg/kg/doz, 6 saat ara ile)+Gentamisin (2-5 mg/kg /doz, 8 saat ara ile) veya Sefotaksim (50 mg/kg/doz, 6-8 saat ara ile) gram negatif basil Ģüphesinde kullanılabilir 1-3 ay Ampisilin (50-100 mg/kg/doz, 6 saat ara ile)+ Sefotaksim (75 mg/kg/doz, 6-8 saat ara ile) veya Seftriakson (50 mg/kg/doz, 12 saat ara ile) veya Vankomisin (15 mg/kg/doz, 6 saat ara ile) (pnömokok Ģüphesinde eklenebilir) 3 ay-21 yaĢ Sefotaksim (75 mg/kg/doz, 6-8 saat ara ile, maksimum doz 12 g/gün) veya Seftriakson (50 mg/kg/doz, 12 saat ara ile, maksimum doz 12 g/gün)+ vankomisin (15 mg/kg/doz, 6 saat ara ile, maksimum 1 g/doz) veya rifampisin (10 mg/kg/doz, 12 saatte bir, maksimum doz 600 mg/gün) Ġnflamatuar mediatörlerin üretimini sınırlayacak ajanlar menenjit tedavisinde faydalı olabilir. Yapılan çalıĢmalar H. influenzae tip b menenjitlerinde 6 haftadan büyük çocuklarda ilk antibiyotik dozundan önce veya aynı zamanda 0.15 mg/kg/doz 6 saat aralarla intravenöz yolla 2 gün verilen deksametazonun sensörinöral iĢitme kaybını azalttığını göstermektedir (26, 27, 42). Pnömokok menenjitlerinde de dexametazon verilmesi önerilmektedir. Diğer bakterilerle geliĢen menenjitlerde deksametazonun faydası kesin değildir. Komplikasyonsuz seyreden meningokok menenjitlerinde 5-7 gün, H. influenzae tip b menenjitinde 7-10 ve pnömokok menenjitlerinde 10-14 gün tedavi önerilir. LP‟den önce antibiyotik almıĢ olan hastalarda bakteriyel etken düĢünülüyor ama patojen tanımlanamadıysa sefotaksim veya seftriakson ile tedavi 7-10 güne tamamlanır. Gram negatif patojenler için 3 hafta veya BOS steril olduktan sonra en az 2 hafta tedavi verilir. 14 III. Pnömoni Pnömoni, enfeksiyöz veya enfeksiyöz olmayan etkenlere yanıt olarak akciğer parankiminde geliĢen akut inflamasyondur. Pnömoni; ateĢ yüksekliği, solunum sistemi semptom ve bulguları ve/veya göğüs radyografi bulguları ile tanımlanan klinik bir tablodur (43-47). Bronkopnömoni, küçük bronĢioller ve peribronĢial alveollerin akut inflamasyonudur (43). Toplum kökenli pnömoni (TKP), önceden sağlıklı olan, yakınmalarının baĢlangıcından 14 gün öncesine kadar hastanede yatıĢ öyküsü olmayan bir kiĢide, toplumda günlük yaĢam sırasında ortaya çıkan pnömonidir (48-50). Akut alt solunum yolu enfeksiyonu (ASYE), bronĢit, bronĢiolit, pnömoni ya da her üç klinik tablonun herhangi iki bileĢenini içeren tanımdır. Özellikle süt çocuklarında pnömoninin, akut bronĢiolitten ayırımı güç olduğundan, bu iki hastalığı da kapsayan “akut alt solunum yolu enfeksiyonu” tanımlaması kullanılmaktadır (43-47). III.A. Epidemiyoloji ve İnsidans GeliĢmekte olan ülkelerde özellikle çocukluk çağında morbidite ve mortalitenin önemli bir nedeni pnömonidir. Dünyada her yıl beĢ yaĢından küçük 150 milyon çocuk pnömoni tanısı almakta, 20 milyon çocuk pnömoni nedeniyle hastaneye yatırılmakta ve 2 milyondan fazlası yaĢamını kaybetmektedir (51-55). Dünya Sağlık Örgütü‟nün (DSÖ) 2005 yılı raporuna göre, 5 yaĢ altında, her yıl gerçekleĢen 10.5 milyon çocuk ölümünün %19‟undan pnömoniler sorumludur. Yenidoğan döneminde görülen ölümlerin %10‟undan sorumlu olan sepsis/pnömoni gibi nedenler de eklenecek olursa, 5 yaĢ altı çocuk ölümlerinin %29‟u ya da yaklaĢık 3 milyonu pnömoni nedeniyle gerçekleĢmektedir (54-59). Ülkemizde, Sağlık Bakanlığı‟nın 1998 yılı verilerine göre, bir yaĢından küçük bebek ölümlerinin %48.4‟ünden, 1-4 yaĢ grubu çocuk ölümlerinin %42.1‟inden pnömoniler sorumludur (60). Yine Sağlık Bakanlığı 15 tarafından 2002-2004 yılları arasında gerçekleĢtirilen Türkiye Hastalık Yükü ÇalıĢması‟na göre solunum yolu enfeksiyonları; 0-4 yaĢ grubunda %13.4, 5- 14 yaĢ grubunda % 6.5 ile en sık ikinci ölüm nedenidir ve 0-14 yaĢ grubundaki tüm ölümlerin %14‟ünden sorumludur (61). Ayrıca Türkiye Nüfus ve Sağlık AraĢtırması 2003 yılı verilerine göre, araĢtırmadan önceki iki hafta içinde, 5 yaĢ altı çocuklarda akut alt solunum yolu enfeksiyonu geçirme oranı %29 olarak saptanmıĢtır (62). Bu veriler, geliĢmekte olan ülkelerde olduğu gibi, ülkemizde de, özellikle 5 yaĢ altı çocuklarda baĢta pnömoniler olmak üzere alt solunum yolu enfeksiyonlarının yüksek mortalite ve morbiditeye yol açan önemli bir halk sağlığı sorunu olduğunu göstermektedir (63). Çocukluk çağında, ayaktan tedavi edilen hastaların %23‟ü, hastaneye yatırılan hastaların ilk yaĢta %33-50‟si, tüm yaĢ gruplarında %29- 38‟i pnömoni tanısı almaktadır. Tüm TKP‟lerin %37‟si çocukluk yaĢ grubunda oluĢmaktadır (64). EndüstrileĢmiĢ ülkelerde, pnömoni insidansı, Kuzey Avrupa ülkeleri ve ABD‟de, 5 yaĢ altı çocuklarda 4 atak/100 çocuk/yıl iken, bu ülkelerde 12- 15 yaĢ grubunda insidans 0.7 atak/100 çocuk/yıl‟a düĢer. GeliĢmekte olan ülkelerde ise 5 yaĢ altı çocuklarda insidans, 21-296 atak/100 çocuk/yıl‟dır (44-47, 65-67 ). YaĢamın ilk beĢ yılı ASYE‟ nin en sık görüldüğü dönemdir. Pediatrik ASYE ile ilgili bir çok çalıĢmada 1.25:1 ile 2:1 arasında değiĢen oranlarda erkek cinsiyet hakimiyeti saptanmıĢtır (68). Erkek çocuklarda alt solunum yolu enfeksiyonu insidansı ilk on yaĢta daha yüksek iken, bu durum adölesan dönemde eĢitlenir (64). Özellikle okul çağı çocukları, solunum yolu virüslerini eve taĢıyarak, diğer kardeĢler için enfeksiyon kaynağı oluĢtururlar (49). Altta yatan bazı durum ve hastalıklar alt solunum yolu enfeksiyonlarının geliĢimine zemin oluĢturur (47-50) (Tablo-7). 16 Tablo-7: Alt solunum yolları enfeksiyonlarına zemin hazırlayan risk faktörleri (47-50) Konak faktörleri - YaĢ (< 1yaĢ) - DüĢük doğum ağırlığı ve erken doğum - Malnütrisyon - Altta yatan hastalık varlığı (doğumsal kalp hastalıkları, bronkopulmoner displazi, kistik fibrozis, nöromüsküler hastalıklar, gastrointestinal hastalıklar) - D vitamini eksikliği Sosyal / Çevresel faktörler - Anne sütü ile beslenememe, - DüĢük sosyoekonomik düzey - Kalabalık yaĢam koĢulları (geniĢ aile, kreĢ bakımı, vb.), - Sağlık hizmetlerine ulaĢamama, - Anne yaĢı ve annenin eğitimi, - BaĢta sigara olmak üzere ev içi ve dıĢ ortam hava kirliliği, - Yetersiz bağıĢıklama, - KıĢ mevsimi III.B. Etyoloji Pnömonilerde etken patojenlerin, toplumdan topluma, bölgeden bölgeye ve yaĢ gruplarına göre değiĢkenlik göstermesi, akılcı bir tedavi için olası etkenlerin bilinmesini gerektirir. Çocuklarda, özellikle alt solunum yolu enfeksiyonlarında, etken olan patojenlerin tanımlanması oldukça güçtür. Enfekte akciğer dokusundan direkt kültür tanıda altın standart olmasına karĢın, örneklerin elde edilmesi invazif yöntemleri gerektirir. Bu nedenle genellikle nazofaringeal kültür, kan kültürü, seroloji ve polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) gibi indirekt yöntemlere baĢvurulur. Bu yöntemler olası enfeksiyöz etkenleri tanımlamada ve gerçek prevalansı göstermede yetersiz kalmakta, olguların ancak %24-85‟inde etiyolojik etkenler belirlenebilmektedir (68, 69). 17 Çocukluk çağında TKP‟de, bakteriyal-viral (S.pneumoniae ve virüs), ya da bakteri–atipik bakteri (S. pneumoniae ve Mycoplasma pneumoniae ya da S.pneumoniae ve Chlamydophila pneumoniae ) ya da ikili viral etken (Respiratuar Sinsityal Virüs (RSV)-influenza) ile oluĢan karma enfeksiyonlar %16-34 oranında bildirilmektedir (69-71). Tek baĢına bakteriyel veya viral enfeksiyon oranı %30-50 olarak bildirilmiĢtir (68, 72). Karma enfeksiyon oranlarının yüksek olması, tanımlanan etkenlerin yorumlanmasını güçleĢtirmektedir. Çocukluk çağında pnömoni etkenleri yaĢ gruplarına göre farklılıklar gösterir. Çocuklarda yaĢ gruplarına göre etken mikroorganizmalar Tablo-8‟de gösterilmiĢtir. 18 Tablo-8: Çocuklarda TKP‟ de yaĢ gruplarına göre sık görülen etkenler (44, 45, 47, 73) 0-3 hafta Grup B streptokoklar Gram negatif bakteriler (E. coli, K. pneumoniae ) L. monocytogenes Virüsler (Cytomegalovirus, Herpes simplex virus) Anaerob bakteriler 3 hafta-3 ay C.trachomatis Virüsler (RSV, Ġnfluenza, Parainfluenza, Adenovirüs) S.pneumoniae B.pertussis S.aureus 4-59 ay Virüsler (RSV, Ġnfluenza, Parainfluenza, Adenovirüs, Rinovirüs) S.pneumoniae H.inluenzae M.pneumoniae, C.pneumoniae Mikobakteriler S.aureus Grup A streptokoklar B.pertussis 5-9 yaĢ S.pneumoniae M.pneumoniae, C.pneumoniae S.aureus Grup A streptokoklar, Virüsler (RSV, Ġnfluenza, Parainfluenza, Adenovirüs, Rinovirüs) Mikobakteriler ≥10 yaĢ M.pneumoniae, C.pneumoniae S.pneumoniae Mikobakteriler 19 III.C. Tanı Tanıda klinik değerlendirme büyük önem taĢır. Klinik değerlendirmede amaç, pnömoni varlığının kanıtlanması ve Ģiddetinin derecelendirilmesidir (47, 63, 65, 67, 74, 75). Birinci basamak sağlık kuruluĢlarında tanı öykü ve fizik muayene bulgularına dayandırılır (47, 63, 65- 67). DSÖ pnömoniyi, artan solunum sayısına (takipne), akut öksürük ya da solunum güçlüğü bulgularının eĢlik ettiği klinik bir tablo olarak tanımlar. Bu tanımın amacı, pnömoni insidansının çok yüksek olduğu geliĢmekte olan ülkelerde, büyük ölçüde, yaĢam kurtarıcı antibiyotiklere eriĢimi sağlamaktır; ancak özgüllüğü düĢük bir tanımdır. Ayrıca yine DSÖ‟nün göğüs alt duvarında çökme bulgusunun temel alındığı ağır pnömoni tanımı, bu ülkelerde, erken dönemde hastaneye yatıĢın gerçekleĢtirilerek, ağır pnömoniye bağlı ölümlerin azaltılmasına yönelik, özgüllüğü düĢük bir tanımlamadır (55, 76). EndüstrileĢmiĢ ülkelerde pnömoni tanısında altın standart “göğüs radyolojisi” dir. Pnömoni; ateĢ ve/veya akut solunumsal belirtilerle birlikte akciğer grafisinde parankimal tutulum olarak tanımlanır (46, 47, 63, 65, 67, 74, 75). Öyküde; hastanın yaĢı, ateĢ ve/veya titreme varlığı, hızlı solunum (takipne), solunum güçlüğü belirtileri (göğüste çekilmeler, vb.), göğüs ağrısı ve/veya karın ağrısı, öksürük ( balgamlı - balgamsız, boğmaca benzeri), ek belirtilerin (halsizlik, iĢtahsızlık, uykuya eğilim, bulantı/kusma, baĢağrısı, miyalji, burun akıntısı, bulantı, kusma, farenjit, ishal, vb.) varlığı, belirtilerin süresi, daha önceden geçirilmiĢ benzer tablonun varlığı, beslenme ve sıvı alımı, kreĢ bakımı, yatılı okul /yurtta konaklama öyküsü, son 3 ayda antibiyotik kullanım öyküsü, aĢılanma öyküsü, tüberkülozlu kiĢi ile yakın temas öyküsü sorgulanmalıdır (46, 63, 66, 74, 75). Hastanın genel görünümü, toksisite bulguları, bilinç durumu, çevreye ilgisi ve aktivitesi, siyanoz varlığı, beslenme durumu, huzursuzluğunun olup olmadığı değerlendirilmelidir (50). Vital bulgularda ateĢ en sık saptanan bulgulardan biridir. Ancak süt çocuklarında C.trachomatis ve diğer patojenlerle ateĢ olmadan da pnömoni görülebilir. Diğer taraftan, yüksek ateĢ 20 küçük çocuklarda pnömoninin tek bulgusu olabilir (50, 74). BeĢ yaĢın altında, pnömoninin hiçbir klinik bulgusu olmayan, yüksek ateĢ (≥39°C) ve lökositozu (≥20000/mm³) olan çocukların %26‟sında radyolojik olarak pnömoni varlığı gösterilmiĢtir (77). Aynı zamanda ateĢli ve ani olarak hastalanan çocuklarda pnömoni, odağı bulunamayan ateĢ veya karın ağrısı tablosu ile karĢımıza gelebilir (44, 45, 74). Pnömoni tanısında temel bulgulardan en önemlisi takipnedir. Radyolojik olarak doğrulanmıĢ pnömonilerde takipnenin özgüllüğü ve duyarlığı yüksektir. Solunum sayısı 60 saniye boyunca çocuk sakin iken sayılmalıdır. Vücut ısısındaki her 1°C lik artıĢ için solunum sayısının dakikada 3-4 nefeslik artıĢ göstereceği unutulmamalıdır (44, 75). Pnömonisi olmayan ateĢli olgularda vücut ısısındaki her 1°C lik artıĢ için solunum sayısının dakikada 10 nefeslik artıĢ gösterebileceği de bildirilmiĢtir (75). Uyumsuzluk durumunda solunum hızı tekrar değerlendirilmelidir. Takipnenin bulunmaması pnömoniyi dıĢlamada tek değerli bulgudur. Ancak, solunum iĢ yükünün çok arttığı çocuklarda yorgunluk nedeni ile takipnenin görülmeyebileceği göz önünde bulundurulmalıdır (45, 75, 78, 79). Çocuklarda DSÖ‟ne göre, normal solunum hızları ve takipne ölçütleri Tablo-9‟da gösterilmiĢtir. Tablo-9: YaĢa göre solunum sayıları ve takipne ölçütleri (DSÖ) (80) Yaş Normal Solunum Hızı Takipne sınırı (Solunum sayısı/dakika) (Solunum sayısı/dakika) 0-2 ay 40-60 60 3-11ay 25-40 50 1-5 yaĢ 20-30 40 ≥5 yaĢ 15-25 30-20 Solunum güçlüğü bulguları; takipne, hipoksemi (oda havasında, nabız oksimetresinde transkutanöz O2 saturasyonu ≤%92), solunum iĢ 21 yükünün artması (göğüste çekilmeler, burun kanadı solunumu, inleme) ile değerlendirilir. Süt çocuklarında huzursuzluk hipokseminin ilk belirtisi olabilir. Hipoksik süt çocukları ve çocuklar siyanotik görünmeyebilir. Solunum iĢ yükünün arttığı çocuklarla, özellikle huzursuz ya da uykuya eğilimli, aktivitesi azalmıĢ çocuklar hipoksemi açısından mutlaka değerlendirilmelidir (50, 63, 67). Ġki aydan daha büyük çocuklarda pnömoni tanısı, takipne ile birlikte solunum güçlüğü bulgularının varlığı ile koyulur. Tek bir klinik bulgunun varlığı, çocuğun pnömoni olup olmadığını değerlendirmede yararlı değildir (81). Birden fazla klinik bulgunun varlığı tanısal değeri arttırır. Pnömonili süt çocuklarında (<1 yaĢ) takipne (SS >70/dk ) hipoksemi ile doğrudan iliĢkilidir (82). Ġki ay ile 5 yaĢ arasındaki çocuklarda pnömoni tanısında en değerli fizik bulgular; burun kanadı solunumu (<12 ay), hipoksemi, takipne, göğüste çekilmelerdir (83). Pnömoni tanısında ve Ģiddetinin derecelendirilmesinde basit klinik bulgular (genel görünüm, beslenme isteği, solunum sayısı ve göğüste subkostal çekilmeler) duyarlı ve özgül bulgulardır (63, 67). Pnömonide klinik sınıflandırma genel görünüm, beslenme isteği, uyarılara verilen yanıt ve fizik muayene bulgularına dayandırılır (63, 66, 67, 78, 80). Sınıflandırma; pnömoni, ağır pnömoni ve çok ağır pnömoni olarak yapılır (Tablo-10). Tablo-10: Pnömonide Klinik Sınıflandırma (63, 66, 67, 74, 80) Pnömoni Ağır Pnömoni Çok Ağır Pnömoni Bilinç durumu Normal Uykuya eğilim Letarji/konfüzyon/olabilir ağrılı uyaranlara yanıtsızlık İnleme Yok Olabilir Var Renk Normal Soluk Siyanotik Solunum Hızı Takipneik Takipneik Takipneik-Apneik Göğüste Çekilme Yok Var Var Beslenme Normal Oral alımda azalma Beslenemez Dehidratasyon Yok Olabilir Var (Ģok bulguları) 22 Göğüs muayenesinde akciğer seslerinin oskültasyon ile değerlendirilmesi pnömoni tanısında ve olası komplikasyonların geliĢimini izlemede büyük önem taĢır. Akciğer parankiminde konsolidasyon varlığında fizik muayenede solunum seslerinde azalma, bronĢial solunum, bronkofoni, vokal fremitusta artma, perküsyonla matite saptanır. Dehidratasyon varlığında oskültasyon bulguları olmayabilir. Lober pnömoninin iyileĢme döneminde ve bronkopnömonide dinlemekle krepitan raller ya da sekretuvar kaba raller duyulabilir. Göğüs oskültasyonunda bronĢial solunum olmaksızın hıĢıltı (wheezing) varlığı, alt solunum yolu enfeksiyonlarının viral ya da atipik bakteriyel etkenlerini düĢündürür (63, 67, 74) Ayaktan izlenen akut alt solunum yolu hastalığı olan çocuklarda göğüs radyografilerinin klinik sonuca etkisi saptanmamıĢtır. Pnömoni tanısı, birinci basamak düzeyinde öykü ve fizik muayene bulguları ile konulabilir. Ağır ve çok ağır pnömonisi olmayan hastalarda radyolojik inceleme gerekli değildir. Maliyet, radyasyona maruziyet, personel ve alt yapı gereksinimi nedeniyle pnömoni tanısında radyolojik yöntemler birinci basamak düzeyinde rutin olarak kullanılmamalıdır (74, 81, 83-85). Göğüs radyolojisi etkeni ayırt etmek için kullanılmamalıdır. Radyolojik bulgular etiyolojik tanı için zayıf bir göstergedir. Lober konsolidasyon, plevral efüzyon veya parankimal nekroz (pnömotosel, vb.) ile birlikte ise genellikle bakteriyel pnömoninin göstergesidir. Bu bulgular bakteriyel etiyoloji için özgül, ancak duyarlı değildir. Mikoplazma pnömonilerinin %40-52‟sinde, pnömokok pnömonilerinin %85‟inde lober konsolidasyon saptanır. Radyolojik ve mikrobiyolojik olarak kanıtlanmıĢ pnömonilerde, alveoler infilitrasyonu olan hastaların %74‟ünde etkenin bakteriyel olduğu gösterilmiĢtir. Ġnfluenza pnömonisi olan çocukların da %25‟inde alveoler infilitrasyon saptanmıĢtır (81, 83-87). Hastanın tedavi sonrası asemptomik hale geldiği, komplikasyon geliĢmemiĢ durumlarda izlemde kontrol akciğer grafisine gerek yoktur (87). Pnömoni tanısında radyolojik değerlendirme endikasyonları Tablo-11‟de gösterilmiĢtir. 23 Tablo-11: Pnömoni tanısında radyolojik değerlendirme endikasyonları (77, 88) • Klinik bulgularda belirsizlik • Ağır ve çok ağır pnömoni bulguları • Komplikasyon geliĢimi (plevral efüzyon, vb.), • Ayaktan standart tedaviye yanıtsızlık ve uzamıĢ klinik seyir • Hasta 5 yaĢından küçük, >39ºC odağı belli olmayan ateĢi var ve beyaz küre sayısı 20.000/mm³ nin üzerinde ise • Yineleyen pnömoni varlığı • Akciğer tüberkülozu Ģüphesi • Yabancı cisim aspirasyonu Ģüphesi • Solunum güçlüğüne neden olan diğer nedenlerin dıĢlanmasında Toplum kökenli pnömonilerde, klinik ve radyolojik bulgular etiyolojik etkenin belirlenmesinde güvenilir yöntemler değildir. Pnömoni etkenlerini belirlemek için yapılan tanısal araĢtırmalar, sadece hastaneye yatırılan çocuklar için gereklidir (63, 32, 74). Pnömoni tanısı ile hastaneye yatırılan çocuk hastalarda yapılacak laboratuvar araĢtırması önerileri Tablo-12‟de gösterilmiĢtir (44). 24 Tablo-12: Pnömoni tanısı ile hastaneye yatırılan çocuklarda yapılacak araĢtırma önerileri (44, 89) Araştırmalar Kısıtlılıkları Yararları Bakteriyel ajanın tipi ve antibiotik duyarlığı tanımlanır Kan Kültürü < %20 pozitif sonuç Hedefe yönelik antibiyotik tedavisi belirlenir Epidemiyolojik sürveyans Bakteriyel viral Testlerin kombinasyonu bakteriyel ESH, CRP, PCT, BK ayırımında yararsız enfeksiyonu kanıtlamada yararlı olabilir Balgamda gram Uygun örnek almak güç Bakteriyel ajanın tipi ve antibiotik boyama duyarlığı tanımlanır Bakteriyel ajanın tipi ve antibiotik duyarlığı tanımlanır Loküle sıvılarda örnek Hedefe yönelik antibiotik tedavisi Plevral sıvı aspirat almak güç belirlenir Ġnterkostal drenaj seti yerleĢtirme gereksinimini belirler Bakteriyel karma NFA’da viral antijen enfeksiyon dıĢlanamaz <18 ayda, RSV, Parainfluenza, Influenza, araştırması Adenovirus için özgül Maliyet, karma NFA’larda viral enfeksiyon dıĢlanamaz Yapılabilir (Ag araĢtırması negatifse) kültür Bakteriyel karma Mycoplasma ve Chlamydia NFA’larda PCR enfeksiyon dıĢlanamaz enfeksiyonlarında yararlı Nazofaringeal NFA bakteriyel kolonizasyon Önerilmez kültür Çift serum örneği Akut enfeksiyonda yararlı değil Seroloji gerektirir Tedavi kararını etkilemez BCG (+)‟lerde yorumu Prevelansın yüksek olduğu ülkelerde TDT güç ve/veya temas öyküsü varlığında değerli ESH: Eritrosit sedimentasyon hızı; CRP: C reaktif protein; PCT: Prokalsitonin; BK: Beyaz küre; RSV: Respiratuar sinsityal virus; NFA: Nazofaringeal aspirat; TDT: Tüberkülin deri testi; PCR: Polimeraz zincir reaksiyonu 25 III.D. Tedavi Tedavinin temel hedefleri; Oksijenlenmenin sağlanması, yaĢamsal fonksiyonların desteklenmesi, etken mikroorganizmanın temizlenmesi, hastalığın klinik olarak iyileĢmesidir. Daha güvenilir ve hızlı tanısal testler geliĢtirilene kadar, çocuk hastaların büyük bir bölümünde antibiyotik tedavisi ampiriktir. Tedavinin seçimi; hastanın yaĢı, klinik, laboratuvar ve radyolojik bulguları, farklı patojenlerin bölgesel ve mevsimsel prevalansı, bölgesel antibiyotik direnci bilgileri ve direnç geliĢimini kolaylaĢtıran kiĢisel risk faktörlerine dayandırılmalıdır. Bu verilerin dikkate alınarak hazırlandığı pnömoni tanı ve tedavi rehberlerine uyulması morbidite ve mortaliteyi azaltır (63, 67, 74). Tablo-13‟de toplum kökenli pnömonilerde antibiyotik tedavisi verilmiĢtir. 26 Tablo-13: Toplumda GeliĢen Pnömonilerde Antibiyotik Tedavisi (44-46, 63, 67, 74, 90) Yaş Ayaktan Tedavi Hastanede Tedavi Pnömoni Ağır pnömoni *Çok ağır pnömoni 0-2 ay Hastaneye yatır Ampisilin §AmpisilinIV+Sefotaksim IV+Aminoglikozit ±Aminoglikozit 3 hafta-3 ay **(C.trachomatis için) Sefotaksim/Seftriakson Sefotaksim/Seftriakson Oral makrolid ±Makrolid ±Makrolid (azitromisin, (C. trachomatis için) (C. trachomatis için) klaritromisin, eritromisin) 2 ay-5 yaş *** Penisilin veya ***Penisilin G/ §Sefotaksim/Seftriakson # Amoksisilin Ampisilin-sulbaktam/ amoksisilin-klavulonat/ Sefuroksim# >5 yaş ***Penisilin/Amoksisilin Penisilin G/Ampisilin §Sefotaksim/Seftriakson ve/veya Makrolid ve/veya Makrolid ±Makrolid *Hasta toksik görünümde ve sepsis bulguları varsa ve/veya plevral ampiyem, pnömotosel veya piyopnömotoraks varsa **Hasta afebril, hipoksemi ve toksisite bulguları yok, ancak boğulur tarzda öksürüğü varsa ***Olası etken S. pneumoniae ise, akciğer grafisinde lober konsolidasyon saptanmıĢsa §Yoğun bakımda izlenen çok ağır olgularda, S. pneumonia suĢlarında beta laktam direncinde veya MRSA‟ya bağlı tedavi yetersizliğinde vankomisin veya linezolid ekle #Tedaviye yanıt iyi değilse makrolid ekle 27 Tablo-14‟de pnömonili çocuklarda hastaneye yatıĢ kriterleri verilmiĢtir. Tablo-14: Hastaneye YatıĢ Kriterleri (44-47, 63, 65-67) • 2 ayın altında pnömoni tanısı alan her bebek • Hipoksemi (SpO2 ≤% 92) • Solunum güçlüğü bulguları • Takipne varlığı (SS >70/dk, süt çocuğu; SS >50/dk, büyük çocuk) • Bilinç düzeyinde bozulma • Ağızdan beslenememe • Dehidratasyon / önemli miktarda kusma • Toksik görünüm • Ağızdan verilen antibiotiklere yanıtsızlık (Ayaktan tedavi sırasında klinik ilerleme) • Akciğer grafisinde multilober tutulum, geniĢ atelektazi,apse, pnömotosel, plevral efüzyon • Hızlı radyolojik ilerleme • Tedavi uyumsuzluğu (Anne / babanın tedaviye uymaması) • Sosyal endikasyon (Ailenin evde bakım koĢullarının yetersizliği) AĢağıdaki durumlarda hastalar solunum destek tedavisinin sağlanabileceği yoğun bakım ünitesi içeren merkezlere gönderilmelidir (Tablo-15). Tablo-15: Yoğun bakım ünitesine sevk kriterleri (66, 67, 74, 91) • FiO2 >%60 iken oksijen saturasyonu >%92 sürdürülemiyor ise • Tekrarlayan apne ya da solunumda düzensizlik • ġok varlığı • Solunum hızı ve kalp tepe atımında artıĢ, Ģiddetli solunum sıkıntısı ve çocukta yorulma bulguları (PCO2 yüksekliği eĢlik etsin ya da etmesin) 28 IV. Üriner Sistem Enfeksiyonları Üriner sistem enfeksiyonu (ÜSE) üriner sistemin (üretra, mesane, üreter ve böbrek) enfeksiyonu olup çocukluk çağının en sık görülen enfeksiyonlarındandır, üst solunum yolu enfeksiyonları ve akut otitis media ile birlikte en sık görülen ilk 3 enfeksiyon arasındadır. Çocukluk döneminde tüm populasyonun %10‟u en az bir kez üriner sistem enfeksiyonu geçirmektedir (92). Üriner sistem kabaca, alt üriner sistem (üretra, mesane) ve üst üriner sistem (üreter, renal pelvis, kaliks ve renal parankim) olarak 2 grupta incelenebilir. Üriner sistem enfeksiyonları da alt üriner sistem enfeksiyonu (üretrit ve esas olarak sistit) ve üst üriner sistem enfeksiyonu (genel olarak piyelonefrit) Ģeklinde adlandırılır. Üriner sistem enfeksiyonları komplike - komplike olmayan, semptomatik - asemptomatik, ilk üriner sistem enfeksiyonu, tekrarlayan ÜSE (relaps, reenfeksiyon), üst ÜSE - alt ÜSE olarak sınıflandırılabilir. IV.A. Epidemiyoloji ve İnsidans Sağlıklı çocuklarda kesitsel prevalans okul öncesinde ~%2-3, okul çağında kızlarda;~%1-2, erkeklerde; ~%0.03-0.2 arasındadır (93, 94). AteĢi olan 2-12 aylık bebeklerde üriner sistem enfeksiyonu %5.6, <2 aylık yenidoğanlarda %4.6 oranında saptanmıĢtır (93). Ġlk 2 yaĢta; febril bebeklerde erkeklerde %2-3, kızlarda %7-8 ÜSE saptanmıĢtır (95). Ġlk ayda tüm yenidoğanlarda üriner sistem enfeksiyonu insidansı %0.1-1 arasındadır ve düĢük doğum ağırlığında %10‟a kadar çıkabilir (96). 2007 yılında yapılan toplum tabanlı çok merkezli bir çalıĢmada 6 yaĢ altındaki çocuklarda ÜSE kümülatif riski %4.2 olarak saptanmıĢtır (97). ÜSE ateĢ yüksekliği ile çocuk acil polikliniğine baĢvuran 0-24 aylık çocuklarda %1.9 ile %21 arasında değiĢen prevelans ile sık görülen ciddi bakteriyel enfeksiyonlar arasında yer almaktadır (98-106). YaĢamın ilk aylarında sünnetsiz erkeklerde, ateĢli ÜSE kızlardan daha sık görülmektedir. Son yapılan bir çalıĢmada sünnetsiz erkek bebeklerde ÜSE sıklığı (%21), kız bebeklerden (%5) ve sünnetli erkek bebeklerden (%2.3) daha yüksek saptanmıĢtır (106). Altı aydan büyük 29 çocuklarda ÜSE kızlarda daha sıktır (101, 103). Ġlk 1 yaĢta erkek/kız oranı 2.8-5.4 civarındadır. Bir–iki yaĢından sonra kızlarda sıklık belirgin olarak artmaktadır (E/K=Ortalama 1/10) (107). Erkek bebeklerde <1 yaĢta özellikle ilk aylarda daha fazla olmak üzere prepisyum bir risk faktörü gibi görülmektedir. Sünnet; erkeklerde <1 yaĢta ÜSE riskini ~3.7-20 kat azaltır (%4‟e karĢı %0.2) (108, 109). Bu konuda yapılmıĢ çoğu çalıĢma <1 yaĢ bebekler üzerindedir, ama bu koruyucu etki muhtemelen daha sonra da devam etmektedir (95). Yenidoğanda etkenin geçiĢi genellikle hematojendir ve sepsisle birliktedir. Yenidoğanda izole ÜSE nadirdir. Yenidoğan sonrasında (özellikle kızlarda üretranın kısalığı riski arttırır) asendan geçiĢ söz konusudur. IV.B. Etyoloji Genellikle etken enterik bakterilerdir. E. coli en sık (%80) görülen etkendir (98, 99, 110-113). Klebsiella, proteus, enterobakter, pseudomonas diğer sık görülen gram negatif mikroorganizmalardır (111). Gram pozitif ve anaerob bakteriler daha az görülür. Gram pozitif organizmalardan grup B streptokoklar ve enterokoklar yenidoğanlarda ve bebeklerde, Staphylococcus saprophyticus adölesanlarda üriner sistem enfeksiyonuna neden olmaktadır (114, 115). Funguslar çok nadir etkenlerdir. Daha çok diabetiklerde, immün yetmezliği olanlarda, üriner keteteri olanlarda ve uzun süre antibiyotik tedavisi alanlarda görülürler (116). Ülkemizde yapılmıĢ bir çalıĢmada yenidoğan sonrası ilk semptomatik ÜSE‟de yaklaĢık %62 E. coli, %16 enterobakter, %9 proteus ve %9 klebsiella saptanmıĢtır (117). IV.C. Klinik Bulgular Klinik bulgular yaĢa göre büyük ölçüde farklılık gösterebilir. Klinik değerlendirme açısından olguları yaĢ gruplarına göre incelemek yararlıdır (Tablo-16). ÜSE‟de klinik bulgular çok değiĢken olabilir, bu nedenle en ufak Ģüphede üriner değerlendirme yapılması uygundur. Özellikle yenidoğan ve küçük bebeklerde üriner sisteme lokalizasyonu düĢündürecek semptom ve fizik muayene bulguları sıklıkla yoktur ve non-spesifik enfeksiyon bulguları eĢlik edebilir. Bu nedenle açıklanamayan ateĢ ve enfeksiyon durumunda ÜSE düĢünerek temel tetkiklerin yapılmasında yarar vardır. 30 ÜSE kliniği olan bir çocukta, ürgensi, pollaküri, dizüri, sekonder enürezis, kötü kokulu idrar daha çok sistiti (alt ÜSE), yüksek ateĢ, yan-bel ağrısı, karın ağrısı, irritabilite, bulantı, kusma, toksik tablo gibi sistemik enfeksiyon bulguları daha çok piyelonefriti (üst ÜSE) düĢündürür. Ürgensi, pollaküri, dizüri gibi bulgular üriner sistem enfeksiyonu olmadan üretrit, vulvovajinit, balanit, topikal irritanlar, vajinal yabancı cisim, kıl kurdu, travma (cinsel taciz, mastürbasyon dahil), emosyonel stres gibi çeĢitli durumlarda da geliĢebilir. Sistit genellikle ateĢ yapmaz ve renal hasara yol açmaz (107). Çocuklarda asemptomatik bakteriüri tanısını koymadan önce klinik bulguların dikkatle gözden geçirilmesi gerekir Örneğin; gündüz veya gece sekonder enürezis, karın ağrısı, idrar sırasında perineal rahatsızlık gibi bulgular olayın semptomatik olduğunu düĢündürür (107). Tablo-16: YaĢlara göre ÜSE baĢlıca klinik bulguları Yenidoğan ve Süt çocuğu Küçük çocuk Büyük çocuk küçük bebek (3-24 ay) (2-6 yaĢ) (>6 yaĢ) (<2 ay) Emmede AteĢ yüksekliği AteĢ yüksekliği AteĢ yüksekliği azalma Beslenme Karın ağrısı Alt karın, bel Kusma, ishal sorunları, kilo Enürezis ağrısı Tartı alamama alamama (sekonder) Enürezis Nedensiz sarılık GIS semptomları Pis kokulu idrar (sekonder) Isı bozuklukları (kolik, kusma, ishal, Üriner Pis kokulu idrar MSS bulguları karın ĢiĢliği gibi) semptomlar Üriner Diğer sepsis Pis kokulu idrar (dizüri, ürgensi, semptomlar bulguları pollaküri) (dizüri, ürgensi, pollaküri) 31 IV.D. Tanı ÜSE düĢünülen bir çocukta uygun laboratuvar yöntemleri ile tanıyı kesinleĢtirmek gereklidir. Tanıda altın standart uygun alınmıĢ idrarda kültür pozitifliğidir. Tam idrar tetkiki bulguları destekleyici niteliktedir. YanlıĢ negatif tanı; tedavisiz bırakılmıĢ hastada (özellikle <2 yaĢta) ciddi komplikasyon riski doğurur, renal skar riskini arttırır, aksine yanlıĢ pozitif tanı ise gereksiz antibiyotik kullanımının yanı sıra gereksiz invaziv ve pahalı tetkiklere yol açar. Renal apse komplikasyonu varlığında kanda lökosit anlamlı yükselebilir (>20.000-25.000/mm³ gibi). ÜSE olan bebeklerde ve herhangi bir yaĢta obstrüktif üropati varsa kan kültürü almakta uygundur (107). Tam idrar tetkiki (TĠT); stick testi ile lökosit esteraz (LE) (stick değerleri arasında tek baĢına en değerli kabul edilen testtir, sensitivitesi %60- 70, spesifitesi %60-90 kadardır) (Ü5), nitrit (pozitif olması ÜSE ihtimalini kuvvetle destekler, negatif olması ÜSE‟yi ekarte ettirmez), kan, protein, dansite ve sedimentin mikroskobik (lökosit ve bakteri açısından) değerlendirilmesini içerir. Uygun alınmıĢ (suprapubik aspirasyon veya kateter ile) idrarda LE ve/veya nitrit testi pozitifliği febril <2 yaĢ bebeklerde, kültüre yakın oranda anlamlı olduğu bilinmektedir (95). TĠT; santrifüjlü (klasik yöntem) veya santrifüj yapılmadan (geliĢtirilmiĢ) düz idrarla inceleme Ģeklinde olabilir. Standart idrar tetkikinde santifüje edilmiĢ örnekte >5 lökosit/HPF olması pyüri, boyanmamıĢ sedimentte >1 bakteri/HPF (büyük büyütme alanı, genellikle objektif düzeyi x40) olması bakteriüri olarak tanımlanır (94, 95). Piyüri ÜSE‟yi destekleyen önemli bir bulgudur. Ama bakteriyel ÜSE dıĢı bazı hastalıklarda da piyüri görülebilir (Tablo-17). Ġdrar tetkiki ÜSE tanısında altın standart olmamakla birlikte asemptomatik çocukta idrar tetkiki normal ise ÜSE ihtimali genellikle beklenmez ve kültür almaya gerek yoktur. Ancak semptomatik bir çocukta ÜSE düĢünülüyorsa idrar tetkiki normal bile olsa idrar kültürü göndermek gerekir (107). GeliĢtirilmiĢ idrar tetkikinde santrifüje edilmemiĢ idrarda >10 lökosit/mm³ piyüri, gram boyanmıĢ (santifüje edilmemiĢ 2 damla idrar ile) 32 preparatta herhangi bir bakteri/10 immersiyon alanı bakteriüri olarak tanımlanır. GeniĢletilmiĢ idrar tetkikinin, standart idrar tetkikine göre sensitivite (%84‟e %65) ve pozitif prediktif değeri (%93‟e %80) daha fazladır (95). Tablo-17: Üriner sistem enfeksiyonu olmadan piyüri nedenleri Febril sistemik hastalık Dehidratasyon (konsantre idrar) Kateter veya uygulama iritasyonu Cerrahi uygulama sonrası KomĢu doku inflamasyonu (Akut apandisit gibi) TaĢ Akut glomerulonefrit Ġntersitisiyel nefrit Kandida, tüberküloz, üreoplazma gibi non-bakteriyel enfeksiyon (bakteriyel kültürde üreme saptanmaz) ÜSE için altın standart uygun alınmıĢ idrarda (suprapubik aspirasyon, kateter, büyük ve koopere çocuklarda uygun alınmıĢ orta akım idrarı) kültür pozitifliğidir. Suprapubik aspirasyonda herhangi bir üreme anlamlıdır, ama sıklıkla >100/ml standart olarak pozitif kabul edilir (118, 119). Kateter kültüründe genellikle >50000/ml, orta akım idrarında >100000/ml anlamlı bakteriüri olarak kabul edilir (94, 119). Yenidoğanda kliniği olan olgularda kateterle tek tip mikroorganizma ürediğinde >1000/ml bakteri bile anlamlı kabul edilebilir (96, 118). Torba idrar kültür yöntemindeki üremelerin yaklaĢık %85‟i yanlıĢ pozitif olduğundan dikkate alınmamalıdır. Torba idrar kültürünün önemi; üreme yoksa ÜSE‟nin ekarte edilebileceği yönündedir (95). Ġdrarda lökosit silendiri, dansitesinin geçici düĢüklüğü (izostenuri), kanda lökositoz ve sistemik bakteriyel enfeksiyon bulguları, CRP ve sedimantasyon yüksekliği, yapılabilirse serum prokalsitonin, β mikroglobulin yüksekliği piyelonefriti düĢündürür. DMSA renal kortikal sintigrafi yapılabilirse akut dönemde pozitif bulgu (perfüzyon defekti) piyelonefritin en güvenilir 33 bulgularındandır. Ülkemizde yapılan prospektif bir çalıĢmada, olguların yaklaĢık yarısında piyelonefriti destekler biçimde CRP ve sedimantasyon yüksekliği, %63 olguda DMSA patolojisi saptanmıĢtır (117). ÜSE olan febril bebeklerde %2-9 (yenidoğanda %30‟a kadar çıkabilir) oranında birlikte bakteriyemi olabilir, bu nedenle özellikle sistemik enfeksiyon bulguları varsa kan kültürü de alınması uygundur. Bebeklerde E. coli bakteriyemisinin fatalite riski %10-12 gibi yüksek olabilir (95). ÜSE olan bir çocukta bakteriyemi varlığı piyelonefriti düĢündürür. Renal yapısal anomali, konjental malformasyon, mesanede rezidüel idrar, yüksek dereceli reflü, ayrıca hidronefroz ve apseleri (renal, perirenal, vs) göstermek için renal ultrasonografi kullanılabilir. Voiding sistoüretrografi (VCUG) ile vezikoüreteral reflü (VUR), mesane yapısı ve posterior uretral valv gibi anomaliler saptanabilir. DMSA sintigrafide; renal perfüzyon defektleri, renal skar görülebilir. Akut dönemde DMSA da perfüzyon defektleri saptanması akut piyelonefritin en güvenilir bulgusudur. IV.E. Tedavi Uygun ve kesin tanı, enfeksiyonun uygun antibiyotik ile tedavisi, destek tedavisi, görüntüleme yöntemlerinin istenmesi ve yorumlanması, hastanın belli aralıklarla izlenmesi, varsa operasyon kararının cerrahla ortak alınması ÜSE yönetiminin önemli basamaklarıdır. ÜSE‟lerde baĢlangıç antibiyotik tedavisi geniĢ spektrumlu olmalıdır. Ayrıca seçilecek antibiyotik hastanın daha önce kullandığı antibiyotikler, ilaç alerjileri ve toplumdaki direnç göz önüne alınarak her hastaya göre düzenlenmelidir. Ağır durumlarda veya beslenemeyen çocuklarda tedaviye hastanede ve parenteral baĢlanır, düzelme sağlandıktan ve hasta stabil olduktan sonra tedavi ayaktan devam edebilir. Metaanaliz çalıĢmalarında oral antibiyotik tedavisi veya parenteral baĢlayıp ardıĢık oral devam eden antibiyotik tedavisi çocuklarda ağır ÜSE tedavisinde parenteral tedavi kadar etkili bulunmuĢtur (120, 121). Çocuklarda özellikle iki yaĢ altında <7 gün tedavi rejimleri önerilmez. Klinik yanıt alınan durumlarda ek bir endikasyon yoksa 14 günden fazla tedavinin ek yararı genellikle olmaz. Kontrol idrar kültürü, tedavi bitiminden birkaç gün ile bir haftaya kadar olan bir süre de 34 idrarın steril olduğundan emin olmak için yapılır (107, 122). Bazı yazarlar çocuk asemptomatik olsa bile belli aralıklarla 1-2 yıl süresince takip idrar kültürü alınmasını önerir (107). Yenidoğanda ve iki ayın altındaki bebeklerde idrar kültürü sonuçlanana kadar ampisilin+gentamisin (sepsis tedavisi) baĢlanır. Tedavi 2- 3 hafta ve parenteral verilir. Tedavinin 24-48. saatlerinde kontrol idrar kültürü yapılır. Yenidoğan ve küçük bebeklerde VCUG için 4 hafta beklenecekse VUR ekarte edilene kadar antibiyotik (amoksisilin) proflaksisi verilir. AteĢli <6 yaĢ çocuklarda kültür sonuçlanana kadar; sefalosporinler (1., 2., 3. kuĢak) uygundur. Risk faktörü varsa veya <2 yaĢ çocuklarda 3. kuĢak sefalosporin tercih edilmelidir, sepsis bulguları varsa aminoglikozid eklenmelidir. Genel durumu kötü, oral alamayan, kusan çocuklarda baĢlangıç tedavisi parenteral olmalı, gerekirse yatırılmalıdır. 48-72 saat sonra durumu düzelmeye baĢladıktan sonra oral tedaviye geçilebilir. Bu çocuklarda toplam tedavi süresi 14 gündür. Altı yaĢından büyük çocuklarda üst ÜSE varsa <6 yaĢ çocuklara uygulanan yaklaĢım uygundur. Alt ÜSE varsa kültür sonucu çıkana kadar ampisilin sulbaktam veya oral sefalosporinler verilebilir, tedavi süresi ilk 48 saatte klinik düzelme varsa 7-10 gün kadar olabilir. Ülkemizde yapılan çalıĢmalarda ÜSE‟de ampisilin ve Trimetoprim/sulfametoksazole (TMP/SMX) %50 üzerinde direnç saptandığından dikkatle verilmesi gereklidir. ÜSE‟li çocukların ~%30-50‟sinde rekürrens olur. Rekürrens hızı antibiyotik tedavi süresiyle iliĢkili değildir. 6 ayda 2 ve daha fazla; 12 ayda 3 ve daha fazla atak geçiren çocuklara kronik supresif antibiyotik (profilaktik antibiyotik) verilebilir. Rekürren enfeksiyon ve renal yapısal anomali/anatomik defekt, VUR gibi durumlarda sorun devam ettiği sürece profilaktik antibiyotik verilir. 6-10 yaĢından sonra rekürrens riski azalır. Profilakside; TMP/SMX (2 mg/kg/doz), nitrofurantoin (1-2 mg/kg/doz), ayrıca sulfizoksazol, nalidiksik asit, methenemin mandelat kullanılabilir. Yenidoğanlarda genellikle amoksisilin verilir (20 mg/kg/doz). Altı ayın altındaki çocuklarda nitrofurantoin verilmez. TMP/SMX ise iki ayın üzerindeki çocuklarda proflaktik olarak verilebilir. Proflaksi için, geniĢ spektrumlu antibiyotikler tercih edilmemelidir. ÜSE riskini ve rekürrensleri azaltmak için genel önlemler olarak; perineal 35 hijyen ve önden arkaya temizlik (özellikle kızlarda), küvette köpük banyosundan kaçınmak ve duĢ Ģeklinde yıkanmak, kabızlığın önlenmesi, günlük ve pamuklu tahriĢ etmeyen iç çamaĢırı giyilmesi, yeterli su alımı, mesaneyi 3-4 saatte bir boĢaltmak ve idrarı tutmamak sayılabilir. V. Akut Faz Proteinleri Enfeksiyonlar, immünolojik süreçler, doku hasarları ve inflamatuvar olaylar organizmada saatler ya da günler içinde sistemik bir yanıta neden olur. Bu tabloya akut faz yanıtı, ortaya çıkan maddelere akut faz reaktanları denir (1, 123, 124). Akut faz yanıtının görevi; patojenleri izole etmek ve etkisizleĢtirmek, doku hasarını en aza indirerek baĢka patojen giriĢini engellemek, onarımı baĢlatmak ve böylece konak hemostatik mekanizmalarının hızlı bir biçimde normal fizyolojik fonksiyonunu kazanmasını sağlamaktır. Akut faz yanıtı metabolik, endokrinolojik, nörolojik ve immünolojik olayları içerir (2). Bu dönemde serum veya plazma düzeyinde artıĢı ya da azalıĢı saptanan proteinlere de akut faz proteinleri ya da akut faz reaktanları adı verilmektedir (125). Bilinen 30'un üzerinde akut faz proteini vardır. Plazma düzeyi en az % 25 artanlara “pozitif akut faz proteini”, en az % 25 azalanlara ise “negatif akut faz proteini” denir (2) (Tablo-18). 36 Tablo-18: Akut Faz Proteinleri Pozitif Akut Faz Proteinleri Negatif Akut Faz Proteinleri C-reaktif protein Albumin Serum amyloid A Pre-albumin Serum amyloid P Transferin Alfa 1 antitripsin Apo A1 Alfa 1 antikimotripsin Apo A2 Alfa 2 antiplasmin Heparin kofaktör 2 Haptoglobülin Seruloplasmin Fibrinojen Von-Willebrand faktör Kompleman proteinleri (C2, C3, C4, C5, C9) Alfa 1 asit glikoprotein Akut faz yanıtı enfeksiyon dıĢında immünolojik ve alerjik reaksiyon, termal hasar, travma, cerrahi giriĢim, malignite gibi doku hasarına yol açan birçok sebep sonrasında geliĢebilir (126, 127). Akut faz yanıtının sonucunda oluĢan akut faz proteinleri enfeksiyon tanısında yardımcı olarak kullanılırlar. Fakat akut faz yanıtı birçok faktörden etkilendiğinden dolayı, akut faz proteinleri enfeksiyon tanısı için nonspesifiktirler (126-129). Fakat klinikte hastalığın aktivitesine bağlı olarak inflamasyonun derecesini ve tedaviye verdiği cevabı akut faz proteinlerinin değerlerindeki değiĢimleri takip ederek gözlemleyebiliriz. V.A. C-Reaktif Protein C-reaktif Protein (CRP), kalsiyum iyonlarının varlığında S. pneumoniae‟nin somatik C-polisakkaridi ile presipitasyon veren bir akut faz serum proteinidir. Ġlk defa 1930 yılında Tillet ve Francis, hasta serumlarında S. pneumoniae‟nin tipe özgül olmayan bir antijeni ile presipitasyon veren bir protein bulmuĢlar ve buna C-reaktif protein adını vermiĢlerdir (130-131). 37 CRP sadece bakteri, mantar ve protozoal parazitlerde bulunan polisakkaridlere bağlanmakla kalmaz; kalsiyum iyonları varlığında fosforilkolin, lesitin gibi fosfatidil kolinler ve nükleik asitler gibi polianyonlar ile de bağlanır (127). CRP karaciğerde sentezlenen, her biri 187 aminoasit içeren 5 alt üniteden oluĢan, molekül ağırlığı 106 kilodalton olan, pentraxin ailesine üye bir proteindir (126). Bu protein ailesinin özelliği siklik pentamerlerden oluĢmasıdır. Birbirine nonkovalent bağlarla bağlı, glikozillenmemiĢ benzer 5 subünitten oluĢan, diskoid yapıda, oldukça stabil bir proteindir. Proteolize oldukça dirençlidirler (132). CRP sağlıklı bireylerin serumunda çok az miktarda bulunur (<1mg/dl) ve değeri gün içerisinde değiĢiklik göstermez (133). Akut enfeksiyonlar, romatolojik hastalıklar, maligniteler ve akut miyokard enfarktüsü gibi doku hasarı olan birçok durumda diğer pozitif akut faz reaktanları gibi CRP‟nin de düzeyi artmaktadır. CRP düzeyi inflamasyonun baĢlamasından 4-6 saat sonra yükselmeye baĢlar ve 24-48 saat sonra en yüksek değerine ulaĢır (3). Normal düzeyinin 100 ila 2000 katına kadar yükselebilir. CRP düzeyi inflamasyon ve doku hasarı devam ettiği sürece yüksek kalır, yarı ömrü 4-7 saat arasında değiĢtiğinden inflamasyon sonlandığında ancak 3-7 gün içerisinde normale döner (127-134). CRP metabolizmasındaki bu hızlı değiĢiklik doku zedelenmesi ve tamiri ile sıkı bir paralellik gösterir (127). Serum CRP konsantrasyonu laboratuvarlarda nefelometrik yöntemle çabuk, güvenilir ve kolaylıkla ölçülebilir. Bu yüzden hastalığın aktivitesinin gösterilmesinde, değiĢim hızı çok daha yavaĢ ve az olan diğer akut faz reaktanlarına göre CRP‟nin üstünlüğü vardır (126, 127). Aynı zamanda literatürde belirtildiği gibi, CRP diğer akut faz reaktanlarına özellikle de ESH‟ya göre çok daha az faktörden etkilenmektedir (126). CRP bakteri, mantar ve parazitlerde bulunan fosforilkolin, galaktoz parçaları, diğer polisakkaridler ve peptidosakkaridlere bağlanır. CRP polivalan bir ligandla kompleksleĢtiği zaman kompleman sistemini C1q ile baĢlayan klasik yoldan aktive eder ve kendisi bir opsonin gibi davranır. Son yıllarda yapılan çalıĢmalar, kompleman sisteminde yer alan faktör H‟ın CRP‟ye bağlandığını ve bu bağlanmanın alternatif yolu ve C5 konvertazları 38 güçlendirdiğini göstermektedir. CRP, antikorlar gibi opsonizasyonu, fagositozu, inflamatuar tepkimenin bir yanıtı olarak invaze olan hücrelerin lizisini baĢlatabilmektedir. CRP ve kompleman komponentleri, mikroorganizmanın eliminasyonunda doğrudan rol oynayan akut faz proteinleridir (135-140). Ġnvitro çalıĢmalar CRP‟nin nötrofilleri aktive ettiğini, trombositlerin agregasyonunu inhibe ettiğini, trombositlerin degranülasyonunu baĢlattığını, natural killer (NK) hücrelerinin aktivitesini arttırdığını, monosit ve makrofajların tümörosidal aktivitesini arttırdığını ve enfekte hücrelere karĢı geliĢen hücre bağımlı sitotoksik yanıtı potansiyel olarak kolaylaĢtırdığını göstermektedir (139). V.A.a. CRP’nin Enfeksiyon Hastalıklarında Kullanımı CRP klinikte genellikle aynı bulguları gösteren viral ve bakteriyel enfeksiyonların ayırımının yapılmasında, ağır bakteriyel enfeksiyonların antibiyotik tedavisine yanıtlarının değerlendirilmesinde ve geliĢen komplikasyonların belirlenmesinde faydalıdır. Tek bir değer değil, klinik bulgularla beraber seri CRP ölçümleri hastalığın gidiĢi hakkında daha çok bilgi verir (126, 127). Genel olarak invaziv akut bakteriyel enfeksiyonlarda CRP değeri yüksek saptanırken, viral enfeksiyonlarda daha düĢük bulunmaktadır (1, 3, 127). Fakat bu kesin bir kural değildir. Adenovirus, sitomegalovirus, influenza, kabakulak, kızamık ve diğer virüslere bağlı enfeksiyonlarda da yüksek olarak saptanabilir (127). Ayrıca CRP düzeyinin düĢük olması bakteriyel enfeksiyon olasılığını ortadan kaldırmaz. Hastalığın baĢlangıcından itibaren ilk 12 saat içerisinde CRP değeri negatif bulunabilir. Bu yüzden klinik olarak bakteriyel enfeksiyondan Ģüpheleniliyorsa seri CRP ölçümleri kullanılmalıdır (141). Genel olarak bakteriyel enfeksiyonlarda CRP düzeyindeki yükselme doku hasarı ile paralellik gösterir, fakat enfeksiyonun etiyolojisini göstermez (127). CRP bakteriyel enfeksiyonu saptamada ESH ve kan beyaz küre sayısından daha değerlidir (126, 142, 143). V.B. Prokalsitonin Prokalsitonin (PCT), kalsitoninin prekürsörü olarak ilk kez 1989 yılında Ghillani ve arkadaĢları tarafından tanımlanmıĢtır (144, 145). PCT 39 moleküler ağırlığı yaklaĢık 13 kilodalton olan, 116 aminoasid içeren bir polipeptiddir (ġekil-1) (144, 146). Şekil-1: Prokalsitonin molekülünün yapısı Aktif kalsitonin, tiroid bezinin C hücrelerinde spesifik proteolitik enzimler aracılığı ile prokalsitoninden üretilir. PCT ve kalsitonin sentezi Calc-I geninin transkripsiyonu sonrası preprokalsitonin adı verilen 141 aminoasid içeren peptidin translasyonu ile baĢlamaktadır. Bu protein bir sinyal dizisi (1- 25. aminoasidler), prokalsitoninin N terminal bölgesi (N-ProCT), kalsitonin dizisi ve katakalsin adı verilen PCT‟nin C terminal bölgesini içermektedir (ġekil-2) (144, 146). Sinyal dizisi proteinin endoplazmik retikuluma alınmasına aracılık eder. Endoplazmik retikuluma alındıktan sonra bu sinyal peptidi degrade olur ve geriye kalan protein, kalsitoninin 60-91. pozisyonlardaki aminoasid dizisini içeren PCT‟dir. Daha ileri proteoliz ile kalsitonin prokalsitoninden ayrıĢır. Endotoksin ve sitokinlerin etkisi altında bu 40 son proteolitik basamak inhibe olur ve PCT ve fragmanları (katakalsin ve N- ProCT) dolaĢıma salınır (144, 147) Normalde ise tüm PCT parçalanır ve kan dolaĢımına salınmaz. Bu nedenle sağlıklı eriĢkinlerde PCT düzeyi 0.1 ng/ml‟nin altındadır. Kalsitoninin kısa yarı ömrüne karĢılık (10 dakika), PCT‟nin yarı ömrü yaklaĢık 20-24 saattir (144, 146). Şekil-2: Prokalsitonini oluĢturan yapılar. Pre-PCT: Preprokalsitonin, N-PCT: N terminal bölge, CT: Kalsitonin, KC: Katakalsin Enfeksiyonlar sırasında PCT‟deki artıĢ tesadüfen keĢfedilmiĢtir ve bu keĢif PCT‟nin bakteriyel enfeksiyonların bir belirteci olarak kullanılmasına yol açmıĢtır (148). Bakteriyel enfeksiyonlarda artmıĢ olarak üretilen PCT‟nin kaynağının tiroid bezinin C hücreleri olmadığı düĢünülmektedir. Tiroidektomi uygulanan hastalarda yüksek PCT seviyelerinin saptanması da bu görüĢün doğruluğunu kanıtlamaktadır (146, 148, 149). Ġnflamatuvar nedenli PCT‟nin akciğer, karaciğer, bağırsaklar ve pankreasta bulunan nöroendokrin hücrelerden salındığı düĢünülmektedir (146, 150, 151). PCT‟nin dolaĢımdaki kan hücreleri tarafından da sentezlenebileceği düĢünülmüĢ ancak sağlıklı gönüllülerin kanlarına in vitro endotoksin uygulanmasından sonra kan hücrelerinde PCT artıĢı gösterilememiĢtir (152). Ancak PCT nereden ve nasıl salınırsa salınsın, enfeksiyonlar sırasında artmıĢ olan PCT düzeyi ile birlikte kalsitonin 41 düzeyinde ve/veya aktivitesinde herhangi bir artıĢ olmamakta, ayrıca kalsiyum düzeyleri ile PCT artıĢı arasında da herhangi bir iliĢki bulunmamaktadır (153). PCT‟nin sepsisteki patofizyolojik rolü kesin değildir. Deneysel bir çalıĢmada PCT uygulanmasının sağkalım oranını azalttığı, PCT‟nin nötralizasyonunun ise artırdığı gözlemlenmiĢtir (144, 154). Polimeraz zincir reaksiyonu ile mononükleer lökositlerdeki PCT mRNA‟sının üretimi değerlendirildiğinde endotoksin ve sepsis ile iliĢkili proinflamatuar sitokinlerin belirgin uyarıcı etkisi ortaya konmuĢtur. PCT üretimi bakteriyel endotoksinler, ekzotoksinler ve bazı sitokinler tarafından uyarılabilmektedir. PCT üretimini indükleyici en potent etken endotoksin iken, endotoksinden sonra en güçlü uyarıcı TNF-alfa‟dır. Sağlıklı gönüllülerde yapılan deneylerde az miktarda intravenöz bakteri endotoksini enjeksiyonu ile PCT indüksiyonu gerçekleĢtirilmiĢtir. Endotoksin enjeksiyonundan 2-4 saat sonra plazmada PCT saptanabilir ve hızla yükselerek 6-12 saat sonra plato değerine ulaĢır. PCT konsantrasyonu 24-48 saat sonrasına kadar yüksek olarak kalır ve iki gün sonra bazal seviyesine tekrar iner (146, 155). PCT, in vivo koĢullarda çok stabil bir protein olup, yarılanma süresi 25-30 saat kadardır (146). Yeni yapılan araĢtırmalar, PCT‟nin lenfositlerde in vitro prostaglandin ve tromboksan sentezinin belirgin inhibisyonuna yol açtığını göstermiĢtir. Buradaki sorumlu mekanizma olasılıkla siklooksijenaz aktivitesinin inhibisyonudur. Eikosanoid sentezinin in vivo inhibisyonu, ciddi bakteriyel enfeksiyon ve sepsiste PCT‟nin ulaĢtığı serum konsantrasyonunda olmaktadır (144, 147). PCT değerleri, septik Ģoktaki hastalarda görülen oldukça büyük artıĢlarla karĢılaĢtırıldığında, kardiyojenik Ģokta çok az bir artıĢ göstermektedir (156). Bu bulgulardan anlaĢılmaktadır ki, septik Ģoktaki PCT artıĢının nedeni kötü organ perfüzyonu değil, enfeksiyona olan inflamatuar reaksiyondur (144). Sağlıklı bireylerde PCT‟nin plazma konsantrasyonları pikogram kadar düĢük düzeylerdedir ve mevcut PCT ölçüm yöntemlerinin belirleyebileceği 42 düzeylerin altındadır (<0,05 ng/ml). PCT'nin 0.5 ng/ml‟nin üstündeki tüm değerleri patolojik kabul edilmektedir (146 ,157). PCT‟nin eliminasyonu için özgül bir yol tanımlanmamıĢtır. Diğer plazma proteinleri gibi proteoliz yolu ile parçalandığı düĢünülmektedir. PCT‟nin böbrekten atılımı eliminasyonda küçük bir rol oynar. Klinik veriler ağır böbrek yetersizliği olan hastalarda PCT‟nin birikmediğini göstermiĢtir. Böbrek yetersizliği olan hastalarda plazma PCT konsantrasyonundaki azalma, böbrek iĢlevi normal olan hastalardan farklı değildir (144, 158). PCT‟nin bir belirteç olarak tanımlanmasını; oda ısısında stabil olması, sıcağa, donmaya ve erimeye dayanıklı olması ve saptanmasında basit laboratuvar tekniklerinin mevcut olması kolaylaĢtırmaktadır (146, 159). V.B.a. Prokalsitonin Kullanım Alanları PCT, bakteriyel enfeksiyonların tanı ve izleminde kullanımı önerilen bir parametredir. Bakteriyel enfeksiyonlar dıĢında; akut sıtma ve fungal enfeksiyonlarda da yüksek plazma konsantrasyonlarında bulunmuĢtur. Lokal bakteriyel kolonizasyon, kapsüllü apseler ve sınırlı lokal enfeksiyonlarda plazma konsantrasyonlarında artıĢ görülmez. Bir üstünlüğü de, immünsuprese hastalarda yeterli uyarı mevcut ise indüklenebilmesidir (146, 155, 159). PCT‟nin klinik yararının kanıtlandığı disiplinler Ģunlardır (146). a) Dahili Birimler - Sepsisin erken ve güvenilir tanısında ve sepsis ciddiyetinin saptanmasında - Akut pankreatitte; enfeksiyon ile steril nekrozun ayırıcı tanısında ve biliyer pankreatiti toksik etiyolojiden erken dönemde ayırt etmede - Nedeni bilinmeyen ateĢin enfeksiyöz etyolojisinin belirlenmesinde - Otoimmün hastalıklarda; viral enfeksiyon veya akut atağı, akut bakteriyel enfeksiyondan ayırt etmede - Akut respiratuar distres sendromunda enfeksiyöz ile nonenfeksiyöz etyolojiyi ayırt etmede b) Hematoloji ve Onkoloji - Ġmmünsüprese hastaların izlenmesinde - Kemoterapi sonrasında nötropenik hastaların izlenmesinde 43 - Onkoloji hastalarında tümör lizisi veya kemoterapinin indüklediği ateĢ ile enfeksiyöz etiyolojilerin ayırıcı tanısında - Viral ve bakteriyel enfeksiyonların ayırımında c) Transplantasyon - Akut organ reddi veya viral enfeksiyonu, bakteriyel enfeksiyondan ayırt etmede - Transplantasyon öncesi akut bakteriyel enfeksiyonun dıĢlanmasında d) Pediyatri - Akut menenjitte bakteriyel ve viral etiyolojilerin ayırımında - Yenidoğan ve süt çocuklarındaki akut ateĢ durumunda, sistemik bakteriyel enfeksiyon veya sepsisi diğer ateĢ nedenlerinden ayırt etmede e) Cerrahi ve yoğun bakım ünitesi - Postoperatif bakteriyel veya septik enfeksiyöz komplikasyonların erken göstergesi olarak - Enfeksiyon odağının cerrahi eliminasyonu sonrası tedavi baĢarısının izlenmesinde - Peritonitte, anastomoz kaçağında ve nonspesifik abdominal semptomların varlığında hastalık seyrinin izlenmesinde - Sepsisin hızlı tanısında ve sepsis riski altındaki hastaların izlenmesinde - Sistemik inflamasyon veya sepsis tanısı alan hastalarda, hastalığın seyri ve tedavisinin izlenmesinde kullanılır. V.C. Serum Amiloid A Serum amiloid A (SAA) proteini, 12-14 kilodalton ağırlığında, amfipatik bir apolipoproteindir. BaĢlangıçta SAA, sadece kronik inflamatuvar hastalıkların bir sonucu olarak ana organlarda biriken ve ikincil amiloid plaklarının baĢlıca bileĢeni olan Amiloid-A proteinin bir dolaĢım öncülü olarak kabul edilmiĢ ve ismini bu proteinden almıĢtır (160, 161). Günümüzde SAA„nın ayrıca en önemli pozitif akut faz proteinlerinden biri olduğu bilinmektedir. Akut Faz Serum Amiloid A‟nın (ASAA), bazı çalıĢmalarda tüm amiloid proteinlerde bulunan beta tabakalı bölgelere ek olarak, alfa heliks de dahil olmak üzere büyük bir olasılıkla iki bölge içerdiği ileri sürülmüĢtür (ġekil- 3) (162). 44 Şekil-3: Ġnsan SAA proteinin yapısı. 104 amino asitlik (1-104) olgun protein ile birlikte 18 (-18-0) amino asitlik sinyal peptidi görülmektedir. 76. kalıntıda, amiloid A proteininin en sık gözlenen C-terminali gösterilmiĢtir. Potansiyel olarak iĢlevsel öneme sahip bölgeler, Ģeklin altındaki renkli çizgilerle belirtilirken, yapısal öneme sahip bölgeler, gölgeleme/tarama yöntemi ile belirtilmiĢtir. Bölgesel sınırlandırma sekansları, ekson 2/3 ve 3/4 ile belirtilmiĢtir (ekson 1 sadece translasyona uğramayan 5„ uç içerir) (162). SAA proteini, 11. kromozomun kısa kolu üzerinde bulunan SAA1, SAA2, SAA3 ve SAA4 olmak üzere 4 SAA gen ailesi tarafından kodlanmaktadır (163). SAA1 ve SAA2 genleri, akut faz SAA formu olan ve inflamasyon sırasında plazma deriĢiminde aĢırı artıĢ gözlenen ASAA„nın kodlanmasından sorumludur. SAA3 bir psödogendir. SAA4 ise akut faz protein olarak kabul edilmeyen yapısal serum amiloid A (CSAA) formunu kodlar (163, 164). ASAA 104, CSAA ise 112 amino asit içerir. CSAA, ASAA„dan 69 ve 70. aminoasitler arasında bulunan bir oktapeptit aracılığı ile ayrılmaktadır (ġekil 3) (165). CSAA, ASAA„nın aksine, akut faz cevap sırasında çok az oranda artmakta ve hem normal durumlarda hem de akut faz durumda HDL„ye bağlı olarak bulunmaktadır (162). 45 SAA baĢlıca karaciğerde sentezlenmekle beraber, arter duvarında bulunan hücreler, adipozitler, fibrositler, makrofaj, endotel hücreleri gibi ekstrahepatik kaynaklardan da düĢük düzeylerde sentezlenmektedir (161, 162, 165). Akut inflamatuvar yanıt sırasında bazı sitokinler (IL-1β, IL-6 ve TNF-α) tarafından SAA üretimi indüklenmekte ve normal fizyolojik durumlarda 1-5 μg/ml olan düzeyinin 1000 katı kadar üzerine çıkabilmektedir (162, 166). SAA, inflamasyondan sonra 8 saat içinde yükselir, 24 saatte maksimum olur, 48 saatten sonra azalmaya baĢlar (167). ASAA proteini dolaĢıma katıldığı takdirde kısa bir zaman içerisinde apolipoprotein A-I„i (ApoA-I) uzaklaĢtırılırmıĢ plazma HDL„sine bağlanır. SAA proteinin N- terminal ilk 11 aminoasit kalıntısının delesyonu veya sekizinci kalıntının (glisin) aspartat ile yer değiĢtirmesi sonucu, HDL„ye bağlanmada bir azalma gözlendiği bildirilmiĢtir (168). SAA, HDL bulunmadığı zaman, LDL veya VLDL„ye bağlanır (169). SAA, HDL„ye bağlı durumda iken fagositik hücrelere bağlanabilmekte ve burada bulunan lizozomal proteinazlar aracılığı ile yıkılabilmektedir (170). SAA‟nın inflamatuar cevabın düzenlenmesinde önemli rol oynadığı ileri sürülmektedir. ASAA, bazı sitokinlerin pirojenik etkisini, prostoglandin E2 üretimini, platelet aktivasyonunu, nötrofillerin oksitadif solunumunu ve antikor üretimini inhibe ettiği gösterilmiĢtir. HDL‟ye bağlı olmayan SAA, lenfositlerce antikor oluĢumunu inhibe etmekte, nötrofillerde respiratuar burst tepkimesini inhibe etmekte, kollojenazı uyarmakta, nötrofil, monosit ve lenfositler için kemotaktik olup endotel hücrelerine adezyonunu artırmaktadır. Ayrıca hücre adezyonu, proliferasyonu ve agregasyonunu da etkilediği gösterilmiĢtir. Otokrin yolla fibroblastlardan kollojenazı uyardığı gösterilmiĢtir (171-178). Ama HDL‟e bağlı iken fonksiyonu bilinmemektedir (179). Pek çok çalıĢma SAA‟nın birçok hastalıktaki önemini vurgulamıĢtır. Akut hastalıklarda, özellikle viral ve bakteriyel olanlarda, SAA seviyesi erken dönemde (genellikle klinik belirtiler baĢlamadan 2 gün önce) yükselir ve pik değere ulaĢır. Ġnflamatuar stimulus kesilince birkaç günde normale döner (180, 181). Kawasaki hastalığında ise serum SAA seviyesi konvelesan dönem boyunca yüksek kalır ve çok geç düĢer (182). 46 Kronik hastalıklardan juvenil romatoid artrit, ankilozan spondilit, Crohn hastalığı ve tüberkülozda da SAA seviyesi artar (183, 184). Malign tümörlerin saptanmasında da SAA faydalı bulunmuĢtur. Özellikle, lenfoma, akciğer, mesane ve prostat kanserlerinde SAA düzeyinin arttığı görülmüĢtür (185-189). SAA böbrek ve karaciğer allogreft rejeksiyonunun saptanmasında da kullanılabilmektedir (190). 47 GEREÇ VE YÖNTEM I. Çalışma Grubu ÇalıĢma Haziran 2009-Haziran 2011 tarihleri arasında prospektif olarak yapıldı. Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu‟ndan 09.06.2009 tarih ve 2009-11/86 karar numarası ile onay alındı. Hastaların ailelerinden aydınlatılmıĢ gönüllü onam formu alındı. ÇalıĢmaya, klinik ve laboratuvar bulguları ile bakteriyel enfeksiyon düĢünülerek Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Kliniğine yatırılarak tedavi edilen, yaĢları 1 ay-18 yaĢ arasında değiĢen toplam 120 hasta alındı. ÇalıĢmaya katılmayı kabul etmeyenler, yenidoğanlar, maligniteli hastalar ile düĢük risk grubunda olup ayaktan tedavi verilen hastalar, baĢvuru öncesi antibiyotik almıĢ olan hastalar çalıĢmaya alınmadı. Hastaların yaĢ, cinsiyet, altta yatan hastalık varlığı, baĢvuru semptom ve bulguları, verilen tedaviler, hastanede kalıĢ süreleri hasta izlem formuna kaydedildi. Hastalar sepsis, menenjit, pnömoni, piyelonefrit ve diğer enfeksiyonlar olmak üzere 5 grupta incelendi. II. Verilerin Toplanması Pnömoni tanısı klinik belirti ve bulgularla birlikte akciğer grafisinde infiltrasyonların varlığı ile konuldu. Klinik olarak hastalarda ateĢ ve/veya akut solunumsal belirtilerin (takipne, göğüste çekilmeler gibi) varlığı arandı. Pnömoni tanısı için DSÖ‟nün takipne kriterleri kullanıldı (Tablo 3). Bakteriyel menenjit tanısı Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) kriterlerine göre konuldu (191). Klinik olarak menenjitten Ģüphelenilen çocuklarda (ateĢ, baĢ ağrısı, ense sertliği, fontanel bombeliği veya mental durumda değiĢiklik) beyin omurilik sıvısında (BOS) protein düzeyinin >100 mg/dL, glukoz düzeyinin <40 mg/dL veya %80‟ini nötrofillerin oluĢturduğu lökosit artıĢının 48 (>100/mm³) olduğu, ancak etkenin saptanmadığı vakalar “olası vakalar” olarak kabul edildi. Klinik olarak menenjitten Ģüphelenilen çocuklarda (ateĢ, baĢ ağrısı, ense sertliği, fontanel bombeliği veya mental durumda değiĢiklik) etken olan bakterinin direkt (BOS, kan veya peteĢiyal lezyonlardan alınan kültürlerden izolasyon) veya indirekt (BOS ve kan örneklerinin gram boyaması) yöntemler ile saptandığı hastalar “doğrulanmıĢ vakalar” olarak kabul edildi (191). Sepsis tanısı International Pediatric Sepsis Concensus Conference‟in pediatrik yaĢ gruplarına göre sepsis kriterleri ve tanımları baz alınarak klinik ve laboratuar bulgular ile konuldu (5). Piyelonefrit tanısı; ateĢ yüksekliği, kusma, yan ağrısı, tam idrar tetkikinde lökosit esteraz veya nitrit pozitifliği, idrar mikroskobik incelemesinde her sahada 5 veya üzerinde lökosit görülmesi ve idrar kültüründe üreme olması ile konuldu (94, 95). Piyürisi olan hastalardan idrar kültürü 5 yaĢ üstü çouklarda uygun temizlik sonrası orta akım idrar örneği alınarak ve 5 yaĢ altındaki çocuklarda ise mesane kateterizasyonu ile idrar örneği alınarak gönderildi. Hastalardan hastaneye yatıĢlarında tam kan sayımı, CRP, PCT, SAA ve kan kültürü için kan örnekleri alındı. Ayrıca antibiyotik tedavisi öncesi idrar kültürü, gerekli hastalardan BOS ve diğer kültürleri gönderildi. Hastalardan tedavinin 48. saatinde, 7 ve 10. günlerde tam kan sayımı, CRP, PCT, SAA için tekrar kan örnekleri alındı. Tam kan sayımı, CRP, PCT, SAA ve kan kültürü hemen çalıĢıldı. Tam kan sayımı Cell-Dyn 3700 cihazında (Abbott Diagnostics Division, ABD) empedans yöntemiyle çalıĢıldı. Serum CRP ve SAA düzeyi BN II device (Dade Behring Marburg GMBH, Marburg, Almanya) cihazı kullanılarak immünonefelometrik yöntem ile çalıĢıldı. Plazma prokalsitonin düzeyleri ELFA (Enzyme-Linked Fluorecent Assay) yötemi kullanılarak VIDAS B.R.A.H.M.S PCT (Lyon, FRANSA) kitiyle çalıĢılmıĢtır. CRP için 0.5 mg/dl, SAA için 6.8 mg/L ve PCT için 0.5 ng/ml altındaki değerler normal kabul edildi. Tam kan sayımında lökosit sayısı <4000 lökopeni, >12000 lökositoz, trombosit sayısı <150000 trombositopeni olarak kabul edildi. Kan, BOS ve 49 diğer steril vücut sıvılarının kültürü BACTEC 9240 cihazında (Becton Dickinson, Heidelberg, Germany) otomatik BACTEC yöntemi ile çalıĢıldı. III. İstatistiksel Analiz SPSS 16.0 for Windows istatistik programı kullanılarak değiĢkenler arasındaki iliĢkiler incelendi. Kategorik değiĢken sıklıkları arasındaki farklar Chi-square testi ile araĢtırıldı. Verilerin normal dağılım gösterip göstermediği Shapiro-Wilk testi ile incelendi. Normal dağılıma uymayan sürekli değiĢkenler için ikiden fazla grup arasındaki fark Kruskal-Wallis testi ile, alt gruplar da Mann-Whitney testi ile karĢılaĢtırıldı. Sürekli değiĢkenler arasındaki korelasyon, Pearson korelasyon kat sayısı kullanılarak araĢtırıldı. Ortanca değerlerle birlikte minimum ve maximum değerler verildi ve anlamlılık düzeyi a=0.05 (p<0,05) olarak alındı. 50 BULGULAR ÇalıĢmamız Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Kliniğine bakteriyel enfeksiyon tanısı ile yatırılan 120 hasta ile yapıldı. Hastaların 66‟sı (%55) erkek, 54‟ü (%45) kız olup, yaĢ ortalamaları 66±62 (1-209) ay idi. Hastalar tanılarına göre 5 gruba ayrıldı. ÇalıĢma grupları ve özellikleri Tablo-19‟da gösterildi. Diğer enfeksiyonlar grubunda (grup 5), 5 abse, 6 yara yeri enfeksiyonu, 4 selülit, 2 mastoidit, 2 peritonit tanısı alan hasta yer aldı. Gruplar arasında yaĢ ve cinsiyet açısından anlamlı farklılık saptanmadı. Tablo-19: Hasta gruplarının demografik özellikleri n (%) YaĢ (ay) Cinsiyet Median (min-max) Erkek Kız n (%) n (%) Grup 1 15 (12.5) 26 (7-132) 10 (8.3) 5 (4.2) Sepsis Grup 2 66 (55) 34 (3-209) 34 (28.3) 32 (26.7) Pnömoni Grup 3 10 (8.3) 54 (3-176) 7 (5.8) 3 (2.5) Menenjit Grup 4 10 (8.3) 66 (14-180) 3 (2.5) 7 (5.8) Piyelonefrit Grup 5 19 (15.8) 60 (1-204) 12 (10) 7 (5.8) Diğer enfeksiyonlar Toplam 120 (100) 37.5 (1-209) 66 (55) 54 (45) Hastaların 82‟sinde (%68.3) altta yatan kronik hastalık vardı. Ġmmun yetmezlik 13 (%15.9) hastada, serebral palsi 13 (%15.9) hastada, kistik fibrozis 6 (%5) hastada, konjenital kalp hastalığı 5 (%4.2) hastada, metabolik hastalık 5 (%4.2) hastada, bronĢiektazi 4 (%4.9) hastada, nörojen mesane 4 (%4.9) hastada, ventriküloperitoneal Ģant 3 (%3.7) hastada, kronik böbrek 51 yetmezliği 3 (%3.7) hastada, opere özefagus atrezisi 3 (%3.7) hastada, trizomi 18 2 (%2.4) hastada ve trizomi 21 1 (%1.2) hastada vardı. Hastaların 112‟sinde (%93.3) baĢvuru anında ateĢ yüksekliği vardı. Hiç bir hastada hipotermi görülmedi. ÇalıĢmaya alınan tüm hastalardan kan kültürü gönderildi. Hasta gruplarına göre kan kültürü üremeleri Tablo-20‟de gösterildi. Sepsis grubundaki 15 hastanın 7‟sinde (%46.6) kan kültüründe üreme saptandı. Üremelerden 1 tanesi kontaminasyon olarak değerlendirildi, 6 üreme (%40) anlamlı olarak kabul edildi. Pnömoni hastalarından sadece 3 (%4.5) hastada kan kültüründe üreme oldu ancak bu üremeler kontaminasyon olarak değerlendirildi. Menenjit tanısı ile yatırılan hastalardan 2 (%20) tanesinde kan kültüründe anlamlı üreme saptandı. Piyelonefrit tanısı ile yatırılan hastaların hiç birinde kan kültüründe üreme olmadı. Diğer enfeksiyonlar grubunda subdural abse tanısı ile yatırılan 1 (%5.2) hastada kan kültüründe üreme saptandı ancak kontaminasyon olarak değerlendirildi. Kan kültürlerinde üreyen etkenler Tablo-21‟de gösterildi. Tablo-20: Hasta gruplarına göre kan kültürü üremeleri Enfeksiyon tanısı Hasta sayısı Anlamlı üreme Kontaminasyon Toplam n (%) n (%) n (%) Sepsis 15 6 (40) 1 (6.6) 7 (46.6) Pnömoni 66 0 3 (4.5) 3 (4.5) Menenjit 10 2 (20) 0 2 (20) Piyelonefrit 10 0 0 0 Diğer enfeksiyonlar 19 0 1 (5.2) 1 (5.2) Toplam 120 8 (6.6) 5 (4.1) 13 (10.8) 52 Tablo-21: Kan kültüründe üreyen bakteriler Üreyen bakteri Enfeksiyon tanısı Kültür değerlendirilmesi MSSA Sepsis Anlamlı MRSE Sepsis Kontaminasyon Enterococcus faecieum Sepsis Anlamlı Brevundimonas vesicülaris Sepsis Anlamlı H. influenzae tip b Sepsis Anlamlı MRSE Sepsis Anlamlı H. influenzae tip b Sepsis Anlamlı MRSE Pnömoni Kontaminasyon MRSE Pnömoni Kontaminasyon Corynebacterium matruchoti Pnömoni Kontaminasyon MRSE Menenjit Anlamlı H. influenzae tip b Menenjit Anlamlı MRSE Diğer (subdural Kontaminasyon abse) MSSA: Metisilin duyarlı S. aureus MRSE: Metisilin dirençli S. epidermidis ÇalıĢmaya alınan hastaların 109 tanesinden idrar kültürü gönderildi. Hastaların 11‟inde (%10) idrar kültüründe üreme oldu. Piyelonefrit tanısı ile yatırılan 10 hastanın 10‟unda (%100) ve sepsis tanısı ile yatırılan 15 hastanın 1‟inde (%6.6) idrar kültüründe bakteri üredi. Pnömoni, menenjit ve diğer enfeksiyon gruplarında idrar kültüründe üreme olmadı. Ġdrar kültür üremesi olan hastaların 5‟inde (%45.4) ESBL (GeniĢletilmiĢ Spektrumlu Beta Laktamaz) pozitif E. coli, 2„sinde (%18.1) E. coli, 2‟sinde (%18.1) K. pneumoniae, 1‟inde (%9) Proteus mirabilis saptandı. Pnömoni tanısı ile hastaneye yatırılan 66 hastanın 18‟inden (%27.2) balgam kültürü gönderildi. Alınan 18 balgam kültüründen 10‟unda (%55.5) bakteri üredi. Üremelerin 4‟ünde (%40) H. influenzae tip b, 3‟ünde (%30) P. aeruginosa, 1‟inde (%10) MSSA, 1‟inde (%10) Stenotrophomonas maltophilia, 1‟inde (%10) Enterobacter cloaca üremesi saptandı. 53 Menenjit düĢünülerek yatırılan 10 hastanın 7„sine ve sepsis tanısı ile yatırılan hastalardan 1‟ine lomber ponksiyon yapıldı, 3 (%37.5) hastada BOS kültüründe üreme saptandı. 2‟sinde (%66.6) S. pneumoniae, 1‟inde (%33.3) hastada H. influenzae üremesi oldu. Galen ven anevrizması olan bir hasta, ventriküloperitoneal Ģantı olan ve Ģant menenjiti düĢünülen 2 hasta olmak üzere toplam 3 hastaya LP yapılamadı, bu hastaların çekilen kraniyal bilgisayarlı tomografilerinde leptomeningeal yapılarda boyanma, menenjit ile uyumlu bulgular saptandı. Bu 3 hastanın 2„sinin kan kültüründe (1 hastada MRSE, 1 hastada H. influenzae tip b) üreme saptandı. Abse tanısı ile yatırılan 5 hastanın 4‟üne abse drenajı yapıldı. Gönderilen abse kültürlerinin 2‟sinde (%50) MSSA üremesi oldu. Yara yeri enfeksiyonu tanısı ile yatırılan 6 hastadan gönderilen yara yeri sürüntü kültürlerinden 5‟inde (%83.3) üreme saptandı. Hastaların 2‟sinde P. aeruginosa, 1‟inde MSSA, 1‟inde E. cloaca ve 1‟inde Serratia marcescens üremesi saptandı. Peritonit tanısı ile yatırılan 2 hastanın ikisinin de periton sıvı kültürlerinde (birinde MSSE, diğerinde P. aeruginosa) üreme saptandı. Pnömoni tanısı ile yatırılan hastalardan 6 tanesinde parapnömonik efüzyon saptanarak torasentez yapıldı. Plevral sıvı kültürlerinden sadece 1‟inde (%16.6) üreme (S. pneumoniae) saptandı. Hastaların hepsinden hastaneye yatıĢlarında antibiyotik tedavisine baĢlamadan tam kan sayımı, CRP, PCT ve SAA çalıĢıldı. Tedavinin 48.saatinde, 7. ve 10. gününde tekrar çalıĢıldı. Grupların baĢlangıç lökosit sayısı, absolü nötrofil sayısı (ANS), CRP, PCT ve SAA değerleri Tablo-22‟de gösterildi. Gruplar arasında 0.saat lökosit sayısı, ANS ve CRP değerlerinde anlamlı fark saptanmazken, PCT ve SAA değerlerinde istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı. 54 Tablo-22: Enfeksiyon tanı gruplarında 0. saat lökosit, ANS, CRP, PCT, SAA düzeylerinin karĢılaĢtırması Lökosit ANS CRP (mg/dl) PCT (ng/ml) SAA (mg/dl) 0.saat 0.saat 0.saat 0.saat 0.saat Median Median Median Median Median (min- (min-mak) (min-mak) (min-mak) (min-mak) mak) Grup 1 10600 6940 4.4 7.8 237 Sepsis (2560-55000) (650-40100) (1.5-36.8) (0.20-188) (9.6-957) Grup 2 10800 7495 5.2 0.46 162 Pnömoni (2320-33300) (230-30260) (0.37-35.6) (0.05-149) (2.86-839) Grup 3 16350 14000 6.9 3.7 495 Menenjit (7660-39200) (2200-15800) (0.3-30.7) (0.3-200) (27-837) Grup 4 12500 7475 8.8 6.9 218 Piyelonefrit (3830-19400) (1700-15800) (0.7-29.4) (0.15-51) (11.9-734) Grup 5 12200 6880 5.3 0.47 202 Diğer (5590-54290) (2490-49100) (0.3-16.6) (0.2-7.9) (18-1370) enfeksiyonlar p 0.213 0.073 0.713 0.002 0.041 PCT ve SAA değerleri açısından gruplar ikili olarak birbirleri ile karĢılaĢtırıldı (Tablo-23). 0.saat PCT değeri ikili gruplar arasında karĢılaĢtırıldığında sepsis grubunda pnömoni grubuna (p=0.001) ve sepsis grubunda diğer enfeksiyonlar grubuna (p=0.03) göre istatistiksel olarak daha yüksek saptandı. Ayrıca 0.saat PCT değeri menenjit grubunda pnömoni grubuna göre anlamlı oranda yüksek saptandı (p=0.026). Diğer gruplar arasında anlamlı farklılık saptanmadı. 0.saat SAA değerlerine bakıldığında menenjit grubunda pnömoni grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı yükseklik saptandı (p=0.007). SAA değerleri açısından diğer gruplar arasında anlamlı farklılık saptanmadı. Gruplar arasında 48.saat, 7 ve 10. günde lökosit sayısı, ANS, CRP, PCT ve SAA değerleri istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermedi. 55 56 57 Kültür üremesi olan hastalar ile kültür üremesi olmayan hastalar Tablo-24‟de karĢılaĢtırıldı. Kültür pozitif olan hastalar ile kültür negatif hastalar arasında yaĢ, cinsiyet, 0. saat lökosit sayısı, ANS, CRP, PCT ve SAA değerleri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı. Gruplar arasında 48.saat, 7 ve 10. gün lökosit sayısı, ANS, CRP, PCT ve SAA değerleri arasında da anlamlı fark saptanmadı. ÇalıĢma gruplarında lökosit sayısı, ANS, CRP, PCT, SAA baĢlangıç değerleri ve tedavi ile gösterdikleri değiĢim Tablo-25‟de, CRP, PCT ve SAA‟nın tedavi sürecindeki seyri ġekil-3 „de gösterildi. 12 350 10 300 250 8 200 CRP 6 PCT 150 SAA 4 100 2 50 0 0 0.saat 48.saat 7. gün 10.gün Günler Şekil-4: CRP, PCT ve SAA düzeylerinin seyri 58 CRP(mg/dl), PCT(ng/ml) SAA(mg/L) 59 Lökosit sayısı ve ANS tüm tanı gruplarında baĢlangıca göre 48. saatte, 7 ve 10. günlerde anlamlı düĢme gösterdi (ġekil-4, ġekil-5). Şekil-5:Lökosit sayısının tedavi sürecindeki değiĢimi Şekil-6:Absolü nötrofil sayısının tedavi sürecindeki değiĢimi 60 CRP tüm tanı gruplarında 48. saatte baĢlangıca göre daha düĢük saptandı ancak aradaki fark sadece pnömoni grubunda ve diğer enfeksiyonlar grubunda anlamlı idi. Tedavinin 7. ve 10. gününde ise CRP tüm gruplarda baĢlangıca göre istatistiksel olarak anlamlı düĢme gösterdi (ġekil- 7). Şekil-7: CRP‟nin tedavi sürecindeki değiĢimi 61 SAA pnömoni ve menenjit grubunda 48.saatte baĢlangıca göre istatistiksel olarak anlamlı düĢme gösterirken üriner enfeksiyon grubunda 48. saatte artıĢ görüldü. Sepsis ve diğer enfeksiyonlar grubunda 48. saatteki düĢme istatistiksel olarak anlamlı değildi. SAA tedavinin 7. ve 10. gününde tüm gruplarda baĢlangıca göre istatistiksel olarak anlamlı düĢme gösterdi (ġekil-8). Şekil-8: SAA‟nın tedavi sürecindeki değiĢimi 62 PCT tüm hasta gruplarında baĢlangıca göre 48. saatte, 7 ve 10. günlerde istatistiksel olarak anlamlı düĢme gösterdi (ġekil-9). Şekil-9: PCT‟nin tedavi sürecindeki değiĢimi Hastalar invaziv bakteriyel enfeksiyon (sepsis ve menejit grubundaki hastalar) ve lokalize bakteriyel enfeksiyon (pnömoni, piyelonefrit ve diğer enfeksiyon grubundaki hastalar) grubu olmak üzere iki gruba ayrılarak değerlendirildiğinde her iki grup arasında yaĢ, cinsiyet, lökosit sayısı, ANS, CRP, SAA açısından istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmazken PCT 0. saat, 48.saat ve 7. günde invaziv bakteriyel enfeksiyon grubunda lokalize bakteriyel enfeksiyon grubuna göre anlamlı oranda yüksek saptandı. 10. günde her iki grup arasında PCT açısından fark saptanmadı (Tablo-26). 63 Tablo-26: Ġnvaziv bakteriyel enfeksiyon grubu ile lokalize bakteriyel enfeksiyon grubunun karĢılaĢtırılması Ġnvaziv bakteriyel Lokalize bakteriyel enfeksiyon enfeksiyon p n=25 n=95 YaĢ 55,4±53,4 68,8±64,5 0,34 Cinsiyet E=17 (%68) E=49 (%51,5) 0,214 K=8 (%32) K=46 (%48,5) 0. saat 16181±11754 13936±8546 0,284 Lökosit 48. saat 10700±7268 9493±4831 0,336 Ortalama±SS 7. gün 10027±5927 8706±4126 0,202 10. gün 9103±3401 8246±3831 0,311 0. saat 12047±11172 9300±7537 0,149 ANS 48. saat 6118±7406 5026±3534 0,293 Ortalama±SS 7. gün 4972±4594 3399±2977 0,200 10. gün 4196±2648 3799±3631 0,624 0. saat 9,8±9,3 7,5±6,9 0,178 CRP (mg/dl) 48. saat 7,5±9,9 5,1±5,8 0,115 Ortalama±SS 7. gün 4,7±9,7 2,2±4,4 0,067 10. gün 2,0±4,0 1,0±2,5 0,139 0. saat 28,7±55,9 5,8±17,5 0,001 PCT (ng/ml) 48. saat 10,3±17,8 3,4±9,7 0,011 Ortalama±SS 7. gün 3,4±7,2 0,5±1,5 <0,001 10. gün 0,7±2,0 0,1±0,2 0,16 0. saat 369,3±266,3 275,3±290,4 0,146 SAA (mg/L) 48. saat 248,9±266,8 200,0±299,9 0,460 Ortalama±SS 7. gün 149,2±280,0 48,9±94,1 0,09 10. gün 64,3±209,3 15,6±31,5 0,25 64 ÇalıĢmaya alınan hastalarda CRP-PCT-SAA arasındaki korelasyon değerlendirildi (Tablo-27). Tablo-27: CRP-PCT-SAA arasındaki korelasyon DeğiĢkenler Korelasyon katsayısı p (r) CRP-PCT 0,318 <0,001 0.saat CRP-SAA 0,358 <0,001 PCT-SAA 0,066 0,477 CRP-PCT 0,289 0,001 48.saat CRP-SAA 0,539 <0,001 PCT-SAA 0,098 0,287 CRP-PCT 0,461 <0,001 7.gün CRP-SAA 0,634 <0,001 PCT-SAA 0,545 <0,001 CRP-PCT 0,494 <0,001 10.gün CRP-SAA 0,486 <0,001 PCT-SAA 0,536 <0,001 65 BaĢlangıç CRP değerleri ile hem PCT hem de SAA değerleri arasında pozitif korelasyon saptandı (ġekil-10, ġekil-11). Ancak PCT ve SAA arasında korelasyon saptanmadı. Şekil-10: BaĢlangıç CRP-PCT değerleri arasındaki korelasyon Şekil-11: BaĢlangıç CRP-SAA değerleri arasındaki korelasyon 66 48. saatte CRP ile PCT ve CRP ile SAA arasında pozitif korelasyon varken PCT ve SAA arasında korelasyon saptanmadı (ġekil-12, ġekil 13). Şekil-12: 48.saat CRP-PCT değerleri arasındaki korelasyon Şekil-13: 48.saat CRP-SAA değerleri arasındaki korelasyon 7. ve 10. günlerde bakılan değerler karĢılaĢtırıldığında CRP-PCT, CRP-SAA, PCT-SAA arasında pozitif korelasyon saptandı (ġekil-14, ġekil- 15, ġekil-16, ġekil-17, ġekil-18, ġekil-19). 67 Şekil-14: 7.gün CRP-PCT değerleri arasındaki korelasyon Şekil-15: 7.gün CRP-SAA değerleri arasındaki korelasyon Şekil-16: 7.gün PCT-SAA değerleri arasındaki korelasyon 68 Şekil-17: 10.gün CRP-PCT değerleri arasındaki korelasyon Şekil-18: 10.gün CRP-SAA değerleri arasındaki korelasyon Şekil-19: 10.gün PCT-SAA değerleri arasındaki korelasyon 69 TARTIŞMA Bakteriyel enfeksiyonlar önemli mortalite ve morbidite nedenlerindendir. Farklı etkenlerin neden olduğu enfeksiyonların klinik bulguları benzer olabilir ve bazı durumlarda bakteriyel enfeksiyonları viral enfeksiyonlardan ayırt etmek zordur. Ayrıca travma, pankreatit, transplant reddi ve vaskülit gibi inflamatuvar durumlar da enfeksiyona benzer Ģekilde klinik durum sergileyebilir. Bunlardan dolayı bakteriyel enfeksiyonların tanısı zordur. Tedavi edilmemiĢ bakteriyel enfeksiyonlar ciddi komplikasyonlara neden olabileceği gibi, viral hastalıklar veya enfeksiyöz olmayan nedenlerle oluĢan inflamasyon tedavisinde antibiyotiklerin gereksiz kullanımı söz konusu olmaktadır. Bu durum aynı zamanda antibiyotiklere karĢı direnç geliĢimine, hastanede kalıĢ süresinin uzamasına, tedavi maliyetlerinin artmasına, toksisite ve alerjik reaksiyon geliĢimine neden olabilmektedir (192). Bakteriyel enfeksiyonların tanısı için „altın kural‟ kültürde etkenin üretilmesidir. Ancak günlük uygulamada kültür alınması ve etkenin üretilmesi her zaman mümkün olmamaktadır. Yapılan çalıĢmalarda klinik olarak sepsis tanı kriterleri bulunan hastaların %30‟undan fazlasında kan kültüründe üreme saptanamadığı bildirilmektedir (193). Lebel ve ark. (194) tarafından yapılan bir çalıĢmada septik Ģoklu hastalarda, hastaların ancak %40‟ında etken izole edilebilmiĢtir. Yapılan baĢka bir çalıĢmada sepsisli hastalarda kan kültürlerinde %31.9 oranında üreme saptanmıĢtır (195). Yenidoğan sepsisinin tanısında CRP ile SAA düzeylerini karĢılaĢtıran bir çalıĢmada, sepsis kabul edilen hastalarda kan kültüründe %48.3 oranında üreme tespit edilmiĢtir (196). Bizim çalıĢmamızda ise sepsis tanılı hastalarımızın %46.6‟sında kan kültüründe üreme tespit edilmiĢ ancak bunlardan bir tanesi kontaminasyon olarak kabul edilmiĢtir, sepsisli hastalarda kültür pozitifliği %40 olarak saptanmıĢtır. Enfeksiyonun mikrobiyolojik olarak doğrulanması pahalı ve daha önceden antibiyotik almıĢ hastalarda güç olmaktadır. Örneklerin alınması sırasında yapılan hatalar ve yetersiz materyal yanlıĢ sonuçlara neden olabileceği gibi kültür sonuçlarının alınması 48-72 saate kadar 70 uzayabilmektedir. Ayrıca pozitif kültür sonuçları, patofizyolojik sonuçlarla iliĢkili olmaksızın kolonizasyon veya kontaminasyon sonucu olabilir. Bakteriyel enfeksiyonların erken ve doğru tanısında, tedaviye cevabın izlenmesinde ve zamanında sonlandırılmasında rehberlik edebilecek bir parametreye ihtiyaç vardır. Bakteriyel enfeksiyona karĢı, birçok immun mekanizmanın devreye girmesiyle çeĢitli inflamatuvar moleküller dolaĢıma salınır. Bu moleküllerin, enfeksiyonun tanı ve takibinde kullanılabileceği düĢünülmektedir. Enfeksiyon tanısı, bakteriyemi varlığı, hastalığın seyri ve mortalitesi açısından kullanılan bu parametreler arasında lökosit sayısı, mutlak nötrofil sayısı, tümör nekroz faktör alfa, interlökinler baĢta olmak üzere sitokinler, CRP, PCT ve SAA gibi akut faz proteinleri bulunmaktadır. Bu parametreler ile iliĢkili ortak problem özgül olmamaları ve hastalığın Ģiddeti ile her zaman korelasyon göstermemeleridir (197). Hızlı ve doğru tanı konulmasını sağlayacak parametreye ihtiyaç vardır ve akut faz proteinleri ile ilgili çeĢitli çalıĢmalar yapılmaktadır. Enfeksiyöz ve nonenfeksiyöz durumları ayırt etmede lökosit sayısının anlamlı olup olmadığı araĢtırılmıĢtır. Du ve ark. (198) 51 yoğun bakım hastasında yaptıkları çalıĢmalarında, SIRS„ın nedenini belirlemede lökosit sayısının yol gösterici olmadığını belirlemiĢtir. Aynı Ģekilde Oberhoffer ve ark.‟da (149) yoğun bakımda izlenen 175 hastayı kapsayan çalıĢmalarında, lökosit sayısı ölçümünün sepsis tanısında duyarlılığını düĢük bulmuĢtur. Tedavi takibinde lökosit sayısındaki değiĢimleri karĢılaĢtıran çalıĢmalar da mevcuttur. Pettila ve ark‟nın (199), 61 sepsis Ģüphesi olan hastayı kapsayan çalıĢmalarında, tedavi verilen hastalarda lökosit sayısındaki değiĢimler değerlendirilmiĢtir. YaĢayan hastalarda tedavi ile lökosit sayısında anlamlı düzelme saptanırken, yaĢamını kaybeden hastalarda lökosit sayısında artıĢ görülmüĢtür. Sümer ve ark. (200) tarafından yapılan çalıĢmada tedavi ile sepsisli hastaların lökosit sayısında anlamlı düzelme tespit edilmiĢtir. Çetinkaya ve ark‟nın (201) prematüre bebeklerde sepsis tanı ve takibinde CRP, PCT ve SAA„yı karĢılaĢtırdıkları çalıĢmalarında lökosit sayısı bakımından sepsis grubu ile kontrol grubu arasında anlamlı fark olmadığı, sepsis grubunda tedavi ile 48. saatte, 7 ve 71 10. günlerde anlamlı oranda düĢme olduğu bulunmuĢtur. Bizim çalıĢmamızda enfeksiyon grupları arasında lökosit sayısı açısından anlamlı fark saptanmadı. Ancak tedavi ile tüm hasta gruplarında 48. saatte, 7 ve 10. günlerde lökosit sayısında istatistiksel olarak anlamlı düĢme saptandı. Bu bize lökosit sayısının bakteriyel enfeksiyon ayrımında ve ciddiyetinin belirlenmesinde yol göstermeyeceğini, ancak tedavi yanıtını değerlendirmede yol gösterebileceğini düĢündürmüĢtür. CRP düzeyi inflamasyonun baĢlamasından 4-6 saat sonra yükselmeye baĢlar ve 24-48 saat sonra en yüksek değerine ulaĢır (3). Normal düzeyinin 100 ila 2000 katına kadar yükselebilir. CRP düzeyi inflamasyon ve doku hasarı devam ettiği sürece yüksek kalır, yarı ömrü 4-7 saat arasında değiĢtiğinden inflamasyon sonlandığında ancak 3-7 gün içerisinde normale döner (127, 134). PCT stimulustan 2-4 saat sonra plazmada saptanabilir ve hızla yükselerek 6-12 saat sonra pik değerine ulaĢır. PCT konsantrasyonu 24-48 saat sonrasına kadar yüksek olarak kalır ve iki gün sonra bazal seviyesine tekrar iner (146, 155). SAA, inflamasyondan sonra 8 saat içinde yükselir, 24 saatte maksimum seviyesine ulaĢır, 48 saatten sonra azalmaya baĢlar (167). Hastalarda baĢlangıç CRP, PCT ve SAA düzeylerini değerlendirdiğimizde hasta grupları (sepsis, pnömoni, menenjit, piyelonefrit, diğer enfeksiyonlar) arasında CRP açısından istatistiksel olarak fark saptanmadı. SAA ise sadece menenjit grubunda pnömoni grubuna göre anlamlı oranda yüksek saptandı. Diğer gruplar arasında fark saptanmadı. PCT, sepsis grubunda pnömoni grubundan ve diğer enfeksiyonlar grubundan, ayrıca menenjit grubunda pnömoni grubundan anlamlı olarak daha yüksek saptandı. Bu PCT‟nin ciddi bakteriyel enfeksiyonlarda lokalize bakteriyel enfeksiyonlara göre daha fazla yükseldiğini düĢündürdü. Ayata ve ark. (202) çalıĢmalarında kültür pozitif olan ve olmayan bakteriyel enfeksiyonlu hastaların PCT ve diğer parametrelerini karĢılaĢtırmıĢ ve aralarında önemli farklılık olmadığını tespit etmiĢlerdir. 72 Prematüre bebeklerde neonatal sepsis tanısında SAA‟nın CRP ve PCT ile karĢılaĢtırıldığı bir baĢka çalıĢmada, kan kültüründe üreme olan hastalar ile üreme olmayan hastalar arasında CRP, PCT ve SAA arasında anlamlı fark saptanmamıĢtır (201). Yenidoğanlarda yapılan baĢka bir çalıĢmada, kan kültüründe üreme olan sepsisli yenidoğanlar ile üreme olmayanlar arasında, CRP ve SAA düzeyleri ile ESH bakımından fark olmadığı saptanmıĢtır (196). Bizim çalıĢmamızda, kültür üremesi olan hastalar ile üreme olmayan hastalar arasında lökosit sayısı, ANS, CRP, PCT ve SAA düzeyleri açısından hem baĢlangıçta hem de diğer günlerde istatistiksel olarak fark saptanmadı. Ancak yapılan baĢka bir çalıĢmada kültür pozitif grupta, negatif olan gruba göre PCT düzeyinin anlamlı olarak yüksek olduğu, CRP için her iki grup arasında fark olmadığı bulunmuĢtur (203). Bu çalıĢmada eĢit sayıda kültür pozitif ve negatif hasta alınmıĢtır. Bizim çalıĢmamızda ve fark saptanmayan diğer çalıĢmalarda ise hastalar tanı gruplarına göre alınmıĢtır. Kültür üremesi olanlarla olmayanlar eĢit sayıda değildir, farkın bundan kaynaklanıyor olabileceği düĢünüldü. CRP, PCT ve SAA „nın seyrini değerlendirdiğimizde; CRP tüm tanı gruplarında 48. saatte baĢlangıca göre daha düĢük saptandı ancak aradaki fark sadece pnömoni grubunda ve diğer enfeksiyonlar grubunda istatistiksel olarak anlamlı iken diğer gruplarda anlamlı değildi. Tedavinin 7. ve 10. gününde ise tüm gruplarda baĢlangıca göre anlamlı düĢme saptandı. SAA pnömoni ve menenjit grubunda 48.saatte baĢlangıca göre istatistiksel olarak anlamlı düĢme gösterirken üriner enfeksiyon grubunda 48. saatte artıĢ görüldü. Sepsis ve diğer enfeksiyonlar grubunda 48. saatteki görülen düĢme istatistiksel olarak anlamlı değildi. SAA tedavinin 7. ve 10. gününde tüm gruplarda baĢlangıca göre istatistiksel olarak anlamlı düĢme gösterdi PCT ise tüm hasta gruplarında 48. saatte, 7 ve 10. günlerde anlamlı düĢme gösterdi. Her 3 parametrenin de uygun tedavi ile düĢtüğünü ancak tedaviye takibin değerlendirilmesinde PCT‟nin daha değerli olduğunu düĢünmekteyiz. Serum CRP, PCT ve SAA düzeyleri arasında korelasyon değerlendirildiğinde, baĢlangıçta CRP ile PCT, CRP ile SAA arasında pozitif korelasyon vardı ve bu istatistiksel olarak anlamlıydı. CRP-PCT ve CRP-SAA 73 arasında 48. saat, 7 ve 10. günlerde de istatistiksel olarak anlamlı pozitif korelasyon saptandı. Çetinkaya ve ark.‟da (201) yaptıkları çalıĢmada CRP- PCT, CRP-SAA arasında pozitif korelasyon bulmuĢlardır. Lannergard ve ark. (204) yapmıĢ oldukları çalıĢmada, viral ve bakteriyel enfeksiyon gruplarında CRP ile SAA arasında pozitif korelasyon olduğunu bulmuĢlardır. Huttunen ve ark. (205) yaptıkları çalıĢmada, CRP ile SAA arasında anlamlı korelasyon olduğunu ve SAA ölçümünün tek baĢına ek bir bilgi sağlamadığını belirtmiĢlerdir. Aslan ve ark. (206), CRP ile PCT arasında pozitif korelasyon bulmuĢlardır. Tüm bu sonuçlar her 3 parametrenin de inflamasyon durumunda artan akut faz proteini olduğunu, her 3 parametrenin de bakteriyel enfeksiyonlarda yükseldiğini düĢündürmektedir. Ancak bu parametrelerin kinetiklerinin ve hastaların semptom sürelerinin göz önünde tutularak kullanılmasının daha doğru değerlendirme sağlayacağını düĢünmekteyiz. Akut faz proteinleri bakteriyel enfeksiyonların ayrıcı tanısında kullanıldığı gibi hastalığın ciddiyetinin belirlenmesinde de kullanılmaktadır. Hatherill ve ark. (207) çocuk yoğun bakım ünitesine baĢvuran 175 çocuk hastayı kapsayan çalıĢmalarında, hastaları enfeksiyonu olmayan kontrol grubu, viral enfeksiyon, Ģok tablosu olmayan lokalize bakteriyel enfeksiyon (pnömoni, trakeit, üriner sistem enfeksiyonu gibi), bakteriyel menenjit ve septik Ģok olmak üzere 5 gruba ayırmıĢlar ve hasta gruplarında lökosit sayısı, CRP ve PCT seviyelerini karĢılaĢtırmıĢlardır. Gruplar arasında lökosit sayısı açısından anlamlı fark saptanmazken, CRP ve PCT açısından gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmıĢtır. CRP ve PCT değerlerini, septik Ģok ve bakteriyel menenjit grubunda lokalize bakteriyel enfeksiyon, viral enfeksiyon ve kontrol grubuna göre anlamlı oranda yüksek saptamıĢlardır. PCT değerlerinin septik Ģok ve bakteriyel menenjit grubunda birbiri ile korele olduğunu, bu nedenle ciddi bakteriyel enfeksiyonların ayırımında PCT‟nin önemli bir parametre olduğunu belirtmiĢlerdir. Biz çalıĢmamızda, gruplar arasında lökosit sayısı, ANS, CRP açısından anlamlı fark saptamadık. Ancak PCT değerlerine bakıldığında sepsis-pnömoni, sepsis-diğer enfeksiyonlar ve menenjit-pnömoni hasta grupları arasında 74 istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı. Bu da PCT‟nin ciddi bakteriyel enfeksiyonların ayrımında önemli bir parametre olduğunu düĢündürmüĢtür. Lannergard ve ark. (204) yaptıkları çalıĢmada, CRP ve SAA değerlerini bakteriyel enfeksiyonlarda viral enfeksiyonlara göre daha yüksek saptamıĢlardır. Ancak CRP ve SAA bakteriyel enfeksiyonlar (pnömoni, streptokokkal faranjit, sepsis ve ağır sepsis) arasında değerlendirildiğinde aralarında fark saptanmamıĢtır. Huttunen ve ark. (205) tarafından çocuk hastalarda yapılan bir çalıĢmada, CRP ve SAA‟nın bakteriyel menenjitli hastalarda bakteriyemi ve pnömonili hastalara göre anlamlı olarak yüksek olduğu bulunmuĢtur. Bizim çalıĢmamızda, SAA menenjit grubunda pnömoni grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı oranda yüksek saptanırken, her iki grup arasında CRP değerleri arasında fark saptanmadı. Ayrıca menenjit ve pnömoni dıĢındaki gruplar arasında SAA düzeylerinde anlamlı fark saptanmadı. SAA menenjit tanısında CRP‟ye göre daha güvenilir bir parametre olabilir. Ancak bunun gösterilmesi için daha kapsamlı çalıĢmalara gereksinim vardır. Tüm bu sonuçlar birlikte değerlendirildiğinde PCT‟nin invaziv bakteriyel enfeksiyonların ayrımında CRP ve SAA‟ya göre daha önemli bir parametre olduğunu düĢünmekteyiz. Assicot ve ark. (208) yaptıkları bir çalıĢmada bakteriyel enfeksiyonu olan çocuklarda PCT‟in (6-53 ng/ml) kontrol grubuna (<0.1 ng/ml) göre yüksek olduğunu saptamıĢlardır. Ayrıca hastaları sepsis ve lokalize bakteriyel enfeksiyon olarak 2 grupta incelediklerinde, sepsis grubundaki hastalarda PCT seviyesinin lokalize bakteriyel enfeksiyon grubuna göre daha yüksek olduğunu saptamıĢlar ve PCT seviyesinin hastalığın ciddiyeti ile iliĢkili olduğunu belirtmiĢlerdir. Gendrel ve ark. (209) yaptıkları bir çalıĢmada, çocukları invaziv bakteriyel enfeksiyonlar (septisemi+menenjit), lokalize bakteriyel enfeksiyonlar (üriner enfeksiyon+pnömoni+otitismedia+bakteriyel gastroenterit, diğerleri) ve viral enfeksiyonlar olarak 3 gruba ayırmıĢlar ve PCT‟nin bakteriyel ve viral enfeksiyonları birbirinden ayırt etmede CRP, interlökin 6 veya interferon alfaya göre daha iyi bir parametre olduğunu, aynı 75 zamanda bakteriyel enfeksiyonların Ģiddeti için de iyi bir gösterge olduğunu belirtmiĢlerdir. Rothenburger ve ark. (210) kardiyak cerrahi sonrası enfeksiyonlarda CRP ve PCT seviyelerini karĢılaĢtırdıkları çalıĢmalarında hastaları sistemik enfeksiyon geliĢen, lokalize enfeksiyon geliĢen ve kontrol grubu olmak üzere 3 gruba ayırmıĢlar. CRP değerleri tüm gruplarda post operatif 1. günden itibaren yüksek saptanmıĢ ve 3, 5 ve 7. günlerde de yüksek seyretmiĢ. PCT ise 1. günde sistemik enfeksiyon geliĢen grupta lokalize enfeksiyon geliĢen gruba ve kontrol grubuna göre anlamlı oranda daha yüksek saptanmıĢ ve tedavi ile PCT düzeylerinde belirgin azalma gözlenmiĢtir. Tüm bunlara göre CRP„nin enfeksiyondan bağımsız akut faz yanıtı olarak yükselebileceğini, PCT değerinin ise hem enfeksiyonun saptanmasında hem de ciddiyetinin belirlenmesinde önemli bir parametre olduğunu belirtmiĢlerdir. Myeong ve ark. (211) ateĢ nedeni ile baĢvuran hastalarda yaptıkları bir çalıĢmada bakteriyemili hastalar ile lokalize enfeksiyonu olan hastalar arasında CRP‟nin anlamlı farklılık göstermediğini, buna karĢın PCT değerinin bakteriyemili hastalarda anlamlı oranda yüksek olduğunu bulmuĢlardır. AteĢ ile baĢvuran hastalarda PCT yüksekliğinin bakteriyemi ayrımında güvenilir bir parametre olduğunu belirtmiĢlerdir. Huttunen ve ark. (205) yaptıkları çalıĢmada, CRP ve SAA düzeylerinin kritik hastalar ile kritik olmayan hastalar arasında farklılık göstermediğini belirtmiĢlerdir. Ancak SAA/CRP oranının yaĢamını kaybeden hastalarda, yaĢayan hastalara göre daha düĢük olduğunu, ılımlı CRP artıĢı ve düĢük SAA düzeylerinin hastalığın ciddiyeti açısından ek bir gösterge olabileceğini belirtmiĢlerdir. Bizde çalıĢmamızda hastaları invaziv bakteriyel enfeksiyon (menenjit+sepsisli hastalar) ve lokalize bakteriyel enfeksiyon (pnömoni+üriner enfeksiyon+abse, selülit, peritonit gibi) olmak üzere 2 gruba ayırarak lökosit sayısı, ANS, CRP, PCT ve SAA düzeyleri açısından karĢılaĢtırdığımızda PCT invaziv bakteriyel enfeksiyon grubunda anlamlı olarak yüksek saptanırken, diğer parametrelerde her iki grup arasında anlamlı fark saptanmamıĢtır. Bu sonuç diğer çalıĢmalarda olduğu gibi 76 enfeksiyonun ciddiyetinin belirlenmesinde PCT‟nin CRP ve SAA‟ ya göre daha önemli bir parametre olduğunu düĢündürmüĢtür. Sonuç olarak çeĢitli bakteriyel enfeksiyon tanısı ile yatırılarak tedavi edilen hastalarımızda CRP, PCT ve SAA değerleri birbirleri ile korelasyon göstermektedir. PCT invaziv bakteriyel enfeksiyonların tanısında daha önemli bir parametre olarak karĢımıza çıkmaktadır. Hastaların klinik durumlarının, semptom sürelerinin ve CRP, PCT ve SAA kinetiklerinin de dikkate alınarak birlikte değerlendirilmesi hastaların tanısında ve izleminde daha yararlı olacaktır. 77 KAYNAKLAR 1. Baumann H, Gauldie J. The acute phase response. Immunology Today 1994; 15: 74-80. 2. Saez-Lorens X, Lagrutta F. The acute phase reaction during bacterial infection and its clinical impact in children. Pediatr Infect Dis J 1993; 12: 83-7. 3. Steel DM, Whitehead AS. The major acute phase reactants: C-reactive protein, serum amyloid P component and serum amyloid A protein. Immunology Today 1994; 15:81-8. 4. Brierley J, Carcillo JA, Choong K, et al. Clinical practice parameters for hemodinamic support of pediatric and neonatal septic shock:2007 update from the American College of Critical Care Medicine. Crit Care Med 2009; 37: 666-8. 5. Goldstein B, Giroir B, Randolph A; International Consensus Conference on Pediatric Sepsis. International pediatric sepsis consensus conference: definitions for sepsis and organ dysfunction in pediatrics. Pediatr Crit Care Med 2005; 6: 2-8. 6. Munford RS, Suffredini AF. Sepsis, severe sepsis and septic shock.In:Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, (eds). Mandell, Douglas, and Bennett‟s Principles and Practise of infectious diseases. 7th edition. Churchill Livingstone:Elsevier; 2010: 987-1010. 7. Watson RS, Carcillo JA, Linde-Zwirble WT et al. The epidemiology of severe sepsis in children in the United States. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 695–701. 8. DuPont HL, Spink WW. Infections due to Gram-negative organisms: An analysis of 860 patients with bacteremia at the University of Minnesota Medical Center, 1958-1966. Medicine 1969; 48:307–32. 9. Stoll BJ, Holman RC, Schuchat A: Decline in sepsis-associated neonatal and infant deaths in the United States, 1979 through 1994. Pediatrics 1998; 102: 18. 10. Inwald DP, Tasker RC, Peters MJ. Pediatric Intensive Care Society Study Group (PICS-SG). Emergency management of children with severe sepsis in the United Kingdom: the results of the Pediatric Intensive Care Society sepsis audit. Arch Dis Child 2009; 94: 348–53. 11. Uzun O, Akalin HE. Factors influencing prognosis in bacteremia due to gram negative organisms: evaluation of 448 episodes in a Turkish university hospital, Clin Infect Dis 1992; 15: 866-73. 12. Kurt C. Sepsis ile iliĢkili tanımlar, epidemiyoloji, insidans ve klinik, “Güncel Bilgiler IĢığında Sepsis”, Ġ.Ü. CerrahpaĢa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri Sempozyum Dizisi 2006; 51: 17-26. 13. Kaplan S. Bacteremia and septic shock. In: Long SL, Pickering LK, Prober GC (eds). Principles and Practice of Pediatric Infectious Disease 2nd edition. New York: Churchill Livingstone; 2003: 810-25. 78 14. Stormorken A, Powell KR. Sepsis and septic shock. In: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB (eds). Nelson Text Book of Pediatrics. 17th edition. Philadelphia: Saunders; 2004: 846-50. 15. Sparrow A, Willis F. Management of septic shock in childhood. Emerg Med Austr 2004; 16: 125-34. 16. Han YY, Carcillo JA, Dragotta MA, et al. Early reversal of pediatric neonatal septic shock by community physicians is associated with improved outcome. Pediatrics 2003; 112: 793-9. 17. Carcillo JA, Fields AI. Clinical practice parameters for hemodynamic support pediatric and neonatal patients in septic shock. Crit Care Med 2002; 30: 1365-78. 18. Cottrill JG, Nadel S, Goldenstein B. Septicemia, toxin and inflammation- mediated sydromes:The systemic inflammatory Response Syndrome (SIRS), Sepsis and Septic Shock. In: SS Long, LK Pickering, CG Poober (eds). Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases. 3rd edition. Churchill Livingstone: Elsevier; 2008: 99-110. 19. Dash N, Panigrahi D, Al Khusaiby S. Acute bacterial meningitis among children <5 years of age in Oman: a retrospective study during 2000- 2005. J Infect Developing Countries 2008; 2: 112-5. 20. Narkeviciutei I, Bernatoniene J, Mikelionytei A et al. Aetiological diagnostics of acute bacterial meningitis in children. Scand J Infect Dis 2006; 38:782-7. 21. Sigauque B, Roca A, Sanz S et al. Acute bacterial meningitis among children, in Manhica, a rural area in Southern Mozambique. Acta Trop 2008; 105: 21-7. 22. Leimkugel J, Adams FA, Gagneux S et al. An outbreak of serotype 1 Streptococcus pneumoniae meningitis in northern Ghana with features that are characteristic of Neisseria meningitidis meningitis epidemics. J Infect Dis 2005; 192: 192-9. 23. Kabani A, Jadavji T. Sequelae of acute bacterial meningitis in children. Antibiot Chemother 1992; 45: 209-17. 24. Mani R, Pradhan S, Nagarathna S. Bacteriological profile of community acquired bacterial meningitis: a ten-year retrospective study in a tertiary neurocare centre in South India. Indian J Med Microbiol 2007; 25: 108- 14. 25. Chavez-Bueno S, McCracken GH. Bacterial meningitis in children. Pediatr Clin North Am 2005; 52: 795-810. 26. Mace SE. Acute bacterial meningitis. Emerg Med Clin North Am 2008; 26: 281-317. 27. Prober CG. Central nervous system infections. In: Kliegman RM, Behrman RE, Jenson HB, Stanton BF (eds). Nelson textbook of pediatrics. 18th edition. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2007; 2512-24. 28. Saez-Llorens X, McCracken GH. Acute bacterial meningitis beyond the neonatal period. In: Long SS, Pickering LK, Prober CG (eds). Principles and practice of pediatric infectious diseases. 3th edition. Churchill Livingstone: Elsevier; 2008; 284-91. 79 29. Wenger JD, Hightower AW, Facklam RR. Bacterial meningitis in the United States, 1986: report of a multistate surveillance study. The Bacterial Meningitis Study Group. J Infect Dis 1990; 162: 1316-23. 30. Dawson KG, Emerson JC, Burns JL. Fifteen years of experience with bacterial meningitis. Pediatr Infect Dis J 1999; 18: 816-22. 31. Theodoridou MN, Vasilopoulou VA, Atsali EE, et al. Meningitis registry of hospitalized cases in children: epidemiological patterns of acute bacterial meningitis throughout a 32-year period. BMC Infect Dis 2007; 7: 101. 32. Schuchat A, Robinson K, Wenger JD, et al. Bacterial meningitis in the United States in 1995. Active surveillance team. N Engl J Med 1997; 337: 970-6. 33. Makwana N, Riordan FA. Bacterial meningitis: the impact of vaccination. CNS Drugs 2007; 21: 355-66. 34. Black S, Shinefield H, Baxter R, et al. Postlicensure surveillance for pneumococcal invasive disease after use of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in Northern California Kaiser Permanente. Pediatr Infect Dis J 2004; 23: 485-9. 35. Nigrovic LE, Kuppermann N, Malley R. Children with Bacterial Meningitis Presenting to the Emergency Department during the Pneumococcal Conjugate Vaccine Era. Acad Emerg Med 2008; 15: 522–8. 36. Ceyhan M, Yıldırım I, Balmer P, et al. A prospective study of etiology of childhood acute bacterial meningitis, Turkey. Emerg Infect Dis 2008; 14: 1089-96. 37. Oostenbrink R, Moons KG, Theunissen CC, Derksen-Lubsen G, Grobbee DE, Moll HA. Signs of meningeal irritation at the emergency department: how often bacterial meningitis? Pediatr Emerg Care 2001; 17: 161-4. 38. Nigrovic LE, Kupperman N, Malley R. Development and validation of a multivariable predictive model to distinguish bacterial from aseptic meningitis in children in the post-Haemophilus influenzae. Pediatrics 2002; 110: 712-9. 39. Kim KS. Acute bacterial meningitis in infants and children. Lancet Infect Dis 2010; 10: 32–42. 40. Saez-Llorens X, McCracken GH: Meningitis. In: Gershon AA, Hotez PJ, Katz SL (eds). Krugman‟s Infectious Diseases of Children. 11th edition. Philadelphia: Mosby; 2004: 373-90. 41. Schaad UB, Nelson JD, McCracken GH Jr: Recrudescence and relapse in bacterial meningitis of childhood, Pediatrics 1981; 67: 188-95. 42. Tunkel AR, Hartman BJ, Kaplan SL, et al. Practice guidelines for the management of bacterial meningitis. Clin Infect Dis 2004; 39: 1267-84. 43. McIntosh K, Harper M. Acute Uncomplicated Pneumonia. In: Long SS, Pickering LK, Prober CG (eds). Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases. 2nd edition. Philadelphia: Churchill Livingstone; 2003: 219-25. 44. Ostapchuk M, Roberts D, Haddy R. Community-Acquired Pneumonia in Infants and Children. Am Fam Physician 2004; 70: 899-908. 45. McIntosh K. Community-acquired pneumonia in children. N Eng J Med 2002; 346: 429-37. 80 46. Stein RT, Marostica PJ. Community-acquired pneumonia. Paediatr Respir Rev 2006; 7: 136-7. 47. Barson WJ. Epidemiology, pathogenesis, and etiology of pneumonia in children. http:// www.uptodate.com, 20.01.2012. 48. Klein JO. Bacterial pneumonias. In: Feigin RD, Cherry JD, Demmler GJ, Kaplan SL (eds). Textbook of Pediatric Infectious Diseases. 4th edition. Philadelphia: W.B. Saunders Company; 2004: 273-84. 49. Boyer KM. Nonbacterial pneumonias. In: Feigin RD, Cherry JD, Demmler GJ, Kaplan SL (eds). Textbook of Pediatris Infectious Diseases. 4th edition. Philadelphia: W.B. Saunders Company; 2004 :260-73. 50. Heath PT. Epidemiology and bacteriology of bacterial pneumonias. Paediatr Respir Rev 2000; 1: 4-7. 51. Rudan I, Tomaskovic L. WHO Child Health Epidemiology Reference Group. Global estimate of incidence of clinical pneumonia among children under five years age. Bull World Health Organ 2004; 82: 895- 903. 52. Bryce J, Boschi-Pinto C, Shibuya K. WHO estimates of the causes of death in children. Lancet 2005; 365: 1147-52. 53. Wardlaw T, Salama P, Johansson EW, et al. Pneumonia: the leading killer of children. Lancet 2006 ; 368: 1048-50. 54. WHO. The World Health Report 2005: Redesigning child care: Survival, growth and development. Geneva. http://www.who.int/whr/2005/chap6- en.pdf, 17.12.2011. 55. Scott JAG, Brooks WA, Peiris JSM, et al. Pneumonia research to reduce childhood mortality in the developing world. J Clin Invest 2008; 118: 1291-1300. 56. Mulholland K. Global Burden of Acute Respiratory Infections in Children: Implications for Interventions. Pediatr Pulmonol 2003; 36: 469-74. 57. Mulholland K. Magnitude of the problem of childhood pneumonia. Lancet 1999; 354: 590-2. 58. Black RE, Morris SS, Bryce J. Where and why are 10 million children dying every year? Lancet 2003; 361: 2226-34. 59. Williams BG, Gouws E, Boschi-pinto C, et al. Estimates of world-wide distribution of child deaths from acute respiratory infections. Lancet Infect Dis 2002; 2: 25-32. 60. T.C. Hükümeti – UNICEF 2001-2005 ĠĢbirliği Programı. Türkiye‟de Çocuk ve Kadınların Durumu Raporu. Aralık 2000: 103-85. 61. Ünüvar N, Mollahaliloğlu S, Yardım N, (editörler). Türkiye Hastalık Yükü ÇalıĢması 2004. T.C. Sağlık Bakanlığı, Refik Saydam Hıfzıssıhha Merkezi BaĢkanlığı, Hıfzıssıhha Mektebi Müdürlüğü. 1Basım. Ankara: Aydoğdu Ofset Matbaacılık San. ve Tic.Ltd.ġti; 2006; 1-56. 62. Akut Solunum Yolu Ġnfeksiyonu ve AteĢin Prevalansı ve Tedavisi. In: Hacettepe Üniversitesi Nüfus Etüdleri Enstitüsü, Türkiye Nüfus ve Sağlık AraĢtırması, 2003. Hacettepe Üniversitesi Nüfus Etüdleri Enstitüsü. Ankara: Türkiye; 2004: 136-9. 63. KocabaĢ E, Ersöz DD, Karakoç F, ve ark. Türk Toraks Derneği Çocukluklarda Toplumda GeliĢen Pnömoni Tanı ve Tedavi UzlaĢı Raporu. Toraks Dergisi 2009; 10: 1-24. 81 64. Henrickson KJ. Viral pneumonia in children. Sem Pediatr Infect Dis J 1998; 9: 217-33. 65. Mani CS, Murrey DL. Acute Pneumonia and its Complications. In: Long SS, Pickering LK, Prober CG (eds). Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases. 3rd edition. Philadelphia: Churchill Livingstone; 2008: 245-53. 66. Community Acquired Pneumonia Guideline Team, Cincinnati Children's Hospital Medical Center: Evidence based care guideline for medical management of Community Acquired Pneumonia in children 60 days to 17 years of age, http://www.cincinnati childrens. org/svc/alpha/h/health- policy/ev-based/pneumonia.htm, Guideline 2005; 14: 1-16, 22.01.2012. 67. British Thoracic Society Standards of Care Committee. BTS Guidelines for the Management of community Aquired Pneumonia in Childhood. Thorax 2002; 57: 1-24. 68. Juven T, Mertsola J, Waris M, et al. Etiology of community acquired pneumonia in 254 hospitalized children. Pediatr Infect Dis J 2000; 19: 293-8. 69. Michelow IC. Epidemiology and Clinical Characteristics of Community- Acquired Pneumonia in Hospitalized Children. Pediatrics 2004; 113: 701- 7. 70. Lichenstein R, Suggs AH, Campbell J. Pediatric pneumonia. Emerg Med Clin North Am, 2003; 21: 437-51. 71. Talal Farha T, Thomson AH. The burden of pneumonia in children in the developed world. Paediatr Respir Rev 2005; 6: 76-82. 72. Korppi M, Heiskanen-Kosma T, Kleemola M. Incidence of community- acquired pneumonia in children caused by Mycoplasma pneumoniae: serological results of a prospective, population-based study in primary health care. Respirology 2004; 9: 109-14. 73. Sinaniotis CA. Community-acquired pneumonia: Diagnosis and treatment. Pediatr Pulmonol, 1999; suppl. 18: 114-5. 74. Barson WJ. Clinical features and diagnosis of community-acquired pneumonia in children. http://www.uptodate.com, 20.01.2012. 75. Margolis P, Gadomski A. The rational clinical examination. Does this infant have pneumonia. JAMA 1998; 279: 308-13. 76. WHO Programme for Control of Acute Respiratory Infections. Acute respiratory infections in children. Case management in small hospitals in developing countries. A manual for doctors and other senior health workers. WHO. Geneva, Switzerland. Bulletin of World Health Organization 1996; 74: 501-7. 77. Bachur R, Perr H, Harper MB. Occult pneumonias: empiric chest radiographs in febrile children with leukocytosis. Ann Emerg Med 1999; 33: 166- 73 78. Mahabbe-Gittens EM, Grup-Phelan J, Brody AS, et al. Identifying children with pneumonia in the emergency department. Clin Pediatr 2005; 44: 427-35. 79. Gadomski AM, Permutt T, Stanton B. Correcting respiratory rate for the presence of fever. J Clin Epidemiol 1994; 47: 1043-9. 82 80. World Health Organization. The management of acute respiratory infections in children. In: practical guidelines for outpatient care. World Health Organization, Geneva,1995. https://apps.who.int/chd/publications/ari/mgt_ari/ws28095m.htm, 17.12.2011. 81. Kramer MS, Roberts-Brauer R, Williams RL. Bias and “overcall” in interpreting chest radiographs in young febrile children. Pediatrics 1992; 90: 11-3. 82. Smith A, Carty H, Hart CA. Clinical predictors of hypoxaemia in children with pneumonia. Ann Trop Paediatr 1998; 18: 31-40. 83. Rigsby CK, Strife JL, Johnson ND, et al. Is the frontal radiograph alone sufficient to evaluate for pneumonia in children? Pediatr Radiol 2004; 34: 379- 83. 84. Swingler GH. Observer variation in chest radiography of acute lower respiratory infections in children: a systematic review. BMC Medical Imaging 2001; 1: 1. 85. Swingler GH, Zwarenstein M. Chest radiograph in acute respiratory infections in children. Cochrane Database Syst Rev 2005;3:CD001268. 86. Swingler GH. Radiologic differentiation between bacterial and viral lower respiratory infection in children: a systematic literature review. Clinical Pediatrics 2000; 39: 627-33. 87. Heaton P, Arthur K. The utility of chest radiography in the follow-up of pneumonia. NZ Med J 1998; 111: 315-7. 88. Swingler GH, Hussey GD, Zwarenstein M. Randomised controlled trial of clinical outcome after chest radiograph in ambulatory acute lower- respiratory infection in children. Lancet 1998; 351: 404-8. 89. Bradley JS. Managment of community-acquired pediatric pneumonia in an era of increasing antibiotic resistance and conjugate vaccine. Pediatr Infect Dis J 2002; 21: 592-8. 90. Oncu S, Erdem H, Pahsa A. Therapeutic options for pneumococcal pneumonia in Turkey. Clin Ther 2005; 27: 674-83. 91. Kumar P, McKean MC. Evidence based paediatrics: review of BTS guidelines for the managment of community aquired pneumonia in children. J Infection 2004; 48: 134-8. 92. Craig JC. Urinary tract infection: new perspectives on a common disease. Curr Opin Infect Dis 2001; 14: 309-13. 93. Chon CH, Lai FC, Shortliffe LMD. Pediatric urinary tract infections. Pediatr Clin North Am 2001; 48: 1441-59. 94. Hoberman A, Wald ER. Urinary tract infections in young febrile children Pediatr Infect Dis J 1997; 16: 11-7. 95. Downs SM. American Academy of Pediatrics Committee on Quality Improvement, Urinary Tract Subcommittee. Technical Report Summary: Urinary tract infections in febrile infants and young children. Pediatrics 1999; 103: 54. 96. Long SS, Klein JO. Bacterial infections of the urinary tract. In: Remington JS, Klein JO (eds). Infectious diseases of fetus and newborn. 5th edition. Philadelphia: Saunders; 2001: 1035-46. 83 97. Conway PH, Cnaan A, Zaoutis T, et al. Recurrent urinary tract infections in children: risk factors and association with prophylactic antimicrobials. JAMA 2007; 298: 179–86. 98. Zorc JJ, Levine DA, Platt SL, et al. Clinical and demographic factors associated with urinary tract infection in young febrile infants. Pediatrics 2005; 116: 644–8. 99. Newman TB, Bernzweig JA, Takayama JI, et al. Urine testing and urinary tract infections in febrile infants seen in office settings. Arch Pediatr Adolesc Med 2002; 156: 44–54. 100. Bachur R, Harper MB. Reliability of the urinalysis for predicting urinary tract infections in young febrile children. Arch Pediatr Adolesc Med 2001; 155: 60–5. 101. Shaw KN, Gorelick M, McGowan KL, et al. Prevalence of urinary tract infection in febrile young children in the emergency department. Pediatrics 1998; 102: 16–21. 102. Sahsi RS, Carpenter CR. Does this child have a urinary tract infection? Ann Emerg Med 2009; 53: 680–4. 103. Crain EF, Gershel JC. Urinary tract infections in febrile infants younger than 8 weeks of age. Pediatrics 1990; 86: 363–7. 104. Hoberman A, Chao H, Keller DM, et al. Prevalence of urinary tract infection in febrile infants. J Pediatr 1993; 123: 17–23. 105. Practice parameter: the diagnosis, treatment, and evaluation of the initial urinary tract infection in febrile infants and young children American Academy of Pediatrics; Committee on Quality Improvement, Subcommittee on Urinary Tract Infection. Pediatrics 1999; 103: 843–52. 106. Shaikh N, Morone NE, Bost JE, et al. Prevalence of urinary tract infection in childhood: a meta-analysis. Pediatr Infect Dis J 2008; 27: 302. 107. Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB (eds). Nelson Textbook of Pediatrics, 17th edition. Philadelphia: Saunders Comp, 2004. 108. Wiswell TE, Smith FR, Bass JW. Decreases incidence of urinary tract infection in circumscised infants. Pediatrics 1985; 75: 901-3. 109. Wahl RA, Ball TM, Duncan B, Shapiro E. Office laboratory procedures, office economics, parenting and parent education, and urinary tract infection. Curr Opin Pediatr 1999; 11: 605-14. 110. Sedberry-Ross S, Pohl HG. Urinary tract infections in children. Curr Urol Rep 2008; 9: 165–71. 111. Hoberman A, Wald ER, Hickey RW, et al. Oral versus initial intravenous therapy for urinary tract infections in young febrile children. Pediatrics 1999; 104: 79–86. 112. Doganis D, Siafas K, Mavrikou M, et al. Does early treatment of urinary tract infection prevent renal damage. Pediatrics 2007; 120: 922-8. 113. Paschke AA, Zaoutis T, Conway PH, et al. Previous antimicrobial exposure is associated with drug-resistant urinary tract infections in children. Pediatrics 2010; 125: 664–72. 114. Ronald A. The etiology of urinary tract infection: traditional and emerging pathogens. Am J Med 2002; 113 (Suppl 1A):14-9. 115. Zorc JJ, Kiddoo DA, Shaw KN. Diagnosis and management of pediatric urinary tract infections. Clin Microbiol Rev 2005; 18: 417–22. 84 116. Sobel JD, Vazquez JA. Fungal Infections of the urinary tract. World J Urol 1999; 17: 410. 117. Çelebi S, Hacımustafaoğlu M. Yenidoğan sonrası üriner sistem enfeksiyonu ve iki yıllık izlem sonuçları. Çocuk Dergisi 2003; 3: 106-13. 118. Hanson S, Jodal U. Urinary Tract Infection. In: Avner ED, Harmon WE, Niaudet P (eds). Pediatric Nephrology. 5th edition. Philadelphia: Lippincott Williams; 2004: 1007-1025. 119. Steele RW. Pediatric Infectious Disease. The Parthenon Publishing Group, New York, London, 1994; 239-57. 120. Bloomfield P, Hodson EM, Craig JC. Antibiotics for acute pyelonephritis in children. Cochrane Database Syst Rev 2005; (1). http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD003772.pub2/pdf, 13.02.2012. 121. Pohl A. Modes of administration of antibiotics for symptomatic severe urinary tract infections. Cochrane Database Syst Rev 2007; (4). http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD003237.pub2/pdf, 13.02.2012. 122. Shaikh N, Hobarman A. Acute management, imaging, and prognosis of urinary tract infections in children. http://www.uptodate.com/online, 21.01.2012. 123. Khera A, McGuire DK, Murphy SA et al. Race and gender differences in C-reactive protein levels. J Am Coll Cardiol 2005; 46: 464–9. 124. Yaylı G. Ġnfeksiyon hastalıklarında C-reaktif protein, sedimantasyon ve lökositler. Ankem Derg 2005; 19 (Ek 2): 80-4. 125. Batırel A, Gencer S, Ozer S. Enfeksiyon göstergesi olarak akut faz reaktanları: C-reaktif protein (CRP) ve serum amiloid A (SAA). Kartal Eğitim ve AraĢtırma Hastanesi Tıp Dergisi 2003; 14: 220-4. 126. Husain TM, Kim DH. C-reactive protein and erythrocyte sedimentation rate in orthopaedics. The University of Pennsylvania Orth J 2002; 15: 13- 6. 127. Jaye DL, Waites KB. Clinical applications of C-reactive protein in pediatrics. Pediatr Infect Dis J 1997; 16: 735-47. 128. Ellitsgaard N, Andersson AP. Changes in C-reactive protein and erythrocyte sedimentation rate after hip fractures. Int Orthop 1991; 15: 311-4. 129. Covey DC, Albright JA. Clinical significance of the erytrocyte sedimentation rate in orthopaedic surgery. J Bone Joint Surg 1994; 76-A: 848-53. 130. Larsson S. C-reactive protein levels after elective orthopaedic surgery. Clin Orthop Rel Res 1992; 275: 237-42. 131. Scherer MA, Neumaier M. C-reactive protein in patients who had operative fracture treatment. Clin Orthop Rel Res 2001; 393: 287-93. 132. Povoa P. C-reactive protein: A valuable marker of sepsis. Intensive Care Med 2002; 28: 235-43. 133. Meier-Ewert HK, Ridker PM. Absence of diurnal variation of C-reactive protein concentrations in healthy human subjects. Clin Chem 2001; 47: 426-30. 85 134. Young B, Glesson M, Cripps AW. C-reactive protein a critical review. Pathology 1991; 23: 118-24. 135. Beutler B, Cerami A. Cachectin: More than a tumor necrosis factor. N Engl J Med 1987; 317: 379-85. 136. Fong Y, Lowry S. Tumor necrosis factor in pathophysiology of infection and sepsis. Clin Immunol Immunopathol 1990; 55: 157-70. 137. Cassatella MA. The production of cytokines by polymorphonuclear neutrophils. Immunol Today 1995; 16: 21-6. 138. Michie HR, Manogue KR, Spriggs DR et all. Detection of circulating tumor necrosis factor after endotoxin administration. N Engl J Med 1988; 318: 1481-6. 139. Old LJ. Tumor necrosis factor (TNF). Science 1985; 230: 630-2. 140. Calandra T, Baumgartner JD, Grau GE et all. Prognostic values of tumor necrosis factor/ cachectin, interleukin-1, interferon in serum of patients with septic shock. J Infect Dis 1990 May; 161: 982-7. 141. Kono T, Otsuka M, Ito M et all. Negative C-reactive protein in children with bacterial infection. Pediatr Int 1999; 41: 496-9. 142. Valmari P. White blood cell count, erthrocyte sedimentation rate and serum C-reactive protein in meningitis: Magnitude of the response related to bacterial species. Infection 1984; 12: 328-30. 143. Thomas NG. Erythrocyte sedimentation rate, plasma viscosity and C- reactive protein in clinical practice. Br J Hosp Med 1997; 58: 521-3. 144. Ertuğrul Ö, Ertuğrul M.B. Prokalsitonin ve Ġnfeksiyon. Klimik Dergisi 2005;18: 59-62. 145. Aouifi A, Piriou V, Blanc P, et al. Effect of cardiopulmonary bypass on serum procalcitonin and C-reactive protein concentrations. Br J Anaesth 1999; 83: 602-7 146. Meisner M. Procalcitonin: a new innovative infection parameter biochemical and clinical aspects. In: Meisner M, (ed). Biochemistry. Stuttgart: Brahms Diagnostica. 3rd edition. New York: 2000 147. Oczenski W, Fitzgerald RD, Schwarz S. Procalcitonin: a new parameter for the diagnosis of bacterial infection in the peri-operative period. Eur J Anaesthesiol 1998; 15: 202-9 148. Meisner M, Tschaikowsky K, Schnabel S et al. Procalcitonin-influence of temperature, storage, anticoagulation and arterial or venous asservation of blood samples on procalcitonin concentrations. Eur J Clin Chem Clin Biochem 1997; 35: 597-601. 149. Oberhoffer M, Waheedullah K, Meier-Heliman A et al. Sensitivity and spesificitiy of various markers of inflammation for the prediction of tumor necrosis factor-alfa and interleukin-6 in patients with sepsis. Crit Care Med 1999; 27: 1814-18. 150. Ortatatlı M, Özgüven V, Sengül A. Sepsis ve agır enfeksiyonların tanı ve takibinde yeni bir belirteç: Prokalsitonin. Flora 1999; 4: 151-155. 151. Maruna P, Nedelnikova K, Gürlich R. Physiology and genetics of procalcitonin. Physiol Res 2000; 49: 57-61. 152. Monneret G, Laroche B, Bienvenu J. Procalcitonin is not produced by circulating blood cells. Infection 1999; 27: 34-35. 86 153. Steinwald PM, Whang KT, Becker KL et al. Elevated calcitonin precursor levels are related to mortality in an animal model of sepsis. Crit Care 1999; 3: 11-6. 154. Nylen ES, Whang KT, Snider RH. Mortality is increased by procalcitonin and decreased by an antiserum reactive to procalcitonin in experimental sepsis. Crit Care Med 1998; 26: 1001-6. 155. Carrol ED, Thomson AP, Hart CA. Procalcitonin as a marker of sepsis. Int J Antimicrob Agents 2002; 20: 1-9. 156. De Werra I, Jaccard C, Corradin SB et al. Cytokines, nitrite/nitrate, soluble tumor necrosis factor receptors, and procalcitonin concentrations: comparisons in patients with septic shock, cardiogenic shock, and bacterial pneumonia. Crit Care Med 1997; 25: 607-13. 157. Long SS, Nyquist AC. Laboratory manifestations of infectious diseases. In:Long SS, Pickering LK, Prober CG (eds). Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases. 3rd edition. Philadelphia: Churchill Livingstone; 2008: 1368-81. 158. Meisner M, Lohs T, Huettemann E et al. The plasma elimination rate and urinary secretion of procalcitonin in patients with normal and impaired renal function. Eur J Anaesthesiol 2001; 18: 79-87. 159. Gendrel D, Bohuon C. Procalcitonin as a marker of bacterial infection. Pediatr Infect Dic J 2000; 19: 679-88. 160. De Beer MC, Yuan T, Kindy MS. Characterization of constitutive human serum amyloid A protein (SAA) as an apolipoprotein. J Lipid Res 1995; 36: 526–34. 161. Kontush A, Chapman MJ. Functionally defective high-density lipoprotein: a new therapeutic target at the crossroads of dyslipidemia, inflammation, and atherosclerosis. Pharmacol Rev 2006; 58: 342-74. 162. Uhlar CM, Whitehead AS. Serum amyloid A, the major vertebrate acute- phase reactant. Eur J Biochem 1999; 265: 501–23. 163. Sellar GC, Jordan SA, Whitehead AS et al. The human serum amyloid A protein (SAA) superfamily gene cluster: Mapping to chromosome 11p15. 1 by physical and genetic linkage analysis. Genomics 1994; 19: 221-7. 164. Gabay C, Kushner I. Acute phase proteins and other systemic responses to inflammation. N Engl J Med 1999; 340: 448-54. 165. Jensen LE, Whitehead AS. Regulation of serum amyloid A protein expression during the acute phase response. Biochem J 1998; 334: 489- 503. 166. Kushner I. The phenomenon of the acut phase response. Ann N Y Acad Sci 1982; 389: 39-48. 167. Sönmez Ö. Plevral Efüzyonlu Hastalarda Serum C-Reaktif Proteinin Tanısal Değerinin AraĢtırılması (Uzmanlık Tezi). Heybeliada Sanatoryumu Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim - AraĢtırma Hastanesi; 2005. 168. Patel H, Bramall J, Waters H, et al. Expression of recombinant human serum amyloid A in mammalian cells and demonstration of the region necessary for high-density lipoprotein binding and amyloid fibril formation by site-directed mutagenesis. Biochem J 1996; 318: 1041-9. 87 169. Cabana VG, Feng N, Reardon CA et al. Influence of apoA-I and apoE on the formation of serum amyloid A containing lipoproteins in vivo and in vitro. J Lipid Res 2004; 45: 317–25. 170. Habif S. Ġnflamatuvar Yanıtta Akut Faz Proteinleri. Ġzmir Atatürk Eğitim Hastanesi Tıp Dergisi 2005; 43: 55-65. 171. Benson MD, Aldo-Benson M. Effect of purified SAA on immune response in vitro: Mechanisms of supression. J Immunol 1979; 122: 2077-82. 172. Aldo-Benson MA, Benson MD. SAA supression of immun response in vitro: evidence for an effect an T cell-macrophage interaction. J Immunol 1982; 128: 2390-2. 173. Shainkin-Kestenbaum R, Berlyne G, Zimlichman S et al. Acute phase protein, serum amyloid A, inhibits IL-1 and TNF-induced fever and hypothalamic PGE2 in mice. Scand J Immunol 1991; 34: 179-83. 174. Zimlichman S, Danon A, Nathan I et al. Serum amyloid A, an acute phase protein, inhibits platelet activation. J Lab Clin Med 1990; 116: 180- 6. 175. Preciado Patt L, Herschkoviz R, Fridkin M. Serum Amyloid A binds specific extracellular matrix proteins and induces adhesion of resting CD4 T cells. J Immunol 1996; 156: 11189-95. 176. Xu L, Badolato R, Murphy WJ et al. A novel biologic function of serum amyloid A. Induction of T lymphocyte migration and adhesion. J Immunol 1995; 155: 1184-90. 177. Gatt ME, Urieli-Shoval S, Preciado-Patt L et al. Effect of serum amyloid A on selected in vitro functions of isolated human neutrophils. J Lab Clin Med 1998; 132: 414-20. 178. Migita K, Kawabe Y. Serum amyloid A protein induces production of matrix metalloprotein ases by human synovial fibroblasts. Lab Invest 1998; 78: 535-9. 179. Suffredini AF, Fantuzzi G. New insights into the biology of the acute phase response. J Clin Immunol 1999; 19: 203-14. 180. Malle E, DeBeer FC. Human serum amyloid A (SAA) protein a prominent acute phase reactant for clinical practice. Eur J Clin Invest 1996; 26: 427- 35. 181. Whicher JJ, Chambers RE. Acute phase response of serum amyloid A protein and C reactive protein to the common cold on influenza. J Clin Pathol 1985; 38: 312-6. 182. Miwata H, Yamada T. Serum amyloid A protein in acute viral infections. Arch Dis Child 1993; 68: 210-4. 183. DeBeer FC, Mallya RK, Fagan EA et al. Serum amyloid A protein concentration in inflammatory diseases and its relationship to the incidence of reactive systemic amyloidosis. Lancet 1982; 231-4. 184. DeBeer FC, Nel AE. Serum amyloid A protein and C reactive protein levels in pulmonary tuberculosis: relationship to amyloidosis. Thorax 1984; 39: 196-200. 185. Glojnaric I, Casl MT, Simic D, Lukac J. Serum amyloid A protein (SAA) in colorectal carcinoma. Clin Chem Lab Med 2001; 39: 129-33. 88 186. Cocco E, Bellone S, El-Sahwi K et al. Serum amyloid A (SAA): a novel biomarker for uterine serous papillary cancer. Br J Cancer 2009; 101: 335-41. 187. Benson MD, Cohen AS. Serum amyloid A protein in amyloidosis, rheumatic, and neoplastic diseases. Arthritis Rheum 1979; 22: 36-42. 188. Benson MD, Eyanson S, Fineberg NS. Serum amyloid A in carcinoma of the lung. Cancer 1986; 57: 1783-7 189. Kareti J, Winikoff Y, Zimlichman S et al. Importance of serum amyloid A (SAA) level in monitoring disease activity and response to therapy in patients with prostat cancer. Ural Res 1984; 12: 239-41. 190. Casl MT, Bulatovic G, Orlic P et al. The diagnostic capacity of serum amyloid A protein for early recognition of kidney allograft rejection. Nephrol Dial Transplant 1995; 10: 1901-4. 191. World Health Organisation. Vaccine research and development. Generic protocol for population-based surveillance of Haemophilus influenzae type B. Geneva 1996. http://www.who.int/vaccines- documents/DocsPDF/www9723.pdf, 17.12.2011. 192. Simon L, Gauvin F, Amre DK et al. Serum procalcitonin and C-reactive protein levels as markers of bacterial infection: a systematic review and meta-analysis. Clin Infect Dis 2004; 39: 206-17. 193. Rangel-Frausto MS, Pittet D, Cistigan M et al. The natural history of the systemic inflammatory response syndrome (SIRS). A prospective study. JAMA 1995; 273: 117-23. 194. Lebel M, Tapiero B. Bacteremia, Sepsis and Septic Shock. In: Jenson HB, Baltimore RS (eds). Pediatric Infectious Diseases. 2nd edition. Philadelphia: WB Saunders Company; 2002; 279-95. 195. Çapraz H. SIRS, sepsis, septik Ģok olgularında tanı, takip ve prognoz kriteri olarak prokalsitonin, CRP, mannoz bağlayan lektin düzeylerinin önemi (Uzmanlık Tezi). Ġstanbul: Gühane Askeri Tıp Akademisi Haydarpasa Eğitim Hastanesi; 2007. 196. Gürsu HA. Yenidoğan Sepsisi Tanısında Serum Amiloid A „nın Önemi Ve CRP Ġle KarĢılaĢtırılması (Uzmanlık Tezi). Ġstanbul: Dr.Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve AraĢtırma Hastanesi; 2005. 197. Chan YL, Tseng CP, Tsay PK. Procalcitonin as a marker of bacterial infection in the emergency department: an observational study. Crit Care 2004; 8: 12-20. 198. Du B, Pan J, Chen D, Li Y. Serum procalcitonin and interleukin-6 levels may help to differentiate systemic inflammatory response of infectious and non-infectious origin. Chin Med J 2003; 116: 538-42. 199. Pettila V, Hynninen M, Takkunen O et al. Predictive value of procalcitonin and interleukin 6 in critically ill patients with suspected sepsis. Intensive Care Med 2002; 28: 1220-5. 200. Sümer ġ, Erayman Ġ, ArıbaĢ ET. Sepsisin Erken Tanısı ve Takibinde Prokalsitonin, C-Reaktif Protein, Ġnterlökin-6, Ġnterlökin-8 ve Endotoksinin Rolü. Türk Mikrobiyol Cem Derg 2010; 40: 27-36. 89 201. Çetinkaya M, Özkan H, Köksal N, Çelebi S, Hacımustafaoğlu M. Comparison of serum amyloid A concentrations with those of C-reactive and procalcitonin in diagnosis and follw-up of neonatal sepsis in premature infants. J Perinatol 2009; 29: 225-31. 202. Ayata A, Genç H, Sütçü R. Çocukluk çağı enfeksiyonlarının tanı ve takibinde prokalsitonin, neopterin ve C-reaktif proteinin rolü. Tıp AraĢtırmaları Dergisi 2004; 2: 11-17. 203. Venkatesh B, Kennedy P, Kruger PS et al. Changes in serum procalcitonin and C-reactive protein following antimicrobial therapy as a guide to antibiotic duration in the critically ill: a prospective evaluation. Anaesth Intensive Care 2009; 37: 20-26. 204. Lannergard A, Larsson A, Kragsbjerg P et al. Correlations between serum amyloid A protein and C-reactive protein in infectious diseases. Scand J Clin Lab Invest 2003; 63; 267-72. 205. Huttunen T, Teppo AM, Lupisan S et al. Correlations between the severity of infectious diseases in children and the ratio of serum amyloid A protein and C-reactive protein. Scand J Infect Dis 2003; 35; 488-90. 206. Aslan Ö, Demir M, Atay A, Köseoğlu MH, Kaya M. Prokalsitonin ve C- reaktif protein düzeyleri arasındaki korelasyon. Türk Klinik Biyokimya Dergisi 2011; 9: 61-66. 207. Hatherill M, Tibby SM, Sykes K et al. Diagnostic markers of infection: comparison of procalcitonin with C reactive protein and leucocyte count. Arch Dis Child 1999; 81: 417-21. 208. Assicot M, Gendrel D, Carsin H et al. High serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection. Lancet 1993; 341: 515-8. 209. Gendrel D, Raymond J, Coste J et al. Comparison of procalcitonin with C-reactive protein, interleukin 6 and interferon-alpha for differentiation of bacterial vs. viral infections. Pediatr Infect Dis J 1999; 18: 875-81. 210. Rothenburger M, Markewitz A, Lenz T. Detection of acute phase response and infection. The role of procalcitonin and C-reactive protein. Clin Chem Lab Med 1999; 37: 275-9. 211. Kim MH, Lim G, Kang SY et al. Utility of procalcitonin as an early diagnostic marker of bacteremia in patients with acute fever. Yonsei Med J 2011; 52: 276-81. 90 EKLER I. Kullanılan Kısaltmalar ASAA : Akut Faz Serum Amiloid A ABD : Amerika BirleĢik Devletleri ANS : Absolü Nötrofil Sayısı ASYE : Akut Alt Solunum Enfeksiyonu BOS : Beyin Omurilik Sıvısı BT : Bilgisayarlı Tomografi CRP : C- Reaktif Protein CSAA : Yapısal Serum Amiloid A DMSA : Dimercaptosuccinic Acid DSÖ : Dünya Sağlık Örgütü ESH : Eritrosit Sedimantasyon Hızı IL : Ġnterlökin LE : Lökosit Esteraz LP : Lumbal Ponksiyon MRI : Manyetik Rezonans Ġnceleme PCR : Polimeraz Zincir Reaksiyonu PCT : Prokalsitonin PDA : Patent Duktus Arteriozus SAA : Serum Amiloid A SIRS : Sistemik Ġnflamatuvar Yanıt Sendromu TİT : Tam Ġdrar Tetkiki TKP : Toplum Kaynaklı Pnömoni TMP/SMX : Trimetoprim/sulfametoksazole TNF : Tümör Nekrozis Faktör ÜSE : Üriner Sistem Enfeksiyonu VCUG : Voiding Sistoüretrografi VUR : Vezikoüreteral Reflü 91 TEŞEKKÜR Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Bölümünde; uzmanlık eğitimimde katkısı olan ve tezimin tüm aĢamalarında yardımlarını esirgemeyen, klinik bilgi ve deneyimlerini aktararak yetiĢmemde katkısı olan tez danıĢmanım sayın Doç. Dr. Solmaz ÇELEBĠ‟ye, anabilim dalı baĢkanımız sayın Prof. Dr. Betül SEVĠNĠR ve tüm hocalarıma, tez hazırlığı esnasında yardımlarını esirgemeyen Uzm Dr. Taner ÖZGÜR ve Uzm. Dr. ġefika ELMAS BOZDEMĠR‟e, tezimin istatistiksel değerlendirilmesindeki katkılarından dolayı Uzm. Dr. Deniz SIĞIRLI‟ya, eğitimim süresince klinik deneyimlerinden yararlandığım tüm uzmanlarıma, asistanlığım boyunca dostluklarını ve yardımlarını esirgemeyen baĢta Dr. Ülkü GÜL ve Dr.Meryem ÇETĠN olmak üzere tüm asistan ve çalıĢma arkadaĢlarıma, bugünlere gelmemde çok büyük emekleri olan aileme, Sonsuz teĢekkür ederim. Dr. Nurcan BULUR 92 ÖZGEÇMİŞ 1975 yılında Afyon‟un Çay ilçesinde doğdum. Ġlköğrenimimi Bolvadin 100. Yıl Ġlkokulu‟nda, ortaöğrenimimi Balıkesir SavaĢtepe Öğretmen Lisesi‟nde, lise eğitimimi Afyon Anadolu Öğretmen Lisesi‟nde tamamladım. 1994 yılında Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi‟ni kazandım. 1 Haziran 2000 yılında Tıp Fakültesinden mezun oldum. Nisan 2006 Tıpta Uzmanlık Eğitimi Sınavı ile Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Bölümü‟nde uzmanlık eğitimine baĢladım. 93