i POTANSİYEL BİYOAKTİF TİYENO[2,3-c]PİROL-5(6H)- KARBOKSAMİT TÜREVLERİNİN SENTEZİ Hazal ÜZMEZLER ORTA ii T.C. BURSA ULUDAĞ ÜNİVERSİTESİ FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ POTANSİYEL BİYOAKTİF TİYENO[2,3-c]PİROL-5(6H)-KARBOKSAMİT TÜREVLERİNİN SENTEZİ Hazal ÜZMEZLER ORTA 0009-0009-5343-1086 Prof. Dr. Gani KOZA (Danışman) YÜKSEK LİSANS TEZİ KİMYA ANABİLİM DALI BURSA – 2025 Her Hakkı Saklıdır iii TEZ ONAYI Hazal ÜZMEZLER ORTA tarafından hazırlanan “POTANSİYEL BİYOAKTİF TİYENO[2,3-c]PİROL-5(6H)-KARBOKSAMİT TÜREVLERİNİN SENTEZİ” adlı tez çalışması aşağıdaki jüri tarafından oy birliği ile Bursa Uludağ Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü Kimya Anabilim Dalı’nda YÜKSEK LİSANS TEZİ olarak kabul edilmiştir. Danışman: Prof. Dr. Gani KOZA Başkan : Prof. Dr. Baki ÇİÇEK 0000-0003-1257-1188 Balıkesir Üniversitesi, Fen Edebiyat Fakültesi, Kimya Anabilim Dalı İmza Üye : Prof. Dr. Gani KOZA 0000-0001-5001-2817 Uludağ Üniversitesi, Fen Edebiyat Fakültesi, Kimya Anabilim Dalı İmza Üye : Doç. Dr. Serkan ÖZTÜRK 0000-0002-9396-1403 Uludağ Üniversitesi, Fen Edebiyat Fakültesi, Kimya Anabilim Dalı İmza Yukarıdaki sonucu onaylarım Prof. Dr. Ali KARA Enstitü Müdürü 21/02/2025 iv B.U.Ü. Fen Bilimleri Enstitüsü tez yazım kurallarına uygun olarak hazırladığım bu tez çalışmasında; − tez içindeki bütün bilgi ve belgeleri akademik kurallar çerçevesinde elde ettiğimi, − görsel, işitsel ve yazılı tüm bilgi ve sonuçları bilimsel ahlak kurallarına uygun olarak sunduğumu, − başkalarının eserlerinden yararlanılması durumunda ilgili eserlere bilimsel normlara uygun olarak atıfta bulunduğumu, − atıfta bulunduğum eserlerin tümünü kaynak olarak gösterdiğimi, − kullanılan verilerde herhangi bir tahrifat yapmadığımı, − ve bu tezin herhangi bir bölümünü bu üniversite veya başka bir üniversitede başka bir tez çalışması olarak sunmadığımı beyan ederim. 24/01/2025 Hazal ÜZMEZLER ORTA v TEZ YAYINLANMA FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI BEYANI Enstitü tarafından onaylanan lisansüstü tezin/raporun tamamını veya herhangi bir kısmını, basılı (kâğıt) ve elektronik formatta arşivleme ve aşağıda verilen koşullarla kullanıma açma izni Bursa Uludağ Üniversitesi’ne aittir. Bu izinle Üniversiteye verilen kullanım hakları dışındaki tüm fikri mülkiyet hakları ile tezin tamamının ya da bir bölümünün gelecekteki çalışmalarda (makale, kitap, lisans ve patent vb.) kullanım hakları tarafımıza ait olacaktır. Tezde yer alan telif hakkı bulunan ve sahiplerinden yazılı izin alınarak kullanılması zorunlu metinlerin yazılı izin alınarak kullandığını ve istenildiğinde suretlerini Üniversiteye teslim etmeyi taahhüt ederiz. Yükseköğretim Kurulu tarafından yayınlanan “Lisansüstü Tezlerin Elektronik Ortamda Toplanması, Düzenlenmesi ve Erişime Açılmasına İlişkin Yönerge” kapsamında, yönerge tarafından belirtilen kısıtlamalar olmadığı takdirde tezin YÖK Ulusal Tez Merkezi / B.U.Ü. Kütüphanesi Açık Erişim Sistemi ve üye olunan diğer veri tabanlarının (Proquest veri tabanı gibi) erişimine açılması uygundur. Prof. Dr. Gani KOZA 24/01/2025 Hazal ÜZMEZLER ORTA 24/01/2025 . vi BURSA ULUDAĞ ÜNİVERSİTESİ LİSANSÜSTÜ TEZ TANITIMI ÖĞRENCİ VE DANIŞMAN FORMU FR 3.4.6_27 BURSA ULUDAĞ ÜNİVERSİTESİ YÜKSEK LİSANS EĞİTİMİ BOYUNCA BİLİMSEL ÇALIŞMALARI VE FAALİYETLERİ* 1. BALKAN 12 TH INTERNATIONAL CONFERENCE ON APPLIED SCIECES, 01-03 November 2024, Skopje DANIŞMAN Adı SOYADI : Gani KOZA ÜNVANI : Prof. Dr. FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ KİMYA ABD E-POSTA : ganikoza@uludag.edu.tr YÖKSİS ARAŞTIRMACI ID : 106941 ORCID : 0000-0001-5001-2817 TÜBİTAK ID : TBTK-0019-1518 WOS RESEARCHER ID : AAI-3325-2021 SCOPUS AUTHOR ID : 26664743800 Google Scholar ID : ZDkI440AAAAJ ÖĞRENCİ Adı SOYADI : Hazal ÜZMEZLER ORTA ÜNVANI : Yüksek Lisans Öğrencisi FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ KİMYA ABD E-POSTA : hazaluzmezler@gmail.com PROGRAMI: YÜKSEK LİSANS ORCID : 0009-0009-5343-1086 TÜBİTAK ID : TBTK-0099-2154 WOS RESEARCHER ID : AEV-4786-2022 Google Scholar ID: 2QDH-9kAAAAJ BİRLEŞMİŞ MİLLETLER SÜRDÜRÜLEBİLİR KALKINMA HEDEFLERİ vii anti-kanser ajanlar, NMR, laboratuvar tıbbı kimyasal geri dönü- şüm sürdürülebilir geli- şim viii ÖZET Yüksek Lisans Tezi POTANSİYEL BİYOAKTİF TİYENO[2,3-c]PİROL-5(6H)-KARBOKSAMİT TÜREVLERİNİN SENTEZİ Hazal ÜZMEZLER ORTA Bursa Uludağ Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü Kimya Anabilim Dalı Danışman: Prof. Dr. Gani KOZA Heterohalkalı bileşikler doğal bileşiklerin yapılarında yaygın olarak bulunmalarından ve çeşitli farmakolojik özellikler göstermelerinden dolayı son derece önemli organik bileşik grubudur. Dolayısıyla yeni heterohalkalı bileşiklerin sentezi ve farmakolojik özelliklerinin araştırılması oldukça yaygın araştırma konusudur. Bu tez çalışmasının amacı, çeşitli farmakolojik özellik göstermesi beklenen ve literatürde henüz bilinmeyen tiyeno-izoindolinon bileşiklerinin sentezi ve karakterizasyonudur. Bu çerçevede önce diester 57 sentezlendi ve konjuge olmayan kısmı NaOH ile kontrollü hidroliz edilerek mono-asit 58 elde edildi. Karboksilik asit grubu SOCl2 ile açil klorür 59’a dönüştürüldü ve aseton içerisinde NaN3 eklenerek açil azit 60 elde edildi. Elde edilen açil azit, toluen içerisinde ısıtılarak izosiyanat 61’e dönüştürüldü. Anilin türevleri, izosiyanat ile kolay katılma tepkimeleri verir. Anilin, p-anisidin, 4-kloroanilin ve indol izosiyanat 61 ile katılma tepkimesi vererek üre türevleri 62a-c, 65 elde edildi. Tiyofen halkasına konjuge ester grubu, NaOH ile hidroliz edildi ve SOCl2 ile açil klorürlere 64a-c, 67 dönüştürüldü. Bu dönüşüm sonucunda Et3N eklendi ve ısıtıldı. Bu sürede intramoleküler katılma gerçekleşerek amaçlamış olduğumuz heterohalka iskeleti tiyano-izoindolinon bileşikleri 55a-c, 56 elde edildi. Elde edilen bileşikler modern sprektroskopik teknikler kullanılarak karakterize edildi. Anahtar Kelimeler: Heterohalkalı bileşikler, tiyofen, izoindolinon, indol, anilin, biyolojik aktivite 2025, xv + 54 pages. ix ABSTRACT MSc Thesis SYNTHESIS OF POTENTIALLY BIOACTIVE THIENO[2,3-c]PYRROLE-5(6H)- CARBOXAMIDE DERIVATIVES Hazal ÜZMEZLER ORTA Bursa Uludağ University Graduate School of Natural and Applied Sciences Department of Chemist Supervisor: Prof. Dr. Gani KOZA Heterocyclic compounds are an extremely important group of organic compounds due to their widespread occurrence in the structures of natural products and their diverse pharmacological properties. Consequently, the synthesis of new heterocyclic compounds and the investigation of their pharmacological properties remain highly active research areas.The aim of this thesis is the synthesis and characterization of thieno-isoindolinone compounds, which are expected to exhibit various pharmacological properties and are currently unknown in the literature. In this work, diester 57 was first synthesized and subjected to controlled hydrolysis of its unconjugated part using NaOH, yielding mono- acid 58. The carboxylic acid group was then converted to acyl chloride 59 using SOCl₂, followed by the addition of NaN₃ in acetone to obtain acyl azide 60. The acyl azide was heated in toluene, leading to the formation of isocyanate 61. Aniline derivatives readily undergo addition reactions with isocyanates. Aniline, p-anisidine, 4-chloroaniline, and indole reacted with isocyanate 61 to produce urea derivatives 62a-c, 65. The conjugated ester group of the thiophene ring was hydrolyzed using NaOH and subsequently converted to acyl chlorides 64a-c, 67 using SOCl₂. Upon adding Et₃N and heating, intramolecular addition occurred, resulting in the desired heterocyclic thieno- isoindolinone skeleton compounds 55a-c, 56.The synthesized compounds were characterized using modern spectroscopic techniques. Keywords: Heterocyclic compounds, thiophene, isoindolinone, indole, aniline, biological activity 2025, xv + 54 pages. x TEŞEKKÜR Lisans dönemimden itibaren bana akademik rehberlik eden, yüksek lisans sürecimde değerli fikirleriyle ve tecrübesiyle çalışmalarımı yönlendiren, bilgisi ve her zaman destekleyici yaklaşımıyla gelişimime büyük katkı sağlayan değerli danışmanım Prof. Dr. Gani KOZA’ya şükranlarımı sunarım. Çalışmalarım boyunca farklı bakış açıları ve bilimsel katkılarıyla beni aydınlatan, bilgi ve deneyimlerinden faydalandığım Bursa Uludağ Üniversitesi Kimya Bölümünün değerli öğretim üyelerine teşekkürlerimi sunarım. FGA-2023-1620 numaralı proje ile deneylerime maddi destek sağlayan Bursa Uludağ Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Birimine teşekkürlerimi sunarım. Her konuda beni destekleyen, moral veren, ilgi ve alakalarını hiç esirgemeyen değerli aileme ve kıymetli eşim Berkay ORTA’ya her zaman yanımda oldukları için teşekkürlerimi sunarım. Hazal ÜZMEZLER ORTA 24/01/2025 xi İÇİNDEKİLER Sayfa ÖZET.............................................................................................................................. viii ABSTRACT ..................................................................................................................... ix ÖNSÖZ ve/veya TEŞEKKÜR .......................................................................................... x SİMGELER ve KISALTMALAR DİZİNİ .................................................................... xiii ŞEKİLLER DİZİNİ ......................................................................................................... xv 1. GİRİŞ…...……………………………………………………………………………..1 1.1 Heterohalkalı Bileşikler……………………………………………………………...1 2. KURAMSAL TEMELLER ve KAYNAK ARAŞTIRMASI ....................................... 4 2.1. Tiyofen………………………………………………………………………………4 2.1.1. Tiyofen Sentezi……………………………………………………………………5 2.2. İndol…………………………………………………………………………………8 2.2.1. Fischer İndol Sentezi……………………………………………………………....9 2.3 İzoindolinon………………………………………………………………………...10 2.3.1. İzoindolinon Sentezi……………………………………………………………...11 2.3.2. Furoizoindolinon Sentezi…………………………………………………...……12 2.3.3 Tiyanoizoindolinon Sentezi……………………………………………………....13 3. MATERYAL ve YÖNTEM……………………………………………………….....15 3.1. Materyal…………………………………………………………………………....15 3.1.1. Çalışmada Kullanılan Cihazlar……………………………..……………………15 3.1.2. Çalışmada Kullanılan Kimyasallar…………………………………………….....16 3.2. Yöntem……………………………………………………………………………..16 3.2.1. Metil 2-(2-metoksi-2-oksoetil)tiyofen-3-karboksilat (57) Sentezi……………….16 3.2.2. 2-(3-(Metoksikarbonil)tiyofen-2-il)asetik asit (58) Sentezi…………………...…17 3.2.3. Metil 2-(izosiyanatometil)tiyofen-3-karboksilat (61) Sentezi……………………17 3.2.4. Metil 2-((3-fenilüreido)metil)tiyofen-3-karboksilat (62a) Sentezi……………….18 3.2.5. Metil 2-((3-(4-metoksifenil)üreido)metil)tiyofen-3-karboksilat (62b) Sentezi…..18 3.2.6. Metil 2-((3-(4-klorofenil)üreido)metil)tiyofen-3-karboksilat (62c) Sentezi……..19 3.2.7. Metil 2-((1H-indol-1-karboksamido)metil)tiyofen-3-karboksilat (65) Sentezi…..19 3.2.8. 2-((3-Fenilüreido)metil)tiyofen-3-karboksilik asit (63a) Sentezi……………….. 20 3.2.9. 2-((3-(4-Metoksifenil)üreido)metil)tiyofen-3-karboksilik asit (63b) Sentezi…… 20 3.2.10. 2-((3-(4-klorofenil)üreido)metil)tiyofen-3-karboksilik asit (63c) Sentezi……...21 3.2.11. 2-((1H-indol-1-karboksamido)metil)tiyofen-3-karboksilik asit (66) Sentezi.….22 3.2.12.4-Okso-N-fenil-4H-tiyeno[2,3-c]pirol-5(6H)-karboksamit (55a) Sentezi……………………………………………………………….......................…..22 3.2.13. N-(4-metoksifenil)-4-okso-4H-tiyeno[2,3-c]pirol-5(6H)-karboksamit (55b) Sentezi.……………………..…………………………………………………….….....23 3.2.14. N-(4-klorofenil)-4-okso-4H-tiyeno[2,3-c]pirol-5(6H)-karboksamit (55c) Sentezi……………………………..…………………………………………………...24 3.2.15. 5-(1H-indol-1-karbonil)-5,6-dihidro-4H-tiyeno[2,3-c]pirol-4-on (56) Sentezi………………………..………………………………………………………...24 4. BULGULAR ve TARTIŞMA………………..……………………………………...26 4.1. Tiyenoizoindolinon Bileşiklerinin Sentez Çalışması……………………………...26 4.1.1 Tiyofen Diester Bileşiğinin Sentezi…………………………………………...... 28 4.1.2 Tiyofen Diester Bileşiğinin Hidrolizi…………………………………………….28 4.1.3. Mono İzosiyanat Sentezi………………………………………………………...29 4.1.4. Üre Türevlerinin Sentezi………………………………………………………...29 xii 4.1.5. Üre Türevi Bileşiğinin Hidrolizi…………………………………………………30 4.1.6. Açil Klorür Üzerinden Halkalaşma Tepkimesi…………………………………..30 4.1.7. İndol Halkası İçeren Üre Türevinin Sentezi ……………………………………..31 4.1.8. İndol Halkası İçeren Üre Türevi Bileşiğinin Hidrolizi………………………….. 32 4.1.9. Açil Klorür Üzerinden İndol İçeren Halkalaşma Tepkimesi…………………….. 32 5. SONUÇ …. ................................................................................................................. 33 KAYNAKLAR ............................................................................................................... 35 EKLER ............................................................................................................................ 39 ÖZGEÇMİŞ .................................................................................................................... 54 xiii SİMGELER ve KISALTMALAR DİZİNİ Simgeler Açıklama Α Alfa oC Santigrat δ Delta, kimyasal kayma değeri g Gram +M Mezomerik etki, elektron yoğunluğunun artırılması M Molarite, mol/litre mL Mililitre mmol Milimol, 1/1000 mol mol eq. Mol equivalent, mol eşdeğer p Açısal momentum kuantum sayısına (ℓ = 1) karşılık gelen bir orbital türü % Yüzde Kısaltmalar Açıklama APT Açil protein tiyoesteraz CaH2 Kalsiyum hidrür CH2Cl2 Diklorometan ClCO2Et Etil kloroformat (COCl)2 Okzalil klorür DMAP 4-Dimetilaminopiridin DMF Dimetilformamid DMSO Dimetilsülfoksit DNA Deoksiribonükleik Asit E.n. Erime noktası Et3N Trietilamin EtOAc Etilasetat EtOH Etil alkol FeCl3⋅6H2O Demir(III) klorür heksahidrat FT-IR Fourier Dönüşümlü Kızılötesi Spektroskopisi H2O Su HCl Hidroklorik Asit HRMS Yüksek çözünürlüklü kütle spektrometresi HIV İnsan İmmün Yetmezliği Virüsü K2CO3 Potasyum karbonat LiBr Lityum bromür LSD Liserjik asit dietilamidin LS/MS Kütle Spektrometrisi / Kütle Spektrometrisi ve Lazer Ablasyonu MgSO4 Magnezyum sülfat Me3OBF4 Trimetiloksyborat MeCN Asetonitril MeOH Metanol xiv N2H4 Hidrazin NaHCO3 Sodyum bikarbonat NaN3 Sodyum azit NaNO2 Sodyum nitrit NaOH Sodyum hidroksit NMR Nükleer Manyetik Rezonans P2S5 Difosfor pentasülfit PD-L1 Programlanmış hücre ölüm proteini 1 PCl3 Fosfor triklorür POCl3 Fosfor oksiklorür R Alkil grubu RNA Ribozom nukleik asit THF Tetrahydrofuran TLC İnce Tabaka Kromatografisi ZnCl2 Çinko klorür xv ŞEKİLLER DİZİNİ Sayfa Şekil 1.1. Bazı doğal moleküllerin yapı taşı olan heterohalka yapılı bileşikler 1 Şekil 1.2. Bazı biyolojik aktivite içeren sentetik ve doğal yaygın heterohalkalı bileşikler 2 Şekil 1.3. Önemli beş üyeli aromatik heterohalkalı bileşikler 2 Şekil 2.1. Tiyofen çekirdeği içeren bazı ilaç etken maddeleri 4 Şekil 2.1.1. 2,5-disübstitüe tiyofen sentez mekanizması 5 Şekil 2.1.2. Paal-Knorr reaksiyonu ile etil 5-(4-metoksifenil)-2- metiltiyofen-3-karboksilat sentezi 6 Şekil 2.1.3. Gewald reaksiyonu ile poli-sübstitüe 2-amino-tiyofen sentezi 6 Şekil 2.1.4 Gewald reaksiyonu ile metil 2-amino-4-(4-florofenil)tiyofen- 3-karboksilat sentezi 7 Şekil 2.1.5. Fiesselmann reaksiyonu ile dimetil 3-hidroksitiyofen-2,5- dikarboksilat sentezi 7 Şekil 2.2. Bitki ve hayvanlarda biyolojik aktiviteye sahip indol çekirdeği içeren bileşikler 8 Şekil 2.2.1. Fischer indol sentezi ile 2-(naftalin-2-il)-1H-indol sentezi 9 Şekil 2.3. İzoindolinon çekirdeği içeren biyoaktif yapılı doğal bileşikler 10 Şekil 2.3.1. İzoindolin-1-on türevlerinin sentezi 11 Şekil 2.3.2. İzoindolin-1-on türevlerinin sentezi 12 Şekil 2.3.3. Sübstitüe furopirolon türevlerinin sentezi 12 Şekil 2.3.4. Sübstitüe furopirolon türevlerinin sentezi 13 Şekil 2.3.5. Tiyenopirrolon sentezi 14 Şekil 2.3.6. Tiyenopirrolon sentezi 14 Şekil 4.1. Heterohalka yapılı izoindolinon ve türevleri 26 Şekil 4.2. Tiyenoizoindolinon bileşiklerinin sentez planı 27 Şekil 4.3. İndol halkası içeren tiyenoizoindolinon bileşiklerinin sentez planı 27 Şekil 4.4. Tiyofen diester 57 sentezi 28 Şekil 4.5. Tiyofen diester 58 hidrolizi 28 Şekil 4.6. İzosiyanat 61 sentezi 29 Şekil 4.7. Üre türevi 62 sentezi 30 Şekil 4.8. Hidroliz tepkimesi 30 Şekil 4.9. Açil klorür üzerinden halkalaşma tepkimesi 31 Şekil 4.10. İndol halkası içeren üre türevi 65 sentezi 31 Şekil 4.11. İndol halkası içeren hidroliz tepkimesi 32 Şekil 4.12. Açil klorür üzerinden indol halkası içeren halkalaşma tepkimesi 32 Şekil 5.1. Tiyeno[2,3-c]pirol-5(6H)-karboksamit türevi (55a-c) sentez şeması 33 Şekil 5.2. Tiyeno[2,3-c]pirol-5(6H)-karboksamit türevi (55a-c) sentez şeması 34 Şekil 5.3. 5-(1H-indol-1-karbonil)-5,6-dihidro-4H-tiyeno[2,3-c]pirol-4- on (56) sentez şeması 34 1 1. GİRİŞ 1.1 Heterohalkalı Bileşikler Heterohalkalı bileşikler halka yapısında karbon dışında en az bir veya daha fazla heteroatom bulunduran halkalı bileşiklerdir. En yaygın bulunan heteroatomlar azot, oksijen ve kükürttür. Ancak, fosfor, demir, magnezyum, selenyum, arsenik, bor ve silisyum gibi heteroatomlar içeren heterohalkalı yapılar da mevcuttur. İzole yöntemi ile elde edilen doğal organik moleküllerde ve sentez yöntemi ile elde edilen organik moleküllerde heterohalkalı bileşikler oldukça yaygın bulunmaktadır. Dolayısıyla heterohalkalı bileşikler oldukça önem arz etmektedir. Yapılan birçok araştırmaların konusu heterohalkalı bileşikleri içermektedir. Heterohalkalı bileşikler aromatik ve aromatik olmayan yapıda bulunabilir. Çift bağ içermeyenlere doymuş heterohalkalı bileşikler ve çift bağ içerenlere ise doymamış heterohalkalı bileşikler denir. Ancak en yaygın şekilde aromatik yapıda bulunurlar. Heterohalkalı bileşikler organik kimyanın en önemli bölümüdür ve birçok kullanım alanı vardır. Bilhassa endüstride ve tıpta yaygın kullanılmaktadır. Heterohalka iskeleti, DNA, RNA, klorofil, hemoglobin, vitaminler ve diğer birçok doğal molekülün oluşumunda önemli katkıya sahiptir. Birçok heterohalka iskeleti, aynı zamanda proteinlerin ve vücudun yapısını oluşturan diğer moleküllerin yanı sıra temel amino asit pirolin, fotosentez yapan pigment klorofil ve oksijen taşıyan pigment hemoglobinin yapı taşlarıdır (Şekil 1.1) (Kabir ve ark. 2022). Şekil 1.1. Bazı doğal moleküllerin yapı taşı olan heterohalka yapılı bileşikler 2 Heterohalka yapılı bileşikler, biyolojik aktiviteleri sayesinde birçok hastalığın tedavisinde hayati öneme sahip organik bileşiklerdir. Örneğin, triazin türevleri antimikrobiyal herbisitler, üriner antiseptikler ve antiinflamatuar ajanlar olarak yaygın şekilde kullanılmaktadır. Ayrıca, benzimidazol türevleri antibakteriyel, antifungal, antiviral ve antelmintik özellikler göstermektedir. Farmasötik ilaçların büyük bir kısmını oluşturan heterohalka yapılı bileşikler, histidin, triptofan ve prolin gibi amino asitlerin yanı sıra pirodoksin, riboflavin, tiamin, biotin, folik asit ve B12 gibi vitaminlerin temel yapısını oluşturur. Bununla birlikte, mantar ilaçları, korozyon koruyucu kimyasallar, fotostabilizatörler, zirai kimyasallar, renklendirici maddeler, kopolimerler, floresanlar ve tatlandırıcılar gibi birçok sentetik heterohalkalı bileşik, önemli uygulama alanlarına sahiptir (Al-Mulla ve ark 2017). Bazı biyolojik aktivite içeren sentetik ve doğal yaygın heterohalkalı bileşikler Şekil 1.2.’de gösterilmektedir. Şekil 1.2. Bazı biyolojik aktivite içeren sentetik ve doğal yaygın heterohalkalı bileşikler Furan, tiyofen ve pirol beş üyeli heteroaromatik organik bileşiklerin yaygın bilinen örnekleridir (Şekil 1.3). Doğal olarak bitkilerde ve hayvan hücresi bileşenlerinde bulunurlar. Ayrıca, plastikler, çözücüler, fotokimya, elektronik, koruyucular ve polimerler gibi yapay bileşiklerde (Kanışkan ve ark. 2008), zirai kimyasallar, farmasötikler (Maji ve ark. 2021), boyarmadde, dezenfektanlar, korozyon inhibitörleri, antioksidanlar ve kopolimer sentezi uygulamalarında (Qadir ve ark. 2022) bulunurlar. Birçok doğal üründe ve önemli farmasötiklerde temel yapısal birimler olarak bulunmaları nedeniyle sentetik organik kimyada yapı taşı olarak kullanılabilirler. Şekil 1.3. Önemli beş üyeli aromatik heterohalkalı bileşikler 3 Söz konusu heterohalkalı bileşikler elektrofilik sübstitüsyon reaksiyonları verirler ve benzen halkasına göre daha reaktiftirler. Bu bileşiklerden pirol, elektrofilik sübstitüsyon reaksiyonlarında reaktivitesi en yüksek olandır. Tiyofen ise en düşük reaktiviteye sahiptir. Furan ise pirol ve tiyofen arası bir reaktiviteye sahiptir. Pirolün yüksek aktivitesi, azot atomunun katyonik komplekslerdeki pozitif yükü oksijen gibi diğer heteroatomlara kıyasla daha etkili şekilde delokalize edebilmesinden kaynaklanır. Bu, azotun paylaşılmamış 2p orbitalinde buluna elektron çiftinin bitişik karbon atomunun boş 2p orbitaliyle örtüşmesi ve azotun oksijene göre daha düşük elektronegatifliğe sahip olmasıyla sağlanır. Tiyofen halkasının reaktivitesinin düşük olmasının nedeni ise kükürt atomunda bulunan paylaşılmamış 3p orbitalindeki elektron çiftinin karbonun 2p orbitaliyle zayıf örtüşmesi, heteroatomun aktive edici +M etkisini azaltır ve bu da tiyofenin aktivitesini diğer heterohalka bileşiklere kıyasla düşürür (Belen'kii 1980). Tıbbi kimya, organik kimya, biyoloji ve fizik gibi temel bilim dallarını içeren bir alandır. Heterohalkalı bileşikler, işlevselleştirme neticesinde fonksiyonelleştirme ile ilaç/aşı tasarımı (Taylor ve ark. 2016), kimyasal çeşitliliği ve biyolojik sistemlere uyum sağlama yetenekleri sayesinde bu alanda büyük öneme sahiptir. Bu bileşiklerin birçoğu, tıp, tarım, fotokimya, biyosidal formülasyonlar ve polimer bilimi gibi farklı sektörlerde yaygın olarak kullanılmaktadır. Ancak heterohalkalı bileşiklerin özgüllük eksikliği, genellikle insan ve veteriner ilaçlarında etkinliğini sınırlar. Yine de birçok doğal ve sentetik heterohalkalı bileşik, tıbbi özellikler sunarak bulaşıcı hastalıkların tedavisinde önemli bir rol oynar. Terapötik özellikleri sayesinde birçok bulaşıcı hastalıkla mücadelede kullanılabilirler. Özellikle viral enfeksiyonlar gibi küresel sağlık problemleri karşısında, antiviral ilaçların ve tedavi yöntemlerinin geliştirilmesine büyük bir ihtiyaç duyulmaktadır (Sharma ve ark. 2022). 4 2. KURAMSAL TEMELLER ve KAYNAK ARAŞTIRMASI 2.1 Tiyofen Tiyofen ilk olarak 1882 yılında Victor Meyer tarafından keşfedilmiştir (Molina ve ark. 2008). Tiyofen ismi, Yunanca sülfür anlamına gelen “theion” kelimesinden ve parlayan anlamına gelen başka bir Yunanca kelime olan “phaino” kelimesinden alınmıştır (Mishra ve ark. 2011). Tiyofen, bir kükürt atomu içeren beş üyeli aromatik heterohalkalı bir bileşik olarak organik kimyada önemli bir yere sahiptir. Tiyofen halka sistemi, sentetik farmasötikler ve boyalarda önemli bir bileşen olarak bulunur (Gupta ve ark. 1999). Bunun yanı sıra sübstitüe tiyofen bileşikleri, çeşitli farmakolojik etkileri nedeniyle ilaç geliştirme çalışmalarında dikkat çekmektedir. Tiyofen türevlerinin, tiyofen türevlerini antibakteriyel, antifungal, antiviral, antiinflamatuar, analjezik, antialerjik ve hipotansif (Bhilare ve ark. 2021), antioksidan, östrojen reseptörü modüle edici, antimitotik (Shah ve ark. 2018), HIV ve antikanser (Schatz ve ark. 2008) gibi çeşitli biyolojik aktiviteler özelliklerine sahip oldukları belirlenmiştir. Buna göre, tiyofen grubunun birçoğu biyolojik olarak etkinlik göstermektedir. Şekil 2.1’de biyolojik olarak aktif tiyofen çekirdeği içeren raloksifen 2 (da Cruz ve ark. 2021) tinoridin 3 ve (E)-3-((4- metoksibenzo[d]tiyazol-2-il)amino)-1-(tiyofen-2-il)prop-2-en-1-on 4 (Pathania ve ark. 2020) maddeleri gösterilmektedir. Şekil 2.1. Tiyofen çekirdeği içeren bazı ilaç etken maddeleri 5 Tiyofen, farklı sentez stratejileri ile birçok çeşitli işlevlere sahip olmaktadır. Tiyofen türevleri, bilim ve endüstrinin çeşitli alanlarında geniş bir uygulama alanına sahiptir. Tiyofen türevleri, farmakolojik çeşitlilik ve doğal bileşiklerle izosterik benzerlik göstermektedir. Bu sayede, tiyofen bazlı bileşiklerin tıbbi kimyada güçlü bir yapı taşı olmaktadır. 2.1.1 Tiyofen Sentezi Tiyofenin, heterohalkalı bileşiklerin oldukça önemli bir sınıfı olması üzere çeşitli sentez yöntemleri geliştirilmiştir. Bunlar içerisinde Paal-Knorr, Gewald ve Fiesselmann en yaygın bilinen sentez yöntemleridir. Alman kimyagerler Carl Paal ve Ludwig Knorr tarafından 1884 yılında önce furan bileşikleri için ayrı ayrı sentez yöntemi geliştirilmiştir. Daha sonra bu bilim adamları tarafından piroller ve tiyofenlerin için sentez yöntemi geliştirilmiştir. Günümüzde bu yöntemler Paal-Knorr furan, pirol ve tiyofen sentez yöntemleri olarak bilinmektedir (Khaghaninejad ve ark. 2014). Paal-Knorr tiyofen sentezi için klasik olarak, kükürt atomu kaynağı olarak difosfor pentasülfit (P2S5) kullanır. Buna göre 1,4-dikarbonil bileşiklerinin P2S5 ile reaksiyonu, tiyofenlerin sentezlenmesi için temel bir yol olarak düşünülmektedir. Şekil 2.1.1’de Paal-Knorr yöntemi ile 2,5-disübstitüe tiyofen sentez mekanizması gösterilmektedir (Khalifa ve ark. 2020). Şekil 2.1.1. 2,5-disübstitüe tiyofen sentez mekanizması (Khalifa 2020) 6 Liang ve grubu (2024), Paal-Knorr sentez yöntemi kullanarak trikarbonil yapı iskelelerinin seçici sentezine yönelik çalışma geliştirmişlerdir. Söz konusu çalışmada, trikarbonil bileşiği olan etil 2-asetil-4-(4-metoksifenil)-4-oksobütanoat (11) ile P2S5 reaksiyonu sonucu tiyofen türevi olan etil 5-(4-metoksifenil)-2-metiltiyofen-3- karboksilat (5) elde etmişlerdir. Şekil 2.1.2. Paal-Knorr reaksiyonu ile etil 5-(4-metoksifenil)-2-metiltiyofen-3- karboksilat sentezi (Liang ve grubu 2024) Gewald reaksiyonu, tiyofen türevlerinin sentezinde kullanılan klasik bir organik reaksiyondur. İlk kez 1966'da Karl Gewald tarafından tanımlanmıştır. Gewald reaksiyonu ile ketonların (veya aldehitlerin) 11 elementel kükürt ve baz varlığında α-siyanoester 12 bileşikleri ile reaksiyonundan poli-sübstitüe 2-amino-tiyofen 13 türevleri elde edilir (Şekil 2.1.3) (Kaundal ve ark. 2021). Şekil 2.1.3. Gewald reaksiyonu ile poli-sübstitüe 2-amino-tiyofen sentezi (Kaundal ve grubu 2014) Ważyńska ve grubu (2023), bir antikanser ajan olan tiyofen bazlı PD-L1 inhibitörlerinin tasarımı ve sentezine yönelik çalışma sağlamışlardır. Söz konusu yöntemde Gewald reaksiyonu yöntemi kullanılmaktadır. Buna göre, 1-(4-florofenil)etanon (16), elementel kükürt varlığında siyano asetat 17 ile tepkimeye sokularak metil 2-amino-4-(4- florofenil)tiofen-3-karboksilat (18) elde etmişlerdir (Şekil 2.1.4). 7 Şekil 2.1.4. Gewald reaksiyonu ile metil 2-amino-4-(4-florofenil)tiyofen-3-karboksilat sentezi (Ważyńska ve grubu 2023) Fiesselmann reaksiyonu, tiyofen türevlerinin sentezinde uygulanan çeşitli yöntemlerden bir tanesidir. Fiesselman reaksiyonu, hafif reaksiyon koşulları altında seçicilik sağlamaktadır (Fricero ve ark. 2018). Söz konusu reaksiyon, ilk olarak Otto Fiesselmann tarafından 1950’li yıllarda tanımlanmaktadır. Fiesselmann reaksiyonu ile 3-hidroksi-2- tiyofenkarboksilik asit türevlerinin sentezi, piperidinin katalitik etkisi altında ve bir baz varlığında asetilen karboksilik asit ester ile tiyoglokolik asit ve türevlerinin tepkimeye girmesini içermektedir (Fiesselmann ve ark. 1956) (Fiesselmann ve ark. 1954). Hening ve grubu (2022), bir veya daha fazla bileşik grubu içeren farmasötik bileşik sentezlenmesine yönelik çalışma geliştirmişlerdir. Söz konusu bileşik grubu, bileşik bir açil protein tiyoesteraz 1 inhibitörü (APT1 inhibitörü) ve/veya bir açil protein tiyoesteraz 2 inhibitörüdür (APT2 inhibitörü) olmaktadır. Buna göre patente konu bileşik sentezi ile ilgili Fiesselmann reaksiyonuna yönelik çalışmada, dimetil but-2-indioat 19, piperidin ve potasyum hidroksit varlığında metil tiyoglikolat 20 tepkimesi neticesinde dimetil 3- hidroksitiyofen-2,5-dikarboksilat (21) elde edilmiştir (Şekil 2.1.5). Şekil 2.1.5. Fiesselmann reaksiyonu ile dimetil 3-hidroksitiyofen-2,5-dikarboksilat sentezi (Cornell Unıversıty 2022) 8 2.2 İndol İndol iskeleti, biyolojik aktiviteye sahip hem doğal hem de sentetik bileşiklerde yaygın olarak bulunan, biyolojik ve farmakolojik açıdan büyük öneme sahip heterohalka yapılı organik bileşiklerdir. İndol, pirol halkasının azot atomu içeren yapısı ile benzen halkasının 2 ve 3 pozisyonlarından birleştiği düzlemsel bir bisiklik moleküldür. Huckel kuralına göre, 10 π-elektronu bulunması nedeniyle aromatik özellik gösterir. Böylece indolün bu yapısı, π-elektronlarının yüksek derecede delokalize olmasını sağlar ve bu da molekülün benzen halkasına benzer şekilde kolayca elektrofilik sübstitüsyon reaksiyonlarına girmesine olanak tanır (Sravanthi, ve ark. 2016). İndol 22 türevleri, bitki ve hayvanlarda biyolojik olarak aktif yapıda yaygın olarak bulunurlar. İndol iskeleti içeren indol-3-ilasetik asit (23), bitki bünyesinde bitki büyümesini düzenleyen hormon olarak bulunmaktadır. Söz konusu bileşik 23 ve bitki bünyesinde bulunan çeşitli sekonder metabolit yapıda indol alkaloidleri antikanser ajan olarak son derece önemlidir. İndol halkası içeren liserjik asit dietilamidin (LSD) (24), bir antipsikotik ajandır. Diğer bir indol iskeleti içeren indometasin 25 ise steroid içermeyen anti-inflamatuar etki gösterir (Şekil 2.2) (Kaushik ve ark 2013). Diğer bir yandan indol türevleri türevleri anti-HIV, antibakteriyel, antioksidan, antidiyabetik, antiviral, antiproliferatif, antitüberküloz aktivite gösterir (Sravanthi ve ark 2016). Şekil 2.2. Bitki ve hayvanlarda biyolojik aktiviteye sahip indol çekirdeği içeren bileşikler (Kaushik ve grubu 2013) 9 2.2.1. Fischer İndol Sentezi İndol ve türevlerinin sentezi, biyolojik ve farmakolojik açıdan geniş uygulama alanına sahip olması nedeniyle araştırma konusu olarak büyük bir öneme sahiptir. İndol ve türevlerinin sentezi için uygulanan yaygın yaklaşımlardan biri ise Fischer indol sentez yöntemidir. Bahsi geçen sentez yönteminde, bir asit veya çeşitli metal ve susuz metal tuzu katalizörleri ile muamele edilerek, bir fenilhidrazin ve bir aldehit veya ketondan indol sentezi sağlanır (Robinson 1963). Fischer indol sentezinde yaygın olarak bilinen etkili katalizlerin Brønsted ve Lewis asitlerinin olduğu ve yüksek verim sağladığı tespit edilmiştir. Söz konusu Brønsted asitleri, güçlü asitler, zayıf asitler ve katı destek üzerindeki asitler olmaktadır. Lewis asitleri arasında ise PCl3, POCl3, ZnCl2, Me3OBF4 en yaygın bilinenleridir (Panther ve ark. 2016). Mhaske ve grubu (2024), oksijen varlığında katalizör olarak yaygın olarak bulunan, FeCl3⋅6H2O kullanarak furanların indollerle çapraz dehidrogentif bağlanmasını araştırmıştır. Söz konusu çalışmada, Fischer indol sentezi gerçekleştirilmiştir. İlk olarak, EtOH içerisinde bir keton 26 ve bir fenilhidrazin (27) bileşiğinin 100°C’de ve 30 dakika süreyle reaksiyonu sağlanmıştır. Bu reaksiyon sonucunda (E)-1-(1-(naftalen-2- il)etiliden)-2-fenilhidrazin (28) bileşiği elde edilmiştir. Daha sonra bu bileşik, 170°C’de ve 30 dakika süreyle çinko klorür ile muamele edilerek indol 29 sentezi sağlanmıştır (Şekil 2.2.1). Şekil 2.2.1. Fischer indol sentezi ile 2-(naftalin-2-il)-1H-indol sentezi (Mhaske ve grubu 2024) 10 2.3 İzoindolinon İzoindolinon, beş üyeli bir azot atomu içeren halkalı yapıya bağlı bir karbonil grubuna sahip olan heterohalkalı bileşiklerden biridir. İzoindolinon türevleri çok çeşitli önemli biyolojik ve farmakolojik aktiviteler göstermektedir. İzoindolinon 30, doğal olarak bulunan ve sentetik olarak hazırlanan çok çeşitli biyoaktif heterohalkalı iskelelerden biridir. İzoindolinon türevlerinin farmakolojik özellikleri son derece çeşitlidir ve anti-inflamatuar ve antikanser bileşikleri, antiviral ve antiparaziter ürünler, antioksidan, anksiyolitik ajanlar (Kaur 2017), antienflamatuar, antipsikotik (Balcı ve ark. 2011) ve diğer birçok uygulama alanı içerir. Tolypothrix tjipanasensis ekstraktının biyoaktiviteye yönelik izolasyonu neticesinde elde edilen izoindolinon heterohalka yapılı tjipanazol J 31, antifungal aktivite göstermektedir (Bonjouklian ve ark. 1991). Hericium coralloides mantarlarından izole edilen corallocins B 32 ise sinir büyüme faktörü ve/veya beyin kaynaklı nörotrofik faktör ekspresyonunu indükleyici aktivite göstermektedir (Wittstein ve ark 2016) (Hori ve ark. 2024). Periconia sp. F- 31'den izole edile edilen Periconiasin G 33 ise anti-HIV aktivite göstermektedir (Şekil 2.3) (Zhang ve ark. 2016). Şekil 2.3. İzoindolinon çekirdeği içeren biyoaktif yapılı doğal bileşikler (Kaushik ve grubu 2013) İzoindolinon, hem doğal hem de sentetik türevleri ile kimya ve biyoloji alanlarında önemli bir yere sahiptir. İzoindolinon, biyolojik ve farmakolojik aktivite yelpazesi 11 sayesinde ilaç tasarımı ve geliştirilmesinde sıkça kullanılmaktadır. Ayrıca, çeşitli sentez yöntemleri ile izoindolinonu daha geniş bir uygulama alanı için ideal bir yapı taşı yapmaktadır. 2.3.1. İzoindolinon Sentezi Balcı ve grubu (2011), molekül içi siklizasyon reaksiyonu ile izoindolin-1-on ve türevlerinin 40 hazırlanmasına yönelik çalışma gerçekleştirilmiştir. Bahsi geçen çalışmada, diesterin 34, geri soğutucu altında metanol-su içerisinde K2CO3 ile muamele edilmesi ile yarı ester bileşiği 35 edilmiştir. Bileşik 35, katalitik miktarda N,N- dimetilformamit varlığında diklorometan içerisinde oksalil klorür ile muamele edilerek açil klorür 36 elde edilmiştir. Bileşik 36’nın, su içinde bir NaN3 çözeltisi ile muamele edilmesi ile açil azit 37 elde edilmiştir. Bileşik 37, geri soğutucu altında benzen içerisinde muamele edilerek izosiyanat bileşiği 38 elde edilmiştir (Şekil 2.3.1). Şekil 2.3.1. İzoindolin-1-on türevlerinin sentezi (Balcı ve grubu 2011) Söz konusu çalışmada bileşik 38, diklorometan içinde anilin ile reaksiyona sokularak üre türevi 39 elde edilmiştir. Bileşik 39’un, halka kapanma reaksiyonu sağlanması üzere MeCN içerisinde K2CO3 reaksiyonu sağlanmıştır. Böylece bir siklizasyon ürünü olan izoindolinon türevi 40 elde edilmiştir (Şekil 2.3.2.). 12 Şekil 2.3.2. İzoindolin-1-on türevlerinin sentezi (Balcı ve grubu 2011) 2.3.2. Furoizoindolinon Sentezi Balcı ve grubu (2010), molekül içi siklizasyon reaksiyonu ile 5,6-dihidro-4H-furo[2,3- c]pirol-4-on (48) sentezine yönelik çalışma gerçekleştirilmiştir. Söz konusu çalışmada diester 41’in, N2H4 ile muamele edilmesi neticesinde monohidrazid türevi 42 elde edilmiştir. Bileşik 42, monoazit türevi 43 vermek üzere NaNO2 ve HCl ile muamele edilmiştir. Bileşik 43, geri soğutucu altında benzen ile muamele edilmiş ve izosiyanat türevi 44 elde edilmiştir (Şekil 2.3.3). Şekil 2.3.3. Sübstitüe furopirolon türevlerinin sentezi (Balcı ve grubu 2010) Bahsi geçen çalışmada bileşik 44’ün, benzen içerisinde anilin ile muamele edilmesi neticesinde ester türevi 45 elde edilmiştir. Bileşik 45, dioksan/H2O içerisinde 1M NaOH ile muamele edilerek karşılık gelen asite 46 elde edilmiştir. Bileşik 46, açil klorür 47 13 vermek üzere THF içerisinde SOCl2 ile muamele edilmiştir. Bileşik 47, halka kapanma reaksiyonu sağlanması üzere geri soğutucu altında THF içerisinde muamele edilmiştir. Böylece bir siklizasyon ürünü olan 5,6-dihidro-4H-furo [2,3-c] pirol-4-on türevi (48) elde edilmiştir (Şekil 2.3.4). Şekil 2.3.4. Sübstitüe furopirolon türevlerinin sentezi (Balcı ve grubu 2010) 2.3.3 Tiyanoizoindolinon Sentezi Balcı ve grubu (2014), molekül içi siklizasyon reaksiyonu ile tiyenopirrolon (52) sentezine yönelik çalışma gerçekleştirilmiştir. Söz konusu çalışmada tiyofen diasit 49, metanol içerisinde HCl ile muamele edilerek monoester 50 elde edilmiştir. Bileşik 50, açil azit 51 vermek üzere diklorometan içerisinde trietilamin ve etil kloroformat ile sodyum azit varlığında muamele edilmiştir. Bileşik 51, geri soğutucu altında toluen içerisinde anilin ilavesiyle üre ester 52 elde edilmiştir (Şekil 2.3.5). 14 Şekil 2.3.5. Tiyenopirrolon sentezi (Balcı ve grubu 2014) Söz konusu çalışmada bileşik 52, üre asidi 53 vermek üzere dioksan/su karışımı içinde %10 NaOH ile hidrolize edilmiştir. Son olarak bileşik 53’ün, tiyenopirrolon 54 vermek üzere kloroform içerisinde tiyonil klorür ile muamele edilmesi neticesinde intramoleküler siklizasyon reaksiyonu elde edilmiştir (Şekil 2.3.6). Şekil 2.3.6. Tiyenopirrolon sentezi (Balcı ve grubu 2014) 15 3. MATERYAL ve YÖNTEM 3.1. MATERYAL 3.1.1. Çalışmada Kullanılan Cihazlar Nükleer Magnetik Rezonans Spektrometresi Çalışmada sentezlenen bileşiklerin NMR spektrumları Mersin Üniversitesi İleri Teknoloji Eğitim Araştırma ve Uygulama Merkezinde bulunan BRUKER ULTRASHIELD PLUS BIOSPIN GmbH NMR-AVANCE III 400 MHz NaNoBay spektrometrelerinde kaydedilmiştir. İnfrared Spektrometresi (FT-IR) Çalışmada sentezlenen bileşiklerin IR spektrumları Uludağ Üniversitesi Fen–Edebiyat Fakültesi Kimya Bölümünde bulunan Perkin-Elmar Spectrum two FT-IR cihazında alınmıştır. Yüksek Çözünürlüklü Kütle Spektrometresi (HRMS) Çalışmada sentezlenen bileşiklerin yüksek çözünürlüklü kütle spektrometre (HRMS) analizleri Atatürk Üniversitesi Doğu Anadolu İleri teknoloji Uygulama ve Araştırma Merkezinde (DAYTAM) bulunan Agilent 6530 Accurate-Mass Q-TOF LC/MS cihazında kaydedilmiştir. Erime Noktası Tayin Cihazı Katı bileşiklerin erime noktaları bölümümüzde bulunan BÜCHI erime noktası B-540 cihazı (BÜCHI Labortechnik AG, Flawil, İsviçre) kullanılarak belirlenmiştir. Evaporatör Çözücüleri uçurarak bileşiklerden ayırmak için BÜCHI R-215 Advanced Rotavapor markalı rotari evaporatör ürün kullanılmıştır. 16 Manyetik Karıştırıcılı Isıtıcı Reaksiyonları karıştırmak ve ısıtmak için Weightlab WN-Ap550 ve WiseStir MSH-20D ısıtıcılı manyetik karıştırıcı kullanılmıştır. 3.1.2. Çalışmada Kullanılan Kimyasallar Deneylerde kullanılan kimyasallar Merck, Sigma-Aldrich, Bostonchem veya Serva firmalarından satın alınmıştır. Saf çözücüler Merck, Riedel-de Haen, Lab-Scan veya Carlo Erba’dan satın alınmıştır. Teknik çözücüler ise Zag Kimya veya Emboy’dan temin edilmiş ve kullanılmadan önce distillenmiştir. Toluen ve tetrahidrofuran (THF) sodyum ile ve trietilamin CaH2 ile kurutulmuştur. Kolon kromotografisi için Merck marka (0.063-0.200 mm) silika jel kullanılmıştır. İnce tabaka kromotografisi (TLC) için Merck marka 0.25 mm silika jel ile kaplı 20x20 cm çapındaki aluminyum tabaka TLC Silica gel 60 F254 kullanılmıştır. 3.2. YÖNTEM 3.2.1. Metil 2-(2-metoksi-2-oksoetil)tiyofen-3-karboksilat (57) Sentezi Dimetil aseton-1,3-dikarboksilat (68) (22.88 g, 131.38 mmol), 1,4-dioksan (240 mL) içerisinde çözüldü ve bu çözeltiye 2,5-dihidroksi-1,4-ditian (69) (8.0 g, 52.54 mmol) ve LiBr (1.32 g, 15.20 mmol) eklendi. Daha sonra elde edilen bu karışım geri soğutucu altında 18 saat boyunca kaynatılarak karıştırıldı. Reaksiyonun tamamlanmasının ardından karışım oda sıcaklığına kadar soğutuldu. Reaksiyon karışımı süzüldü ve katı kısmı EtOAc ile yıkandı. Süzüntüdeki çözelti uçuruldu ve elde edilen ham ürün hekzan/EtOAc (5:1) ile kolon kromatografisinde saflaştırıldı. Sarı renkli sıvı tiyofen diester 57 elde edildi (10.13 g, %89) (Koza, 2011). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  7.43 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.72 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3)  170.3, 163.5, 143.9, 129.6, 128.9, 123.3, 52.2, 51.5, 34.2. 17 3.2.2. 2-(3-(Metoksikarbonil)tiyofen-2-il)asetik asit (58) Sentezi Metil 2-(2-metoksi-2-oksoetil)tiyofen-3-karboksilat (57) (8,29 g, 38,69 mmol) metil alkol (100 mL) ve su (100 mL) içerisinde çözdürüldü. Bu çözeltiye, K2CO3 (16,04 g, 116,08 mmol, 3 mol eq.) eklendi ve 50 C’de ısıtılarak 2 saat karıştırıldı. 2 Saat sonunda TLC konjuge olmayan ester grubunun karboksilik asit 58’e dönüştüğünü gösterdi. Reaksiyon tamamlanması ardından karışım HCl ile pH 2’ye kadar asitlendirildi ve su eklendi. Karışım EtOAc (3x250 mL) ile ekstrakte edildi. Birleştirilen organik fazlar tuzlu su ile yıkandı, ardından MgSO4 ile kurutuldu ve çözücü rötari evaporatör ile uçuruldu. Elde edilen ham ürün hekzan/EtOAc (3:1) ile kolon kromatografisi ile saflaştırıldı. Böylece konjuge olmayan ester fonksiyonel grubunun kontrollü hidrolizi ile beyaz katı mono-asit 58 elde edildi (6,35 g, %82) (Koza, 2011). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  10.55 (br.s, 1H), 7.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 13C NMR (101 MHz, CDCl3)  175.2, 164.0, 143.1, 129.7, 129.1, 123.5, 51.8, 34.5. 3.2.3. Metil 2-(izosiyanatometil)tiyofen-3-karboksilat (61) Sentezi Mono asit 58 (1.0, 5.0 mmol) diklorometan (35 mL) içerisinde oda sıcaklığında çözüldükten sonra okzalil klorür (0,6 mL, 6,5 mmol, 1,3 mol eq.) ve DMF (3 damla) eklendi. Reaksiyon 1,5 saat karıştırıldı ve ardından çözücü rötari evaporatör ile uçuruldu. Böylece metil 2-(2-kloro-2-oksoetil)tiyofen-3-karboksilat (59) sentezlendi. Bileşik 59, aseton içerisinde çözüldü, soğuk su banyosu içerisine 0 – 5 C aralığında soğutuldu ve su (2 mL) içerisinde çözülen NaN3 (0,58 g, 8.92 mmol) çözeltisi eklendi. Reaksiyon soğuk su banyosu uzaklaştırılmadan 75 dakika karıştırıldı. Reaksiyon karışımına NaHCO3 çözeltisi (40 mL) ve CH2Cl2 (80 mL) eklenerek ekstrakte edildi. Su fazı CH2Cl2 (2x80 mL) ile tekrar ekstrakte edildi. Organik fazlar birleştirilerek su ile yıkandı, ardından MgSO4 ile kurutuldu ve sonra çözücü uçurularak açil azit 60 elde edildi. Elde edilen bu açil azit karakterize edilmeden izosiyanata dönüştürüldü. Bu dönüşüm için açil azit 60 toluen (25 mL) içerisinde çözülerek geri soğutucu altında 80 C’de 1 saat karıştırıldı. Bu sürede TLC ile kontrol edilerek izosiyanat 61 oluşumunun tamamlandığı belirlendi. 18 3.2.4. Metil 2-((3-fenilüreido)metil)tiyofen-3-karboksilat (62a) Sentezi Mono-asit 58 (1 g) kullanılarak elde edilen yağ banyosu içerisindeki izosiyanat 61 çözeltisine anilin (0,46 g, 1 mol eq.) eklendi. Sonra manyetik karıştırıcının ısıtıcısı kapatılarak geri soğutucu altında 18 saat karıştırıldı. Ardından çökelti oluşumu tamamlanıncaya kadar hekzan eklenerek katılaştırıldı ve süzüldü. Süzgeç kağıdında kalan katı madde CH2Cl2 ile yıkandı. Saf ürün beyaz katı üre türevi 62a elde edildi (1,15 g, %79). E.n.: 188-189 oC 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  8.76 (s, 1H), 7.42 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6)  163.1, 155.0, 154.8, 140.2, 128.66, 128.60, 126.66, 123.6, 121.3, 117.8, 51 FT-IR (ATR) max 3310, 3290, 3091, 2944, 1710, 1628, 1571, 1437, 1392, 1265, 1143, 1079, 991, 762, 712, 694, 666 cm-1. 3.2.5. Metil 2-((3-(4-metoksifenil)üreido)metil)tiyofen-3-karboksilat (62b) Sentezi Mono-asit 58 (1 g) kullanılarak elde edilen yağ banyosu içerisindeki izosiyanat 61 çözeltisine p-anisidin (0,61 g, 1 mol eq.) eklendi. Sonra manyetik karıştırıcının ısıtıcısı kapatılarak geri soğutucu altında 18 saat karıştırıldı. Ardından çökelti oluşumu tamamlanıncaya kadar hekzan eklenerek katılaştırıldı ve süzüldü. Süzgeç kağıdında kalan katı madde CH2Cl2 ile yıkandı. Saf ürün beyaz katı üre türevi 62b elde edildi (1,44 g, %90). E.n.: 204 oC 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  8.56 (s, 1H), 7.41 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.73 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.69 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6)  163.1, 155.2, 155.1, 154.2, 133.3, 128.7, 126.6, 123.6, 19 119.6, 113.9, 55.2, 51.6, 38.2. FT-IR (ATR) max 3312, 3019, 2937, 1909, 1630, 1570, 1508, 1436, 1269, 1239, 1146, 1040, 832, 712, 658 cm-1. 3.2.6. Metil 2-((3-(4-klorofenil)üreido)metil)tiyofen-3-karboksilat (62c) Sentezi Mono-asit 58 (1 g) kullanılarak elde edilen yağ banyosu içerisindeki izosiyanat 61 çözeltisine 4-kloroanilin (0,63 g, 1 mol eq.) eklendi. Sonra manyetik karıştırıcının ısıtıcısı kapatılarak geri soğutucu altında 18 saat karıştırıldı. Ardından çökelti oluşumu tamamlanıncaya kadar hekzan eklenerek katılaştırıldı ve süzüldü. Süzgeç kağıdında kalan katı madde CH2Cl2 ile yıkandı. Saf ürün beyaz katı üre türevi 62c elde edildi (1,36 g, %84). E.n.: 192,2-193,1 oC 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  8.92 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6)  163.1, 154.9, 154.5, 139.2, 128.6, 128.5, 126.7, 124.8, 123.6, 119.3, 51.6, 38.1. FT-IR (ATR) max 3324, 3294, 3087, 3057, 1711, 1628, 1586, 1569, 1270, 1148, 1080, 834, 709, 663 cm-1. 3.2.7. Metil 2-((1H-indol-1-karboksamido)metil)tiyofen-3-karboksilat (65) Sentezi Mono-asit 58 (1 g) kullanılarak elde edilen yağ banyosu içerisindeki izosiyanat 61 çözeltisine azot ortamında kuru THF (14 mL), indol (0,59 g, 1 mol eq.), 4- dimetilaminopiridin (1,22 g, 0,01 mmol, 2 mol eq.) ve trietilamin (2,01 g, 3 mol eq.) eklendi. Reaksiyon 30 C’de 18 saat karıştırıldı. Ardından NH4Cl (80 mL) çözeltisi ve EtOAc (100 mL) eklenerek ekstrakte edildi. Su fazı EtOAc (2x100 mL) ile tekrar ekstrakte edildi. Birleştirilen organik fazlar tuzlu su ile yıkandı, MgSO4 ile kurutuldu ve ardından çözücü uçuruldu. Elde edilen ham ürün hekzan/EtOAc (4:1) ile kolon kromatografisinde saflaştırıldı. Beyaz katı üre türevi 65 elde edildi (1.10 g, %70). E.n.: 141,2-142,4 oC 20 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3)  164.6, 151.8, 149.0, 135.1, 130.3, 129.2, 129.1, 124.2, 124.1, 123.5, 122.3, 121.1, 114.3, 107.2, 52.0, 37.8. FT-IR (ATR) max 3281, 3141, 2922, 1706, 1661, 1521, 1437, 1390, 1323, 1265, 1142, 1076, 760, 752, 702 cm-1. 3.2.8. 2-((3-Fenilüreido)metil)tiyofen-3-karboksilik asit (63a) Sentezi Metil 2-((3-fenilüreido)metil)tiyofen-3-karboksilat (62a) (1.2 g, 4,13 mmol) saf su (25 mL) ve 1,4 dioksan (50 mL) içerisinde çözündü. Sonra bu çözeltiye NaOH (12,40 mL, 1M, 3 mol eq.) eklendi ve 45 C’de 2,5 saat karıştırıldıktan sonra TLC hidrolizin tamamlandığını gösterdi. Karışım seyreltik HCl çözeltisi ile asitlendirildi (pH = 2) ve bu süreçte katı çökelti oluştu. Katı çökelti süzüldü, saf su ile yıkandı ve oda sıcaklığında 18 saat boyunca kurumaya bırakıldı. Beyaz katı asit türevi 63a elde edildi (0.94 g, %82). E.n.: 233.4-234.5 oC (bozunma) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  12.8 (br.s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 5.9 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6)  164.3, 155.0, 153.7, 140.3, 129.2, 128.7, 128.3, 123.2, 121.3, 117.8, 38.0. 3.2.9. 2-((3-(4-Metoksifenil)üreido)metil)tiyofen-3-karboksilik asit (63b) Sentezi Metil 2-((3-(4-metoksifenil)üreido)metil)tiyofen-3-karboksilat (62b) (1.26 g, 3,93 mmol) saf su (25 mL) ve 1,4 dioksan (50 mL) içerisinde çözündü. Sonra bu çözeltiye NaOH 21 (11,80 mL, 1M, 3 mol eq.) eklendi ve 45 C’de 2,5 saat karıştırıldıktan sonra TLC hidrolizin tamamlandığını gösterdi. Karışım seyreltik HCl çözeltisi ile asitlendirildi (pH = 2) ve bu süreçte katı çökelti oluştu. Katı çökelti süzüldü, saf su ile yıkandı ve oda sıcaklığında 18 saat boyunca kurumaya bırakıldı. Beyaz katı asit türevi 63b elde edildi (0.90 g, %75). E.n.: 244,9-246,5 oC 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  12.8 (br.s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.36 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.69 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6)  164.3, 155.2, 154.1, 154.0, 133.4, 129.2, 128.2, 123.1, 119.6, 113.9, 55.2, 38.0 FT-IR (ATR) max 3315, 3279, 3004, 2970, 1674, 1625, 1598, 1527, 1451, 1249, 1034, 832, 718, 667, 550 cm-1. 3.2.10. 2-((3-(4-klorofenil)üreido)metil)tiyofen-3-karboksilik asit (63c) Sentezi 2-((3-(4-Klorofenil)üreido)metil)tiyofen-3-karboksilat (62c) (0.69 g, 2,12 mmol) saf su (10 mL) ve 1,4 dioksan (20 mL) içerisinde çözündü. Sonra bu çözeltiye NaOH (6,40 mL, 1M, 3 mol eq.) eklendi ve 45 C’de 2,5 saat karıştırıldıktan sonra TLC hidrolizin tamamlandığını gösterdi. Karışım seyreltik HCl çözeltisi ile asitlendirildi (pH = 2) ve bu süreçte katı çökelti oluştu. Katı çökelti süzüldü, saf su ile yıkandı ve oda sıcaklığında 18 saat boyunca kurumaya bırakıldı. Beyaz katı asit türevi 63c elde edildi (0.62 g, %94). E.n.: 235,3-236,1 oC 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  12.85 (br.s, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 6.0 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6)  164.2, 154.9, 153.5, 139.3, 129.2, 128.5, 128.3, 124.8, 123.2, 119.3, 38.0. 22 FT-IR (ATR) max 3303, 3295, 3089, 2845, 1674, 1629, 1590, 1570, 1491, 1283, 1093, 834, 666, 507 cm-1. 3.2.11. 2-((1H-indol-1-karboksamido)metil)tiyofen-3-karboksilik asit (66) Sentezi Metil 2-((1H-indol-1-karboksamido)metil)tiofen-3-karboksilat (65) (0.35 g, 1,11 mmol) saf su (10 mL) ve 1,4 dioksan (15 mL) içerisinde çözündü. Sonra bu çözeltiye NaOH (3,35 mL, 1M, 3 mol eq.) eklendi ve 45 C’de 2,5 saat karıştırıldıktan sonra TLC hidrolizin tamamlandığını gösterdi. Karışım seyreltik HCl çözeltisi ile asitlendirildi (pH = 2). Ardından EtOAc (100 mL) eklenerek ekstrakte edildi. Su fazı EtOAc (2x100 mL) ile tekrar ekstrakte edildi. Birleştirilen organik fazlar tuzlu su ile yıkandı, MgSO4 ile kurutuldu ve ardından çözücü uçuruldu. Beyaz katı asit türevi 66 elde edildi (0.25 g, %75). E.n.: 205,3-207 oC (erime-bozunma) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  12.91 (br.s, 1H), 8.98 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6)  164.2, 152.9, 151.9, 135.4, 129.5, 129.3, 128.5, 124.7, 123.8, 123.4, 122.1, 120.8, 115.0, 106.6, 39.2. FT-IR (ATR) max 3277, 3036, 1661, 1536, 1452, 1327, 1286, 1208, 768, 705 cm-1. 3.2.12. 4-Okso-N-fenil-4H-tiyeno[2,3-c]pirol-5(6H)-karboksamit (55a) Sentezi 2-((3-Fenilüreido)metil)tiyofen-3-karboksilik asit (63a) (0,3 g, 1,08 mmol) kuru THF (25 mL) içerisinde çözüldükten sonra SOCl2 (0,15 mL, 2.17 mmol, 2 mol eq.) eklendi ve karışım geri soğutucu altında ısıtılarak 3 saat karıştırıldı. Sonra SOCl2 nin fazlası ve çözücü uçurularak açil klorür 64a elde edildi. Ardından bileşik 64a içerisine kuru toluen (25 mL) eklendi ve 60 C 18 saat karıştırıldı. TLC reaksiyonun tamamlandığını gösterdikten sonra çözücü uçuruldu ve ham ürün hekzan/EtOAc (3:1) ile kolon kromatografisinde saflaştırıldı. Beyaz katı tiyeno-izoindolinon türevi 55a elde edildi (0.22 g, %78). E.n.: 184,2-187,6 oC 23 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  10.53 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3)  165.4, 152.5, 150.2, 138.7, 137.5, 131.3, 129.1, 124.1, 120.5, 120.1, 47.5. FT-IR (ATR) max 3227, 3089, 2964, 1687, 1678, 1592, 1552, 1430, 1351, 1277, 1231, 1148, 823, 756, 715, 680 cm-1. 3.2.13. N-(4-metoksifenil)-4-okso-4H-tiyeno[2,3-c]pirol-5(6H)-karboksamit (55b) Sentezi 2-((3-(4-Metoksifenil)üreido)metil)tiyofen-3-karboksilik asit (63b) (0,3273 g, 1,06 mmol) kuru THF (15 mL) içerisinde çözüldükten sonra SOCl2 (0,15 mL, 2.13 mmol, 2 mol eq.) eklendi ve karışım geri soğutucu altında ısıtılarak 3 saat karıştırıldı. Sonra SOCl2 nin fazlası ve çözücü uçurularak açil klorür 64b elde edildi. Ardından bileşik 64b içerisine kuru toluen (15 mL) ve trietilamin (3 damla) eklendi ve 60 C 18 saat karıştırıldı. TLC reaksiyonun tamamlandığını gösterdikten sonra çözücü uçuruldu ve ham ürün önce hekzan/EtOAc (2:1) ve sonra CH2Cl2/EtOAc (1:1) ile kolon kromatografisinde saflaştırıldı. Beyaz katı tiyeno-izoindolinon türevi 55b elde edildi (0.25 g, %80). E.n.: 241,2-241,9 oC 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  10.34 (s, 1H), 7.77 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.74 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6)  163.1, 155.7, 154.0, 149.8, 137.6, 132.8, 130.5, 121.4, 119.8, 114.2, 55.3, 48.0. FT-IR (ATR) max 3242, 3083, 3018, 2967, 1703, 1668, 1599, 1557, 1514, 1442, 1224, 1031, 824, 710, 688, 678 cm-1. 24 3.2.14. N-(4-klorofenil)-4-okso-4H-tiyeno[2,3-c]pirol-5(6H)-karboksamit (55c) Sentezi 2-((3-(4-klorofenil)üreido)metil)tiyofen-3-karboksilik asit (63c) (0,27 g, 8.71 mmol) kuru THF (25 mL) içerisinde çözüldükten sonra SOCl2 (0,12 mL, 1.74 mmol, 2 mol eq.) eklendi ve karışım geri soğutucu altında ısıtılarak 3 saat karıştırıldı. Sonra SOCl2 nin fazlası ve çözücü uçurularak açil klorür 64c elde edildi. Ardından bileşik 64c içerisine kuru toluen (25 mL) ve trietilamin (3 damla) eklendi ve 60 C 18 saat karıştırıldı. TLC reaksiyonun tamamlandığını gösterdikten sonra çözücü uçuruldu ve ham ürün hekzan/EtOAc/CH2Cl2 (3:1:1) ile kolon kromatografisinde saflaştırıldı. Beyaz katı tiyeno-izoindolinon türevi 55c elde edildi (0.19 g, %75). E.n.: 222.1-225 oC 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  10.56 (br.s, 1H), 7.78 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6)  165.6, 154.8, 150.1, 137.9, 137.1, 133.4, 129.4, 127.8, 121.7, 120.3, 48.5. FT-IR (ATR) max 3080, 3046, 2952, 2928, 1705, 1669, 1594, 1546, 1444, 1394, 1359, 1274, 1232, 1146, 821, 707, 700 cm-1. 3.2.15. 5-(1H-indol-1-karbonil)-5,6-dihidro-4H-tiyeno[2,3-c]pirol-4-on (56) Sentezi 2-((1H-indol-1-karboksamido)metil)tiyofen-3-karboksilik asit (66) (0,2506 g, 8,34 mmol) kuru THF (20 mL) içerisinde çözüldükten sonra SOCl2 (0.15 mL, 2,08 mmol, 2,5 mol eq.) eklendi ve karışım geri soğutucu altında ısıtılarak 3 saat karıştırıldı. Sonra SOCl2 nin fazlası ve çözücü uçurularak açil klorür 67 elde edildi. Ardından bileşik 67 içerisine kuru toluen (20 mL) ve trietilamin (0.11 mL, 8,34 mmol, 1 mol eq.) eklendi ve 60 C 18 saat karıştırıldı. TLC reaksiyonun tamamlandığını gösterdikten sonra çözücü uçuruldu ve karışım HCl ile asitlendirilerek EtOAc (3x100 mL) ile ekstrakte edildi. Birleştirilen organik fazlar tuzlu su ile yıkandı, MgSO4 ile kurutuldu ve çözücü uçuruldu. Elde edilen ham ürün hekzan/EtOAc (4:1) ile kolon kromatografisinde saflaştırıldı. Beyaz katı tiyeno-izoindolinon türevi 56 elde edildi (0.17 g, %72). E.n.: 148,6-150,4 oC 25 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  8.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 13C NMR (101 MHz, CDCl3)  162.3, 153.1, 149.6, 137.9, 135.9, 131.4, 130.8, 127.9, 124.6, 123.7, 121.1, 120.8, 115.4, 107.9, 48.3. FT-IR (ATR) max 3157, 3106, 3091, 1727, 1679, 1545, 1454, 1388, 1342, 1266, 1202, 1123, 744, 702 cm-1. 26 4. BULGULAR ve TARTIŞMA 4.1. Tiyenoizoindolinon Bileşiklerinin Sentez Çalışması İzoindolinon (30) türevleri, biyolojik aktiviteye sahip heterohalka yapılı bileşiklerdir. Bunun yanı sıra tiyeno-izoindolinon bileşikleri literatürde yaygın olarak bilinmemektedir. Tez çalışmasının amacı, tıp alanında ilaç olarak veya ilaç aktif bileşenlerinin sentezlerinin ara aşama ürünü olarak kullanıma uygun biyolojik aktivite göstermesi beklenen bir dizi heterohalkalı bileşiklerin sentezlenmesidir. Bu tez çalışmasında tiyeno-izoindolinon türevleri 55 ve 56 başarı ile sentezlendi (Şekil 4.1). Şekil 4.1. Heterohalka yapılı izoindolinon ve türevleri Teze konu sentez yönteminde Şekil 4.2’de gösterildiği üzere bir sentez planı tasarlandı. Söz konusu tasarıda tiyeno-izoindolinon türevi 55 sentez yöntemi başarılı şekilde tamamlandı. Buna göre çalışmada tiyofen halkasına biri konjuge olan diğeri ise konjuge olmayan diester 57 bileşiğinin sentezi gerekmektedir. 27 Şekil 4.2. Tiyenoizoindolinon bileşiklerinin sentez planı Teze konu sentez yönteminde Şekil 4.3’de gösterildiği üzere ikinci bir sentez planı tasarlandı. Bu plana göre izosiyanat 61’e anilin yerine indol katıldı. Söz konusu tasarıda tiyeno-izoindolinon türevi 56 sentez yöntemi başarılı şekilde tamamlandı. Şekil 4.3. İndol halkası içeren tiyenoizoindolinon bileşiklerinin sentez planı 28 4.1.1 Tiyofen Diester Bileşiğinin Sentezi Diester 57’nin sentezi için literatürde yer alan yöntemlerden bazıları denendi. Buna göre dimetil aseton-1,3-dikarboksilat (68) ve 2,5-dihidroksi-1,4-ditian (69) başlangıç maddeleri olarak kullanıldı. Söz konusu iki madde, dioksan içerisinde ve Lewis asidi olarak kullanılan LiBr eşliğinde geri soğutucu altında 18 saat boyunca kaynatılarak karıştırıldı. Reaksiyonun tamamlanmasının ardından karışım oda sıcaklığına kadar soğutuldu. Reaksiyon karışımı süzüldü ve katı kısmı EtOAc ile yıkandı. Süzüntüdeki çözelti uçuruldu ve elde edilen ham ürün hekzan/EtOAc ile kolon kromatografisinde saflaştırılarak tiyofen diester 57 sentezi sağlandı (Şekil 4.4) (Koza, 2011). Şekil 4.4. Tiyofen diester 57 sentezi 4.1.2 Tiyofen Diester Bileşiğinin Hidrolizi Daha önceki çalışmalar, konjuge olmayan ester grubunun reaktivitesinin konjuge olana göre daha fazla olduğu ve bu dönüşümün yüksek verimle gerçekleştirilebileceğini göstermektedir (Balcı, 2010) (Koza, 2011). Bu çerçevede konjuge olmayan ester fonksiyonel grubu kontrollü hidroliz ederek karboksilik asitlere 58 dönüştürüldü. Diester 57 metil alkol ve su içerisinde çözüldü. Bu çözeltiye, K2CO3 eklendi ve 50 oC’de ısıtılarak 2 saat karıştırıldı. TLC reaksiyonun tamamlandığını gösterdi. Son olarak, ham ürün kolon kromatografisi ile saflaştırıldı. Böylece konjuge olmayan ester fonksiyonel grubu kontrollü hidroliz ederek karboksilik asitlere 58 dönüştürüldü (Şekil 4.5). 1H-NMR spektrumunda 10.55 ppm de broad singletin ve 3.85 ppm de sadece bir tane singletin gözükmesi mono-asit 58’in oluştuğunu gösterdi. Şekil 4.5. Tiyofen diester 58 hidrolizi 29 4.1.3. Mono İzosiyanat Sentezi Çalışmada hedeflenen heterohalkalı bileşiğin sentezlenmesi üzere karboksilik asit 58 izosiyanat 61 bileşiğine dönüştürülmesi gerekmektedir. Söz konusu dönüşüm açil klorürler 59 üzerinden gerçekleştirildi (Balcı, 2010). Elde edilen mono asit 58, oda sıcaklığında diklorometan içerisinde çözüldükten sonra okzalil klorür ve DMF eklendi. Reaksiyonun 1,5 saat karıştırılarak açil klorür 59 sentezlendi. Elde edilen açil klorür aseton içerisinde çözüldü, soğuk su banyosu içerisine 0 – 5 C aralığında soğutuldu ve NaN3 çözeltisi eklenerek açil azit 60 elde edildi. Elde edilen bu açil azit karakterize edilmeden izosiyanat 61’e dönüştürüldü. Bu dönüşüm için açil azit toluen içerisinde çözülerek geri soğutucu altında 80 C’de 1 saat karıştırıldı. Bu sürede TLC ile kontrol edilerek izosiyanat 61 oluşumunun tamamlandığı belirlendi (Şekil 4.6). Şekil 4.6. İzosiyanat 61 sentezi 4.1.4. Üre Türevlerinin Sentezi İzosiyanat grubu nükleofillerle çok kolay katılma tepkimesi verirler. Çalışmanın bu kısmında izosiyanat 61’e anilin ve türevleri eklendi. Sonra manyetik karıştırıcının ısıtıcısı kapatılarak geri soğutucu altında 18 saat karıştırıldı. Ardından çökelti oluşumu tamamlanıncaya kadar hekzan eklenerek katılaştırıldı ve süzüldü. Süzgeç kağıdında kalan katı madde CH2Cl2 ile yıkandı ve oda sıcaklığında kurutuldu. Böylece üre türevi 62a-c sentezlendi (Şekil 4.7). 1H NMR spektrumu ve 13C NMR spektrumu beklenilen bölgelerde sinyal vererek moleküllerin yapısını doğruladı. 30 Şekil 4.7. Üre türevi 62 sentezi 4.1.5. Üre Türevi Bileşiğinin Hidrolizi Çalışmanın bundan sonraki amacı intramoleküler nükleofilik açil yer değiştirme tepkimesi ile hedeflenen halkalaşmanın gerçekleştirilmesiydi. Bunun için reaktivitesi düşük olan ester fonksiyonel grubunun reaktivitesi daha yüksek olan açil klorüre dönüştürülmesi gerekliydi. Buna göre ester fonksiyonel grubu su ve 1,4 dioksan içerisinde NaOH ile hidroliz edilerek karboksilik asit bileşikleri 63a-c elde edildi (Şekil 4.8). Şekil 4.8. Hidroliz tepkimesi 4.1.6. Açil Klorür Üzerinden Halkalaşma Tepkimesi Karboksilik asitler 63a-c, THF içerisinde SOCl2 ile açil klorür 64a-c’ye dönüştürüldü. Ancak söz konusu açil klorürler karakterize edilmeden halkalaşma tepkimesi için kullanıldı. Halkalaşmayı gerçekleştirmek için açil klorürler toluen içerisinde çözündü, Et3N eklendi ve 60 C’de 18 saat karıştırıldı. TLC reaksiyonun tamamlandığını gösterdikten sonra çözücü uçuruldu ve ham ürün kolon kromatografisi ile saflaştırıldı. Bu sayede hedeflenen molekül tiyeno[2,3-c]pirol-5(6H)-karboksamit türevleri 55a-c elde edildi (Şekil 4.9). 31 Şekil 4.9. Açil klorür üzerinden halkalaşma tepkimesi 1H NMR spektrumunda 63a-c bileşiklerinde –NH– protonları 6.80 ppm civarında triplet ve –CH2– protonları 4.70 ppm civarında dublet olarak rezonans olurken halkalaşma sonucu oluşan 55a-c bileşiklerinde –NH– protonları artık gözükmemektedir. Bunun yanında –CH2– protonları 4.95 ppm civarında singlet olarak gözükmektedir. Özellikle bu veriler halkalaşmanın oluştuğunu göstermektedir. 4.1.7. İndol Halkası İçeren Üre Türevinin Sentezi Çalışmanın bu kısmında mono-asit 58 kullanılarak elde edilen yağ banyosu içerisindeki izosiyanat 61 çözeltisine azot ortamında kuru THF, indol, 4-dimetilaminopiridin ve Et3N eklendi. Reaksiyon 30 C’de 18 saat karıştırılarak indol halkasına sahip üre türevi 65 elde edildi (Şekil 4.10). Şekil 4.10. İndol halkası içeren üre türevi 65 sentezi 32 4.1.8. İndol Halkası İçeren Bileşiğinin Hidrolizi Bileşik 65’deki ester fonksiyonel grubu su ve 1,4 dioksan içerisinde NaOH ile hidroliz edilerek karboksilik asit 66 elde edildi (Şekil 4.11). 1H NMR’ı 12.91 ppm’de broad singlet piki vererek karboksilik asitin oluştuğunu gösterdi. Şekil 4.11. İndol halkası içeren hidroliz tepkimesi 4.1.9. Açil Klorür Üzerinden İndol İçeren Halkalaşma Tepkimesi Karboksilik asit 66, kuru THF içerisinde çözüldükten sonra SOCl2 eklenerek açil klorür 67’ye dönüştürüldü. Ardından söz konusu açil klorür kuru toluen içerisinde çözündü ve Et3N eklendi. Bu karışım 60 oC 18 saat karıştırılarak amaçlanan indol halkası bulunduran tiyeno-izoindolinon bileşiği 56 elde edildi (Şekil 4.12). 1H NMR spektrumunda 5.18 ppm’de gözüken singlet sinyali halkalaşmanın gerçekleştiğini gösterdi. Şekil 4.12. Açil klorür üzerinden indol halkası içeren halkalaşma tepkimesi 33 5. SONUÇ Bu çalışmada, ilaç olarak veya ilaç aktif bileşenlerinin sentezlerinin ara aşama ürünü olarak kullanıma uygun biyolojik aktivite göstermesi beklenen yeni tiyeno-izoindolinon heterohalka iskeleti içeren bileşik türevleri sentezlendi. Buna göre önce literatürde bilinen yöntem kullanılarak tiyofen halkasına biri konjuge olan diester 57 bileşiğinin sentezlendi. Söz konusu konjuge olmayan ester fonksiyonel grubu kontrollü hidroliz edilerek mono asit 58’e dönüştürüldü. Mono asit 58’e, okzalil klorür ve CH2Cl2 eklenmesi ile açil klorür 59 elde edildi. Açil klorür 59’a sodyum azit eklenerek açil azit 60 elde edildi. Açil azit 60’ın, toluen içersinde ısıtılmasıyla izosiyanat 61 elde edildi. Çalışmanın bundan sonraki kısmı izosiyanat 61’e anilin türevlerinin katılmasıdır. Anilinin içerdiği R grubu, H, OMe ve Cl fonksiyonel grubu olarak belirlendi. Buna göre sırasıyla anilin, p-anisin ve 4-kloroanilin reaktan olarak kullanıldı ve üre türevleri 62a-c sentezlendi (Şekil 5.1). Sonra ester grubu NaOH ile 1,4-dioksan ve saf su içerisinde hidroliz edilerek karboksilik asit 63a-c elde edildi. Son olarak karboksilik asitler, SOCl2 ile kuru THF içerisinde açil klorür 64a-c’ye dönüştürüldü ve Et3N eklenmesi ile intramoleküler halka kapanma reaksiyonu gerçekleştirilerek hedef molekül tiyeno- izeindolinon türevleri (55a-c) elde edildi (Şekil 5.2). Şekil 5.1. Tiyeno[2,3-c]pirol-5(6H)-karboksamit türevi (55a-c) sentez şeması 34 Şekil 5.2. Tiyeno[2,3-c]pirol-5(6H)-karboksamit türevi (55a-c) sentez şeması Teze konu çalışmada sentezlenen diğer bir bileşik ise indol halkası içeren tiyeno- izoindolinon türevi heterohalka iskeleti olarak belirlendi. Buna göre izosiyanat 61’e indol katıldı ve yukarıda anlatılan yöntem ile amaçlanan heterohalkalı bileşik 56 elde edildi (Şekil 5.3.). Şekil 5.3. 5-(1H-indol-1-karbonil)-5,6-dihidro-4H-tiyeno[2,3-c]pirol-4-on (56) sentez şeması Sonuç olarak bu yüksek lisans tez kapsamında, yüksek verimli 7 sentez basamaklarıyla literatürde henüz bilinmeyen tiyeno-izoindolinon türevleri sentezlendi. Bu bileşiklerin yapıları spektroskopik analizler ile karakterize edildi. Sentezlemiş olduğumuz bileşiklerin literatürdeki benzer yapıları ile karşılaştırıldığında çeşitli biyolojik aktiviteye sahip olabilecekleri beklenmektedir. İlerideki çalışmalarda bu bileşiklerin çeşitli biyolojik aktiviteleri araştırmaya konu olabilecek potansiyele sahiptir. 35 KAYNAKLAR Al-Mulla, A. (2017). A review: biological importance of heterocyclic compounds. De Pharma Chemica, 9(13), 141-147. Belen'kii, L. I. (1980). Activity and selectivity in the electrophilic substitution of five- membered heterorings. Chemistry of Heterocyclic Compounds, 16(12), 1195-1210. https://doi.org/10.1007/BF00501819 Bhilare, N. V., Auti, P. B., Marulkar, V. S., & Pise, V. J. (2021). Diverse thiophenes as scaffolds in anti-cancer drug development: A concise review. Mini Reviews in Medicinal Chemistry, 21(2), 217-232. https://10.2174/1389557520666201202113333 Bonjouklian, R., Smitka, T. A., Doolin, L. E., Molloy, R. M., Debono, M., Shaffer, S. A., ... & Patterson, G. M. (1991). Tjipanazoles, new antifungal agents from the blue-green alga Tolypothrix tjipanasensis. Tetrahedron, 47(37), 7739-7750. https://doi.org/10.1016/S0040-4020(01)81932-3 da Cruz, R. M. D., Mendonça-Junior, F. J. B., de Mélo, N. B., Scotti, L., de Araújo, R. S. A., de Almeida, R. N., & de Moura, R. O. (2021). Thiophene-based compounds with potential anti-inflammatory activity. Pharmaceuticals, 14(7), 692. https://doi.org/10.3390/ph14070692 Ergun, M., Dengiz, C., Özer, M. S., Şahin, E., & Balci, M. (2014). Synthesis of thio-and furan-fused heterocycles: furopyranone, furopyrrolone, and thienopyrrolone derivatives. Tetrahedron, 70(35), 5993-5998. https://doi.org/10.1016/j.tet.2014.05.071 Fiesselmann, H., & Schipprak, P. (1954). Über Oxythiophencarbonsäureester, I. Mitteil.: Über die Anlage-rung von Thioglykolsäureester an Fumarsäure‐, Maleinsäure‐und Acetylendicarbonsäurees-ter. Chemische Berichte, 87(6), 835-841. https://doi:10.1002/cber.19540870608 Fiesselmann, H., & Schipprak, P. (1956). Über Hydroxythiophencarbonsäureester, IV. Mitteil.: Eine ein-fache Darstellungsweise von 3‐Hydroxy‐thiophen‐dicarbonsäure‐(2.5)‐ estern. Chemische Berichte, 89(8), 1897-1902. https://doi:10.1002/cber.19560890814 Fricero, P., Bialy, L., Czechtizky, W., Méndez, M., & Harrity, J. P. (2018). Synthesis of bifunctional thioph-enes via Fiesselmann condensation of ynone trifluoroborate salts. Organic letters, 20(1), 198-200. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.7b03558 Gupta, R. R., Kumar, M., Gupta, V., Gupta, R. R., Kumar, M., & Gupta, V. (1999). Five- Membered Heterocycles with One Heteroatom (pp. 3-179). Springer Berlin Heidelberg. https:// doi:10.1007/978-3-662-07757-3_2 Hori, K., Onuma, S., Nakazato, Y., Mashiko, T., Kasamatsu, A., Matsuzawa, A., ... & Sugita, K. (2024). Total syntheses of fungal isoindolinones corallocins B and C. Journal of Heterocyclic Chemistry, 61(9), 1399-1404. https://doi.org/10.1002/jhet.4853 36 Kabir, E., & Uzzaman, M. (2022). A review on biological and medicinal impact of heterocyclic compounds. Results in Chemistry, 4, 100606. https://doi.org/10.1016/j.rechem.2022.100606 Kanışkan, N., Elmali, D., & Ünal Civcir, P. E. R. V. İ. N. (2008). Synthesis and characterization of novel heterosubstituted pyrroles, thiophenes, and furans. Arkivoc, 2008. https://10.3998/ark.5550190.0009.c03 Kaushik, N. K., Kaushik, N., Attri, P., Kumar, N., Kim, C. H., Verma, A. K., & Choi, E. H. (2013). Biomedical importance of indoles. Molecules, 18(6), 6620-6662. https://doi.org/10.3390/molecules18066620 Kaundal, S., Gill, R. K., Jamwal, S., Bariwal, J., & Kumar, P. (2014). CHEMISTRY & BIOLOGY INTERFACE. Chemistry & Biology, 4(6), 351-362. Kaur Bhatia, R. (2017). Isoindole derivatives: Propitious anticancer structural motifs. Current topics in medicinal chemistry, 17(2), 189-207. https://10.2174/1568026616666160530154100 Khalifa, M. E. (2020). Synthetic strategies and functional reactivity of versatile thiophene synthons. Synthetic Communications, 50(17), 2590-2616. https://doi.org/10.1080/00397911.2020.1777311 Khaghaninejad, S., & Heravi, M. M. (2014). Paal–Knorr Reaction in the Synthesis of Heterocyclic Compounds. Advances in Heterocyclic Chemistry, 95–146. https://doi:10.1016/b978-0-12-420160-6.00003-3 Kilikli, A. A., Dengiz, C., Özcan, S., & Balci, M. (2011). Synthesis of Indolin-2-one, Isoindolin-1-one, and Indole Derivatives from Homophthalic Acid. Synthesis, 2011(22), 3697-3705. https://10.1055/s-0030-1260235 Koza, G., & Balci, M. (2011). A novel class of compounds: synthesis of 5, 5′-carbonyl- bis (5, 6-dihydro-4H-furo-and thieno-[2, 3-c] pyrrol-4-ones). Tetrahedron, 67(45), 8679- 8684. https:// doi:10.1016/j.tet.2011.09.050 Koza, G., Karahan, E., & Balci, M. (2010). Regioselective Synthesis of the 5, 6‐Dihydro‐ 4H‐furo [2, 3‐c] pyrrol‐4‐one Skeleton: A New Class of Compounds. Helvetica Chimica Acta, 93(9), 1698-1704. https://doi.org/10.1002/hlca.200900448 Liang, T., Yuan, Q., Xu, L., Liu, J. Q., Kärkas, M. D., & Wang, X. S. (2024). Silver- Catalyzed Radical Umpolung Cross-Coupling of Silyl Enol Ethers with Activated Methylene Compounds: Access to Diverse Tricarbonyl Derivatives. The Journal of Organic Chemistry, 89, 13, 9298–9302. https://doi.org/10.1021/acs.joc.4c00310 Lin, H., Wielenberg, K., & Yang, M. (2022). APT1 and APT2 inhibitors and uses thereof. (WO Patent No. 2022246115). UNIV CORNELL. 37 https://worldwide.espacenet.com/patent/search/family/084141836/publication/WO2022 246115A1?q=WO2022246115 Maji, M., Panja, D., Borthakur, I., & Kundu, S. (2021). Recent advances in sustainable synthesis of N-heterocycles following acceptorless dehydrogenative coupling protocol using alcohols. Organic Chemistry Frontiers, 8(11), 2673-2709. https://doi.org/10.1039/D0QO01577F Mhaske, K., Gangai, S., Fernandes, R., Kamble, A., Chowdhury, A., & Narayan, R. (2024). Aerobic Catalytic Cross‐Dehydrogenative Coupling of Furans with Indoles Provides Access to Fluorophores with Large Stokes Shift. Chemistry–A European Journal, 30(10), e202302929. https://doi.org/10.1002/chem.202302929 Mishra, R., Jha, K. K., Kumar, S., & Tomer, I. (2011). Synthesis, properties and biological activity of thiophene: A review. Der Pharma Chemica, 3(4), 38-54. Molina, P., Arques, A., & Cartagena, I. (2008). 3.09-Thiophenes and their Benzo Derivatives: Structure. Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, edited by Alan R. Karitzky, Christopher E. Ramsden, Eric FV Scriven and Richard JK Taylor, Elsevier, Oxford, 625-739. https://doi.org/10.1016/B978-008044992-0.00309-6 Panther, J., Rechmann, J., & Müller, T. J. (2016). Fischer indole synthesis of 3-benzyl-1 H-indole via conductive and dielectric heating. Chemistry of Heterocyclic Compounds, 52, 897-903. https://doi.org/10.1007/s10593-017-1983-2 Pathania, S., & Chawla, P. A. (2020). Thiophene-based derivatives as anticancer agents: An overview on decade’s work. Bioorganic Chemistry, 101, 104026. https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2020.104026 Qadir, T., Amin, A., Sharma, P. K., Jeelani, I., & Abe, H. (2022). A review on medicinally important heterocyclic compounds. The Open Medicinal Chemistry Journal, 16(1). https://10.2174/18741045-v16-e2202280 Robinson, B. (1963). The Fischer indole synthesis. Chemical reviews, 63(4), 373-401. https://doi.org/10.1021/cr60224a003 Schatz, J., Brendgen, T., & Schühle, D. (2008). Thiophenes and their Benzo Derivatives: Applications. Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, 931–974. https:// 10.1016/B978-008044992-0.00312.6 Shah, R., & Verma, P. K. (2018). Therapeutic importance of synthetic thiophene. Chemistry Central Journal, 12, 1-22. https://doi.org/10.1186/s13065-018-0511-5 Sharma, S., & Utreja, D. (2022). Synthesis and antiviral activity of diverse heterocyclic scaffolds. Chemical Biology & Drug Design, 100(6), 870-920. https://doi.org/10.1111/cbdd.13953 38 Sravanthi, T. V., & Manju, S. L. (2016). Indoles—A promising scaffold for drug development. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 91, 1-10. https://doi.org/10.1016/j.ejps.2016.05.025 Taylor, A. P., Robinson, R. P., Fobian, Y. M., Blakemore, D. C., Jones, L. H., & Fadeyi, O. (2016). Modern advances in heterocyclic chemistry in drug discovery. Organic & Biomolecular Chemistry, 14(28), 6611-6637. https://doi.org/10.1039/C6OB00936K Ważyńska, M. A., Butera, R., Requesens, M., Plat, A., Zarganes-Tzitzikas, T., Neochoritis, C. G., ... & Dömling, A. (2023). Design, synthesis, and biological evaluation of 2-hydroxy-4-phenylthiophene-3-carbonitrile as PD-L1 antagonist and its comparison to available small molecular PD-L1 inhibitors. Journal of Medicinal Chemistry, 66(14), 9577-9591. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c00254 Wittstein, K., Rascher, M., Rupcic, Z., Löwen, E., Winter, B., Köster, R. W., & Stadler, M. (2016). Corallocins A–C, nerve growth and brain-derived neurotrophic factor inducing metabolites from the mushroom Hericium coralloides. Journal of Natural Products, 79(9), 2264-2269. https://doi.org/10.1021/acs.jnatprod.6b00371 Zhang, D., Tao, X., Liu, J., Chen, R., Zhang, M., Li, L., ... & Dai, J. (2016). Periconiasin G, a new cytochalasan with unprecedented 7/6/5 tricyclic ring system from the endophytic fungus Periconia sp. Tetrahedron Letters, 57(7), 796-799. https://doi.org/10.1016/j.tetlet.2016.01.030 39 EKLER EK 1 Sentezlenen bileşiklerin 1H NMR ve 13C NMR spektrumları 40 EK-1.1. Bileşik 57’nin 1H NMR Spektrumu (400 MHz, CDCl3) EK-1.2. Bileşik 57’nin 13C NMR Spektrumu (101 MHz, CDCl3) 41 EK-1.3. Bileşik 58’in 1H NMR Spektrumu (400 MHz, CDCl3) EK-1.4. Bileşik 58’in 13C NMR Spektrumu (101 MHz, CDCl3) 42 EK-1.5. Bileşik 62a’nın 1H NMR Spektrumu (400 MHz, DMSO-d6) EK-1.6. Bileşik 62a’nın 13C NMR Spektrumu (101 MHz, DMSO-d6) 43 EK-1.7. Bileşik 62b’nin 1H NMR Spektrumu (400 MHz, DMSO-d6) EK-1.8. Bileşik 62b’nin 13C NMR Spektrumu (101 MHz, DMSO-d6) 44 EK-1.9. Bileşik 62c’nin 1H NMR Spektrumu (400 MHz, DMSO-d6) EK-1.10. Bileşik 62c’nin 13C NMR Spektrumu (101 MHz, DMSO-d6) 45 EK-1.11. Bileşik 65’in 1H NMR Spektrumu (400 MHz, CDCl3) EK-1.12. Bileşik 65’in 13C NMR Spektrumu (101 MHz, CDCl3) 46 EK-1.13. Bileşik 63a’nin 1H NMR Spektrumu (400 MHz, DMSO-d6) EK-1.14. Bileşik 63a’nın 13C NMR Spektrumu (101 MHz, DMSO-d6) 47 EK-1.15. Bileşik 63b’nin 1H NMR Spektrumu (400 MHz, DMSO-d6) EK-1.16. Bileşik 63b’nin 13C NMR Spektrumu (101 MHz, DMSO-d6) 48 EK-1.17. Bileşik 63c’nin 1H NMR Spektrumu (400 MHz, DMSO-d6) EK-1.18. Bileşik 63c’nin 13C NMR Spektrumu (101 MHz, DMSO-d6) 49 EK-1.19. Bileşik 66’nın 1H NMR Spektrumu (400 MHz, DMSO-d6) EK-1.20. Bileşik 66’nın 13C NMR Spektrumu (101 MHz, DMSO-d6) 50 EK-1.21. Bileşik 55a’nın 1H NMR Spektrumu (400 MHz, CDCl3) EK-1.22. Bileşik 55a’nın 13C NMR Spektrumu (101 MHz, CDCl3) 51 EK-1.23. Bileşik 55b’nin 1H NMR Spektrumu (400 MHz, DMSO-d6) EK-1.24. Bileşik 55b’nin 13C NMR Spektrumu (101 MHz, DMSO-d6) 52 EK-1.25. Bileşik 55c’nin 1H NMR Spektrumu (400 MHz, CDCl3) EK-1.26. Bileşik 55c’nin 13C NMR Spektrumu (101 MHz, DMSO-d6) 53 EK-1.27. Bileşik 56’nın 1H NMR Spektrumu (400 MHz, CDCl3) EK-1.28. Bileşik 56’nın 13C NMR Spektrumu (101 MHz, CDCl3) 54 ÖZGEÇMİŞ Adı Soyadı : Hazal ÜZMEZLER ORTA Doğum Yeri ve Tarihi : Bursa/GEMLİK 10/11/1997 Yabancı Dil : İngilizce Eğitim Durumu Lise : Gemlik Anadolu Lisesi Lisans : Uludağ Üniversitesi Yüksek Lisans : Uludağ Üniversitesi İletişim (e-posta) : hazaluzmezler@gmail.com Yayınları : Balkan 12th International Conference On Applied Scieces, 01-03 November 2024, Skopje, Potansiyel Biyoaktif Tiyeno[2,3-c]Pirol-5(6H)-Karboksamit Türevlerinin Sentezi