T.C. ULUDAÖ ÜNiVERSiTESi VETERiNER FAK. DERGiSi Sayı: 1, Cilt: 11, 1992 Böbreklerdeki Filtrasyon Değişikliklerine Bağlı Olarak Böbrek Üstü 1;3ezlerinde Meydana Gelen Değişmeler* Deniz (Yaman) MISIRLIOGLU .. ÖZET Bu çalışmada, böbrek bozukluklannın böbrek üstü bezlerinde değişikliğe yol açıp, açmadığı araştınlmıştır. Sonuçta adrenal bezlerde renal lezyonlarla paralel seyreden ve istatistik önemi büyük olan bazı değişiklik­ ler saptanmıştır. Bu değişiklikler; a) Stromal bağ dokunun genel artışı ve burada oluşalt metaplazik değişmeler, b) Korteks'te yığınlar halinde degra- nül~ hücrelerin bulunuşu, c) Z. glomernlosa katında vasküler genişlemeler ve hücrelerinde atrofi, d) Adrenal korteks'te hiperplazi, e) Medülla ve korteks'te ~denoid yapılar halinde korteks adacıklan oluşumu şeklinde ta- nımlanmıştır. SUMMARY Adrenal Gland Changes Related with Renal Filtration Disorde~ The aim of this study was to examine the possible effects of renal disorders on the adrenal glands. The adrenal glands demonstrated * ' Aynı adlı doktora tezinden özetlenmiştir. ** Yard. Poç. Dr.; U. Ü. Vet. Fak. Patoloji Anabilim Dalı, Bursa. - 15- statisticaly very important changes and these /esions were in a strict co"elation witlı tlıe severity of renal damage. Findings were summarized as follows: a) General increase of stroma, b) C/umps of degranulated eel/s in cortex, c) Atrophia and sinusoidol enlargemellls in Z. glomenılo­ sa, d) Hyperplasia of cortical layers, e) Adenoid stnıctures of cortical origin in cortex and medulla. Key Words: Adrenal cortex-Aldosteron-Renal filtration. GIRIŞ Adrenal bezlerio Z. glomerulosa katından salgılanan Mineralokortikoid hormonlar ve özellikle bunların en önemlisi olan Aldosteron böbrek tüpleri üze- rine olan etkileriyle vücutta su ve elektrolit metabolizmasını düzcnlcrler1·2. Aldo- steron'un salgılanması ve bunun ayarlanması ekstrasellüler sıvının hacmi ve için- deki elektrolit konsantrasyonları, arter basıncı ve özel birçok böbrek fonksiyon- ları ile sıkı ilişkilidif2·3·45. Böbrek tubüllerinden emitim ve salgıtanma işlevleri­ nin, özellikle de Na+, cı- ve K+ iyonları ile su geçişinin böbrckte bulunan Jux- ta-glomerüler aparat (JGA) ile çok sıkı bir ilişkide bulunduğu, bu iyonların kon- santrasyonlarına duyarlı olan Macula densa'nın ise, böbrekle adrenal bez arasın­ daki fonksiyonel ilişkiyi sağlayan çok önemli bir merkez olduğu da artık bilin- mektedir6·7·8. Bu iyonların, tubulcr ve interstitiel sıvılardaki yoğunluklarında meydana gelen en ufak bir değişim, Macula densa ve Juxta-glomerüler hücreler- le doğrudan bir etkileşim yaratarak, Renin-Angiotensin-Aldosteron sistemini ha- rekete geçirir veya durdurur2·9·10·1ı.ı2. Salgılanan Aldosteron hormonu ise en fazla Distal tüplerden olmak üzere, böbrek tüplerinden Na +•un ve suyun geri emitmesi ile, K+ 'un atılmasında etkilidir2·4.5.l3. Bu hassas dengenin böbrek bozukluklarına bağlı olarak bozulması halinde, adrenal bezlerio bundan etkileneceği gayet açıktır. Nitekim daha önce yapılan çalışmalarda, böbrek yetmezliğine bağlı olarak kanda Renin ve Aldosteron mik- tarlarında artış saptandığı14.15.16, Na+ iyon dengesindeki sapmalara bağlı olarak adrenal bezin Z. glomerulosa katında strüktürel değişikliklerin şekillendtıi ve yine kandaRenin ve Aldosteron seviyelerinin yükseldiği bildirilmiştir17·18·19. Bu çalışmada, böbreklerde fonksiyon bozukluğu yaratan değişik derece- lerdeki patolojik tezyonların adrenal bezler üzerinde ne gibi histo-patolojik değişikliklere yol açabilecekleri saptanmaya çalışılmıştır. MATERYAL VE METOD Araştırma materyalini 120 erkek merinos kuzudan ve 30 erkek besi s~­ rından elde edilen 150 çift böbrek ve böbrek üstü bezi oluşturdu. Böbrekler ve -16- acirenal bezler hayvanlar kesiklikten hemen sonra çıkarıldı. Böbrekler makrosko- bik olarak incelenip WARF tesbit solüsyonuna alındılar. Acirenal bezler de aynı şekilde incelenip WARF, SMITH, BOUIN ve MAXlMOU tesbit solüsyonlarına alındılaı;.Z0·21• Dokular 1 hafta tesbit edildikten sonra, paralin blokları yapılarak, 4-5 mikranluk kesitleri alındı. Böbrek kesitleri Ehrlich'in Hematoxylin eosin boyası ile, adrenal bezler ise hem Hematoxylin, hem de TRIPLE boyama tek- nikleri ile22 boyandı. Hazırlanan böbrek preparatları mikroskobik inceleme so- nunda bulunan lezyonlara göre; lezyonsuz, hafif, orta ve ileri derecede lezyonlu olmak üzere 4 gruba ayrıldı. Bu böbreklere ait olan adrenal bezler de mikrosko- bik olarak incelenip, bulunan adrenal tezyonlar ile böbrek bozuklukları arasında­ ki ilişkiler tartışıldı. BULGULAR BÖBREKLER Böbrekler mikroskobik muayene sonunda glomerulus'ların yangısı, tüp epitellerinin dejenerasyonu, nekrozu ve dökülmesi gibi kriterler üzerinde durula- rak 4 gruba ayrıldı. Mikroskobik muayenede 30 çift böbreğin hiçbir patolojik lezyon göster- ınediği saptandı ve bu böbrekler ile adrenleri diğer gruplarla karşılaştırmada kontrol grubu olarak kullanıldı. Böbreklerin 36 çiftinde; kortikal kanlanma ve ödem, glomerüllerde kanlı ve ödenıli şişme, kortikal bölgede mononükleer hüc- re infiltrasyonları ile medüller bölgedeki Henle kanallarıyla, kollektif tüp lümen- lerinde tek tük, küçük, morumsu pembe renkte presipitatlar görüldü. Kortikal ve medüller tüpler nisbeten sağlam olduğu ve glomerüllerde önemli bir yıkım görül- medİğİ için bu böbrekler hafif derecede yılam/ı böbrekler grubu'nu oluşturdu. 47 çift böbrekte; bir önceki grupta açıklanan lezyonlara daha yaygın ve şiddetli olarak rastlandı. Ayrıca glomerüllerde loplaşma ve selülarite, Bowman kapsü- lünde kalınlaşma, genişlemiş Bowman boşluğu içerisinde hafif eosinofılik kitle çökmeleri, kortikal kanal epitellerinde parankim ve hiyalin dejenerasyonu ile kortiko-medüller kanallarda mor-pembe presipitatların sayı ve hacimce arttığının görülmesiyle bu böbrekler orta derecede hasarlı gruba dahil edildi. Kalan 37 çift böbrekte ise; glomerül lezyonlarının iyice ilerleyerek, hiyalinizasyon ve fib- rözleşmeye kadar vardığı görüldü. Tüp epitellerinin artan yıkıma bağlı olarak dö- külmesi nedeniyle lumende tıkaçların (hiyalin silindirleri) oluştuğu ve bunların da zamanla çeşitli kristallerin çökmesi ile taşlaştıkları saptandı. Nitekim bu böb- reklerin makrosköbik incelemesinde çapları 1-10 mm arasında değişen, sarımsı­ beyaz kum ve taşiara da rastlanmıştı. Bu böbreklerin medüllalarındaki bağ doku artışı ve tıkaçların etkisiyle daha üstteki kanallarda yer yer kistik genişlernelere de rastlandı. Karteksi geiıiş dejenerasyona uğramış, medüller tüplerinin çoğu -17- epitelden yoksun hale gelmiş olan ve kronik glomerulonefrit ile intersitisyel nef- rit tezyonları gösteren bu böbrekterin fonksiyonlarını büyük ölçüde yitird~ kabul edilerek, ileri derecede hasarlı böbrekler grubuna alınmalan uygun bulundu. ADRENAL BEZLER 150 çift adrenal bezin histo-patolojik muayenesinde, böbrek lezyonlarına ilişkili olarak rastlanan değişiklikler 5 grup halinde sınıOandırılmıştır. Bunlar: a) Stromal ba~ dokuda artış ve metaplazik deWşimleri: Adrenal bezde kapsülden korteks içine doğru uzanan trabeküllerde sayı ve hacimce artış görüldü. Ayrıca korteks ve medullada yer yer geniş alanları kaplayan bağ doku üremelerine de rastlandı. Metaplazik oluşurnlara ise korteks ve medililada kıkırdaklaşmalar (Resim: 1) ve kanal oluşumları şeklinde rastlan- dı. Bağ doku artışına, hastalarda % 25.4 oranında (P < 0.001) metaplazilere ise % 16.1 oranında rastlandı. Bunların gruplara göre dağılımı (Tablo: I), artan yı­ kım sonu metaplazinin oluşamayacağını gösterdi. b) Degranüle hücreler in varh~ı: Sitoplazmaları hemen tamamen kaybolmuş, koyu renkli ve büzüşmüş bir çekirdekten ibaretmiş gibi görünen bu hücrelere en yoğun olarak Z. fasciculata katında olmak üzere korteksin tüm katlarında birkaç sıralı şeritler halinde rast- Resim: 1 Adrena/ kortex'te metaplazi-lakırdak oluşumu - 18- Tablo: 1 Adrenal Bezlerde Rastlanan Histo-Patolojik Değişmelerin Böbrek Hasar Derecelerine Göre % Olarak Dağılımı Ad renal Kontrol Hafif Yıkımlı Orta Yıkımlı ileri Yıkımlı De~işmeler (%) Metaplazi 3.2 14.3 21 .3 8.1 Atrofi ve Vasküler Genişleme 3.2 11.4 38.3 46.0 Kortikal Hiperplazi 12.9 57.0 68.0 95.0 Adenoid Üremeler 9.7 51.4 47.0 57.0 !andı. Bunların salgılannı boşaltmış hücreler olabilecekleri düşünüldü. Degra- nüle hücre şeritleri arasında henüz salgı granüllerine sahip, sitoplazmalı hücrele- rin bulunması bu görüşü kuwetlendirdi. Degranüle hücrelere, hastalarda % 12.0 oranında (P < 0.001) rastlanclı . c) Z. glomeruloza'da atrofi ve vasküler genişlemeler: Z. glomeruloza hücrelerinde hafif ve şiddetli derecede atrofilere rastlan- dı. Şiddetli Z. glomeruloza atrofilerinde bu katın hücrelerinin iyice büzüşerek, sitoplazmalarının hemen tamamen kaybolduğu ve aralanndaki sinüzoidlerin de aşırı şekilde genişlediği (Resim: 2) görüldü. Atrofi tablosuna hastalarda % 33.1 oranında rastlandı (P < 0.001). Ayrıca atrofinin şiddetiyle böbrek yıkım derece- leri arasında da b ir paralellik olduğu ve böbrek yıkımı arttıkça bu lezyonun gö- rülme oranının da arttığı görüldü (Tablo: I). Resim: 2 Atrofiye olmuş Z. glonıernloza kah ve vasküler genişlemeler -19- d) Kortikal hiperplaziler: Z. glomeruloza katında hiperplaziye hastalıklı gruplarda ortalama % 15 oranında rastlandı (P < 0.001). Z. glomeruloza katının hiperplazisine çok kere diğer katlarında hiperplazisi ile birlikte rastlandı ve tek başına hiperplazi ancak 7 olayda gözlendi. Kortex'in diğer katlarının hiperplazisine hastalıklı gruplarda % 74 oranında (P < 0.001) rastlandı. Ayrıca, gruplara göre dağılımı incelendiğinde (Tablo: I) en büyük farkın ileri derecede lezyonlu grupta olduğu görüldü. Grup- lar arasındaki farklar da istatistiki olarak çok önemli bulundu (P < 0.001) (Re- sim: 3). 1 \ Resim: 3 Kortex'ten nıedullaya kalın kollar halinde hiperplazi e) Adenoid üremeler: Adrenal bezin korteks ve medüllasında aynen adrenal karteksi taklit eden oluşurnlara rastlandı. Bu oluşumların ortalannda bağ dokudan bir göbeğe bağlı Z. glomeruloza hücrelerine benzer hücreler ile, Z. fasciculata'dakilere benzeyen hücrelerin de bulunduğu bir yapı sergiledikleri görüldü (Resim: 4). Adenoid hi- perplaziler veya adeoornlar olarak sınıflandırılan bu kortikal üremeler en çok meduUada, ara sıra kortekste ve bazen de korteks ile medüllada aynı anda göz- lendiler. Sayıca birden fazla olabildikleri saptandı. Adenoid hiperplazilere hasta- lıklı gruplarda % 52 oranında rastlandı (P < 0.001). Gruplara göre dağılım ince- lemesinde (Tablo: I), gruplara göre pek farketmediği dikkati çekti. Ayrıca ade- noid hiperplazilerin görülme oranı ile, kesim süreleri arasında paralellik bulundu -20- Resim: 4 Adrena/ . nıedüllada büyük bir kortika/ ada (1. kesimde % 27.5, 2. kesimde % 45.0, 3. kesimde% 50.0 oranında adenoid hi- perplaziye rastlandı) . · TARTIŞMA VE SONUÇ Böbreklerde süzme fonksiyonunda meydana gelen bozuklukların, özellikle de tüp epitellerinin yıkımına bağlı olan geri emilme ve salgıtama i§levlerindeki aksamaların, su ve elektrolit metabolizmasını ve bilhassa Na + , K+ iyon dengesi- ni olumsuz etkileyeceği bilinmektedir20-21.22.23.24.25_ Hipoksemik böbrek yetmezliği bulunan ratlarda yapılan bir çalışmada14, glomerüler fıltrasyon oranının önemli derecede düştüğü, Na+ atılmasının arttığı ve plazma renin konsantrasyonu ile aldosterone seviyesinin yükseldiği bildiril- miştir. Bu sonuçlara, aldosterone artışının adrenal bezin Z. glomeruloza katında bir hiperfonksiyon sonucu olacağına işaret etmektedir. Gebelik toksemisine uğrayıp, böbrekleri hafif hasar gösteren koyunlada yapılan bir çalışmada15 da, yine plazma renin ve aldosterone seviyelerinin arttığı, fakat adrenal bezlerde mikroskobik olarak bir değişikliğe rastlanmadığı bildirilmektedir. Bu sonuç, böb- rekteki lezyonların fazla şiddetli olmamasına bağlanabilir . Zira biz de hafif dere- cede lezyonlu böbreklere ait adrenlerde şiddetli bozukluklara rastlamadık Gebe olan ve gebe olmayan koyuntarla yapılan bir araştırmada 17, her iki grubunda -21- Na+ eksikliğine maruz bırakılması sonunda gebe olanlar ve özellikle ikiz yavru taşıyanlarda daha şiddetli olmakla birlikte, her iki grupta Z. glomeruloza katın­ da proliferatif aktivite Z. glomeruloza hücreleri arasında intersitisyel ödem, Z. fasciculata katında hafif proliferasyon ve böbrcğin Juxta-glomerüler hücrelerinin granulasyon indeksinde artışlar ile kan plazmasında renin ve aldosterone mikta- rında yükselme saptandığı bildirilmiştir. Sonuçta, Na+ yetmezliğinde oluşan lez- yonlar ile böhrck yetmezliğinde oluşanların aynı olduğu anlaşılmıştır. Özellikle gebelik ve iki7 yavru gibi ağırlaştıncı faktörlerin eklenmcsinde, lezyonların art- masıyla, bizim çalı~mamızdaki böbrek yıkımına paralel olarak, adrenal lezyonla- rın da şiddetinin artması arasında görülen bağlantı çok benzerdir. Bu konuda Na + alışı sınırlanmış koyunlarla yapılan bir çalışmada Juxta-glomerüler apara- tın peripolar hücrelerinde mitoz ve granül ekzositozisinde artış ile kanda renin ve aldosterone seviyelerinde yükselme görüldüğü bildirilmiştir18. Ratlar ve insan- larda böbrek yıkımları ile plazma aldosteron seviyeleri arasındaki ilişki inceleo- miş ve yalnız glomerül lezyonlarına sahip hastalarda aldosteron seviyesinde artış saptanamazken, tubuler yıkıma sahip olanlarda aldostcronun çok fazla arttığı bil- dirilmiştir 16. Emilme işlevlerinin tüplerden yapıldığı düşünülürse bu sonuç nor- maldir. Bizim çalışmamızda da tubuler yıkıma sahip orta ve ileri derecede lez- yonlu gruplarda daha fazla adren aktivitesinin görülmesi de bunu doğrula­ maktadı r. Araştırma sonuçlarımız, böbrek bozukluklarının paralclindc, adrenal bez korteksinin, özellikle de Z. glomeruloza katının fazlaca etkilendiğini ortaya çıkarmıştır. Bu etkilcnme, böbreklerde uzun süreli devam eden kronik lezyonlar ve özellikle süzme yapan nefron sayısındaki azalmaya bağlı olarak, gittikçe artan böbrek yetmezliklerinde daha şiddetli olmaktadır. Bozulan Na +, K+ iyonları ve su dengesinin normale getirilmesi için JGA'ın renin ve angiotensinojenlcr vasıta­ sıyla devamlı olarak uyarması sonucunda Z. glomeruloza katı hücrelerinde hi- peraktivite ve hiperplaziler şekillenmekte ve zamanla bu hücrelerde atrofilere kadar varan dejenerasyonlara sebep olmaktadır. Sonuç olarak diyebiliriz ki, böbrek fonksiyon bozuklukları, adrenal bez- lerde dejeneratif değişikliklere, hiperaktiviteye ve bunun sonucunda adenoid üremelere kadar ilerleyen hiperplazilere yol açmaktadır; KAYNAKLAR 1. LAMB, J.F., INGRAM, C.G., JOHNSTON, LA.: Essentials of Physiology, Blackwell Scientific Publications, 205-225, 349-357 (1%7). 2. GANONG, W.F.: Review of Medical Physiology, L. Los Altos, California, 277-299, 538-560 (1979) . 3. Mc DONALD, L.E.: Veterinary Endocrinology and Reproduction, Lea Feabiger, Philadelphia, 313-184 (l%9). -22- 4. RADKE, W.J., ALBASI, C.M., HARVEY, S.: Hemorrhage and Adreno- cortical Activity in the Fowl, General and Comparative Endocrinology, 60, 204-209 (1985). 5. GOLDEN, D., LOTPROP, C.: A Retrospective Study of Aldosterone Seeretian in Normal and Adrenopathic Dogs, Journal of Veterinary Inter- nal Medicine, 2: 3 (1988). 6. GUYTON, C.A.: Fizyoloji, Çeviri Güven Kitabevi, Sanem Mathaası, An- kara, 167-1~ (197g). 7. KON, Y., HASHIMOTO, Y., KITAGAWA, H.: Morphologycal and im- munohistochemical studies of juxtaglomeruler cells in the carp. Jpn. J. Vet. Sci. 49(2): 323-331 (1988). 8. BRUNNER, H.R., WAEBER, B., NUSSBERGER, J.: Renin seeretian responsivenes: Understanding the efficacy of renin-angitensin inhibition. Kidney International, 34: 26, 80-85 (1988). 9. GUYTON, C.A.: Fizyoloji, Çeviri: Güven Kitabevi, Sanem Matbaası, An- kara 1: 429-430 (1977). 10. AURELL, M.: Aspects of the role of intraglomerular pressure asa cause of progressive renal damage. Drugs 35: 5, 42-47 (1988). ll. ROBILLARD, J.E., WEISMANN, D.N., GOMEZ, R.A. et all.: Renal and adrenal respanses to converting-enzyme inhibition in fetal and new- bom life. Copyright, the American Physiologycal Society. 249-255 (1983). 12. MAZANTI, 1., HERMANN, K.L., NIELSEN, A.H. et all.: Ultrafıltration of renin in the mouse kidney studied by inhibition of tubuler protein reab- sorbtion with lysine. Clinical Science 75: 331-336 (1988). 13. BERKOW, R., TALBOTT, J.: The Merck Manual of Diagnosis and The- rapy, Merck Rahway N.J. USA 1267-1300. 14. WEISMANN, D.N., HERRIG, J.E., Mc WEENY, O.J. et all.: Renal and adrenal respanses to hypoxernia during angiotensin-converting enzyın inhi-· bitian in lambs. Circ. Res. 52: 179-187 (1983). 15. FERRIS, T.F., HERDSON, P .. , DUNHILL, M.S. et all.: Toxeın.ia of preg- nancy in sheep: A clinical, physiologycal and pathologycal study. Univer- sity of Aucland Medical Schooll, New Zeland (1969). 16. SIMON, E., MARTIN, D., TRIGG, D. et all.: Contribution of the distal tubule to potassium exeretian in experimental glomerulonephritis. Kidney International. 34: 122-134 (1988). 17. HILL, P.A., COGHLAN, J.P., SCOGGINS, B.A. et all.: Structural and functional studies of the adrenal cortex and renal juxtaglomerular apara- -23- - tus in pregnant sheep subjected do sodium depletion or loading. Patho- logy 16: 285-290, (1988). 18. HILL, P.A., COGHLAN, J.P., SCOGGINST, B.A. et all.: Functional and morphologycal study of the ttdrenal cortex and kidney in ovine toxemia of pregnancy. Journal of Patho!Qgy 144: 1-13 (1984). 19. HILL, P.A.: Structural studiçs of adrçnal zona glomerulosa and renal jux- taglomerular apparatus in pregat sheep. Cell tissue research 232: 177-187 (1983). 20. ERTÜRK, E., 01\UYAN, R., TUNCEL, E. ve ark.: Merinos erkek kuzu- lannın konsantre y6mle beslenmesi sonucu şekillenen böbrek ve mesane taşlarının patolojisL biyokimyası ve sağıtımı konusunda bir araştırma. U.Ü. Araştırma Fonp Kesin Raporu (1986). .. f • • 21. ERTURK, E., OJqJYAN, R., TUNCEI.:, E. ve ark .. Merınos erkek kuzu- larının konsantre yemle beslenmesi sonu böbrek taşlannın şekillenmesi ve Vit-A ile alkalileştirilmiş su içirilmesinin koruyucu etkilerinin histo-pato- lojik olarak ar~ştırılması. U.Ü. Vet. Fak. Dergisi (Yayında). 22. DRURY, R.A., WALLINGTON, EA., CAMERON, R.: Carletons histo- logycal technigue. Oxford University Press, New York, Torooto up. 305- 307 (1967). 23. BARANQWSJ(I, R.L., WESTE;NFELDE~, C.: In vivo renal angitensin convertin~ ~nıyme activity decreases in glycerol induced acute failure. Kidney lnternational. 34: 321-326 (1988) , 24. DffiAATOLA, S.P., RUTGERS, H.C., ZACK, P.M. et all.: Clinico-pat- hologic Findlngs associated with chronjç renal disease in cats. JA W A, 190: 9 (1987). 25. GLAHN, R.P., WIDEMANN, R.F., COWAN, Jr.: Effect of dietary acidi- rication and alkalinization on urolith formation and renal function ın single comb white leghorn hens. Poultry Science. 67: 1994-1701 (1988). -24-