T.C. ULUDAĞ ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ FĠZĠKSEL TIP VE REHABĠLĠTASYON ANABĠLĠM DALI ROMATOLOJĠ BĠLĠM DALI DĠZ OSTEOARTRĠTĠNDE ĠKĠ FARKLI MOLEKÜL AĞIRLIKLI HYALURONĠK ASĠT PREPARATI VE METĠL PREDNĠSOLON ASETAT PREPARATININ ETKĠ VE YAN ETKĠLERĠNĠN KLĠNĠK OLARAK KARġILAġTIRILMASI Dr. Ümit BĠNGÖL YAN DAL UZMANLIK TEZĠ BURSA - 2010 T.C. ULUDAĞ ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ FĠZĠKSEL TIP VE REHABĠLĠTASYON ANABĠLĠM DALI ROMATOLOJĠ BĠLĠM DALI DĠZ OSTEOARTRĠTĠNDE ĠKĠ FARKLI MOLEKÜL AĞIRLIKLI HYALURONĠK ASĠT PREPARATI VE METĠL PREDNĠSOLON ASETAT PREPARATININ ETKĠ VE YAN ETKĠLERĠNĠN KLĠNĠK OLARAK KARġILAġTIRILMASI Dr. Ümit BĠNGÖL YAN DAL UZMANLIK TEZĠ DanıĢman: Prof. Dr. Merih YURTKURAN BURSA - 2010 ĠÇĠNDEKĠLER Sayfa Türkçe Özet……………………………............... ii İngilizce Özet…………………………................. iv Giriş……………………………………………….. 1 Gereç ve Yöntem………………………………… 38 Bulgular…………………………………………… 44 Tartışma ve Sonuç………………………............ 58 Kaynaklar…………………………………………. 69 Ekler ……………………………………………… 77 Teşekkür………………………………………….. 82 Özgeçmiş…………………………………………. 83 i ÖZET Literatürde farklı molekül ağırlığına sahip hyaluronan preparatlarının birbiriyle, plaseboyla veya fizik tedavi modaliteleriyle değerlendirildikleri az sayıda çalışma vardır. Ancak farklı iki molekül ağırlığına sahip hyaluronan preparatı ile bir kortikosteroid preparatının etkinlikleri ve yan etkilerini değerlendiren bir çalışma yoktur. Biz bu çalışma ile diz osteoartritinde iki farklı molekül ağırlıklı hyaluronan preparatı ve metil prednisolon asetat preparatının etki ve yan etkilerini klinik olarak karşılaştırmayı amaçladık. Çalışmaya UÜ-SK Atatürk Rehabilitasyon Uygulama ve Araştırma Merkezi Kükürtlü Kaplıcaları polikliniğine başvurarak American College of Rheumatology (ACR) kriterlerine göre diz OA‟i tanısı alan 69 hasta katıldı. Hastalar rastgele yöntemle üç gruba randomize edildiler. Grup I(n= 22) metilprednizolon Asetat (40 mg/ml), Grup II(n=24) hyaluronan preparatı( MA 500-730 kDA, Grup III(n=23) hyaluronan preparatı( MA 1 milyon kDa‟dan büyük). Her üç grubada birer hafta ara ile üç kez intraartiküler enjeksiyon uygulandı. Çalışma prospektif ve tek kör olarak yürütüldü. Hastalar başlangıçta ve 6. ayda radyolojik evre, fonksiyonel evre, doktor ve hasta tatmini parametreleri ile, tedavi öncesi, tedavi sonrası, 2. ay ve 6. ayda günlük asetaminofen kullanımı, doktorun ve hastanın global osteoartrit değerlendirmesi, SF-36, Lequesne algofonksiyonel indeks ve Womac osteoartrit indeksi ile, ağrı ise her enjeksiyondan sonra, 2. ve 6. aylarda değerlendirildi. Enjeksiyonlardan sonra effüzyon varlığı, lokal ve sistemik yan etkiler kaydedildi Tedavi öncesinde gruplar arasında fonksiyonel evre dışında farklılık yoktu. Grup içi karşılaştırmalarda radyolojik evre ve fonksyonel evre dışında SF36‟nın bazı alt bölümlerinde ve diğer parametrelerde 6. aya kadar uzayan anlamlı düzelmeler saptandı. Gruplar arası karşılaştırmalarda ise hastanın ve doktorun tedavi öncesine göre 2. aydaki global osteoartrit değerlendirmesinde (p<0,05), SF 36 sosyal fonksiyonda tedavi sonrasında ((p<0,05) anlamlı farklılıklar saptanırken, diğer parametrelerin hiç birinde ii anlamlı farklılık saptanmadı. İkili karşılaştırmalarda görece olarak daha yüksek molekül ağırlığına sahip hyaluronan preparatının kullanıldığı grupta düşük molekül ağırlıklı hyaluronan grubuna ve metil prednizolon asetat grubuna göre doktor ve hasta tatmini ile SF 36 sosyal fonksiyondaki düzelme anlamlı olarak daha düşük düzeydeydi. Geçici lokal yan etkiler dışında ciddi sistemik yan etki saptanmadı. Anahtar kelimeler: Diz osteoartriti, İntraartiküler enjeksiyonlar, Hyaluronan, Meti l prednizolon asatat iii SUMMARY Comparison of The Clinical Efficacy and Adverse Effects of Two Hyaluronan Preparations With Different Molecular Weights and A Methyl Prednisolone Acetate in Knee Osteoarthritis There are a few studies in the literature that compare hyaluronan preparations with other hyaluronan preparations having different molecular weights, with plasebo or with other modalities of physical treatments. However, there are no studies that assess the efficacy and adverse effects of two hyaluronan preparations with different molecular weights and a corticosteroid preparation. The present study aims to compare the two hyaluronan preparations with different molecular weights and a methyl prednisolone acetate preparation in terms of efficacy and adverse effects in knee osteoarthritis (OA) from a clinical perspective. The study included 69 patients diagnosed with knee OA according to the American College of Rheumatology (ACR) criteria at their presentation to the Atatürk Rehabilitation and Research Center Kükürtlü Termal Springs outpatient clinic of Uludağ University. The patients were randomized into three groups: Group I (n= 22) methylprednisolone acetate (40 mg/ml), Group II (n=24) hyaluronan preparation (MA 500-730 kDA), Group III (n=23) hyaluronan preparation (MA > 1 million kDa). All three groups had three intraarticular injections at one-week intervals. The study was conducted with a prospective and single-blinded fashion. Patients were assessed at baseline and 6 months later for radiological stage, functional stage, patient and physician satisfaction parameters as well as before the treatment and at month 2 and 6 after treatment for daily acetaminophen intake, physician‟s and patient‟s global assessment, SF-36, Lequesne‟s algofunctional index and Womac osteoarthritis index and pain was assessed following each injection at months 2 and 6. Any presence of effusion, local and systemic adverse events were recorded. iv There were no differences among groups at baseline except for the functional stage. Intra-group comparisons demonstrated significant improvements in 6th in some of the subsections of SF-36, excluding the radiological stage and functional stage, as well as in other parameters. In inter-group comparisons, significant differences were noted in patient‟s and physician‟s ratings of global osteoarthritis at 2nd month relative to pre- treatment (p<0,05) and in post-treatment SF-36 social function (p<0,05) while no significant differences were observed in other parameters. In paired comparisons, improvements in physician and patient satisfaction and SF-36 social function were significantly lower in the group having the hyaluronan preparation with relatively higher molecular weight compared to the groups having hyaluronan preparation of higher molecular weight and the methyl prednisolone acetate preparation. No serious systemic adverse effects were noted except transient local adverse effects. Key words: Knee osteoarthritis, intraarticular injections, Hyaluronan, methyl prednisolone acetate. v GĠRĠġ Osteoartrit (OA), eklem ağrısı ile sonuçlanan en yaygın kas-iskelet sistemi hastalığıdır (1, 2). Primer olarak aksiyel ve periferik diartrodial eklemleri tutan hyalen kıkırdakta yıkımla birlikte başlayarak subkondral kemikte skleroz ve osteofit oluşumu ile süren çok yönlü patolojik mekanizmaların etkili olduğu heterojen ve multifaktoriyel bir hastalıktır (3, 4). Dejeneratif değişikliklerin eklem kıkırdağında morfolojik, biyokimyasal, metabolik, sinovyal membran değişiklikleri sonucunda başladığı kabul edilmektedir. Kıkırdakta ortaya çıkan dejeneratif süreç hastalarda ağrı, eklem sertliği, eklem hareket açıklığında azalma, krepitasyon/krakman, deformite ve kas atrofisi gibi semptom ve bulgulara neden olmaktadır (4, 5). Yaşla birlikte görülme sıklığı da artmakta olup en çok 1.parmak metakarpofalangeal eklemi, distal interfalangeal eklemi, 1.parmak interfalangeal eklemi, omurga, diz ve kalça eklemini tutar (3, 5). Yük binen eklemler içinde en sık diz eklemi tutulur. OA ağrı ve tutuklukla başlayıp işlevsel yetersizlikle sonuçlanabilen çok önemli bir sağlık sorunudur. Özellikle yaşlı nüfusun giderek çoğaldığı günümüzde önemi daha da artmaktadır (1, 2). Epidemiyoloji ve Prevalansı OA, tüm dünyada yaygın olan, her iki cins ve tüm ırkları etki leyen bir hastalıktır. Yaşam süresinin artması ile önemi daha da artmaktadır. Otopsi çalışmalarında 65 yaş üzerinde diz OA'ine %60-70 oranında rastlanmaktadır (6). Klinik ve radyografik çalışmalardaki prevalansı 30 yaşından önce %1, 40 yaşında %10, 60 yaş ve üzerinde ise %50'ye çıkmaktadır. İnterfalangeal OA 70 yaş üzerinde %70 sıklıkla görülmektedir (3). Farklı eklemler arasında prevalansı çok değişiktir. Periferal eklemlerde en sık eller, dizler ve kalçalar tutulur. Prevalansı ellerde ve dizlerde 75 yaşına kadar artar, daha sonra bu artış gözlenmez. Radyolojik olarak el eklemlerinin OA'i, yaşları 40-49 arasındaki bireylerin %10'unda, 70 yaş üzerindeki 1 bireylerin de, kadınlarda %90'ında, erkeklerde % 80'inden fazlasında görülür. Kalça eklemlerinin OA prevalansı diz ve parmağa göre daha düşüktür. Kalça OA prevalansını, erkeklerde %8.4, kadınlarda %3.1, diz OA'i, çalışılan popülasyon ve epidemiyolojik tekniklere bağlı olarak %3.8 (25-74 yaş) ile %14-30 (45 yaş ve üstü) arasında değişmektedir. Radyografik diz OA'i prevalansı 55-64 yaş grubundaki kadınlarda %40.7, erkeklerde %29.8 olarak bulmuştur. Hollanda'da ise prevalans %7.7-14.3 (45-49 yaşları arasında) olarak bulunmuştur. Semptomatik radyografik diz OA ise 45-65 yaş grubundaki kadınlarda %2.9 olarak bulunmuştur (7). Risk Faktörleri Obesite Obesite ile OA arasındaki ilişki tam olarak anlaşılamamıştır. Genel kanı obesitenin diz OA'ine neden olduğu şeklindedir (3). Obesitenin OA oluşumunu birincil olarak mı, yoksa obesiteye bağlı sedanter yaşam nedeniyle ikincil olarak mı etkilediği bilinmemektedir. Amerikan toplumu için obesite çok önemli bir risk faktörüdür. Çünkü son 10 yıllık süreçte yetişkin obes Amerikalıların oranı %59'dan %74'e yükselmiştir (6). Obesite diz OA'i gelişiminde veya ilerlemesinde major bir risk faktörüdür. Felson ve arkadaşlarınca yapılan Framingham çalışmasında kilo kaybının kadınlarda semptomatik diz OA‟ ini yavaşlattığı gösterilmiştir (8). Endokrin Faktörler Endokrin faktörlerin OA patogenezindeki etkisi açık değildir (3). Ancak hayvan deneylerinde overyektomiden sonra östradiol supresyonuna bağlı proteoglikan (PG) sentezinin baskılandığı gösterilmiştir (9). Kadınlarda OA prevalansının periferik eklemlerde 50 yaşından sonra erkeklere göre hızla artması, menopoz sonrası seks hormonlarının azalmasıyla ilgilidir (10). Kemik Yoğunluğu OA ile Osteoporoz arasında negatif ilişki olduğu düşünülmektedir. OA hastalarının büyük bir oranının daha yüksek bir kemik kütlesi ile ilişkili bir genotipe sahip oldukları gösterilmiştir (11). Yaşla birlikte kemik mineral 2 yoğunluğunda ve kemik kaybındaki artış vücut kitle indeksinden bağımsız olarak radyografik kalça ve diz OA'inde gösterilmiştir. Bu etki dolaşımdaki insülin benzeri büyütücü faktörün kemik üzerindeki anabolik etkisinden kaynaklanmaktadır (6). Erken diz OA'i ile vitamin D reseptörleri arasında bir bağ bulmuştur. Bu iki yaygın durum arasında genelde ters bir ilişki olduğu düşünülmekte ise de bu genin bazı polimorfizmlerinin OA'e karşı koruma sağlayabileceği gösterilmiştir (12). OA ve osteoporoz sıklıkla orta yaş üzerinde görülen iskelet sistemi hastalıklarıdır. OA‟in artmış kemik mineral yoğunluğuna (KMY) neden olup olmayacağını araştırılmış ve femur boyun kırıklarında primer kalça OA‟inin nadiren bulunduğu saptamıştır (13). Jeneralize OA‟li hastaların yüksek KMY göstermesi insülin benzeri büyüme faktörü 1 ve 2 (IGF1-2) ile transforme edici büyüme faktörünün (TGF-β) konsantrasyonlarındaki artışla açıklanmaktadır (14). Genetik ve OA Günümüzde belirli OA formlarının genetik kökeni olduğu bilinmektedir. Heberden nodülleri olan hastaların kız kardeşlerinde heberden nodül sıklığının popülasyondan 3 misli fazla olduğu bilinmektedir. Heberden ve Bouchard nodüllerinin familyal poligenik geçiş gösterdiği, primer jeneralize OA' in HLA- A1B8 ve HLA-B8 haplotipleri ile ilgili genetik bir predispozisyon gösterdiği, kalsiyum pirofosfat depo hastalığının otozomal dominant kalıtım gösterdiği, Sickler sendromunun (Herediter artro-oftalmopati) otozomal dominant kalıtım gösterdiği, kondrodisplazi ile ilişkili birçok familyal OA formunun otozomal dominant kalıtım gösterdiği bilinmekle birlikte OA'deki genetik etkinin patogenezi açık değildir. Ancak yapısal bir defekte (Kollajen gibi) veya kıkırdak ya da kemik metabolizmasında değişime yol açarak bu etkiyi oluşturabilir. Bu amaçla yapılan çalışmalarda Tip II kollajendeki bazı mutasyonların nadir familyal OA formlarında etki li olduğu gösteri lmiştir. Ancak yaygın yeti kaybına neden olan GOA patogenezindeki yeri tamamen açıklığa kavuşturulamamıştır (12). 3 Doğumsal ve GeliĢimsel Bozukluklar Başta kalça eklemi olmak üzere alt uzuv eklemlerinde OA gelişmesine yol açarlar. Primer OA‟e göre daha erken yaşlarda görülürler. Bunlar multipl epifizyal displazi, doğumsal kalça çıkığı, Perthes hastalığı, Epifizyolizis ve Blount hastalığıdır (3, 15). Travma Akut veya tekrarlayan kronik travmalar, eklem kıkırdağının erken bozulmasına neden olabilir. Özellikle ağırlık taşıyan eklemlerde eklem içi kırıklardan sonra sekonder OA gelişimine sık rastlanır. Kırık olmadan oluşan bağ lezyonları da tedavi edilmedikleri takdirde sekonder OA‟e yol açarlar (15). Posttravmatik osteoartritle i lgili risk faktörleri yüksek vücut kitle indeksi, yüksek aktivite seviyesi, eklem stabilitesinin bozulması ve eklem yüzey düzensizliği olarak saptanmıştır (16). Uzun mesafe koşucularında ise OA riski artmamaktadır (6). Tibia ve fibula şaft fraktüründen 29 yıl sonra OA riskinde herhangi bir artış saptanmamıştır (3). Meslek İngiltere'de, 1950 yılında 40-50 yaş grubundaki maden işçilerinde, sedanter meslek gruplarına göre yüksek OA prevalansı bulunmuştur. Ayrıca tersane işçilerinde, devlet memurlarına göre diz OA'i daha sık bulunmuştur. Çiftçilerde, uzun süre ağır yük taşıyanlarda ve olasılıkla beyaz ırktan olanlarda kalça OA'i, şişmanlarda ve diz çökerek çalışanlarda diz OA'i, pamuk işçilerinde el OA'i daha sık görülmektedir (17,18,19). Spor aktivitesi ile OA arasındaki ilişki tam açık değildir. Beyzbol oyuncularında omuz, boksörlerde el, futbolcularda diz, Amerikan futbolu oyuncularında ayak bileği OA'i daha sık görülmektedir (3). Tüm bu risk faktörlerinin dışında kesin olmamakla birlikte kadınlarda sigara içimi ile büyük eklem OA‟ inin oluşumu arasında negatif bir ilişki olduğu i leri sürülmektedir (20). 4 Osteoartritin Sınıflaması Heterojen bir hastalık olan OA'in klinik, klinik ve labratuar, klinik ve radyografik bulgularına göre çok çeşitli sınıflamaları yapılmıştır (4). Başlangıç durumuna göre OA primer ve sekonder olarak aşağıdaki gibi sınıflandırılabilir (3). 1- Primer (İdiyopatik) A- Lokalize 1-Kalça (üst dış, üst iç, iç, alt arka) 2-Diz (iç, dış, patellofemoral) 3-Spinal apofizyal 4-El (interfalangiyal, 1.parmak tabanı) 5-Ayak (1.metatarsofalangiyal, orta ve arka ayak) 6-Diğer (omuz, dirsek, el bileği, ayak bileği) B- Jeneralize 1-Eller (Heberden nodları) 2-El ve dizler (jeneralize OA) 2- Sekonder A-Displastik 1-Kondrodisplazi 2-Epifizyal displazi 3-Doğumsal eklem çıkığı 4-Gelişimsel hastalıklar (Perthes hastalığı, epifizyolizis) B- Travma sonrası 1-Akut 2-Tekrarlayan 3-Ameliyat sonrası (postoperatif) C- Yapısal yetersizlik 1-Osteonekrozlar 2-Osteokondritler D- Postinflamatuvar (inflamasyon sonrası) 1-İnfeksiyon 5 2-İnflamatuvar artropatiler E- Endokrin ve metabolik 1-Akromegali 2-Okronosiz 3-Hemakromatosiz 4-Kristal depozisyon hastalıkları F- Bağ Dokusu 1-Hipermobilite sendromu 2-Mukopolisakkaridozlar G- Nedeni Bilinmeyen 1-Kashin- Beck hastalığı Diz Ekleminin Fonksiyonel Anatomik Yapısı Diz eklemi menteşe tipinde bir eklem olup femur ve tibia arasındaki femorotibial, femur ve patella arasındaki femoropatellar eklemlerden oluşur. Femur distal ucu "U" şeklindeki derin interkondiler fossa ile ayrılan iki kondilden meydana gelir. Kondillerin ön yüzleri patellaya, arka yüzleri tibial kondillerin artiküler yüzeylerine uyar. Hem femoral hem de tibial kondiller arkaya doğru çıkıntı yaparlar. Tibiada eminensiya interkondilaris denilen kemiksel çıkıntı ile birbirinden ayrılan iki kondil vardır. Lateral kondil daha yuvarlak ve sığ, medial kondil oval, derin ve daha konkavdır. Tibial ve femoral kondillerin uyumu çok iyi değildir. Bu uyumsuzluk araya giren fibrokartilajinöz menisküsler aracılığı ile sağlanır. Medial menisküs 10 mm kalınlıkta yarım ay şeklinde, Lateral menisküs çember şeklinde ve 12 -13 mm kalınlıktadır. Her iki menisküsün ön boynuzları dizin transvers ligamenti ile birbirlerine bağlanırlar. Ön ve arka boynuzlar kadar olmasa da menisküsler, kapsüler bağların derin meniskal koroner bağı aracılığı ile tibia kenarına yapışırlar. Orta genikular arter dalları ile menisküslerin 1/3 dış kısımları beslenir. 2/3 orta ve iç kısımları ise avaskülerdir. 6 Diz ekleminde dört tane bağ bulunur. Bunlar iç ve dış yan bağlar, ön ve arka çapraz bağlardır. İç yan bağ, biri derin diğeri yüzeysel iki kısımdan oluşur. Derin kısım ayrıca üç ayrı parçaya ayrılır. Orta fibriller eklemi lateromedyal harekete karşı stabilize eder ve eklemin içine girerek medyal menisküse bağlanır. Ön lifler öne doğru ilerleyerek ekstansör mekanizmayı etkiler, posterior lifler ise popliteal kapsülün oluşumuna katılır. Yüzeysel bağ, iç yan bağın esas bölümünü oluşturur. Üstte, medial femoral epikondile, aşağıda eklem kıkırdak seviyesinin tam altında tibiaya bağlanır. Derin ve yüzeysel bağlar arasında birçok bursa bulunur. Dış yan bağ, femur lateral epikondilden başlayıp fibula başına yapışır. Diz tam ekstansiyonda iken maksimum stabiliteye sahiptir. Çünkü yan bağlar gergin durumdadır. Fleksiyonda bağlar gevşeyerek lateromedyal harekete ve tibianın rotasyonuna izin verir. Çapraz bağlar yapışma yerlerine göre adlandırılırlar. Ön çapraz bağ, ön iç tibial yapışma yerinden yukarıya ve arkaya doğru seyrederek mediyal femoral kondile, arka çapraz bağ ise tibia arkasından öne ve yukarıya doğru seyrederek medyal femoral kondile tutunur. Çapraz bağlar eklemin sürünücü hareketini sınırlarlar. Ön çapraz bağ dizin hiperekstansiyonunu arka çapraz bağ dizin fleksiyonunu mekanik olarak kontrol eder (Şekil-1). ġekil-1: Diz ekleminin menisküs ve bağları. 7 Dizin stabilitesinde bağsal yapının yanında kas yapısının da önemi vardır. Bu kas grupları genel olarak ekstansörler, fleksörler, adduktörler ve abduktörler olarak ayrılırlar. Abduktör ve adduktörler eklem fleksiyonda iken rotator olarak görev yaparlar. Dizin stabilizasyonunda en önemli rolü kuadriseps femoris kası oynar. Bunlardan rektus femoris, spina i lyaka anterior superiordan başlar. Vastus medyalis, vastus lateralis, vastus intermedyus ise femur şaftından başlar, ortak bir tendonda birleşerek diz eklemini geçer ve tibial tüberkülde sonlanır. Patella, patellar tendon adı verilen bu tendon içinde bulunur ve eksansör mekanizmaya kaldıraç görevi sağlayarak, femurla bir kayma yüzeyi yaratıp sürtünmeyi en aza indirir. Kuadriseps L2, L3, L4 köklerinin anterior kollarının birleşerek oluşturdukları femoral sinir tarafında kontrol edilirler. Ekstansör mekanizma tibiayı femura doğru ekstansiyona getirirken menisküslerle ligamantöz bağlantılar yaparak diz hareketleri sırasında kilitlenmeyi önleyecek şekilde pozisyon alabilirler. Fleksör kaslar medyalde semimembranozus ve semitendinozus, lateralde biseps femoris kasından oluşur. Diz fleksiyonda iken medyal grup bacağa iç rotasyon, biseps ise dış rotasyon yaptırır. Tüm fleksörler iskiyal tüberkülden başlarlar. Semitendinozus, grasilis ve sartoryus kasları i le pes anserin adı verilen ortak bir tendon oluştururlar. Bu tendon dize fleksiyon, bacağa iç rotasyon yaptırır. Tendonla altındaki femoral kondil arasında aynı adı taşıyan bir bursa bulunur. Semimembranöz kasın medyal menisküse bağlanan derin fibröz ekstansör tendonu vardır. Bu sayede diz fleksiyonda iken arkaya doğru çeker. Biseps femoris fibula başına üç fibröz bantla yapışır. Bu bantlardan biri dize fleksiyon, bacağa dış rotasyon yaptırır. Tendonun orta tabakası yan bağı yukarı çeker ve bu bağın gevşek durumda olmasını sağlar. Bu derin kısım ayrıca kapsüle de bağlanır ve diz fleksiyonu sırasında gevşeyen kapsülün femur ve tibia arasında sıkışmasına engel olur (Şekil-2). 8 ġekil-2: Dizin fleksör grup kasları. Fleksör grup siyatik sinirden innerve olur. Siyatik sinir tibial ve ortak peroneal sinire ayrılır. Tibial sinir, semimembranöz, semitendinöz ve bisepsin uzun başını innerve eder. Bisepsin kısa başını ise ortak peroneal sinir innerve eder. Diz fleksiyonu ve ekstansiyonu tibianın femur altında yaptığı kayıcı bir harekettir. Bacak, diz fleksiyonda iken iç rotasyon, ekstansiyonda iken dış rotasyon yapar. Diz fleksiyon hareketinin i lk 20 derecesinde salınım hareketi, sonra kayma hareketi yapar. Rotasyon hareketi tibia arka femoral kondile ulaşınca gerçekleşir. Arka çapraz bağ fleksiyona yardımcı olarak çekici güç görevini üstlenir. Patellofemoral eklem patella ve femur arasındadır. Femur yüzeyi eyer şeklinde ve asimetriktir. Patella düzgün bir eklem yüzeyine sahiptir ve dizin ekstansör tendonları içine gömülmüş bir sesamoid kemiktir. Kuadrisepsin kasılması ile yukarı ve aşağı kayarken sürtünmeyi azaltarak kuadrisepsin gücünü artırır. Diz ekleminin sinovyal kapsülü oldukça büyüktür. 40 cc'lik hacmi vardır. Önde patellanın altına, arkada gastroknemyus kasının başlangıç yerine, yanlarda epikondillerin uçlarına, iç kısımda eklem sınırının 1cm altına kadar uzanır ve çok yaygın bir sinovyal membranı vardır. Dizin kapsüler ve ligamantöz yapılarını siyatik sinirin arka dış yana verdiği dal, eklemin arka kısmını siyatik sinirin tibial eklem kolu, dış yan alanı 9 ise eksternal popliteal sinir innerve eder. Obturator sinir kapsül arka kısmına ayrıca küçük bir dal gönderir. Kapsül ön iç yan kısmı ise femoral sinir ile innerve edilir. Deri ise femoral ve obturator sinir ile siyatik sinirden küçük bir dalın katılımı ile innerve edilir. Dizde bundan başka eklem kıkırdağı, kapsül, sinovyal membran ve yağ yastıkçıkları vardır. Yağ yastıkçıkları, yağ hücre topluluğundan oluşur. Basınç altında deforme olup serbest kalınca eski şeklini kazanarak ve ölü boşlukları doldurarak eklem hareketine yardımcı olur. Ağrı reseptörleri bakımından zengindir. Eklem kıkırdağı diartrodial eklemlerin ana bileşenidir. Eklem yüzeylerinin sürtünmesiz hareketinden sinovyal sıvı ile birlikte sorumludur. Kalınlığı 5 mm'den azdır. Tüm yüzeyde düzensiz çukurlar içermektedir. Bu yapı lubrikasyon için önemlidir. Sinovyal membran, eklem kıkırdağı ve fibrokartilajinöz menisküsün santral kısmı hariç tüm intraartiküler yapıları örter. Sinovyal sıvı sekresyonundan sorumlu bir yapıdır (21-24). Normal Eklemin ĠĢlevi Normal eklem işlevinin sağlanabilmesi için: 1. Karşılıklı gelen eklem yüzlerinin fizyolojik sınırlar içerisinde ağrısız hareketi 2. Ekleme binen yüklerin eşit dağılımı 3. Hareket sırasında stabilitenin korunması gelir. Eklem hareketinin yapılabilmesi için en önemli faktör eklem yüzeylerinin şeklidir. Hareketin sağlanmasında, eşit yük dağılımının gerçekleşmesinde, stabilitenin korunmasında büyük önem taşır. İkincil olarak, ekstraselüler matriks bileşiminde olan değişiklikler konnektif dokunun kimyasal ve mekanik özelliklerini etkiler. Ekstraselüler matriksin sentezi ve yıkımından sorumlu intrensek hücreler dengeyi sağlamak için oldukça duyarlı bir fidbek sistemine sahiptir. Son olarak, eklemin ligamantöz yapıları ve hareketin nöromusküler kontrolü de çok önemlidir. Charcot 19.yüzyılda nöromusküler kontrol kaybının OA'e neden olabileceğini göstermiştir. 10 Ekleme yükün bindiği bir diğer yapı da menisküslerdir. Menisküsler eklem yüzeyleri arasındaki uyumsuzluğu düzeltirler. Eklem dokusu yük binmesi esnasında elastik deformasyona uğrayarak yükün eşit dağılımına yardımcı olur. Eklem boşluğunun deformasyonu, kondrositlerin metabolizması için gerekli olan sinovyal sıvının dolaşımını ve karışımını sağlar. Hafif yük bindiğinde sadece karşıt yüzeylerin sınırlı bir alanda teması olur. Ağır yük bindiğinde ise yüzeyler tamamen karşı karşıya gelerek kemik ve kıkırdakta eğri lme gözlenir. Kemiğin artiküler uçları özellikle subkondral kemik trabekülleri kendi kendine şekillenmeye uğrayarak yükün optimal düzeyde dağılımını ve eklem yapısının korunmasını sağlar (Şekil-3). ġekil-3: Yük altında kalan kıkırdakta meydana gelen değişiklikler. Sağlıklı konnektif doku fizyolojik sınırdaki yüklenmeyi karşılar. Fizyolojik sınırın üzerinde hücre zedelenmesi ve nekroz oluşur. Altında ise bu kez de hücreler tarafından yetersiz matriks üretimi olur (25). 11 Kıkırdağın Biyokimyasal Yapısı Eklem kıkırdağının biyokimyasal bileşimi eklemin farklı bölümlerinde, eklemden ekleme, yüzeyden derinliğe ve canlılarda türden türe göre değişir. Erişkin eklem kıkırdağının sadece %5'i hücrelerden oluşur. Normal kıkırdak matriksi hiperhidratedir. Su oranı %65-80 oranında değişmektedir (Tablo 1). Kemiklerin uç kısımlarını örten kıkırdağın, kemik yapıların kayganlığının sağlanması ve yük taşıma gibi iki önemli işlevi vardır. Bu işlevi yerine getirebilmesi için matriks yapısının kimyasal bileşimi ve makromoleküler organizasyonu tam olmalıdır. Matriks başlıca iki makromoleküler yapıdan oluşur (Tablo-1): 1- Proteoglikanlar 2- Kollajen 1- Proteoglikanlar: Eklem kıkırdağının esnekliğini ve basınca karşı dayanıklılığını sağlayan en önemli yapıdır. Eklem kıkırdağının ve proteoglikanların oluşumunu sağlayan glikozaminoglikanlar (GAG= mukopolisakkaridler), keratan sülfat ve kondroitin sülfattır. Normal erişkin kıkırdağında kondroitin sülfat yoğunken, olgunlaşmamış kıkırdak kondroitin 4 sülfat içerir. Bu sülfatlanmış GAG'ların yanı sıra kıkırdak, küçük miktarda, proteoglilkan (PG) agregasyonunda temel ro l oynayan hyalüronik asit (HA) içermektedir. Kondroitin sülfat ve keratan sülfatın birbirlerine oranları kıkırdağın derinliğine göre değişir. Derin katmanlarda keratan sülfat toplam GAG'ların büyük bir bölümünü oluşturur. GAG'lar derinin ve kıkırdağın yük taşıyan bölgelerinde daha yoğun olarak bulunmaktadır. Kondroitin sülfat ve keratan sülfat eklem içerisinde proteoglikan agregatları oluşturmak üzere hyalüronik asitle bağlayıcı protein aracılığı ile birleşirler (Şekil-4). 12 ġekil-4: Proteoglikan agregatı. Proteoglikanlar iki milyon dalton ağırlığında makromoleküllerdir. GAG'lar aniyonik olduğu için PG molekülü büyük bir elektronegatif alana ve hidrofilik özelliğe sahiptir. Yüksek oranda hidrate olması, kompresif güçlere karşı kıkırdak dokusuna elastik destek kazandırmaktadır. 2- Kollajen: Kollajen lifleri gerici güçlere karşı koyarak proteoglikanları bir arada tutar. Kollajen lifler eklem kıkırdağının üst tabakasında yüzeye paralel demet ve levhalar halinde dizi lirken, kalsifiye tabakada dikey olarak seyreder ve kemiğe tutunur. Bu yapılanma eklem hareketi sırasında zedeleyici güçlere karşı koruma sağlamaktadır. Yüzeysel katlarda daha çok bulunan kollajen miktarı kişiden kişiye değişmektedir. Normal eklemde en fazla tip II kollajen bulunmaktadır. Az miktarda da tip V, VI, IX, X, XI bulunmaktadır. Kollajen tip IX, kovalent bağlarla tip II fibrillerinin yüzeyine bağlanmaktadır (5). 13 Tablo-1: Eklem kıkırdağının biyokimyasal dağılımı. Toplam Ağırlık % Su 66-78 Katı 22-34 Kuru Ağırlık İnoganik (Hidroksiapatit ve benzerleri) 5-6 Organik Kollajen (Tip II) 48-62 Proteoglikan 22-38 Nonkollajenöz matrix proteinleri 5-15 Minör kollajenler < 5 Lipit < 1 Hyaluronat ve diğer sakkaritler < 1 Kondronektin < 1 Normal Kıkırdak Matriksinin Metabolizması Kıkırdak matriksini oluşturan proteoglikanlar, kollajen, bağlantı proteinleri ve HA kondrositler tarafından sentezlenir ve yıkımında da rol alır. Buna ilaveten eklem kıkırdağında bulunan proteolitik enzimler, enzim inhibitörleri, lizozomlar, erimeyen yapısal glikoproteinler, kondronektin ve işlevleri tam bilinmeyen değişik matriks proteinleri gibi çok sayıda nonkollajen proteinlerin de kondrositlerce sentezlendiği düşünülmektedir. Normal kıkırdak metabolik olarak stabildir. PG'lar kollajene göre daha hızlı dönüşüm sürecine sahiptir. PG'lar ve kollajen sentezi birbirinden bağımsızdır. İnsülin benzeri growth faktör-1 (IGF-1) ve transforming growth faktör-β (TGF-β) gibi polipeptid medyatörler, agregan ve kollajen sentezini uyarırlar. Bu faktörler normal kıkırdakta matriks metabolizmasının ve kondrosit metabolizmasının anabolik ve katabolik yollarını modü le ederler. Tümör nekroz faktörün de benzer aktiviteleri vardır. Normal eklem kıkırdağında kollajen yıkımından sorumlu kollajenaz aktivitesi gösterilememiştir. Kollajen metabolizmasını ayarlayan bir inhibitörün varlığı veya kollajenazın proenzim şeklinde olabileceği düşünülmektedir. 14 PG'ların yıkımı, direk lizozomal proteinazlarla (D, B1, F ve katepsinler) veya dolaylı olarak sinovyal mononükleer hücre aktivasyonu sonrasında kondrositlerin uyarılıp kollejenaz ve diğer nötral proteinazların sentezlenip salgılanmalarına bağlı olduğu düşünülmektedir (5). OA Etyopatogenezi OA etyolojisinden seks, ırk, genetik, travma, mesleki ve çevresel faktörler gibi birçok primer ve sekonder faktör sorumludur. Tüm bu faktörlerin bir araya gelmesi ya da tek tek etkileri ile eklem kıkırdağı ve subkondral kemik arasındaki denge bozularak kıkırdak yıkımı oluşmaktadır. Bu da inflamatuvar yanıtı başlatarak yeniden yapılanmaya neden olmaktadır (26). Osteoartritin patogenezi henüz yeterince anlaşılamamıştır. Fokal kaybı başlatan ve devam ettiren faktörler açık değildir. OA'in kemikten veya kıkırdaktan mı, yoksa aynı anda her ikisinden birlikte mi başladığı konusu açık değildir (27). Ancak i lk olay büyük bir olasılıkla kıkırdağın asıl yapısal elemanları olan proteoglikan ve tip II kollajen sentezinde artma ile birlikte kondrositlerin mitoza uğraması sonucu başlamaktadır (5, 25). OA'in erken dönemde PG doku içeriğinde azalma olmakla birlikte PG sentezi artar. Bu artışa karşın doku içeriğinde azalma olması PG katabalizmasının arttığını gösterir. Hastalık ciddi boyutlara vardığında kondrositin tamamen tükenmesine bağlı olarak sentez birden düşer. Proteoglikan doku içeriği ve agregasyonu azalır, proteoglikanın eklem kıkırdağından ayrılması artar, kondroitin sülfat zincir uzunluğunda azalma olur ve sonuçta GAG bileşiminde değişme meydana gelir. Böylece PG'lar kondroitin sülfata oranla daha az keratan sülfat, kondroitin 6 sülfata oranla daha çok kondroitin 4 sülfat içerir. PG'lar su alarak şişer ve agregasyonunda bozulma meydana gelir. Hastalığın ilerlemesi ile aylar içerisinde fokal kıkırdak ülserasyonu ve kondroitin sülfat zincir boyunda kısalma görülür. PG kaybı önemli boyutlara ulaşınca su içeriği normalin altına düşer, kıkırdağın basınca dayanıklılığı ve elastikiyeti azalarak hidrolik geçirgenliğinde artış olur. İnterstisyel sıvı kaybı ve kıkırdaktan molekül diffüzyonu artar. 15 OA'de kollajen sentezi de normalden fazladır. Kondrosit yıkımı arttıkça kollajen sentezi de azalmaktadır. İnsan OA kıkırdağında kollejenolitik aktivite gösterilmiştir. Bu aktivite tripsine bağlı inhibitör bir mekanizma ile gerçekleşmektedir. Sonuçta PG kaybı ve kollajen yapısında bozulma i le kıkırdağın hem mekanik güçlere dayanıklılığı azalır, hem de lubrikasyon özelliği bozulur ve kıkırdakta pürüzlü ve aşınmış bir görünüm ortaya çıkar. Kıkırdakta makroskobik olarak fibrilasyon, çatlak, erezyon veya ülserasyon görülebilir. Patogenezde ikinci olay, subkondral osteoblast aktivasyonu ile yeni kemik oluşumudur. Subkondral kemik artışı ile kemik daha sert hale gelerek mikrofraktürlerin oluşumuna neden olabilir. Üçüncü olay, osteofit formasyonuna neden olan sinovyal hücre metaplazisidir. Dördüncü olay ise kist formasyonunun oluşumudur (5, 25). Olay, kıkırdak kemik ve sinovyal membranda meydana gelen rejenerasyon sürecinin tamamlanması ile sonuçlanır (5). OA'de matrix yıkımına neden olan ilk adım ekstraselüler yapıdır ve sıklıkla matriks metalloproteinazları (MMP) ile nötral P H‟da işlev gören plazminojen aktivatörlerini içerir. Matrix parçacıkları intraselüler lizozomal sistemde fagosite olurlar. Bu sistem prokinazların üretimi, aktivatörler ve inhibitörleri içeren hücre-hücre, hücre-matriks etkileşimleri i le düzenlenir. OA‟de bu regülatör mekanizma bozulmuştur. Yıkımda en önemli rolü MMP'lar oynar (28) (Tablo-2). 16 Tablo-2: Matriks metalloproteinazlar ve etkili oldukları zonlar. Yüzeyel zon  Artmış kollajen yarığı, azalan kollajen içeriği, artan MMP 1,2,3,9,13, catepsin B Üst orta zon  Azalan proteinaz inhibitörleri Alt orta zon  Kollajen sentezinde artma, agregan sentezinde artma Alt zon  Kollajen ve agreganda periselüler kayıp. Kıkırdak kaybında, katabolik sitokinler anabolik sitokinlere göre daha baskındır. Katabolik sitokinlerden interlökin-1 (IL-1) ve tümör nekrosis faktör (TNF), kıkırdak yıkımını uyarır ve osteoartriti olmayan kıkırdağa göre osteoartritli kıkırdakta yıkıcı etkilerini daha çok gösterir. OA'li kıkırdakta TNF daha fazladır ve aynı eklemde farklı yörelerdeki TNF reseptör sayıs ı i le bu reseptörlerin TNF'e duyarlılığı arasında ilişki olduğu saptanmıştır. IL-6 ve IL-1 OA'li kondrositlerde TNF reseptör düzeyini değiştirerek etkili olmaktadır (27). Tanı Diz osteortriti tanısı, klinik bulgularla konulur. Diğer hastalıklardan ayırıcı tanısında ise sinovyal sıvı analizi ve eklem görüntülemesinden yararlanılır. Sinovyal sıvı, noninflamatuvar karakterde, lökosit sayısı 2000‟den az, normal viskozitededir. En önemli görüntüleme yöntemi ağırlık verilerek çekilen anteroposterior, lateral grafi ve tünel pozisyonunda çekilen diz radyografileridir. Başlıca radyolojik bulgular: Eklem aralığında daralma, subkondral kemikte skleroz, marjinal osteofit oluşumu, kemikte kistler ve kollaps, subluksasyon, serbest cisimler ve deformitelerdir (Tablo-3). Radyolojik bulgularla semptomlar arasında her zaman bir paralellik bulunmaz (5, 6, 29). Bilgisayarlı tomografinin (BT), OA tanısında yeri kısıtlıdır. Tibiyofemoral eklemin aksiyal kesitlere paralel oluşu nedeniyle eklem aralığının değerlendirilmesi zordur. Santral ve marjinal osteofitler, subkondral kistler ve 17 skleroz BT ile net bir şekilde izlenebilir. İntraartiküler serbest parçacıkların izlenmesinde en güvenilir yöntemdir (30). Manyetik rezonans (MR), gonartrozun tüm patolojilerini göstermektedir. Radyografi ile saptanamayan başlangıç dönemi kıkırdak hasarını göstermektedir. MR, santral osteofit serbest parça ayrımını ve radyografide saptanamayan santral osteofitleri saptamada oldukça başarılıdır. MR meniskal patolojilerin, anterior kurisyat ligaman yırtıklarının, serbest parçacıkların, periartiküler patolojilerin, osteonekroz ve osteokondritis dissekansın tanı ve takibinde önemlidir (30). Teknesyum 99M-HDP sintigrafisi, etkilenen eklemin kemik fazında artmış aktivite gösterir. Özellikle düz radyogramlardaki bulgular ortaya çıkmadan yıllar önceki erken dönem (vasküler reaksiyon ve osteoblastik aktivitenin oluştuğu) kıkırdak kayıplarını saptamada kullanılabilmektedir (3, 6, 30). Ultrasonografi, eklem effüzyonunun ve Baker kistinin saptanmasında kullanılabilir (6). Tablo-3: OA 'de radyolojik bulgular ve oluş mekanizmaları. Radyolojik Bulgular Mekanizması Kemikte kistler ve kollaps  Subkondral mikrofraktürler Belirgin deformite, sublüksasyon,  Mekanik yüklenmeler sonucu Serbest cisimler ligament gevşekliği Marjinal osteofit oluşumu  Kıkırdak ve kemikte proliferasyon Eklem aralığında daralma  Eklem kıkırdağında incelme Subkondral kemikte skleroz  Yeni kemik yapımı Laboratuvar bulguları OA'de tanı koydurucu değildir. Eritrosit sendimentasyon hızı genellikle normal, hemogram ve rutin kan tetkikleri normal, romatoid faktör (-) antinükleer antikor (-), sinovyal sıvı analizi noninflamatuvar karekterdedir (3, 6) (Tablo-4). 18 Tablo-4: Normal ve OA‟ li sinovyal sıvı bulguları. Normal OA Volüm (ml) < 4 Sıklıkla > 4 Renk Şeffaf, açık beyaz Ksantokromik Müsin pıhtısı İyi Orta-iyi Viskotize Çok yüksek Yüksek Toplam lökosit (mm³) 13-180 20-3600 PMNL < 25 < 25 Toplam protein 1,1-3 1,3-4.9 OA'de eklem yapısı, sinovyum, kıkırdak veya kemikte meydana gelen moleküler değişiklikler kan, sinovyal sıvı, idrar ve eklem dokusunda saptanabilir (Tablo-5). OA'in tanısında ve seyrinin izlenmesinde kullanılan göstergeler, anabolik göstergeler ve katabolik göstergelerdir. Anabolik göstergeler, kıkırdağın yeniden yapılanması ve onarımı sırasında yeni sentezlenen hücrelerce bu hastalığa yanıt olarak üretilirlerken, katabolik gösterler, hastalığın i lerlemesi ile oluşan matriks parçalanması sonucu ortaya çıkarlar (6). 19 Tablo-5: OA' de tanı ve prognoz göstergeleri. Kaynak G ö s t e r g e Ġzlem Kıkırdak Kondroitinsülfat neoepitopları(3B3,7D4,846) Anabolik/hastalık aktivitesi Kollajen II C-propeptid Keratan sülfat Katabolik/hastalık aktivitesi Kondroitin 6-sülfat/4-sülfat oranı Agregan çekirdek protein neoepitopları (BC3,BC1) Kollajen pridinolin çapraz bağları Kıkırdak oligomerik matriks proteini Katabolik/prognostik Kemik Osteokalsin Anabolik/hastalık aktivitesi Kemik sialoproteini Anabolik/prognostik Kollajen deoksi-pridinolin çapraz bağı Katabolik/hastalık aktivitesi Sinovyum Hyaluronik asit Anabolik/prognostik Kollajen III n-propeptid Anabolik/hastalık aktivitesi Klinik Belirti ve Bulgular Ağrı: OA‟in en önemli semptomudur. Tutulan eklemin yanı sıra yaş ve cins de ağrıyı etkilemektedir (4, 31). Başlangıçta eklemin kullanımı ile ortaya çıkar, dinlenmekle geçer ve lokalizedir. Hastalık ilerledikçe minimal hareketle ortaya çıkar, tüm günü kaplayabilir. İyi lokalize edilemez ve sızı şeklinde duyulur. Daha ileri olgularda kasların eklem koruyucu desteğinin ortadan kalkmasına bağlı olarak gece ağrıları meydana gelir ve hastayı uykudan uyandırır. Ağrının birçok nedeni vardır. Eklem kıkırdağı sinirsiz olduğu için ağrı kıkırdak dışı nedenlerden kaynaklanır. Bunlar marjinal kemik proliferasyonu sonucu periost elevasyonu, venöz dolgunluk ve intratrabeküler basınç artışı, trabeküler mikrofraktürler, bağ ve kapsülün gerilmesi, sinovyal villüslerin sıkışması veya aşınmasıdır (4). Sinovit ve kapsülit de ağrıya katkıda bulunur. Duyu sinirleri ile donanmış tendon ve fasya ağrının en önemli kaynağıdır. Eklem çevresini saran kasların spazmı ya da komşu sinirler üzerindeki basınç da ağrıya yol açabilir (4). 20 Tutukluk (sertlik): Sabah ilk yürüme sırasında veya gün içinde dinlenme sonrasında gelişir. Tutukluk kısa sürelidir. 15 dakikadan daha uzun sürmesine seyrek rastlanır. OA'da eklem tutukluğunun nedeni açık değildir. Ancak kapsüler kalınlaşma veya periartiküler değişikliklerle ilgili olabileceği düşünülmektedir (4, 31). Hareket kısıtlılığı veya kaybı: Hastalığın ileri aşamalarında eklem yüzeyindeki düzensizlik, kas spazmı ve kontraktürü, kapsüler kontraktür, osteofit veya serbest parçacığa bağlı mekanik blok nedeni ile oluşur (4). Krepitasyon: Eklemin hareketi sırasında ince veya kaba sesler biçiminde duyulur. Kıkırdak kaybı ve eklem yüzeyinde düzensizlik nedeni ile meydana gelir. Eklem ĢiĢliği: Kıkırdak veya kemikte marjinal proliferatif değişiklikler veya sekonder sinovit nedeni ile sinovyal sıvıdaki artışa bağlı olarak meydana gelebilir. Deformite ve Sublüksasyonlar: Hastalığın ileri dönemlerinde kıkırdak kaybı, subkondral kemik çökmesi, kemik kistleri ve kemik büyümesi nedeni ile ortaya çıkarlar (31). Tedavi Diz osteoartritinde tedavi, medikal ve cerrahi yaklaşımlardan oluşur. Medikal tedavide primer ve sekonder önlemler söz konusudur (1, 6). Medikal Tedavi Primer önlemler. Eğitim, travmadan eklemin korunması, egzersiz, kilo verme ve mesleki faktörlerden kaçınmadır. Sekonder önlemler: Daha çok geçicidir. Farmakolojik tedavi ile farmakolojik olmayan yaklaşımları içerir. Farmakolojik olmayan yaklaşımlar: Eğitim, egzersiz rehabilitasyonu, fizik tedavi, mesleki terapi, breys ve bandajlama eğitimi, ayakkabı ve ortez uygulamaları, soğuk, sıcak uygulamalar, seçilmiş vakalarda eklem irrigasyonunu içermektedir. Total eklem replasmanı, eklem ağrısı hastanın işlevlerini ciddi olarak kısıtlıyor ise uygulanmalıdır (1). 21 Farmakolojik olmayan yaklaşımlarda, hasta ve ailesinin eğitimi ilk adımdır. Eğitim verilen OA'li gruplarda ağrıda azalma olduğu, hayat kalitesindeki iyileşmenin 4 yıl sonra bile sürdüğü, hastalarla yapılan aylık telefon görüşmeleri ile ağrıda azalma ve fonksiyonel kapasitede artış sağlandığı gösterilmiştir (1). Yardımcı araçlar; ağırlığın azaltılması yolu ile ağrıda azalma ve fonksiyonlarda iyileşme meydana gelmektedir. Bu amaçla baston, yürüteç kullanılarak eklem üzerine binen yük azaltılır. İlerlemiş olgularda instabiliteyi kontrol etmek için splint ve ortezler kullanılabilir. Diz OA'inde varus ve valgus deformitelerinin etkisini azaltmak için topuk kamalarından yararlanılabilir (31). Fizik tedavi (FT); eklem hareket açıklığını korumak, kas gücünü korumak ya da artırmak, ağrı ve tutukluğu gidermek, eklem üzerine binen aşırı yükü azaltmak amaçlarıyla yapılır. Sıcak ya da soğuk uygulamalar, alçak frekanslı akımlar, traksiyon, egzersiz, splint, ortez ve destek araçlar kullanılır (31). Fischer ve arkadaşları, 3 aylık FT programı i le hamstring ve kuadriseps kas gücünde belirgin artma ile kuadriseps endurans ve fonksiyonlarında (Merdiven çıkma, sandalyeden kalkma, yürüyüş), yürüme mesafesi ve aktivitede artış, ağrıda azalma saptamışlardır (32). Egzersiz kas gücünü arttırarak fiziksel işlev ve ambulasyonda artmaya neden olmaktadır. Bu amaçla izometrik, izotonik egzersizler kondisyon ve aerobik egzersizleri uygulanmakadır. Artriti olmayan düzenli egzersiz yapanlarda fonksiyonel yetersizlik ve survinin daha olumlu olduğu görülmüştür (33). Yardımcı tedaviler, cerrahiye aday olan hastalarda uygulanabilir. Bunlar salin solüsyonu ile kapalı diz irrigasyonu, debridmanlı veya debridmansız artroskopik lavajdır (1). Farmakolojik tedavi: Farmakolojik tedavide seçilecek ilk ilaç asetaminofendir. 4000 mg/gün ve üzerindeki asetominofenin plasebo ve steroid olmayan anti-inflamatuvar ilaç (SOAİ) lara üstünlüğü gösterilmiştir (34). Asetaminofen‟e yanıt vermeyen hastalarda, ağrı nedenlerinden biri de inflamasyon olduğu için SOAİ‟lar tedaviye eklenmelidir. Ancak sinovitin olduğu 22 OA'la sinovitin olmadığı OA arasında SOAİ‟ ların etkinliği açısından fark görülmemiştir. SOAİ‟lar kişisel yanıt farklılıkları göstermekle birlikte birbirine yakın etkinlik gösterirler. Etkisini prostaglandin sentezinde yer alan siklooksijenaz (COX) enzimini inhibe ederek göstermektedir. Günümüzde COX1 ve COX2 olmak üzere iki farklı şekli tanımlanmıştır. COX1, vücutta fizyolojik koşullarda mevcut olup böbrek fonksiyonunun, gastrik mukoza bütünlüğünün ve hemostazın korunmasında önemlidir. COX2 ise vücutta inflamasyona yanıt olarak sentezlenir (35). SOAİ‟lar bu iki izoenzimi farklı oranlarda inhibe ederler. Nabumeton, nimesulid, etodolak, ketorolak gibi COX2 seçiciliği yüksek ilaçların; indometazin, sulindak, piroksikam gibi COX1 seçiciliği yüksek ilaçlara göre yan etki insidansı daha düşük olmaktadır (36). SOAİ‟lar 2 yıl ve daha uzun süren çalışmalarda, plaseboya göre etkinlikleri gösterilmiş olmasına rağmen, toksik etkileri nedeni ile dikkatle kullanılmalıdır (37). Özellikle 65 yaş üzerinde ve geçmişte peptik ülser öyküsü olanlar, birlikte kortikosteroid veya antikoagülan kullananlar, sigara ve alkol içenlerde SOAİ‟ların gastrointestinal sistem üzerindeki komplikasyon oranı artmaktadır. Peptik ülser nedeni ile hastanede yatan hastaların%20-30‟u SOAİ‟lara bağlı peptik ülser komplikasyonları nedeni ile ölmektedir (38, 39). Özellikle diüretik ve ACE inhibitörü kullananlarda renal yetmezlik, hipertansiyon, konjestif kalp yetmezliği oluşturabilirler (40). SOAİ ilaçlar, 81-325 mg/gün asetilsalisilikasit dışında kombine edilmemelidir. Çünkü etkinlikte artış olmayacağı gibi yan etkileri de artacaktır (1). Topikal analjezikler sistemik bir kontrendikasyon var ise veya analjezik ya da SOAİ'lara yanıt yok ise kullanılabilirler. Bu amaçla Capsaicin veya metil salisilat kullanılmaktadır. Opioid analjezikler: propoksifen, tramadol, kodein standart tedaviye ek olarak ağrı artışı ve alevlenmede kullanılabilir. Bu ilaçlar tek başlarına veya SOAİ‟larla birlikte 14 gün ve daha az sürelerle tedavide kullanılabilirler (1). İntraartiküler kortikosteroid enjeksiyonları eğer inflamasyon, effüzyon var ise veya belirgin ağrısı olanlarda uygulanmaktadır. Sistemik tedaviye 23 yardımcı olarak veya tek başına ağrılı diz OA'inde kullanılabilir. Ancak 3 aylık hatta 4-6 aylık aralardan daha kısa sürelerde eklemi hasara uğratabileceğinden dolayı uygulanmamalıdır (1, 41). OA tedavisinde, rutin kullanıma girmemiş, deneysel çalışmalarda başarılı olduğu gösterilmiş yeni ilaç ve yöntemler mevcuttur. Bunlar doku metalloproteinaz inhibitörlerini lokal olarak artıran vitamin A analogları ve transforme edici büyüme faktörü i le interlökin-6, interlökin-11, lösemi inhibe edici faktör, onkostatin M veya matriks metalloproteinaz aktivitesini inhibe eden tetrasiklin grubu antibiyotiklerdir. Kondroprotektif ekili glikozaminoglikan polisülfirik asit esterleri, glikozaminoglikan peptid kompleksi, sodyum pentosan polisülfat gibi ilaçlar da bu amaçla kullanılmaktadır (6, 36, 41). Cerrahi Tedavi Uygun farmakolojik ve farmakolojik olmayan tedaviye rağmen ağrı ve günlük aktivitelerde kısıtlanması olan gonartrozlu hastalara, ağrının azaltılması ve eklem işlevinin artırılması için total diz artroplastisi uygulanır (42). Cerrahi başarıda operasyonun zamanı, cerrahın tecrübesi, hastanın ameliyat öncesi durumu, ameliyat sırası ve sonrasında bakım, rehabilitasyon programı gibi faktörlerin çok büyük önemi vardır (43). Osteotomi henüz total eklem atroplastisine aday olmayan özellikle genç hastalarda ağrının azaltılması ve progresyonun önlenmesi amacı ile yapılır. Yoğun bir rehabilitasyon programı ve motivasyon başarıyı etkiler (1). Ġntraartiküler Ġlaçlar OA‟de intraartiküler (İA) uygulamalar 1938 yılında başlamış ve bu amaçla tuzlu su solüsyonları, prokain, ozmik asit ve 1950'lerden itibaren kortikosteroidler kullanılmıştır. Günümüzde OA gelişimini önlediği ileri sürülen aprotinin, orgotein ve yüksek molekül ağırlıklı hyaluronan kullanılmaktadır (44) (Tablo-6). 24 Tablo-6: OA'da kullanılan intraartiküler ilaçların sınflandırılması. Hızlı semptomatik etkililer İntraartiküler kortikosteroidler Septomatik, yavaş etkili ilaçlar Sodyum Hyaluronat (Hyaluronan) Superoksid dismutaz (Orgotein) Hastalığı değiştiren ilaçlar (Kondroprotektif ilaçlar) Mukopolisakkarit polisülfük asit (Arteparon)* *Piyasadan kaldırılmıştır. Hyaluronik Asit Hyaluronik asit (Hyaluronan, HA), 1934 yılında Meyer ve Palmer tarafından öküz vitröz humöründen elde edilmiştir. 1986 yılında Balazs ve arkadaşları tarafından HA'e alternatif olarak hyaluronan ismi önerilmiştir. Günümüzde geçerli hyaluronan preparatı sodyum tuzu şeklindedir (45). HA; β1-3 ve β1-4 glikozidik bağlarla bağlanmış glukuronik asit ve N-asetil glukozamin disakkarit ünitelerinin tekrarlamasından oluşmuş lineer bir polisakkarittir (45, 46, 47, 48). Deri, kıkırdak, göbek bağı ve sinovyal sıvı gibi birçok dokuda, ekstraselüler matrikste, eklem kapsülü, kas dokusu ve kas demetleri arasında bulunur (45, 46, 47). Meyer tavuk ibiğinden, Kendall ve arkadaşları bakterilerden HA'i izole etmişlerdir (47). HA' in Özellikleri ve ĠĢlevleri HA'in molekül ağırlığı, elde edildiği yer ve hazırlanma yöntemine göre değişir. Genelde 10x105 Dalton (Da) civarındadır. Suda çözünen HA çok visközdür. Viskoelastisitesi, molekül ağırlığına, konsantrasyonuna, PH‟sına ve iyon gücüne bağlı olarak değişmektedir (47). HA, asit veya alkali muamelesi ile depolimerize olur. Divalan katyonlar askorbik asit ve sistein gibi indirgeyici ajanlar tarafından kısmen yıkılırlar. X ışınları, γ ışınları, ultraviyole ışınları, ultrasonik dalgalar depolimerizasyonuna neden olur. Hyaluronidaz ve kondroitin sültafaz ile enzimatik olarak yıkılabilirler (47). 25 HA‟in fiziksel ve kimyasal özelliklerine bağlı olarak membran reseptörleri aracılığı ile değişik hücrelerle etkileşime girebilme yetenekleri vardır. HA, embriyonik dönemde hücre gelişimi ve farklılaşması, hücresel homeostazın sürdürülmesi, doku hidrasyonun sağlanması, matriks yapısının düzenlenmesi ve proteoglikan organizasyonu, hücreler arası madde göçünün önlenmesi ve hücresel hareketleri etkilemek gibi pek çok olayda hayati rol oynar (45, 47) (Tablo-7). Yara iyileşmesinde bağ dokusunda ilk önce HA sentez edilir. Ardından kondroitin sülfat ve kollajen sentezi olur. Mezanşimal hücrelerin kondrositlere farklılaşması HA'e bağımlıdır. İnvivo ve invitro çalışmalar, HA'in polimorfonükleer hücrelere, fagositoza, kemotaktik cevaba, konak defans mekanizmasına etkileri olduğunu göstermektedir (45, 47, 49). Yüksek moleküler ağırlıkta ve moleküler yapısı yoğun bir şekilde polimerize iken biyolojik işlevi en yüksek seviyededir. Düşük molekül ağırlıklı HA oligomerleri anjiogenez dışında önemli değildir (47). HA'in en önemli özelliklerinden biri de kayganlaştırıcı olmasıdır. HA, ağırlığının çok üzerinde yük taşıyan diz eklemi üzerindeki baskıyı azaltarak hareketin gerimini absorbe eder ve eklemin takılmadan kayar gibi hareketini sağlar (45, 47). Ancak hastalık sürecinde lubrikasyonun azalması tek başına etken değildir (50). Sinovyal sıvı lubrikasyonu viskoziteden bağımsız bir şekilde oluşur. Viskozitenin esas etkisi lubrikant yayılımını potansiyelize etmektir (51). İnvitro çalışmalar, yüksek molekül ağırlık (YMA)‟lı HA'in, izole proteoglikan agregasyonunu, sülfatlı glikozaminoglikan sentezini, kültür ortamında yeni HA oluşumunu ve fibroblastları uyardığını, aktive makrofaj ve lökosit kemotaksisini, IgG ve agrege nötrofi ller tarafından yapılan fagositozu ve enzim salınımını önlediğini, serbest radikal temizleyicisi olarak işlev gördüğünü göstermiştir (45, 49, 52). 26 Tablo-7: HA' in biyolojik işlevleri ve hücrelerle etkileşimi. HA‟ in makromoleküler fizyolojisi Matriks Su dengesi yapısı HA İç Lubrikasyon etkileşimleri Hücresel iç etkileşimi Hücre proliferasyonu Tanıma Gelişme HA Farklılaşma Hareket Lökositlerle etkileşim Biyosentez ve Metabolizması HA sentezi membrana bağlı bir enzim aracılığı ile gerçekleştirilir (45, 53). İnsan fibroblast kültürlerinde yapımı platelet-derived growth factor (PDGF) ve TGF-β gibi büyüme faktörleri tarafından uyarılır. Bu uyarı proteinkinaz-C üzerinden gerçekleşir. Proteinkinaz C'nin doğrudan uyarılması da hyalurona n sentezini başlatır. Ancak bu uyarı protein sentezine bağlı değildir. PDGF ile uyarılan Hyaluronan sentezi PDGF reseptörleri (PDGFR) üzerinden gerçekleşir (53). HA sentezi GAG ailesinin diğer elemanları gibi golgi aparatında olmamaktadır ve HA sentezini düzenleyen moleküler mekanizmalar henüz açık değildir (45). Karaciğer sirozu, kısmi hepatektomi sonrası gelişen karaciğer rejenerasyonu ve romatoid artrit (RA) gibi inflamatuvar reaksiyonlarda, bleomycin ile oluşan akciğer (AC) hasarında, bazı invaziv tümörlerde (wilms tümörü, mezotelyoma) genetik hastalıklarda (Werner hastalığı), HA düzeyleri yükselmektedir (47, 53). Kıkırdak ekleminde HA kondrositler tarafından, sinovyum da, sinovyosit veya tip B hücreleri olarak bilinen sinovyal sınır fibroblastlarınca 27 sentezlenmektedir. Doku ve organlarda etkilerini reseptörler aracılığı i le göstermektedir. Bu etki ekstraselüler matrikste HA bağlayıcı proteinler, hücre plazma membranında ise HA reseptörleri aracılığıyla oluşmaktadır (45, 54). İmmünohistokimyasal çalışmalarda karaciğer, dalak ve lenf nodları sinüzoidlerinin endotelinde, böbrekte bazı kapiller damarlarda, korneal endotel hücrelerinde bu reseptörler gösterilmiştir. Bu reseptörlerin triptik peptid dizilimleri intraselüler adezyon molekülü 1 (ICAM 1) ile özdeştir. Romatoid sinovyumlar da HA‟i bağlayan sinovyal sınır hücrelerinin makrofaj olduğu gösterilmiştir (54). Hyaluronik asit lenf yolu ile kana geçer, KC epitel hücresinde dönüşüme uğrayarak kandan elimine edilir (47, 54). Tıbbi Uygulamaları HA ilk defa 1960 yılında oftalmolojide vitreus replasman aracı olarak kullanılmıştır. Öküz vitreusundan elde edilen bu HA‟in molekül ağırılığı (MA) 15-20 kilo Dalton (kD) ve %10 protein içeriyordu. Ancak düşük MA'lı HA tatmin edici sonuçlar vermediği için YMA‟lı HA keratoplasti ve intraoküler mercek uygulamalarında kullanılmaya başlandı (47). Ortopedik cerrahide Balazs, HA'i anti-artritik ilaç olarak sinovyal proliferasyonu baskılayıp kontraktür ve OA gelişimini önlemek amacı i le travmatik artrit ve sinovyektomi sonrasında kullandı. 1970'lerde Rydell ve arkadaşları, yarış atlarının travmatik artritli eklemlerinde başarı ile kullandı (44, 47). Köpek maymun ve tavşan türlerinde de başarılı sonuçlar alındı (45, 55- 57). Son olarak insan OA'inde de başarılı uygulamalar yapıldı (44, 47, 58-63). HA kronik RA'te, travmatik artritte, temporomandibular eklem artritinde, kalça ve omuz periartritinde, artroskopide eklem kıkırdağının korunmasında ve tendon adezyonunun inhibisyonunda omuz ve kalça OA'inde, yanık hastalarında, otitis mediada, otoimmünolojide kullanılmakta bakteriyel orjinli insan dejeneratif artritinde ise kullanılmak üzere incelenmektedir (47, 64-67). Diz osteoartritinde 20 yıldır kullanılmaktadır. HA'i arteparon orgotein ve kortikosteroid ile karşılaştıran çalışmalar da mevcuttur (52, 68-73) (Tablo-8) . 28 Tablo-8: Hyaluronik asit preparatları ve özellikleri (44, 48). Ticari Adı ve İmalatçısı MA Ünite Enj. Pazarlandığı Yıl (dalton) Doz Sayısı AnikaResarch Orthovisc ® 1994 2000000 2 mlt 3 İnc (ABD) Seikagaku Artz ® 1987 600-1.200000 2.5 mlt 5 (Japonya) Biotrics Healan Biotrics İns. 2000000 2 mlt 2 (ABD) Hyalart 1987 Fidia (İtalya) 500-730000 2 mlt 3-5 Biomatrix Synvisc1992 (Kanada) 7000000 +jel 2 mlt 3 (ABD) Roussel NRD- 100 1.8-2000000 2 mlt 5-10 (japonya) HA'in OA'deki Rolü HA, N-asetil glukozamin ve Glukuronik asitten oluşan disakkarit ünitlerinin 12500 kez tekrarlanması ile ortaya çıkan 5 milyon dalton molekül ağırlığında bir glikozaminoglikandır. Normal eklemde şok absorbsiyonu, travma esnasında enerjinin dağıtım ve depolanması, eklem kıkırdak yüzeyinin ve sinovyal membranın koruyucu nitelikte örtülmesi, sinovyal damarlar ile kıkırdak arasındaki geçişin kontrolü gibi görevleri vardır (62). OA etyolojisinde mekanik, biyokimyasal faktörler dışında etyolojik birçok neden yer almaktadır. Progresif lezyon kıkırdak matriksindeki tip II kollajen yıkımı ve proteoglikan makromoleküllerinin yıkımıdır. Kollajen ağındaki ilk hasar kondrositin periselüler alanından başlamaktadır. Bu bozulma yıkıcı enzimlerin miktarındaki artma ile açıklanmıştır. Kollajenaz ve stromelizin gibi MMP'ların salınımı, sitokinlerin kontrolündeki gen ürünlerinin salınımındaki artışa bağlanmaktadır. OA kıkırdağında metalloproteinaz sentezleyen kondrositler belirlenmiştir ve hasarlı kıkırdağın üst ve orta katmanlarında yer almaktadırlar. Sinovyal sıvı içine çeşitli fragmanların salınımı sinovyal membran içinde gelişen inflamatuvar değişikliklerden sorumlu olabilir (74). Matriks yıkımına neden olan MMP'ları, MMP inhibitörlerinin azalması veya MMP'ı uyarabilen plazmin artışı i le olur [Ürokinaz plazminojen aktivatör (U-PA) artışı ile fizyolojik inhibitör olan plazminojen aktivatör inhibitör1 (PAİ- 1)‟in azalması plazminojenden plazmine dönüşümü uyarmaktadır]. Matriks 29 parçacıkları sinovyal membranda inflamasyona ve IL-1 gibi sitokinlerin sentezine neden olur. Sitokinlerin etkisi ile kondrositler kollajenaz, stromelizin ve PA‟ün sentezini artırır ve bunların fizyolojik inhibitörleri olan doku metallo proteinaz inhibitör ve PAİ-1‟in sentezini inhibe eder. Sonuçta kıkırdakta kısır bir döngü ile homeostaz bozulur (74). OA patofizyolojisinde diğer bir mekanizma da sinovyal sıvının viskoelastik özelliklerindeki değişimdir. Hastalık ilerledikçe sinovyal sıvı viskoelastisitesi azalarak kıkırdağa olan mekanik kuvvet aktarımında değişikliğe neden olur. Kıkırdağın mekanik yıpranma ve yırtılması kolaylaşır. Moleküler ağırlığındaki düşme sonucu veya effüzyonlu olgularda dilüsyonel olarak hyaluronanın eklemdeki koruyucu etkisi daha da azalır ve matriks yıkımı ortaya çıkar (74). OA'de sinovyal sıvı eğer inflamasyon var ise daha fazla miktarda ve daha az visközdür. Konsantrasyon ve molekül ağırlığı azalmıştır. Bu değişiklikler sinovyal sıvının koruyucu fonksiyonunu etkiler. Viskosuplemantasyon olarak adlandırılan yaklaşımla sinovyal sıvı, normal konsantrasyon ve molekül ağırlığına getirilebilir (62). Böylece OA semptomlarını iyileştirmenin yanında kıkırdak yıkımını da önlüyor olabilir. İnvitro çalışmalarda (45, 75, 76), ve deneysel OA modellerinde bu etkiler gösterilmiştir (45, 55-57). İnsan sinovyal fibroblastları periselüler bir örtü ile çevrilidir. Örtünün boyutu Hyaluronan moleküllerinin ortalama uzunluğu ile belirlenir ve farklı hücre yüzeylerine yapışır. Yeni sentezlenen hyaluronan kondrosit yüzeyine, diğeri de mezotelyal hücre yüzeyine yapışmaktadır. Hyaluronan içeren bu örtünün fonksiyonu muhtemelen inflamatuvar hücreleri uzak tutmada veya sitotoksik lenfositlere karşı korunmada önemlidir. Mezotelyal hücre kültürüne eklenen agrege PG'ların mezotelyal periselüler katmanın sağlamlığını artırdığı ve 0.5 µm büyüklüğündeki bakterileri ortamdan uzaklaştırdığı görülmüştür (53). Kültür ortamında sinovyal hücrelere HA eklendiğinde HA üretimi artar. Ancak bu etkinin sitimülüsyondan mı yoksa degradatif etkinin inhibisyonundan mı kaynaklandığı açık değildir Yine kıkırdak hücre kültürüne PG eklendiğinde 30 kondroitin sülfat sentezinin artması HA‟in kendi sentezini sitümüle edebileceğini düşündürmektedir (47). HA konsantrasyon, MA ve viskozitesi hastalıklı sinovyal sıvıda düşer (Tablo-9) (47, 77). Düşük MA'lı HA'in sentez sürecinde mi üreti ldiği, yoksa sekresyon sonrasında mı yıkıldığı açık değildir. Sinovyal analizlerde düşük MA'lı HA veya Hyaluronidaz fragmanının bulunmaması HA'in sentez sürecinde üretildiğini düşündürmektedir (47). İnraartiküler enjekte edilen HA'in hastalıklı eklemde nasıl sürekli kaldığı ve yıkıma uğramadığı konusu açık değildir. Sıçanlar üzerinde yapılan bir çalışmada; HA'in sinovyal sıvı hacminde azalma, konsantrasyon ve molekül ağırlığında artış, viskoelastisitede düzelme saptandı (47). Tablo-9: Normal ve OA' lu sinovyal sıvı değerleri. N OA Konsatrasyon (mg/mlt) 2.5-3.5 0.8-2 Moleküler ağırlık (milyon) 4-5 0.5-4 Sınırlanmış viskozite (ml/g) 4000-6000 3000-3800 Viskoelastik Etki ve Homeostazın Restorasyonu Viskoelastik etki ve homeostazın restorasyonu hyaluronan varlığında üç yolla olmaktadır. Bunlar: Makro, mini ve mikrohomeostazidir (Tablo-10). Makrohomeostazi: Artiritli eklemlerde kaybolan viskoelastik desteğin tamamlanması viskosuplemantasyon olarak tanımlanır. Eğer eklemde effüzyon yoksa, düşük molekül ağırlıklı Hyaluronan (DMAH) baskın olmaktadır. DMAH, ya hyaluronanın yapısal sentezindeki bozukluğa ya da spesifik enzimler veya serbest radikallerin hyaluronan sentezleyen hücreleri etkilemesi veya örtmesine bağlıdır. Eğer eklemde effüzyon varsa, eklemde sıvı artışı ile hyaluronan dilüe olmakta, elastoviskozite azalmaktadır. Viskosuplemantasyon ile patolojik eklemdeki düşük elastoviskozite, yüksek elastovisköz maddelerce tamamlanmaktadır. 31 Hücreler arası matriks, solid kollajen fibriler ağ ve bunların arasındaki mesafeyi dolduran yumuşak hyaluronan molleküllerinden oluşmaktadır. Kollajen ağın metabolizması çok yavaş olmasına karşın hyaluronan moleküllerininki çok hızlıdır. Yarılanma süresi 1 -2 gündür. Viskosuplemantasyonla sağlanan makrohomeostazi uygun elastovisköz ortam sağlayarak kollajen fibroz ağın, hücre ve ağrı reseptörlerinin korunmasını ve stabilizasyonunu sağlar (78). Minihomeostazi: Transsinovyal sıvı akımı ile ilgilidir. Sıvı hareketi metabolitlerin kapiller damarlardan hücrelere taşınmasını, katabolik ürünlerinde hücrelerden lenfe taşınmasını içerir. Hareketin kaybında, hatta azalmasında, sinovyal aralıkta sıvı birikimi olur. Sıvıdaki hyaluronan konsantrasyonunda artış meydana gelir. Transsinovyal sıvı akışkanlığında azalma sonucu, sinovyal aralıkta sıvı birikimi olur ve hyaluronan konsantrasyonunda artış meydana gelir. Transsinovyal sıvı akımı viskoelastisiteye bağlıdır. Yüksek elastoviskozitede hücreler arası mesafedeki sıvı geçişinde azalma meydana gelir. Akış değerleri emici sistemin direncine ve eklem hareketi ile olan hidrodinamik kuvvetlerin dengesine bağlıdır. Artritli eklemlerde hyaluronan elastoviskozetesi düşer. Taranssinovyal geçiş değerleri normal eklemdeki değere göre 4 misli daha hızlanır. Effüzyon varlığında ise turnover düşer ve daha yüksek hacimdeki sıvının sinovyal aralıktan temizlenmesi için daha fazla zamana gereksinim duyulur. Eklem aralığındaki sıvının elastoviskozitesi, artrosentezle veya viskosuplementasyon yoluyla yükseltilerek eklemdeki transsinovyal sıvının akış homeostazı yeniden sağlanır (78). Mikrohomeostazi: Sinovyal doku hücresel elementleri ve duyusal liflerin mikroçevresi, elastovisköz bir solüsyon olan hyaluronan tarafından sarılmıştır. Hyaluronan, lenfomyeloid hücreleri ve fibroblastların membran aktivitesini etkiler. Migrasyon, fagositoz, makrofajlardan prostaglandin salınımı normal sinovyal sıvı veya elastoviskoz hyaluronan solüsyonlarınca inhibe edilir. Benzer etkiler granülosit migrasyonunda da vardır. İnhibitör etki solüsyonun reolojik özellikleri ve konsantrasyonuna bağlıdır. Eşit konsantrasyonda YMA hyaluronan DMA Hyluronana göre daha etkilidir. Çok 32 düşük konsantrasyonda (<10 µg/mlt) ise tam tersine bir etkiyle peritoneal makrofajların fagositozu uyarılır. Mononükleer fagosit ve fibroblastların metabolik aktiviteleri yükselir. Düşük konsantrasyon hyaluronan (≤ 0,1µg/mlt) ile hücre yüzey glikoprotein sentezi sitimüle edilirken, yüksek konsantrasyonlu (≤ 2g/mlt) hyaluronan tarafından inhibe edilir. Hyaluronan sentezi invitro olarak YMA'lı Hyaluronan varlığında hücresel ortamda uyarılabilir. Patolojik eklemde elastaviskozite düştüğünde daha yüksek elastoviskoz hyalan viskosuplemantasyonu uygulaması ile hyaluronan sentezleyen hücrelerden hyaluronan sentezinin uyarılacağı yeni bir mikroçevre oluşturularak düşük konsantrasyonlu hyaluronanla yüksek konsantrasyonlu hyaluronanın yer değiştirmesi sağlanır. Yeni sentezlenen Hyaluronan viskosuplemantasyon uygulamasının yerini alarak eklem mikrohomeostazını restore eder. Eklem homeostazının geçici restorasyonu uzun süre sonunda artritik eklemde kalıcı değişikliklere neden olabilmektedir. Bu, ya YMA'lı hyaluronan üretiminin uyarılmasıyla ya da sentezlendikten sonra yıkımının önlenmesi ile sağlanabilir (78). Tablo-10: Eklem homeostazının restorasyonu ve düzeyleri. Makrohomeostazi: Hücreler arası elastovisköz matriksin restorasyonu ile lubrikasyon, koruma ve doku özelliklerinin sürdürülmesi Minihomeostazi: Normal eklem hareketi i le transsinovyal akışın sürdürülmesinin restorasyonu. Normal metabolik değişimin sağlanması Mikrohomeostazi: Ağrı reseptörleri ve hücrelerin normal fizikokimyasal çevresinin restorasyonu. Homeostazinin düzeyleri : Makro düzey – Reolojik ortamı temsil eder Mini düzey – Transsinovyal akımını düzenler Mikro düzey – Hücrelerin fizikokimyasal ortamını düzenler. 33 Eklem Ağrısına Etkisi Uygulamanın bir amacı da ağrının önlenmesidir. Ağrının nedeni, eklem hareketsizliğine bağlı transsinovyal akışın durması ve katabolitlerin birikimi ile hücre metabolizmasında meydana gelen bozukluktur. İnvivo deneylerde sinovyal ve subsinovyal dokudaki duyusal afferent lifler nosiseptörlerin viskosuplemantasyonla etkilendiğini göstermişlerdir. İntraartiküler uygulamadan 1/2 -1 saat sonra afferent liflerin %50'sinde nosiseptif uyarımın impuls frekansı ve ard arda giden deşarj sıklığı düşmüştür. Bu sonuç viskokuplemantasyonun artiritli eklemlerdeki ağrı azaltıcı etkisini de açıklamaktadır. Diğer bir mekanizma da lenfomyeloid hücrelerin migrasyon ve fagositozunun önlenmesindeki gibi hücre membran stabilizasyonu ile membran depolarizasyonu ve sinir uyarımı oluşumunun engellenmesidir. Elastovisiköz çevre ayrıca ağrı mediatörlerinin uyarısıyla oluşan ağrıyı, nosiseptörleri örterek moleküler bir bariyer oluşturmak suretiyle de engeller. Hyaluronanın bu etkisi bardikinin üzerinden ağrı oluşumunun engellenmesi ile hayvan eklemlerinde gösterilmiştir. Analjezik etki YMA'lı Hyaluronan (~700 000) ile gözlenirken DMA'lı Hyaluronan ile gözlenmemiştir (78) (Tablo-11). 34 Tablo-11: Viskosuplemantasyonun eklem ağrısı üzerine etkisi. Normal elastovisköz sinovyal sıvı Normal hyaluronan sentezi Elastovisköz solüsyonların intraartiküler enjeksiyonu Sinovyal hücrelerin metabolik homeostazının yeniden kazanılması Eklem doku homeostazının yeniden sağlanması Normal eklem hareketiyle transsinovyal akışın sürdürülmesi Eklem nosiseptör duyarlılığında azalma Normal eklem hareketinin yeniden kazanılması Ağrıda azalma Sonuç olarak; OA tedavisinde temel hedefler hastanın eğitimi, ağrının kontrolü, fonksiyonun artırılması ve özürlülüğün azaltılmasıdır (79-81). Son yıllarda kalça ve diz OA tedavi rehberlerinde tedaviler: farmakolojik olmayan tedaviler, farmakolojik tedaviler, cerrahi tedaviler ve araştırma aşamasındaki tedaviler şeklinde dört başlık altında toplanmaktadır (81). Farmokolojik tedavide temel amaç analjezi sağlamaktır. Bu amaçla önerilen İA uygulamalar çok uzun süredir farmakolojik tedavi yaklaşımları içinde yer almakta ve OA tedavisi için hazırlanmış bir çok rehberde de önerilmektedir (79-81). İA kortikosteroid enjeksiyonları 50 yıldan daha fazla süredir diz OA‟nin tedavisinde kullanılmakta (82) ve bu konuda yayınlanan en son tedavi rehberinde değerlendirilen onüç çalışmanın onbirinde tedavi seçeneği olarak önerilmektedir (81). 2005 yılında yapılan (83) ve 2006 yılında güncellenen Cochrane derlemesinde de kanıt düzeyi Ia olarak saptanmıştır (84). 13 plasebo kontro llü çalışmanın değerlendirildiği bu derlemede İA steroid ağrı üzerinde etkili bulunurken fonksiyonlar üzerinde etkili bulunmamıştır. Etkinlik enjeksiyonlardan sonra 2-3. haftadan başlayıp 4-24. haftaya kadar sürerken (83) inflamasyon veya effüzyon belirtileri olsun (85) olmasın (86, 87) klinik olarak sonuçlar başarılıydı. Literatürde tedavide hangi steroid preparatının daha etkili olduğuna i lişkin yapılmış sadece bir tane RKÇ 35 mevcuttur (88). Bu nedenle tedavide hangi steroid preparatının seçileceği konusunda görüş birliği yoktur. Bir birlerine göre farklı MA‟na sahip İA HA preparatları OA tedavisi nde günümüze kadar çok yaygın olarak kullanılmışlardır. 2003 (89) ve 2005 (90) yıllarında yayınlanan iki sistematik derlemede ve en son 2008‟de yayınlanan Osteoarthritis Research Society International (OARSİ) incelemesinde (81) randomize plasebo kontrollü çalışmalar değerlendirilmiştir. Lo ve ark.‟nın (89) yaptığı metaanalizde yedi farklı HA preparatı ile yapılmış çalışmalar incelenmiş ve YMA HA preparatlarnın düşük MA HA preparatlarına göre daha etkili olduğu ancak çalışmalar arasındaki heterojenite nedeniyle sonuçları yorumlamanın zor olduğu vurgulanmıştır. Arrich ve ark.‟nın (90) yaptığı sistematik inceleme ve metaanalizde ise tam tersine MA ve etkileri bakımından HA preparatları arasında fark saptanmamıştır. Oysa yakın zamanda yapılan deneysel bir çalışmada ve hayvan çalışmasında HA MA‟nın OA‟in altında yatan inflamatuvar mekanizma ve ağrı üzerinde etkili olabileceği gösterilmekteydi (91, 92). Son yıllarda molekül ağırlığı kavramı önem kazanmakta farklı molekül ağırlığına sahip HA ürünleri ile ilgili çalışmalar literatürde yer almaktadır. Bu kavramın ortaya atılmasında en önemli etken invitro ve invivo bazı çalışmalarda HA ürünlerinin molekül ağırlıklarına bağlı olarak farklılıklar göstermesiydi (93). Tobetto ve ark. (94) Farklı molekül ağırlığı ve konsantrasyona sahip HA ürünlerinin nötrofil aracılığı ile oluşturulan kıkırdak yıkımı üzerindeki etkilerini incelemişler bu amaçla 0,28x 106 Da, 0,95x106 Da ve 2x106 Da molekül ağırlığına sahip üç farklı HA molekülü kullanmışlar ve sonuçta 2x106 Da molekül ağırlığını, glikozaminoglikan kaybını azaltmada düşük MA HA ürünlerine göre anlamlı derecede daha etkili bulmuşlardır. Yasui ve ark. (95) IL1α ile uyarılan sığır kıkırdak kondrosit kültürlerinde stromelizin (MMP-3) ve doku inhibitör matriks metalloproteinaz-1(TIMP-1) üretimi üzerinde farklı MA‟na sahip HA‟lerin etki lerini incelemişler (0,5-1-2x106 Da) yüksek MA‟ na sahip HA ile stromelizin aktivitesinde azalma olmaksızın TIMP üretiminde önemli artış saptamışlardır. Coleman ve ark. (96) ise hayvan OA modelinde MA 2200 kDa olan HA ürününün sinovyal sıvıdan sinovyal dokuya 36 ancak %20‟nin geçerken, MA 530 kDa olan ürünün %75‟nin geçebildiğini, düşük MA‟na sahip ürünün daha yüksek penetrasyon gücüne sahip olduğunu göstermişlerdir. Diğer bir çalışmada, koyun modelinde 0,84x106 Da ağırlığındaki HA sinovyal sıvıda endojen HA üretimini % 76 oranında artırırken 2,3x106 Da ağırlığındaki HA ise ancak %16 oranında artırabildiği gösteri lmiştir (97). Literatürde farklı molekül ağırlığına sahip hyaluronik asit preparatlarının birbiriyle, plaseboyla veya fizik tedavi modaliteleriyle değerlendirildikleri az sayıda çalışma vardır. Ancak farklı iki molekül ağırlığına sahip hyaluronik asit preparatı ile bir kortikosteroid preparatının etkinlikleri ve yan etkilerini değerlendiren bir çalışma yoktur. Biz bu çalışma ile diz osteoartritinde iki farklı molekül ağırlıklı hyaluronik asit preparatı ve metil prednisolon asetat preparatının etki ve yan etkilerini klinik olarak karşılaştırmayı amaçladık. 37 GEREÇ VE YÖNTEM Çalışmaya Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalına bağlı Atatürk Rehabilitasyon Uygulama ve Araştırma Merkez polikliniğine Haziran 2006 - Haziran 2007 tarihleri arasında başvuran ACR kriterlerine göre diz osteoartriti tanısı almış toplam 75 hastanın alınması planlandı. Çalışma kriterlerine uyan hastaların tümüne çalışmanın amacı anlatılıp gerekli izinleri alınarak aydınlatılmış onam formu imzalatıldı. Çalışma Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik kurulu tarafından onaylandı (10 Mayıs 2005 tarih ve 2005-117/15 nolu karar, değişiklik 6 Haziran 2006 tarih ve 2006-13/18 nolu karar ile). Çalışmaya UÜ-SK Atatürk Rehabilitasyon Uygulama ve Araştırma Merkezi Kükürtlü Kaplıcaları polikliniğine daha önce başvurarak ACR kriterlerine göre diz OA‟i tanısı alan ve aşağıda açıklanan, çalışmaya alınma kriterlerine uyan hastalar kabul edilirken, belirlenen dışlanma kritelerine sahip hastalar ise çalışma dışı tutuldular. ÇalıĢmaya Alınma Kriteleri 1. ACR kriterlerine göre diz OA‟i tanısı alan, 2. Medikal ve/veya fizik tedavi uygulamalarına rağmen ağrısı tamamen geçmemiş ve/veya yürüyüş sırasında 100 mm‟lik VAS‟a göre en az 40 mm ağrısı olan, 3. Antero-posterior diz grafisinde Kellgren- Lawrence evrelendirmesine göre, tedaviye alınacak dizi evre 1, 2 ya da 3 karşı dizide evre 4‟ten daha düşük olan, 4. 25 metreyi yardımsız yürüyebilen, 5. Çalışmadan bir hafta önce tüm SOAİ ilaç ve kas gevşetici ilaçları kesilen ve çalışmaya katılmak için olur veren, 6. 40 yaş ve üzeri hastalar dahil edildi. 38 ÇalıĢma DıĢı Tutulma Kriterleri 1. Son üç ayda intraartiküler enjeksiyon veya önemli travma öyküsü olanlar, 2. Son iki ayda oral veya intramusküler steroid öyküsü olanlar, 3. Son oniki ayda HA enjeksiyon öyküsü olanlar, 4. Son dört ayda kuadriseps egzersiz programı başlanmış olanlar, 5. Dizde 10 dereceden fazla fleksiyon kontraktürü olanlar, 6. Ayakta diz grafisinde dizde 15 dereceden fazla varus ya da valgus deformitesi olanlar, 7. Antikoagülan tedavi alanlar, 8. Diz cerrahi öyküsü olanlar, 9. 10 mlt‟den daha fazla effüzyonu olan veya gelişen hastalar, 10. Sekonder osteoartrit veya inflamatuvar eklem hastalığı olanlar, 11. Son üç ayda psödogut atağı geçirenler, 12. Fibromyalji, eklem içi tümör, aynı kalça veya karşı taraf dizin semptomları çalışılacak dizin değerlendirilmesini bozacak kadar fazla olanlar, 13. Anserin bursiti olanlar, fonksiyonel bozukluğu olanlar, diğer sistemik rahatsızlıkları olanlar çalışmaya alınmayacak. Hastalar ve Yöntem Çalışmaya dahil edilen hastalar rastgele yöntem kullanılarak yirmibeşer hastadan oluşan üç ayrı gruba randomize edildiler. Grup I: Metilprednizolon Asetat (Depo Medrol 40 mg/ml) Grup II: Hyaluronik Asit preparatı (Hyalgan; MA 500-730 kDA, 20 mg/2 ml) Grup III: Diğer Hyaluronik Asit Preparatı (Orthovisc: MA 1 milyondan büyük, 15 mg/ml, 2 ml‟lik ampul) Çalışma prospektif, tek kör (Araştırıcı kör: Değerlendirme ler, enjeksiyonu yapan dışında başka bir araştırıcı tarafından yapıldı) ve kontrollü olarak yürütüldü. Çalışmaya katılmayı kabul eden tüm hastalara lokal sprey 39 anestezik uygulamasını (Chloraethyl: etil klorür) takiben lokal antisepsi koşulları sağlandıktan sonra oturur vaziyette medyal yaklaşımla intraartiküler olarak yapıldı (Şekil-5, 6). Birer hafta ara ile toplam üç kez intraartiküler enjeksiyon yapıldı. Tedaviden önce çalışmaya katılmayı kabul eden tüm hastaların analjezi amacıyla kullandıkları tüm tedavileri kesilerek arındırma süreci uygulandı. Eklem ağrısı veya başka sebeplerden kaynaklanan ağrıları nedeniyle günde 4 grama kadar asetaminofen kullanımına izin verildi ve kullandıkları ilaç miktarlarını kaydetmeleri istendi. Arınma sürecinin başlangıcından 1. enjeksiyon öncesine kadar olan 7 günlük süreçte analjezik ihtiyacının artacağı ve daha yakın izlenmesi gerektiği düşüncesiyle hastalara her gün doldurmaları gereken değerlendirme kartları dağıtıldı. Kartların üzerinde her bir gün için ayrı ayrı oluşturulmuş 100 mm‟lik VAS değerlendirme çizelgesi ile kullandıkları asetaminofen tabletlerinin sayısını kaydedecekleri bir alan yer almaktaydı. Tüm hastalardan doldurdukları kartları hemen enjeksiyondan önce teslim etmeleri istendi. ġekil-5, 6: Chloraethyl uygulaması sonrası intraartiküler enjeksiyon. Değerlendirme DeğiĢkenleri ve Kontrol Noktaları Tedavi etkinliğini araştırmak amacıyla, hastalar tedavi öncesinde, tedavi sonrasında 2. ve 6. ayda değerlendirildi. Tüm hastaların yaş, cinsiyet, meslek, medeni durum, boy, kilo, Vücut Kitle İndeksi (VKİ), enjeksiyon yapılacak dizleri ve hastalık süreleri gibi demografik verileri radyolojik ve fonksiyonel evreleri kaydedildi. Enjeksiyonlar sırasında ortaya çıkan lokal ve 40 sistemik yan etkiler kaydedildi. Değerlendirme ve izlemde aşağıdaki değişkenler kullanıldı. 1. Radyolojik Evre: Kellgren-Lawrance Diz Osteoartriti radyolojik evrelendirme sistemi kullanılarak tedavi öncesinde ve tedavinin 6. ayında değerlendirildi (1-4, iyi-kötü). 2. Fonksiyonel Evre: Tedavi öncesi ve 6. ayda değerlendirildi (1-4, iyi- kötü) 3. Effüzyon varlığı: Efüzyon varlığı tedavi öncesi (1. enjeksiyondan önce), tedavi sonrası (3.enjeksiyondan sonra), 2. ay ve 6. ayda var veya yok (10 ml‟den fazla effüzyonu olmayan hastalar) şeklinde muayene sonrası değerlendirildi. 4. İlaç kullanma miktarı (Asetaminofen): Hastaların bir gün için maksimum 4 gr asetaminofen kullanmalarına izin verildi. Bunun dışında analjezik amaçlı ilaç kullanımı sınırlandırıldı. Kontrollerden 12 saat öncesine kadar olan zaman diliminde sonuçları etkileyebileceği düşüncesiyle hastalardan asetaminofen kullanmamaları istendi. Kullandıkları asetaminofen tabletlerinin sayısı tedavi öncesinde 7 günlük ev ağrı değerlendirme formu üzerinde yer alan “kullanılan ilaç adedi” kısmına her gün kaydedildi. (Arınma dönemi başlangıcından -1. enjeksiyon öncesi) tedavi sırasında 14 günlük (1.-3. enjeksiyon öncesi), 2. ay (3. enjeksiyon sonrası-2. ay arası), ve 6. aylarda da (2.-6. ay arası) kullanılan tablet sayıları kaydedilerek gram cinsinden ortalama günlük kullanım dozları hesaplandı. 5. Doktor tatmininin değerlendirilmesi: Araştırıcı doktor tedavi öncesi ve 6. ayda, hiç tatmin edici değil-çok tatmin edici (1-10) aralığında yer alan 10 puanlık bir çizelge üzerinde hastaların artritini tedavi etmedeki genel performansı değerlendirdi. 6. Hasta tatmininin değerlendirilmesi: Hastalar tedavi öncesi ve 6. ayda toplam 4 sorudan (Ağrı, hareket, rahatsızlık, tedavi performansı) oluşan anket formu kullanarak 1-10 aralığında yer alan 10 puanlık bir çizelge üzerinde değerlendirme yaptılar (Ek-1). 41 7. Hastanın global OA değerlendirmesi: Hasta kendisi osteoartritini tedavi öncesi, tedavi sonrası, 2. ay ve 6. aylarda çok iyi-çok kötü (1- 5) aralığında değerlendirdi. 8. Doktorun global OA değerlendirmesi: Heim hastayı tedavi öncesi, tedavi sonrası, 2. ay ve 6. aylarda çok iyi-çok kötü (1-5) aralığında değerlendirdi. 9. Ağrı şiddetinin değerlendirilmesi (VAS): Ağrı şiddeti tedavi öncesinde uygulanan 7 günlük arınma süreci başlangıcında hastalara dağıtılan ev ağrı değerlendirme formu üzerinde 7 gün boyunca her gün işaretledikleri VAS değerinin toplamının ortalaması alınarak 1.enjeksiyondan hemen önce (tedavi öncesi), 2. ve 3. intraartiküler enjeksiyonlardan hemen önce (1.-2. ve 2.-3. enjeksiyonlar arasındaki birer haftalık süre ler, en az 12 saat önceki ağrılarının genel ortalaması dikkate alınarak ) ve 3. enjeksiyondan 24 saat sonra (tedavi sonrası), 2. ayda ve 6. ayda 100 mm‟lik VAS çizelgesi (0:Ağrı yok – 100:En şiddetli ağrı) ile değerlendirildi. 10. Kısa Form 36 - Short Form 36 (SF-36): Tedavi öncesi, tedavi sonrası 2. ay ve 6. ayda değerlendirildi (Ek-2). SF-36 hastanın kendisinin doldurduğu, artritin hastada oluşturduğu sağlık yükünün niceliğini belirlemek amacıyla kullanılan genel sağlık değerlendirme anketidir. Türkçe geçerlilik ve güvenilirlik çalışması yapılmıştır (98) . Toplam 36 sorunun bulunduğu 8 bölümden oluşmaktadır. Bu bölümler; fiziksel fonksiyon (3a-3j  10 madde), fiziksel sorunların neden olduğu rol kısıtlanması (4a-4d  4 madde), ruhsal sorunların neden olduğu emosyonel rol kısıtlanması (5a-5c  3 madde), enerji, bitkinlik (9a,d,e,h  4 madde), ruhsal iyilik hali (9b,c,f,g,ı  5 madde), sosyal fonksiyonlar (6,10  2 madde), vücut ağrısı (7,8  2 madde), genel sağlık (1,2, 11a-b  4 madde). Sorular 0 (kötü) ile 100 (iyi) arasında değer almaktadır. 11. Lequesne algo-fonksiyonel indeks (LAİ): Ağrı ve rahatsızlığın genel olarak, maksimum yürüme mesafesi ve günlük yaşam aktivitelerinin değerlendirildiği, her bir bölüm için en küçük puanın 0, en yüksek 42 puanın 8, maksimum osteoartrit şiddet indeksinin 24 olduğu üç bölümün puanlarının toplamından oluşan osteoartrit şiddet indeksi tedavi öncesi, tedavi sonrası, 2. ay ve 6. ayda değerlendirildi (Ek-3). 12. Womac osteoartrit indeksi (Womac OAİ): Ağrı, tutukluk ve fiziksel işlevlerin ayrı ayrı değerlendirildiği 3 bölümün toplam puanları tedavi öncesi, tedavi sonrası, 2. ay ve 6. ayda (yok-aşırı, 1-5 nokta likert skalası kullanılarak) elde edilerek, toplam Womac osteoartrit şiddet indeksi (versiyon Likert 3.0) saptandı (Ek-4). 13. Sistemik yan etki: Sistemik yan etkiler her enjeksiyondan sonra var- yok şeklinde değerlendirildi. 14. Lokal reaksiyon: Enjeksiyonlara bağlı lokal reaksiyonlar her enjeksiyondan sonra var-yok şeklinde değrlendirildi. Ġstatistiksel Analiz Çalışmanın tüm analizleri SPSS13.0 for Windows (Chicago, IL.) istatistiksel analiz programında ve Epi İnfo versiyon 3.3.2 programında Uludağ Üniversitesi Biyoistatistik Anabilim Dalında yapılmıştır. Bağımsız grupların karşılaştırılmasında ikiden fazla grup olduğu için verilerin dağılım yapısına göre tek yönlü varyans analizi ve Kruskal-Wallis testi kullanılmıştır. Bağımsız iki grubun karşılaştırılmasında Mann-Whitney U testi, bağımlı iki grubun karşılaştırmasında ise Wilcoxon testi kullanılmıştır. Kategorik verilerin değerlendirilmesinde (cinsiyet, effüzyon ve lokal reaksiyon gibi var -yok ile değerlendirilen) Fisher‟in kesin chi square testi, bağımlı kategorik değişkenler için ise Cochran testi kullanılmıştır. Tablolarda ortalama ve standart sapmalar verilmiştir. Gruplar arası karşlaştırmalarda tekrarlayan değerler için puan ve skor değişkenlerinde fark skorları, ölçüm değişkenleri için ise yüzde değişimleri hesaplanarak karşılaştırmalar yapılmıştır. Anlamlılık düzeyi α=0.05 olarak alınmıştır. 43 BULGULAR Çalışmamıza Diz OA tanısı almış toplam 75 hasta dahil edildi. Çalışmayı toplam 69 hasta tamamladı. Grup I ve grup III‟ ten ikişer hasta arınma sürecini takiben herhangi bir neden belirtmeksizin, Grup I ve Grup II‟den birer hasta 1.enjeksiyon sonrasında 2.enjeksiyona gelmedikleri için çalışmadan çıkarıldılar. Böylece çalışmayı birinci grupta 22, ikinci grupta 24, üçüncü grupta 23 olmak üzere toplam 69 hasta tamamladı. Tedavi öncesinde gruplar arasında yaş, boy, kilo, VKİ ve hastalık süresi bakımından farklılık yoktu (p>0.05) (Tablo-12). Çalışmaya katılanların 58‟i kadın, 11‟i erkekti. Veri sayılarının yeterli olmaması nedeniyle gruplar cinsiyet bakımından ikili gruplar şeklinde karşılaştırıldı ve gruplar arasında farklılık saptanmadı (Grup I-II, I-III ve II-III p değerleri sırasıyla 1, 0,699 ve 0,724, Fisher‟in ki kare testi). Cinsiyete göre gruplardaki hasta sayısı ile grup içi ve gruplar arası yüzde oranları tablo-13„te gösterilmektedir. Gruplara göre mesleklerin frekans ve yüzde dağılımı ise tablo-14‟te verilmiştir. Hastalarımızın büyük bir kısmını, her üç grupta da ev hanımları oluşturuyordu. Hastaların %60,9‟nun (42) sağ dizine enjeksiyon yapılırken %39,1‟nin (27) sol dizine enjeksiyon yapıldı. Gruplara göre uygulama yapılan diz frekans ve yüzde dağılımları tablo-15„te gösterilmektedir. Tablo 12: Gruplara göre demografik sonuçlar. Grup I – Depomedrol Grup II-Hyalgan Grup III - Orthovisc P Standart Standart Standart Ortalama Ortalama Ortalama değeri Sapma Sapma Sapma Yaş(yıl) 59,40 8,38 58,29 10,13 60,04 8,08 0,794 Boy(cm) 157,63 5,46 159,33 9,95 159,73 9,27 0,900 Kilo(kg) 78,90 12,78 77,06 12,93 80,50 10,85 0,549 VKİ 31,77 4,94 30,31 4,18 31,68 4,65 0,481 Hastalık 9,18 7,92 8,50 6,42 9,43 10,24 0,614 süresi Not: Yaş ve VKİ için tek yönlü varyans analizi, boy kilo ve hastalık süresi için Kruskal -Wallis testi kullanılmıştır. 44 Tablo-13: Gruplara göre cinsiyetin frekans ve yüzde dağılımı. Grup Toplam I II III N 19 20 18 57 Kadın % 86,4 83,3 78,3 82,6 Cinsiyet N 3 4 5 12 Erkek % 13,6 16,7 21,7 17,4 N 22 24 23 69 Toplam % 100 100 100 100 Not:Gruplar arası karşılaştırmalar Fisher‟in ki kare testi ile yapılmıştır. İkili karşılaşt ırmalarda Anlamlı fark saptanmamıştır. Tablo-14: Gruplara göre mesleklerin frekans ve yüzde dağılımı. Gruplar Meslekler Toplam I II III Asker 0 % 0 0 % 0 2 % 8,7 2 % 2,9 Çiftçi 1 % 4,5 0 % 0 1 % 4,3 2 % 2,9 Emekli 7 % 31,8 4 % 16,7 7 % 30,4 18 % 26,1 Esnaf 0 % 0 1 % 4,2 0 % 0 1 % 1,4 Ev hanımı 13 % 59,1 17 %70,8 13 % 56,5 43 % 62,3 Öğretmen 1 % 4,5 1 % 4,2 0 % 0 2 % 2,8 Şoför 0 % 0 1 % 4,2 0 % 0 1 % 1,4 Toplam 22 %100 24 % 100 23 % 100 69 %100 Tablo-15: Gruplara göre uygulama yapılan diz frekans ve yüzde dağ ılımları. Gruplar Uygulanan Toplam diz I II III Sağ 9 % 40,9 16 % 66,7 17 % 73,9 42 %60,9 Sol 13 % 59,1 8 % 33,3 6 % 26,1 27 %39,1 Toplam 22 %100 24 % 100 23 % 100 69 % 100 Tedavi öncesi değerler incelendiğinde gruplar arasında radyolojik evre, asetaminofen kullanımı, doktor tatmini, hasta tatmini (her bir soru için ayrı ayrı), hastanın ve doktorun global OA değerlendirimesi, ağrı, SF-36, Lequesne 45 OA indeksi, Womac OA indeksi parametrelerinde anlamlı fark saptanmazken (p>0,05) fonksiyonel evre parametresinde anlamlı fark saptandı (p=0,022) (Tablo-16). Gruplar arasındaki bu fark grup III‟te evre 1‟de sadece bir hasta olmasından dolayı grup II ve III arasındaki farklılıktan kaynaklanmaktaydı (p=0,002). Tablo-16: Grup I-II-III‟ te değerlendirme parametrelerinin tedavi öncesi anlamlılık düzeyleri. Grup I – Depomedrol Grup II-Hyalgan Grup III - Orthovisc Parametreler Standart Standart Standart p değeri Ortalama Ortalama Ortalama Sapma Sapma Sapma Radyololjik evre 2,13 0,71 2,04 0,69 2,21 0,79 AD Fonksiyonel evre 1,81 0,66 1,58 0,50 2 0,30 P<0.05 Asetam./gün 1198,05 891,03 1074,40 756,65 1375,77 904,84 AD Doktor tatmini 4,18 0,90 4,16 0,63 4,13 0,34 AD Ağrı 4,31 1,61 4,37 1,63 3,82 1,26 AD Hareket 3,81 1,62 4 1,35 3,69 1,14 AD Rahatsızlık 5,63 2,19 5,29 2,21 5,82 1,74 AD Tedavi performansı 4,04 1,39 4,16 1,40 4 0,95 AD Hastanın global değ. 3 0,61 3,16 0,48 3,13 0,45 AD Doktorun global değ. 3 0,61 3,08 0,50 3,13 0,45 AD VAS (0-100) 49,31 16,92 49,16 16,9 51,30 19,37 AD Fiziksel fonksiyon 47,04 24,67 35,83 20,30 44,34 17,66 AD Fiziksel rol kısıtlıl ığı 45,45 46,05 22,91 40,99 20,65 35,07 AD Emosyonel rol kısıt. 66,54 42,43 49,91 47,13 34,73 45,48 AD Enerji-bitkinlik 48,86 19,20 40,20 18,50 41,52 12,10 AD Ruhsal iyilik 62,18 14,74 54,66 16,62 58,04 13,80 AD Sosyal fonksiyon 67,75 26,95 53,12 29,08 63,04 28,07 AD Vücut ağrısı 54,09 26,13 49,37 26,65 41,52 26,06 AD Genel sağlık 43,54 18,46 38,50 12,61 39,71 14,56 AD Lequesne algo-fonk.İndeksi 11,59 4,13 11,83 4,08 11,50 4,14 AD Womac OA İndeksi 69,95 15,22 70,04 18,15 69,52 19,68 AD AD:Anlamlı değil, p<0.05 anlamlı Tedavi Etkinliği 1- Grup I (Metil Prednizolon Asetat, Depo-Medrol) (Tablo-17) Radyolojik evre: Radyolojik evrede tedavi öncesine göre 6. ayda anlamlı farklılık saptanmadı (p>0.05) 46 SF-36 Hasta Tatmini Fonksiyonel evre: Fonksiyonel evrede tedavi öncesine göre 6. ayda anlamlı farklılık saptanmadı (p>0.05) Effüzyon varlığı: Tedavi öncesine göre tedavi sonrası, 2 ve 6. aylarda anlamlı farklılık saptanmadı (p>0.05, bağımlı kategorik veri olması nedeniyle fark skoru veya yüzde skoru hesaplanamayacağı için sadece grup içi karşılaştırma yapılmıştır ve nonparametrik Cochran testi kullanılmıştır). Asetaminofen kullanma miktarı: Tedavi öncesine göre tedavi sonrasında sınırda saptanan anlamlı farklılık (p=0,054) 2. ve 6. aylarda da sürdü (p<0.01). Doktor tatmininin değerlendirilmesi: Tedavi öncesine göre 6. ayda anlamlı farklılık saptandı (p<0.001). Hasta tatmininin değerlendirilmesi: Hasta tatmini için kullanılan toplam 4 maddelik değerlendirmede tüm maddalerde tedavi öncesine göre 6. ayda anlamlı farklılık saptandı (p<0.001). Hastanın global OA değerlendirmesi: Tedavi öncesine göre tedavi sonrası, 2 ve 6. aylarda anlamlı farklılık saptandı (p<0.001). Doktorun global OA değerlendirmesi: Tedavi öncesine göre tedavi sonrası, 2 ve 6. aylarda anlamlı farklılık saptandı (p<0.001). Ağrının değerlendirilmesi: Her üç enjeksiyondan sonra, 2. ve 6. ayda tedavi öncesine göre anlamlı derecede ağrıda azalma saptandı (p<0.001). SF 36: Fiziksel fonksiyonda tedavi sonrası, 2. ay, 6. ay, ruhsal iyilik halinde tedavi sonrasında, vücut ağrısında tedavi sonrasında, genel sağlıkta tedavi sonrası, 2. ay, 6. ayda tedavi öncesine göre değişik derecelerde anlamlı farklılık saptandı (p<0,05-0,001). Diğer parametre ve kontrollerde ise anlamlı farklılık saptanmadı (p>0.05). Lequesne Algofonksiyoel indeks: Toplam LAİ‟te tedavi öncesine göre tedavi sonrasında, 2. ayda ve 6. ayda anlamlı farklılık saptandı (Sırasıyla p<0.01, p<0.001, p<0.05). Womac OAİ: Toplam Womac OA indeksinde tedavi öncesine göre tedavi sonrası, 2. ay, 6. ayda anlamlı farklılık saptandı (p<0.001). İlaç Reaksiyonu: Enjeksiyonlara bağlı geçici olarak saptanan toplam 3 (%13,6) i laç reaksiyonu saptandı. 47 Hiçbir hastada ciddi yan etki saptanmadı. 2- Grup II (Hyalgan) (Tablo-18) Radyolojik evre: Radyolojik evrede tedavi öncesine göre 6. ayda anlamlı farklılık saptanmadı (p>0.05). Fonksiyonel evre: Fonksiyonel evrede tedavi öncesine göre 6. ayda anlamlı farklılık saptanmadı (p>0.05) Effüzyon varlığı: Tedavi öncesine göre tedavi sonrası, 2. ve 6. aylarda anlamlı farklılık saptanmadı (p>0.05, bağımlı kategorik veri olması nedeniyle fark skoru veya yüzde skoru hesaplanamayacağı için sadece grup içi karşılaştırma yapılmıştır ve nonparametrik Cochran testi kullanılmıştır). Asetaminofen kullanma miktarı: Tedavi öncesine göre tedavi sonrasında anlamlı farklılık saptanmadı (p>0,05) 2. ve 6. aylarda ise anlamlı farklılık saptandı (p<0.01, p<0,05). Doktor tatmininin değerlendirilmesi: Tedavi öncesine göre 6. ayda anlamlı farklılık saptandı (p<0.001). Hasta tatmininin değerlendirilmesi: Hasta tatmini için kullanılan toplam 4 maddelik değerlendirmede tüm maddalerde tedavi öncesine göre 6. ayda anlamlı farklılık saptandı (p<0.01-p<0,001). Hastanın global OA değerlendirmesi: Tedavi öncesine göre tedavi sonrası, 2. ve 6. aylarda anlamlı farklılık saptandı (p<0,01-p<0.001). Doktorun global OA değerlendirmesi: Tedavi öncesine göre tedavi sonrası, 2. ve 6. aylarda anlamlı farklılık saptandı (p<0,01-p<0.001). Ağrının değerlendirilmesi: Her üç enjeksiyondan sonra, 2. ve 6. ayda tedavi öncesine göre anlamlı derecede ağrıda azalma saptandı (p<0,01- p<0.001). SF-36: Fiziksel fonksiyonda tedavi sonrası, 2. ay, 6. ay, enerji-bitkinlikte tedavi sonrasında, 2. ayda, ruhsal iyilik halinde tedavi sonrasında, 2. ayda, sosyal fonksiyonlarda tedavi sonrası, 2. ayda, genel sağlıkta tedavi sonrası, 2. ay, 6. ayda tedavi öncesine göre değişik derecelerde anlamlı farklılık saptandı 48 (p<0,05-0,001). Diğer parametre ve kontrollerde ise anlamlı farklılık saptanmadı (p>0.05). Lequesne Algofonksiyoel indeks (LAİ): Toplam LAİ‟te tedavi öncesine göre tedavi sonrasında, ve 6. ayda anlamlı farklılık saptanırken (Sırasıyla p<0.01, p<0.05), 2. ayda anlamlı farklılık saptanmadı (p>0.05). Womac OAİ: Toplam Womac OA indeksinde tedavi öncesine göre tedavi sonrası, 2. ay ve 6. ayda anlamlı farklılık saptandı (p<0,01-0.001). İlaç Reaksiyonu: Enjeksiyonlara bağlı geçici olarak saptanan toplam 5 (%20,8) i laç reaksiyonu saptandı. Hiçbir hastada ciddi yan etki saptanmadı. 3- Grup III (Orthovisc) (Tablo-19) Radyolojik evre: Radyolojik evrede tedavi öncesine göre 6. ayda anlamlı farklılık saptanmadı (p>0.05) Fonksiyonel evre: Fonksiyonel evrede tedavi öncesine göre 6. ayda anlamlı farklılık saptandı (p<0.05). Effüzyon varlığı: Tedavi öncesine göre tedavi sonrası, 2 ve 6. aylarda anlamlı farklılık saptanmadı (p>0.05, bağımlı kategorik veri olması nedeniyle fark skoru veya yüzde skoru hesaplanamayacağı için sadece grup içi karşılaştırma yapılmıştır ve nonparametrik Cochran testi kullanılmıştır). Asetaminofen kullanma miktarı: Tedavi öncesine göre tedavi sonrası ve 2. ayda anlamlı farklılık saptanmazken, 6. ayda anlamlı farklılık saptandı (p<0,01). Doktor tatmininin değerlendirilmesi: Tedavi öncesine göre 6. ayda anlamlı farklılık saptandı (p<0.001). Hasta tatmininin değerlendirilmesi: Hasta tatmini için kullanılan toplam 4 maddelik değerlendirmede tüm maddalerde tedavi öncesine göre 6. ayda anlamlı farklılık saptandı (p<0.05-p<0,001). Hastanın global OA değerlendirmesi: Tedavi öncesine göre tedavi sonrası, 2. ve 6. aylarda anlamlı farklılık saptandı (p<0,05-p<0.001). Doktorun global OA değerlendirmesi: Tedavi öncesine göre tedavi sonrası, 2. ve 6. aylarda anlamlı farklılık saptandı (p<0,05-p<0.001). 49 Ağrının değerlendirilmesi: İntraartiküler enjeksiyonlardan sonra başlayan ağrıda azalma tedavi öncesine göre tedavi sonrasında, 2. ve 6. aylarda da saptandı (p<0.001). SF-36: Tedavi öncesine göre fiziksel fonksiyonda tedavi sonrası, 2. ay, rol kısıtlanmasında tedavi sonrası, enerji-bitkinlikte tedavi sonrası, vücut ağrısında tedavi sonrası değişik düzeylerde -anlamlı farklılık saptandı (p<0,05- 0,001). Diğer parametre ve kontrollerde ise anlamlı farklılık saptanmadı (p>0.05). Lequesne Algofonksiyoel indeks (LAİ): Toplam LAİ‟te tedavi öncesine göre tedavi sonrasında (p>0.05) ve 2. ayda anlamlı farklılık saptanırken (p>0.05) 6. ayda anlamlı farklılık saptanmadı (p>0.05). Womac OAİ: Toplam Womac OA indeksinde tedavi öncesine göre tedavi sonrası, 2. ay ve 6. ayda anlamlı farklılık saptandı (p<0,05-0.001). İlaç Reaksiyonu: Enjeksiyonlara bağlı geçici olarak saptanan toplam 3 (%13,0) i laç reaksiyonu saptandı. Hiçbir hastada ciddi yan etki saptanmadı. 50 Tablo-17: Grup I‟deki değişkenlerin tedavi öncesine göre anlamlılık düzeyleri . Grup I – Depo Medrol Parametreler Tedavi Öncesi Tedavi sonrası 2. ay 6. ay Radyololjik evre 2,13±0,71 - - 2,18±0,79 Fonksiyonel evre 1,81±0,66 - - 1,59±0,59 ** ** Asetaminofen mgr/gün 1198,05±891,03 720,77±519,14 395,02±358,32 608,76±479,96 *** Doktor tatmini 4,18±0,90 - - 6,72±1,27 *** Ağrı 4,31±1,61 - - 6,72±1,27 *** Hareket 3,81±1,62 - - 6,45±1,22 *** Rahatsızlık 5,63±2,19 - - 7,40±1,09 *** Tedavi performansı 4,04±1,39 - - 6,68±1,24 *** *** *** Hastanın global değ. 3±0,61 2,13±0,35 2,13±0,56 2,31±0,71 *** *** *** Doktorun global değ. 3±0,61 2,18±0,39 2,09±0,61 2,31±0,71 *** *** *** VAS (0-100) 49,31±16,92 30±16,40 27,04±22,28 22,50±14,45 ** *** ** Fiziksel fonksiyon 47,04±24,67 59,31±22,42 64,54±20,23 59,31±19,22 Fiziksel rol kısıtlıl ığı 45,45±46,05 45,45±46,05 54,54±43,39 64,77±4271 Emosyonel rol kısıt. 66,54±42,43 74,13±39,78 80,27±38,05 74,63±40,28 Enerji-bitkinlik 48,86±19,20 56,95±14,35 53,40±19,11 51,36±18,00 ** Ruhsal iyilik 62,18±14,74 68,90±13,97 66,50±17,10 65,90±15,96 Sosyal fonksiyon 67,75±26,95 78,34±23,63 75,45±25,50 69,13±24,16 * Vücut ağrısı 54,09±26,13 63,52±23,73 63,97±21,93 64,09±15,47 ** *** * Genel sağlık 43,54±18,46 51,52±16,86 55,65±14,82 52,56±17,98 ** *** * Lequesne algo-fonk.İndeksi 11,59±4,13 9,25±4,19 8,40±3,96 9,45±4,54 *** *** *** Womac OA İndeksi 69,95±15,22 55,40±15,37 53,00±15,51 52,77±15,49 * ** *** Not: : p<0,05, : p<0,01, : p<0,001 anlamlılk düzeylerini göstermektedir. 51 SF-36 Hasta Tatmini Tablo-18: Grup II‟deki değişkenlerin tedavi öncesine göre anlamlılık düzeyleri . Grup II- Hyalgan Parametreler Tedavi Öncesi Tedavi sonrası 2. ay 6. ay Radyololjik evre 2,04±0,69 - - 2,04±0,69 Fonksiyonel evre 1,58±0,50 - - 1,58±0,58 ** * Asetaminofen mgr/gün 1074,40±756,65 782,73±632,67 607,14±460,29 733,25±582,89 *** Doktor tatmini 4,16±0,63 - - 6,16±1,78 *** Ağrı 4,37±1,63 - - 5,95±2,13 *** Hareket 4±1,35 - - 5,70±2,05 ** Rahatsızlık 5,29±2,1 - - 6,58±1,56 *** Tedavi performansı 4,16±1,40 - - 5,91±2,14 *** *** ** Hastanın global değ. 3,16±0,48 2,50±0,65 2,29±0,55 2,45±0,93 ** *** ** Doktorun global değ. 3,08±0,50 2,50±0,65 2,25±0,44 2,45±0,93 ** *** *** VAS (0-100) 49,16±16,91 33,75±19,29 27,29±16,87 30,41±24,22 ** *** *** Fiziksel fonksiyon 35,83±20,30 50,83±20,30 52,91±17,50 57,29±20,32 * * Fiziksel rol kısıtlıl ığı 22,91±40,99 39,58±45,39 48,95±45,73 43,04±46,21 Emosyonel rol kısıt. 49,91±47,13 55,45±46,78 54,04±42,67 55,50±47,82 ** * Enerji-bitkinlik 40,20±18,50 52,08±17,25 50,83±19,81 47,91±18,35 * * Ruhsal iyilik 54,66±16,62 63,83±16,65 60,50±17,22 56,50±18,99 * * Sosyal fonksiyon 53,12±29,08 66,87±23,66 67,18±20,01 65,10±26,05 Vücut ağrısı 49,37±26,65 57,08±26,66 55,93±18,83 48,02±27,07 ** * * Genel sağlık 38,50±12,61 45,79±11,92 44,87±11,39 46,61±14,73 ** * Lequesne algo-fonk.İndeksi 11,83±4,08 9,66±4,65 10,29±3,99 9,83±4,88 ** *** ** Womac OA İndeksi 70,04±18,15 59,16±21,39 55±16,70 57,70±21,32 * ** *** Not: : p<0,05, : p<0,01, : p<0,001 anlamlılk düzeylerini göstermektedir. 52 SF-36 Hasta Tatmini Tablo-19: Grup III‟deki değişkenlerin tedavi öncesine göre anlamlılık düzeyleri. Grup III- Orthovisc Parametreler Tedavi Öncesi Tedavi sonrası 2. ay 6. ay Radyololjik evre 2,21±0,75 - - 2,30±0,76 * Fonksiyonel evre 2±0,30 - - 1,69±0,63 ** Asetaminofen mgr/gün 1375,77±904,84 1024,84±832,88 979,29±808,58 618,59±552,38 *** Doktor tatmini 4,13±0,34 - - 6±1,24 *** Ağrı 3,82±1,26 - - 5,95±1,33 *** Hareket 3,69±1,14 - - 5,91±1,31 * Rahatsızlık 5,82±1,74 - - 6,78±1,59 *** Tedavi performansı 4±0,95 - - 5,95±1,22 *** ** * Hastanın global değ. 3,13±0,45 2,39±0,65 2,73±0,75 2,73±0,96 *** ** * Doktorun global değ. 3,13±0,45 2,39±0,65 2,73±0,75 2,73±0,96 *** *** *** VAS (0-100) 51,30±19,37 31,30±19,37 35±19,36 32,60±23,20 ** * Fiziksel fonksiyon 44,34±17,66 54,13±19,69 52,17±22,80 51,73±24,66 * Fiziksel rol kısıtlıl ığı 20,65±35,07 34,78±40,40 35,86±43,18 33,69±41,70 Emosyonel rol kısıt. 34,73±45,48 33,30±43,82 39,08±46,77 52,17±49,06 * Enerji-bitkinlik 41,52±12,10 48,04±14,28 40,86±17,16 46,30±17 Ruhsal iyilik 58,04±13,80 61,73±14,31 58,60±19,46 57,43±14,53 Sosyal fonksiyon 63,04±28,07 63,58±28,18 70,10±28,88 66,95±22,85 ** Vücut ağrısı 41,52±26,06 52,28±26,43 48,26±27,28 51,63±23,26 Genel sağlık 39,71±14,56 43,86±13,81 43,13±16,18 41,80±17,01 * Lequesne algo-fonk.İndeksi 11,50±4,14 10,26±3,98 10,15±3,85 11,04±4,61 *** ** * Womac OA İndeksi 69,52±19,68 58,04±18,61 61,34±19,34 60,91±20,56 * ** *** Not: : p<0,05, : p<0,01, : p<0,001 anlamlılk düzeylerini göstermektedir. Gruplar Arası Parametrelerdeki Yüzde DeğiĢim–Fark Skorlarının KarĢılaĢtırılması Gruplar arası karşılaştırmalarda tekrarlayan değerler için (puan ve skor) fark skorları, ölçüm değişkenleri için yüzde değişimler hesaplandı. Tablo 20- 21-22‟de grup I, II ve III‟ün tedavi öncesine göre hesaplanan fark ve yüzde değişimleri görülmektedir. Tablo-23‟te ise fark skorları ve yüzde değişimlere göre saptanan anlamlılık düzeyleri görülmektedir. Buna göre üç grup arasında hastanın tedavi öncesine göre 2. aydaki global osteoartrit değerlendirmesinde (p<0,05), doktorun 2. aydaki global osteoartrit değerlendirmesinde (p<0,05), SF 36 sosyal fonksiyonda tedavi sonrasında ((p<0,05) anlamlı farklılıklar 53 SF-36 Hasta Tatmini saptanırken, diğer değişkenlerin hiç birinde anlamlı farklılık saptanmadı (Mann-Whitney U testi). Hastanın global OA değerlendirmesi, doktorun global osteoartrit değerlendirmesi değişkenlerinde 2. ayda görülen farklılık grup I-III (p=0,030) ve grup II-III (p=0,029) arasındaki anlamlı farklılıktan kaynaklanıyordu. SF 36 sosyal fonksiyonda tedavi sonrasında tedavi öncesine göre saptanan farklılık ise grup II ve III arasındaki anlamlı farktan kaynaklanıyordu (p=0,014) (Wilcoxon Signed Ranks Test). Tablo-20: Grup I‟de değişkenlerin fark skorları ve yüzde değişimleri. Grup I Parametreler TS-TÖ 2. ay-TÖ 6. ay-TÖ Radyololjik evre fark - - 0,45±0,37 Fonksiyonel evre fark - - -0,22±0,61 Asetaminofen mgr/gün % değişim -0,02±0,97 -0,42±0,68 -0,21±0,90 Doktor tatmini - - 2,54±1,40 Ağrı fark - - 2,40±1,50 Hareket fark - - 2,63±1,59 Rahatsızlık fark - - 1,77±1,82 Tedavi performansı fark - - 2,63±1,61 Hastanın global değerlendirme fark -0,86±0,56 -0,86±0,71 -0,68±0,71 Doktorun global değerlendirme -0,81±0,58 -0,90±0,81 -0,68±0,71 fark VAS (0-100) fark -19,31±11,26 -22,27±21,53 -26,81±17,63 Fiziksel fonksiyon fark 12,27±16,67 17,50±18,24 12,27±14,77 Fiziksel rol kısıtlıl ığı fark 9,09±41,93 19,31±60,71 18,18±45,76 Emosyonel rol kısıtlıl ığı fark 7,59±50,34 13,72±51,13 8,09±42,36 Enerji-bitkinlik fark 8,09±16,32 4,54±18,95 4,54±18,95 Ruhsal iyilik fark 6,72±14,37 4,31±18,56 3,72±17,02 Sosyal fonksiyon fark 10,59±30,14 7,70±29,08 1,38±14,10 Vücut ağrısı fark 9,43±22,87 9,88±25,64 10±26,26 Genel sağlık fark 7,97±11,33 12,11±14,45 9,02±18,41 Lequesne algo-fonksion indeksi fark -2,37±2,78 -3,18±4,36 2,13±3,59 Womac OA İndeksi fark -14,54±13,82 -16,95±13,05 -17,18±14,56 Not: Değerler ortalama ve standart sapma olarak verilmiştir. Kısaltmalar; TS: Tedavi Sonrası, TÖ: Tedavi Öncesi 54 SF-36 Hasta Tatmini Tablo-21: Grup II‟de değişkenlerin fark skorları ve yüzde değişimleri. Grup II Parametreler TS-TÖ 2. ay-TÖ 6. ay-TÖ Radyololjik evre fark - - 0 Fonksiyonel evre fark - - 0±0,41 Asetaminofen mgr/gün % değişim -0,19±0,51 -0,30±0,52 -0,34±0,44 Doktor tatmini - - 2±1,74 Ağrı fark - - 1,58±1,83 Hareket fark - - 1,70±1,42 Rahatsızlık fark - - 1,29±1,87 Tedavi performansı fark - - 1,75±1,56 Hastanın global değerlendirme fark -0,66±0,63 -0,87±0,74 -0,70±0,95 Doktorun global değerlendirme fark -0,58±0,71 -0,83±0,70 -0,62±1,01 VAS (0-100) fark -15,41±19,55 -21,87±14,95 -18,75±21,73 Fiziksel fonksiyon fark 15±18,59 17,08±18,52 21,45±23,52 Fiziksel rol kısıtlıl ığı fark 16,66±38,06 26,04±45,13 20,12±55,70 Emosyonel rol kısıtlıl ığı fark 5,54±41,38 4,12±52,36 5,58±74,62 Enerji-bitkinlik fark 11,87±16,40 10,62±21,22 10,62±21,22 Ruhsal iyilik fark 9,16±15,53 5,83±13,02 1,83±20,29 Sosyal fonksiyon fark 13,75±24,49 14,06±30,88 11,97±28,90 Vücut ağrısı fark 7,70±25,93 6,56±27,95 -1,35±33,67 Genel sağlık fark 7,28±11,78 6,37±12,93 8,11±18,97 Lequesne algo-fonksion indeksi fark -2,16±3,04 -1,54±4,39 -2±4,01 Womac OA İndeksi fark -10,87±15,12 -15,04±17,31 -12,33±21,23 Not:Değerler ortalama ve standart sapma olarak verilmiştir. Kısaltmalar; TS: Tedavi Sonrası, TÖ: Tedavi Öncesi 55 SF-36 Hasta Tatmini Tablo-22: Grup III‟de değişkenlerin fark skorları ve yüzde değişimleri. Grup III Parametreler TS-TÖ 2. ay-TÖ 6. ay-TÖ Radyololjik evre fark - - 0,08±0,28 Fonksiyonel evre fark - - -0,30±0,55 Asetaminofen mgr/gün % değişim -0,22±0,51 -0,33±0,46 -0,48±0,47 Doktor tatmini - - 1,86±1,17 Ağrı fark - - 2,13±1,42 Hareket fark - - 2,21±1,50 Rahatsızlık fark - - 0,95±2,14 Tedavi performansı fark - - 1,95±1,26 Hastanın global değerlendirme fark -0,73±0,44 -0,39±0,65 -0,39±0,72 Doktorun global değerlendirme fark -0,73±0,44 -0,39±0,65 -0,39±0,72 VAS (0-100) fark -20±12,06 -16,30±17,59 -18,69±20,95 Fiziksel fonksiyon fark 9,78±15,55 7,82±14,44 7,39±19,99 Fiziksel rol kısıtlıl ığı fark 14,13±28,02 15,21±37,49 13,04±36,82 Emosyonel rol kısıtlıl ığı fark -1,43±43,19 4,34±52,53 17,43±53,02 Enerji-bitkinlik fark 6,52±12,19 -0,65±15,08 -0,65±15,09 Ruhsal iyilik fark 3,69±12,56 0,56±20,64 -0,60±16,48 Sosyal fonksiyon fark 0,54±8,82 7,06±22,55 3,91±21,97 Vücut ağrısı fark 10,76±19,44 6,73±21,05 10,10±28,72 Genel sağlık fark 4,14±10,91 3,41±14,18 2,08±18,30 Lequesne algo-fonksion indeksi fark -1,23±2,57 -1,34±2,74 -0,45±4,40 Womac OA İndeksi fark -11,47±10,33 -8,17±13,23 -8,60±16,47 Not:Değerler ortalama ve standart sapma olarak verilmiştir. Kısaltmalar; TS: Tedavi Sonrası, TÖ: Tedavi Öncesi 56 SF-36 Hasta Tatmini Tablo-23: Gruplar arasında fark skorları ve yüzde değişim oranlarına göre saptanan anlamlılık düzeyleri. GRUP I-II-III Parametreler TS-TÖ 2. ay-TÖ 6. ay-TÖ P p p Radyololjik evre fark - - 0,530 Fonksiyonel evre fark - - 0,108 Asetaminofen mgr/gün % değişim 0,900 0,388 0,551 Doktor tatmini - - 0,428 Ağrı fark - - 0,446 Hareket fark - - 0,253 Rahatsızlık fark - - 0,563 Tedavi performansı fark - - 0,308 Hastanın global değerlendirme fark 0,448 0,029 0,211 Doktorun global değerlendirme fark 0,402 0,033 0,325 VAS (0-100) fark 0,667 0,378 0,505 Fiziksel fonksiyon fark 0,890 0,133 0,061 Fiziksel rol kısıtlıl ığı fark 0,743 0,734 0,705 Emosyonel rol kısıtlıl ığı fark 0,723 0,753 0,906 Enerji-bitkinlik fark 0,608 0,190 0,190 Ruhsal iyilik fark 0,457 0,474 0,566 Sosyal fonksiyon fark 0,038 0,559 0,295 Vücut ağrısı fark 0,616 0,944 0,346 Genel sağlık fark 0,484 0,162 0,337 Lequesne algo-fonksion indeksi fark 0,469 0,278 0,248 Womac OA İndeksi fark 0,486 0,119 0,373 Kısaltmalar; TS: Tedavi Sonrası, TÖ: Tedavi Öncesi 57 SF-36 HASTA TATMİNİ TARTIġMA VE SONUÇ İA uygulamalar çok uzun süredir farmakolojik tedavi yaklaşımları içinde yer almakta ve OA tedavisi için hazırlanmış bir çok tedavi rehberinde de önerilmektedir (79-81). İA kortikosteroid enjeksiyonları 50 yıldan daha uzun süreden beri diz OA‟nin tedavisinde kullanılmakta (82) ve bu konuda yayınlanan en son tedavi rehberinde değerlendirilen onüç çalışmanın onbirinde tedavi seçeneği olarak öneri lmektedir (81). 2005 yılında yapılan (83) ve 2006 yılında güncellenen Cochrane derlemesinde de kanıt düzeyi Ia (Randomize kontrollü çalışmalardan elde edilen en az bir metaanaliz varlığı) olarak saptanmıştır (84). 13 plasebo kontrollü çalışmanın değerlendirildiği bu derlemede İA steroid ağrı üzerinde etkili bulunurken fiziksel fonksiyonlar üzerinde etkili bulunmamıştır. Etkinlik enjeksiyonlardan sonra 2-3. haftadan başlayıp 4-24. haftaya kadar sürerken (83), inflamasyon veya effüzyon belirtileri olsun (85) veya olmasın (86, 87) klinik olarak sonuçlar başarılı bulunmuştur. Literatürde tedavide hangi steroid preparatının daha etkili olduğuna ilişkin yapılmış sadece bir tane RKÇ mevcuttur (88). Bu nedenle tedavide hangi steroid preparatının seçileceği konusunda görüş birliği yoktur. Birbirlerine göre farklı MA‟na sahip İA HA preparatları OA tedaviside günümüze kadar çok yaygın olarak kullanılmışlardır. 2003 (89) ve 2005 (90) yıllarında yayınlanan iki sistematik derlemede ve en son 2008‟de yayınlanan OARSİ incelemesinde (81) randomize plasebo kontrollü çalışmalar değerlendirilmiştir. Lo ve ark.‟nın (89) yaptığı metaanalizde yedi farklı HA preparatı ile yapılmış çalışmalar incelenmiş ve YMA HA preparatlarnın düşük MA HA preparatlarına göre daha etkili olduğu ancak çalışmalar arasındaki heterojenite nedeniyle sonuçları yorumlamanın zor olduğu vurgulanmıştır. Arrich ve ark.‟nın (90) yaptığı sistematik inceleme ve metaanalizde ise tam tersine molekül ağırlığı ve etkileri bakımından HA preparatları arasında fark saptanmamıştır. Oysa yakın zamanda yapılan deneysel bir çalışmada ve hayvan çalışmasında HA molekül ağırlığının OA‟in altında yatan inflamatuvar mekanizma ve ağrı üzerinde etkili olabileceği gösterilmiştir (91, 92). 58 OA, kas iskelet sistemi hastalıkları içinde en sık görülenidir (1). Sıklığı yaşla birlikte artmaktadır. Sakatlığın en önemli nedenleri arasında yer alan OA, ortalama yaşam süresinin artışıyla daha da önem kazanmaktadır (1, 6). Çalışmamıza yaşları 38-80 (ortalama 59,23), boyları 145-186 cm (ortalama 158,92), ağırlıkları 52-111,5 kg (ortalama78,80), vücut kitle indeksleri 23,42- 45,37 kg/m2(ortalama 31,23), hastalık süreleri 1-38 yıl (ortalama 9,02) arasında değişen toplam 69 hasta tamamladı (Tablo 12). Hastaların 12‟si erkek (%17,4), 57‟si kadındı (%82,6) (Tablo 13). Diz osteoartriti, i lerleyen yaşlarda daha sık görülmektedir. Kadınlar ve erkekler arasında 55 yaşına kadar belirgin bir fark yokken, bu yaştan sonra kadınlarda görülme sıklığı artmakta, 65 yaş ve üzerindeki kadınlarda ise erkeklere göre 5 kat daha sık rastlanmaktadır. Özellikle diz OA'i ile obesite arasında çok belirgin bir ilişki bulunmaktadır (8, 13, 45, 99). Hastalığın başlangıcından itibaren geçen sürenin radyografik diz OA'nin ilerlemesini etkilediği gösterilmiştir (8,100). Bizim çalışmamızda, literatürdeki çalışmalarla uyumlu olarak yüksek vücut kitle indeksi, kadın cinsiyette belirgin fazlalık, ileri yaş ve uzun hastalık süreleri göstermekteydi. Yaşlanmakla ve OA‟li sinovyal sıvıda HA‟in viskozitesi, elastisitesi ve molekül ağırlığı azalmaktadır. İA tedavi amacıyla kullanılan HA ürünleri de farklı MA, viskozite ve elastisite özelliklerine sahiptir (101). Bu çalışmada kullandığımız ürünlerden Orthovisc hyalgana göre daha yüksek MA, elastisite ve viskoziteye sahipti. At ve köpeklerde artritli eklemlerde yapılan çalışmalarda HA solüsyonlarının analjezik etkilerinin onların elastovisköz özelliklerine bağlı olduğu saptandı (101). Hızlı analjezik etki yüksek elastovisköz HA uygulamaları ile daha sonraki hayvan modellerinde de doğrulandı (103, 104). Yine hayvan OA modelinde YMA HA uygulaması ile PG E2 ve bradikininin baskılanabildiği gösterildi (105). Ancak HA‟in yüksek moleküler ağırlığının klinik etkinlik için anahtar rol oynadığı yönündeki hipotezde kısa zamanda sorgulanmaya başlamış ve konsantrasyonun molekül ağırlığından daha önemli olduğu ileri sürülmüştür (106). Bu konudaki kafa karışılığı halen sürmektedir. Bunun en önemli nedeni deneysel OA modelleri ve hayvan modellerinde YMA HA ürünlerinin DMA HA 59 ürünlerinden daha etkili olduğuna ilişkin verilerin klinik etkinlik çalışmalarında gösterilememesi olabilir. Bu durum tedavi rehberleri ve metaanalizlerde de farklılıkların çıkmasına neden olmaktadır. OARSİ incelemesinde HA ile yapılan plasebo kontrollü çalışmaların sonucunda İA HA uygulamalarının kanıt düzeyi Ia olarak saptanmışken (81), European League Against Rheumatism (EULAR) kategori II-A (randomize olmayan en az bir kontrollü çalışma) (80), ACR (79) ise nonfarmokolojik tedavi ve basit analjeziklere yanıt vermeyen hastalarda tedavi seçeneği olarak önermektedir. İA steroid enjeksiyonları ile İA HA enjeksiyonlarının karşılaştırıldığı derlemelerde, en az bir veya daha fazla sonuç değişkeninde ilk 4 haftada anlamlı farklılık saptanmazken, enjeksiyondan sonraki 5-13. haftalarda HA preparatları daha etkin olarak saptanmıştır (84, 107). Ancak İA kortikosteroidlere göre etkinlik daha geç başlayıp daha uzun sürmekteydi. HA preparatlarında saptanan geçici ağrı gibi yan etkiler dışında hiçbir ciddi yan etki saptanmadı (101). Benzer şekilde en son yayınlanan derlemede İA kortikosteroidler 4. haftaya kadar göreceli olarak İA HA‟e göre ağrı üzerinde daha etkili iken, 4-8. haftalar arasında benzer etkilere, 8. haftadan sonra ise HA‟ler daha büyük etkiye sahip olmaktaydı (108). Ancak özellikle derleme veya metaanalizlerde yer alan çalışmalar çok farklı HA preparatlarıyla, farklı değerlendirme noktaları, farklı sonuç değişkenleri ve farklı metadolojik kaliteye sahip oldukları için kafa kafaya değerlendirme yapmak ve buradan yargıya varmak oldukça güçtür. Bellamy ve ark.‟ca (107) yapılan sistematik incelemede, medyan kalite skoru 3 olan (1-5), son enjeksiyondan sonra 18.aya kadar uzayan ve 17 farklı HA preparatıyla yapılan toplam 76 çalışma incelenmiştir. Bu çalışmalardan 40 çalışma HA‟i plaseboyla, 10 çalışma intraartiküler kortikosteroidlerle, 6 çalışma steroid olmayan antiinflamatuvar ilaçlarla, 3 çalışma fizik tedavi yöntemleriyle, 2 çalışma egzersiz, 2 çalışma artroskopi, 2 çalışma konvansiyonel yöntemlerle, 15 çalışma diğer HA yöntemleriyle yapılmıştı. Bizim çalışmamız literatürde yer alan çalışmalardan farklı o larak ilk defa farklı iki molekül ağırlığına sahip HA‟le (GRUP II ve GRUP III) steroidi (GRUP I) aynı çalışmada karşılaştırıyordu. Her üç gruptada radyolojik ve fonksiyonel 60 evre ile SF-36‟nın bazı değişkenleri dışında hemen tüm değişkenlerde 6. aya kadar uzayan anlamlı iyileşmeler saptandı. Sadece Grup III‟ te Lequesne Aİ‟te 2. ayda saptanan düzelme diğer iki gruptan farklı olarak 6. aya kadar uzamıyordu. Gruplar arası karşılaştırmalarda hastanın ve doktorun sadece 2. aydaki global OA değelendirmesi ve 6. aydaki SF 36 sosyal fonksiyon değişkenindeki anlamlı düzelme dışında fark saptanmadı (Tablo 23). Literatürde sonuç etkinliğimizi birebir karşlaştırabileceğimiz bir çalışma olmadığı için kortikosteroid veya farklı HA preparatlarıyla yapılan çalışmalarla karşılaştırma yapabileceğiz. Çalışmamızın en önemli sonuçlarından bir tanesi üç kez birer hafta ara ile uyguladığımız intraartiküler metil prednizolon asetat uygulamasında daha 1.haftada başlayan iyilik hali tedavi sonrasında, 2. ve 6. aylarda da sürmüştür. Üstelik bu anlamlı iyileşme ve düzelme hali çalışmada kullanılan asetaminofen kullanma miktarı, doktor ve hasta tatmini, hasta ve doktorun global OA değerlendirmesi, ağrı değerlendirme, toplam Lequesne Aİ ve toplam Womac OA indeksi gibi çok sayıda değişkende saptandı. SF 36‟nın fiziksel, ruhsal ve genel sağlık alt bölümlerinde de tedavi öncesine göre anlamlı farklılıklar saptandı. Bulgularımız İA kortikosteroid uygulamaları ile yapılan diğer tüm çalışmlarla etkinliğin kısa sürede başlaması bakımından benzerlik gösteriyorken etkinliğin süresinin 6 ay boyunca devam etmesi bakımından ayrılıyordu (81-84, 108, 109). İA kortikosteroid uygulamaları oldukça sık kullanılmaktadır. ABD‟de romatologlar üzerinde yürütülen bir çalışmada %95‟i birçok defa İA steroid uygularken %53‟ü bazen İA steroid uygulamasına başvurduklarını bildirmişlerdir (110). Yakın zamanda yapılan diğer bir derlemede incelenen 15 adet plasebo kontrollü çalışmanın sonucuna göre ağrı üzerindeki etkinlik 24- 48 saat gibi erken dönemde başlamakta maksimal e tkiye bir haftadan daha kısa sürede ulaşılmakta ancak 1-4 hafta kadar kısa sürmekteydi (109). Bizim çalışmamızda da özellikle ağrıda 1. enjeksiyondan itibaren başlayan analjezik etki 2. ve 6. aya kadar sürdü. Genelde kortikosteroid ürünleriyle yapılan çalışmalarda etkinlik kısa süreliyken sadece birkaç çalışmada uzun süren etkinlik bildirilmişti (111-113). Raynauld ve ark. (111) yaptığı bu çalışmada her üç ayda bir tekrarlayan İA triamsinolon asetonid uygulamasıyla ağrı ve eklem 61 hareket açıklığında 1 yılda maksimum olan, ağrı ve tutuklukta ise 2 yıl süren anlamlı iyileşme saptamışlardır. Guidolin ve ark. (112) yaptığı DMA HA ve metil prednizolon asetatın kullanıldığı çalışmada ise artroskopi ile alınan biyopsi örnekleri hem histolojik olarak incelenmiş hem de klinik etkinlik değerlendirilmiştir. Sonuçta her iki gruptada klinik değişkenlerde 6 ay süren iyileşmeler saptanırken biyopsi örneklerinin incelenmesi ile her iki grupta kıkırdak hasarı ve sinovyal membrandaki inflamatuvar sürecin azaldığı saptanmıştır. İA kortikosteroidlerin HA‟le karşılaştırıldığı diğer bir çalışma, bizim çalışmamızla benzerlikler göstermekteydi. Bu çalışmada her iki tedavi grubunda saptanan anlamlı iyileşmeler 6. ay kontrolde de sürmekteydi (113). Jones ve ark.‟nın (70) yaptığı çift kör randomize çalışmada diz OA‟li hastalarda intraartiküler HA, intraartiküler triamsinolon ile karşılaştırılmıştır. Yapılan 6 aylık takiplerde hastalardaki tutukluk, eklem hareket açıklığı, efüzyon, lokal ısı artışı, duyarlılık, sinovyal kalınlaşma ve hasta ların ağrı düzeyleri incelenmiştir. Bu süre içinde yapılan kontrollerde gruplar arasında fark bulunmamıştır. Ancak çalşmayı terketme oranlarının oldukça yüksek olduğu bildirilmiştir. Metil prednizolon asetat ile Hyalganın karşılaştırıldığı ve 6 ay süren bir çalışmada ise metil prednizolon asetat hyalgana göre çalışma sonuna kadar ağrı üzerinde daha etkili olarak saptanmıştır (71). Taşçıoğlu ve Öner‟in (114) diz OA‟de sodyum hyaluronat (Orthovisc) ile 6 metil prednizolon asetatı karşılaştırdıkları çalışmalarında istirahat ağrısı, yük vermekle ve yürümekle ağrı, Lequesne OA indeksi, aktif fleksiyon derecesi değişkenlerini kullanarak yaptıkları çalışmada her iki gruptada 4. haftada (her iki gruptada iyileşme mevcut) ve 6. ay değerlendirmelerinde farklılık saptamazlarken 3. ay kontrollerde ağrı ve Lequesne OA indeksinde HA lehine anlamlı değişiklik saptamışlardır. Kortikosteroidlerin analjezik etkinlikleri güçlü antinflamatuvar etkileri ile açıklanabilir. Bununla ilgili yapılan bir hayvan OA modelinde kortikosteroidlerin sitokin ve metalloproteaz düzeylerini azaltarak etkili olabilecekleri gösterilmiştir (115). Steroid enjeksiyonlarının genellikle effüzyon varlığında daha etkin olduğu ifade edilmekteyse de (85) bunun effüzyonla ilgisinin olmadığını 62 gösteren çalışmalarda mevcuttur (116). Bizim çalışmamızda ise Grup I‟de tedavi öncesinde aspirasyon gerktirmeyecek düzeyde sadece bir hastada effüzyon mevcuttu. 21 hastada ise effüzyon yoktu. Grup I‟de 6 aya kadar uzayan etkinlik göz önüne alındığında çalışmamız Friedman ve Moore‟un (116) çalışması ile uyumluydu. Steroidlere bağlı enjeksiyon sonrası ağrıda alevlenme, kristal sinovit, hemartroz, eklem sepsisi, eklem kıkırdak hasarı gibi nadir lokal yan etkiler yanı sıra steroidin sistemik yan etkilerine bağlı sıvı retansiyonu, hipertansiyon veya diyabet alevlenmesi gibi yan etkiler oldukça nadir olarak bildirilmişken ciddi yan etki bildirilmemiştir (84). Çalşmamızda Grup I‟de ağrı, kızarıklık, şişlik gibi kısa sürede kendiliğinden kaybolan, tedavi gerektirmeyen lokal yan etkiler 22 hastanın sadece 3‟de (%13,6) saptanmıştır. Ciddi yan etki ise hiç bir hastada saptanmamıştır. Enjeksiyonların ne kadar sıklıkla uygulanacağı konusunda kanıta dayalı tıp açısından elimizde yeterli veri bulunmamaktadır. Bu nedenle birçok uzman yılda 4 ten fazla tekrarlayan enjeksiyonu önerilmemektedir (84). Bizde bu genel öneriler doğrultusunda birer hafta ara ile toplam üç metilprednizolon enjeksiyonu uyguladık. Son yıllarda molekül ağırlığı kavramı önem kazanmakta farklı molekül ağırlığına sahip HA ürünleri ile ilgili çalışmalar literatürde yer almaktadır. Bu kavramın ortaya atılmasında en önemli etken invitro ve invivo bazı çalışmalarda HA ürünlerinin molekül ağırlıklarına bağlı olarak farklılıklar göstermesiydi (93). Tobetto ve ark. (94) farklı molekül ağırlığı ve konsantrasyona sahip HA ürünlerinin nötrofil aracılığı ile oluşturulan kıkırdak yıkımı üzerindeki etkilerini incelemişler bu amaçla 0,28x 106 Da, 0,95x106 Da ve 2x106 Da molekül ağırlığına sahip üç farklı HA molekülü kullanmışlar ve sonuçta 2x106 Da molekül ağırlığını, glikozaminoglikan kaybını azaltmada düşük MA HA ürünlerine göre anlamlı derecede daha etkili bulmuşlardır. Yasui ve ark. (95) IL1α ile uyarılan sığır kıkırdak kondrosit kültürlerinde stromelizin (MMP-3) ve doku inhibitör matrks metalloproteinaz-1(TIMP-1) üretimi üzerinde farklı MA‟na sahip HA‟lerin etkilerini incelemişler (0,5-1-2x106 Da) yüksek MA‟ na sahip HA ile stromelizin aktivitesinde azalma olmaksızın TIMP üretiminde 63 önemli artış saptamışlardır. Coleman ve ark. (96) ise hayvan OA modelinde MA 2200 kilo Dalton(kDa) olan HA ürününün sinovyal sıvıdan sinovyal dokuya ancak %20‟nin geçerken, MA 530 kDa olan ürünün %75‟nin geçebildiğini, düşük MA‟na sahip ürünün daha yüksek penetrasyon gücüne sahip olduğunu göstermişlerdir. Diğer bir çalışmada, koyun modelinde 0,84x106 Da ağırlığındaki HA sinovyal sıvıda endojen HA üretimini % 76 oranında artırırken 2,3x106 Da ağırlığındaki HA ise ancak %16 oranında artırabildiği gösterilmiştir (97). Sonuç olarak invitro ortamda YMA HA‟in biyolojik olarak daha aktif olduğuna ilişkin görüş hayvan OA modellerinde gösterilememiştir (93). Klinik insan çalışmalarında da benzer durum söz konusudur. Bizim çalışmamızda da bu nedenle iki farklı HA ürünü kullanılmıştır. Bunlardan bir tanesi MA 500-730 000 dalton olan HA preparatı(Hyalgan), diğeri MA 1 000 000 daltondan daha büyük olan HA preparatıdır (Orthovisc). Çalışmamızda hyalgan grubunda asetaminofen kullanma miktarında 2. ve 6. aylarda, doktor ve hasta tatmini değerlendirmesinde, hasta ve doktorun global OA değerlendirmesinde, ağrı değerlendirmede tedavi sonrası, 2. ve 6. aylarda, toplam Lequesne Aİ‟ te tedavi sonrası ve 6. ay kontrolerde ve toplam Womac OA indeksinde tüm kontrollerde anlamlı düzelmeler saptandı. SF 36‟nın ruhsal sorunların neden olduğu emosyonel rol kısıtlılığı ve vücut ağrısı alt birimi dışında tüm birimlerinde tedavi öncesine göre anlamlı değişiklikler saptandı (Tablo 18). Orthovisc grubunda ise fonksiyonel evrede 6. ayda asetaminofen kullanma miktarında 6. ayda, doktor ve hasta tatmininde 6. ayda, hasta ve doktorun global OA değerlendirmesinde, VAS ile değerlendirilen ağrı skorunda ve Womac toplam skorunda tüm kontrollerde başlangıca göre anlamlı düzelme saptandı. Lequesne OA indeksinde sadece 2. ayda SF 36‟nın emosyonel rol kısıtlılığı, ruhsal iyilik hali, sosyal fonksiyonlar, genel sağlık alt başlıklarında hiçbir kontrolde başlangıca göre anlamlı düzelme saptanmadı (Tablo 19). Genel olarak gruplar incelendğinde sadece fonksiyonel evrede Grup III‟ te başlangıca göre 6. ayda düzelme saptandı. Bu durum tedavi öncesinde fonksiyonel evre bakımından Grup 3‟ün diğer gruplara göre daha yüksek evrede olması nedeniyle daha fazla analjezik kullanımından veya hasta 64 sayısındaki azlığın doğru yorum yapmayı zorlaştırmasından kaynaklanıyor olabilir. Günlük asetaminofen kullanma miktarı Grup III‟ te diğer iki gruptan daha fazlaydı. Bu nedenle asetaminofen kullanma miktarındaki azalma ancak 6. ayda anlamlılık düzeyine ulaştı. Bu durum diğer iki gruptan farklı olarak Grup III‟te tedavi öncesinde hastaların ortalama VAS değerlerinin daha yüksek olması dolayısı ile daha fazla asetaminofene ihtiyaç duymalarından veya göreceli olarak daha yüksek MA‟na sahip HA‟in analjezik etkinliğinin daha geç başlamasından kayaklanıyor olabilir. Bu bulgu literatürde yer alan klinik çalışmalardan çıkan sonuçlarla çelişmektedir. Arrich ve ark. (90) MA ve etkileri bakımından HA preparatları arasında bir fark saptamazken, Lo ve ark. (89) YMA HA preparatlarını daha etkili bulmuşlardır. Her üç gruptada doktor ve hasta tatmini ile doktor ve hastanın global OA değerlendirmesi değişkenleri VAS skoru ve anljezik kulanımındaki azalmayla orantılı olarak tedavi öncesine göre tedavi sonrası ve kontrollerde anlamlı düzelme gözlendi. Bu değişkenlerdeki düzelmeye bağlı olarak toplam OA indekslerinde de düzelme saptandı. Womac OA indeksinde Lequesne OA indeksine göre düzelme daha belirgindi. Bu durum alt ekstremite OA‟de Womac indeksinin Lequesne indeksine göre ağrı ve işlev bölümlerinin sonuç ölçümünde daha duyarlı olmasından kaynaklanıyor olabilir (117). SF 36 değişkeninde her üç gruptada çok farklı alt gruplarda farklı oranlarda düzelme olması veya olmaması genel bir yorum yapmayı güçleştirmektedir. SF 36 diz OA yönelik spesifik bir anket değildir. Daha çok fiziksel ve mental sağlığı değerlendiren genel bir ölçektir ve hastalığın fizksel ve mental sağlığı ne kadar etkilediğini ve tedaviyle bunun ne kadar değişebildiğini göstermektedir (118). OA gibi kronik progresif hastalıklarda kısa dönemde yoğun bir düzelme beklenmemelidir. Gruplar arası karşılaştırmalarda üç grup arasında hastanın tedavi öncesine göre 2. aydaki global osteoartrit değerlendirmesinde, doktorun 2. aydaki global osteoartrit değerlendirmesinde ve SF 36 sosyal fonksiyon alt bölümünde tedavi sonrasında anlamlı farklılıklar saptanırken, diğer değişkenlerin hiç birinde anlamlı farklılık saptanmadı. Hastanın global OA değerlendirmesi, doktorun global osteoartrit değerlendirmesi değişkenlerinde 2. ayda görülen farklılık grup I-III ve grup II-III arasındaki anlamlı farklılıktan 65 kaynaklanıyordu. Grup III‟ te hasta ve doktorun global OA değerlendirmesinde TÖ‟ne göre 2. ayda saptanan fark skoru Grup I ve II‟ye göre daha düşüktü. Dolayısı ile Grup I ve II‟deki hastalar grup III‟ e göre daha anlamlı bir iyileşme göstermişlerdi. SF 36 sosyal fonksiyon alt bölümünde tedavi sonrasında tedavi öncesine göre saptanan farklılık ise grup II ve III arasındaki anlamlı farktan kaynaklanıyordu. Grup II‟deki hastalar tedavi sonrasında tedavi öncesine göre sosyal fonksiyonlarda en fazla düzelmeyi gösterirken Grup III‟ te minimal bir düzelme saptanması bu anlamlı farklılığın ortaya çıkmasına neden oldu. Dolayısı ile görece olarak daha yüksek molekül ağırlığına sahip HA preparatının kullanıldığı grupta (Orthovisc) düşük MA‟lı HA grubuna (Hyalgan) ve metil prednizolon asetat grubuna (Depo-Medrol) göre doktor ve hasta tatmini ile SF 36 sosyal fonksiyondaki düzelme anlamlı olarak daha düşük düzeydeydi. Diğer tüm değişkenlerde ise gruplar arasında anlamlı farklılık saptanmadı. Taşcıoğlu ve Öner‟in (114) 6 metil prednizolon asetat (6-MPA, Depo-Medrol) ve yüksek MA‟lı HA preparatı (1-2,9X106 Da, Orthovisc) kullanarak ağrı, Lequesne index ve Fleksiyon açısını değerlendirdikleri çalışmalarında 4. hafta değerlendirmesinde her iki grupta, 3. ayda HA lehine anlamlı fark saptamışlarken, 6. ayda ise gruplar arasında fark saptamamışlardır. HA grubunda %21,6 MPA grubunda %18 geçici yan etki bildirildi. Atamaz ve ark. (119) iki farklı HA preparatı ile fizik tedaviyi diz OA‟li hastalarda karşılaştırdılar. Grup I‟de YMA HA (Synvisc, MA 6x 106 Da) ile DMA HA (Orthovisc MA 1,7x106 Da) Grup II‟de fizik tedavi (FT) yöntemleri kullanarak hastaları ağrı, 15 m yürüme süresi, eklem hareket açıklığı, SF 36, Womac OA indeksi kullanarak 1, 3, 6, 9 ve 12. aylarda değerlendirdiler. İzlem sürecinde Womac tutukluk dşında her iki gruptada tüm değişkenlerde anlamlı değişiklikler oldu. Ağrı ve SF 36 Sosyal fonksiyon alt bölümünde FT grubunda daha büyük bir değişiklik saptandı. Ancak sub-grup analizlerinde bu değişkenlerde iki grup arasında anlamlı farklılık saptanmadı. Enjeksiyonlardan sonra ciddi sistemik veya lokal reaksiyon gözlenmedi. Bizim çalışmamız iki farklı MA‟na sahip HA ile FT yöntemlerinin karşılaştırıldığı ve kullanılan değişkenler bakımından da benzerlikler taşıyan Atamaz ve ark. (119) yaptığı çalışma ile büyük benzerlikler taşıyordu. Çalışmamızdaki gibi Atamaz ve 66 arkadaşlarının çalışmasına da farklı iki MA‟na sahip HA preparatı ile uzun izlem süreci kullanılmış ve sonuçta HA preparatları arasında fark saptanmamıştı. Çalışmamızda II. Grupta %20,8, III. Grupta %13 olarak saptadığımız geçici lokal reaksiyonlar bakımından Taşcıoğlu ve Öner‟in çalışması (114) ile benzerlik gösteriyordu. Tıkız ve ark. (120) Düşük MA‟lı HA (MA 0,5-1,5x106 Da) ile Yüksek MA‟lı HA‟i (MA 6-7x106 Da) kalça OA‟de VAS Womac ve Lequesne indeksleri ile karşılaştırdılar. Her iki gruptada 6. aya kadar süren anlamlı düzelmeler saptadılar. Grupların karşılaştırılmasında izlem süresi boyunca ve 6. ayın sonunda YMA HA i le DMA HA arasında farklılık saptamadılar. Ağrı ve şişlik gibi lokal yan etkiler DMA HA grubunda %9 YMA HA grubunda %12,5 olarak saptadılar. Sistemik yan etki saptamadılar. Karlsson ve ark. (121) İki farklı hyaluronan ürününün (MA 1x106 ve MA 7x106) etkinlik ve güvenliğini diz OA‟li hastalarda çift kör, randomize, kontrollü, çok merkezli, parelel grup çalışması ile 52 hafta incelediler. Primer etkinlik ölçümü olarak yük vermekle ağrı, sekonder sonuç ölçümleri olarak istirahatte ağrı, maksimum ağrı, Lquesne indeks, Womac indeks ve SF 36 değişkenlerini kullandılar. İlk 26 haftada yük vermekle ağrı, istirahat ağrısı, maksimum ağrı, Lequesne ve Womac skorlarında önemli azalmalar meydana geldi. Gruplar arasında ise anlamlı fark saptanmadı. 52.haftada indirekt değerlendirme (Kaplan-Meier survival analiz) ile plaseboya göre hyaluronanla tedavi edilen grupta uzun süren klinik yarar gözlemlenmezken, her iki hyaluronan grubunun verilerinden yapılan değerlendirme ile plaseboya göre uzun süren anlamlı yarar saptandı. Hiçbir grupta ciddi yan etki saptanmadı. Kotevoğlu ve ark. (122) İki farklı MA(Orthovisc ve synvisc) HA preparatını sallin solüsyonu ile karşılaştırdılar. Tüm hastalar tedavinin 26. haftasında klinik iyileşme gösterirken HA preparatları birbirlerine göre daha etki li değillerdi. Hekimin global değerlendirmesinde gruplar arasında çalışma boyunca farklılık saptanmazken her üç Womac skoru hasta global değerlendirmesi ile benzer olarak iyileşme gösterdi. Bizim çalışmamızda Tıkız ve ark. (120), Karlsson ve ark. (121), Kotevoğlu ve ark. (122) yaptıkları çalışmalarla büyük oranda benzerlik göstermekteydi. Çünkü bu çalışmaların üçüde 26 hafta boyunca yapılan izlemlerde iki farklı molekül ağırlığına sahip HA preparatları arasında 67 farklılık göstermemekteydi ve önemli lokal veya sistemik yan etki saptanmamıştı. Sonuç olarak iki farklı molekül ağırlığına sahip HA preparatı ile metilprednizolon asetatın karşılaştırıldığı bu i lk çalışma ile her üç gruptada SF 36‟nın bazı bölümleri dışında tüm değişkenlerde anlamlı iyi leşmeler saptanırken, gruplar arası karşılaştırmalarda üç grup arasında hastanın ve doktorun 2. aydaki global osteoartrit değerlendirmesinde ve tedavi sonrasında SF 36 sosyal fonksiyon alt bölümünde anlamlı farklılıklar saptanırken, diğer değişkenlerin hiç birinde anlamlı farklılık saptanmadı. 68 KAYNAKLAR 1. Lane NE, Thampson JM. Managment of Osteoarthritis in the Primary- Care Setting: An evidence-Based Approach to Treatment. Am J Med1997;103:25-30. 2. Jacobsson LTH. Definitions of osteoarthritis in the knee and hand. Annals Rheum Dis 1996;656-8. 3. Soloman L. Clinical Features of osteoarthritis. In: Kelley WN, Harrıs ED, Ruddy S, Sledge CB (eds). Textbook of rheumatology. 5th edition. Philedelphia: WB. Saunders Company; 1997. 1383-93. 4. Moskowitz RW. Clinical and laboratory findings in osteoarthritis. In: Mc Carty DJ, Kopman WJ (eds). Artritis and allied conditions. Vol.II, 12th edition. Philadelphia: Lea & Febiger; 1993. 1735-60. 5. Mankin J, Brandt DK. Pathogenesis of osteoarthritis. In: Kelley WN, Harrıs ED, Ruddy S, Sledge CB (eds). Textbook of rheumatology. 5th edition. Philedelphia: WB. Saunders Company; 1997. 1369-82. 6. Kraus VB. Pathogenesis and treatment of osteoarthritis. Med Clin North Am 1997;81:85-112. 7. Peterson IF. Occurrence of osteoarthritis of the peripheral joints in European populations. Annals Rheum Dis 1996;55:659-64. 8. Felson DT, Anderson JJ, Naimark A, et al. Obesity and knee osteoarthritis. Ann Intern Med 1988;18-24. 9. Silman AJ, Newman J. Obstetric and gynaecological factors in susceptibility to peripheral joint osteoarthritis. Annals Rheum Dis 1996;55:671-3. 10. Nevitt MC, Felson DT. Sex hormanes and the risk of osteoarthritis in women: epidemiological evidence. Annals Rheum Dis 1996;55:673-6. 11. Nevitt MC, Lane NE, Scott JC, et al. Radiographic osteoarthritis of the hip and bone mineral density. The Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Arthritis Rheum 1995;38:907-16. 12. Cucuttini FM, Spector TD. Genetics of osteoarthritis. Annals Rheum Dis 1996;55:665-76. 13. Felson TD. Epidemiology of hip and knee osteoarthritis. Epidemiologic Reviews 1988;10:1-28. 14. Tüzün Ş. Osteoartroz Osteoporoz İlişkisi. II. Cerrahpaşa Lokomotor Sistem Günleri Osteoartroz-Klinik, Tedavi (özet kitabı). İstanbul: 17-18. 15. Birsel N. Sekonder Osteoartroz travmatik, doğumsal veya gelişimsel nedenler. II. Cerrahpaşa Lokomotor Sistem Günleri. Osteoartroz-Klinik, Tedavi (özet kitabı). İstanbul: 19-21. 16. Honkonen SE. Degenerative arthritis after tibial plateau fractures. J Ortho Trauma 1995;9:273-7. 17. Vingard E, Alfredsson L, Goldie I, Hogstedt C. Occupation and Osteoarthrosis of the Hip and Knee: A Register-Based Cohort Study. Int J Epidemiol 1991; 20:1025-31. 18. Lane NE. Physical activity at leisure and risk of osteoarthritis. Ann Rheum Dis 1996;55:682-84. 69 19. Vingard E. Osteoarthrosis of the knee and physical load from occupation. Ann Rheum Dis1996;55:677-79. 20. Samanta A, Jones A, Regan M, et al. Is Osteoarthritis In Women Affected By Hormonal Changes Or Smokıng? Br J Rheumatol 1993;32:366-70. 21. Kayhan Ö (çevriri editörü). Diz ağrısı. Yumuşak Doku Ağrıları. İstanbul: Nobel Tıp Kitapevi; 1992. 241-81. 22. Dere F. Alt ekstremite anatomi. 3. baskı. Adana: Okullar Pazarı Kitabevi; 1994. 206-38. 23. Oğuz H. Diz Ağrıları. Romatizmal Ağrılar. Konya: Atlas Tıp Kitabevi; 1992. 275-318. 24. Nordin M, Frankel HV. Biomechanics of the Knee. In: Frankel HV, Nordın V (eds). Basic biomechanics of the skeletal system. Philadelphia: Lea&Sebiger; 1980. 25. Bullough GP. Pathology (Session: 8) In: Klippel HJ, Dieppe PA (eds). Rheumatology. 2nd edition. London: Mosby Company; 1998. 26. Howell DS. Etiopathogenesis of osteoarthritis. In: McCarty DJ, Kopman WJ. (eds). Artritis and allied conditions. Vol II, 12th edition. Philadelphia: Lea&Febiger; 1993. 1723-34. 27. Aigner T, Söder S, Gebhard PM, McAlinden, Haag J. Mechanisms of disease: role of chondrocytes in the pathogenesis of osteoarthritis structure, chaos and senescence. Nat Clin Pract Rheumatol 2007;3:391-9. 28. Tetlow LC, Adlam DJ, Woolley DE. Matrix metalloproteinase and proinflammatory cytokine production by chondrocytes of human osteoarthritic cartilage: associations with degenerative changes. Arthritis Rheum 2001;44:585-94. 29. Karaaslan Y. Osteoartrit. Karaaslan Y (yayın koordinatörü). Klinik Romatoloji. Ankara: Hekimler Yayın Birliği; 1996. 198-209. 30. Karaaslan M, Kamberoğlu K. Osteoartrozda görüntüleme yöntemleri. II. Cerrahpaşa lokomotor günleri. Osteoartroz-klinik, tedavi (özet kitabı). İstanbul: 1998. 9-13. 31. Özcan O. Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon. 1. baskı. İstanbul: Güneş- Nobel Tıp Kitapevi; 1999. 73-85. 32. Fisher NM, Gresham GE, Abrams M, et al. Quantitative effects of physical therapy on muscular and functional performance in subjects with osteoarthritis of the knees. Arch Phys Med Rehabil 1993;74:840-7. 33. Fries JF, Singh G, Morfeld D, et al. Running and devolopment of disability with age. Ann Intern Med 1994;121:502-9. 34. Bradley JD, Brandt KD, Katz BP, et al. Comprasion of antiinflamatory dose of ibuprofen, an analgesic dose ibuprofen, and acetaminophen in the treatment of the patients with ostoarthritis of the knee. N Engl J Med 1991;325:87-91. 35. Wober W, Rahlfs VW, Büchl N, et al. Comparative efficacy and safety of the non-steroidal anti-inflammatory drugs nimesulide and diclofenac in patients with acute subdeltoid bursitis and bicipital tendinitis. Int J Clin Pract 1998;52:169-75. 70 36. Akarırmak Ü, Çelik B. Osteoartritte Medikal Tedavi. II. Cerrahpaşa Lokomotor Sistem Günleri Osteoartroz-Klinik. Tedavi (özet kitabı).İstanbul: 27-32. 37. Dieppe P, Cushnaghan J, Jasanı MK, McCrae F, Watt I. A two year, placebo-controlled trial of non-steroidal anti-inflammatory therapy in osteoarthritis of the knee joint. Br J Rheumatol 1993;32:595-600. 38. Griffin MR, Piper JM, Daugherty JR, Snowden M, Ray WA. Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug Use and Increased Risk for Peptic Ulcer Disease in Elderly Persons. Ann Intern Med 1991;114:257-63. 39. Griffin MR, Ray WA, Schaffner W. Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug Use and Death from Peptic Ulcer Disease in Elderly Persons. Ann Intern Med 1988; 109:359-63. 40. Brooks PM, Day RO. Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs-Dıfferences and Sımılarıtıes. N Engl J Med 1991;324:1716-23. 41. Brandt DK, Management of osteoarthritis. In: Kelley WN, Harrıs ED, Ruddy S, Sledge CB (eds). Textbook of rheumatology. Philedelphia: WB. Saunders Company; 1998. 1394-403. 42. Kırwan JR, Currey HLF, Freeman MAR, Snow S, Young PJ. Overall long-term impact of total hip and knee joint replacement surgery on patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1994;33:357-60. 43. Peterson MGE, Hollenberg JP, Szatrowski TP, et al. Geographic variations in the rates of elective total hip and knee arthroplasties among medicare beneficiaries in the United States. J Bone Joint Surg 1992;74-A(10):1530-39. 44. Maheu E. Hyaluronan in knee osteoarthritis: a review of the clinical trials with Hyalgan®. Eur J Rheumatol Inflamm 1995;15:17-24. 45. Abatangelo G, O‟Regan M. Hyaluronan: Biological role and function in articular joints. Eur J Rheumatol Inflamm 1995;15:9-16. 46. Laurent TC, Fraser RE, Laurent UBG, Laurent AE. Hyaluronan in inflammatory joint dsease. Acta Orthop Scand (Suppl 266) 1995;66:116-20. 47. Iwata H. Pharmacologic and clinic aspects of intraarticular ınjection of hyaluronate. Clin Orthop Relat Res 1993;289:285-91. 48. Scott JE. Hyaluronan, multum in parvo. Eur J Rheumatol Inflamm 1995;15:3-8. 49. Larsen NE, Lombard KM, Prent EG, Balazs EA. Effect of Hyalan on Cartilage and Chondrocyte Cultures. J Orthop Res 1992;10:23-32. 50. Swann DA, Bloch KJ, Swindell D, Shore E. The lubricating activity of human synovial fluids. Arthritis Rheum 1984;27:552-6. 51. Radin EL, Paul IL, Swann DA, Schottstaedt ES. Lubrication of synovial membrane. Ann Rheum Dis 1971;30:322-25. 52. Leardini G, Mattra L, Franceschini M, Perbelli A. Intra-artucular treatment of knee osteoarthritis. A comparative study between hyaluronic acid and 6-methyl prednisolone acetate. Clin Exp Rheumatol 1991;9:375-81. 71 53. Heldin P, Asplund T, Teder P, et al. Regulation of hyluronan synthesis and the interaction of hyaluronan with cells. Acta Orthop Scand 1995;66 (suppl 266):160-61. 54. Gustafson S, Laurent AE, Wikström T, Gustafson A. Localization of hyaluronan and the hyaluronan receptor ICAM-1 in rheumatoid synovia- a hitochemical study. Acta Orthop Scand 1995;66 (suppl 266):162-64. 55. Auer JA, Fackelman GE, Gingerich DA, Fetter AW. Effect of hyaluronic acid in naturally occurring and experimentally induced osteoarthritis. Am J Vet Res 1980;41:568-74. 56. Sakakibara Y, Miura T, Iwata H, et al. Effect of High-molecular-weight sodium hyaluronate ın ımmobilized rabbit knee. Clin Orthop Relate Res 1994 Feb; (299): 282-92. 57. Yoshimi T, Kıkuchi T, Obara T, et al. Effects of High-molecular-weight sodium hyaluronate on experimental osteoarthrosis induced by the resection of rabbit anterior cruciate ligament. Clin Orthop Relate Res 1994 Jan; (298): 296-304. 58. Weiss C, Balazs EA, Stonge R, et al. Clinical studies of the intra- articular injection of Healon in the treatment of osteoarthritis of human knee. Semin Arthritis Rheum 1981; 11: 143-4. 59. Dixon AJ, Jacoby RK, Berry H, Hamilton EBD. Clinical trial of intra- articular injection of sodium hyaluronate in patients with osteoarthritis of the knee. Curr Med Res Op 1988;11:205-13. 60. D‟Agnolo B, Perbellini A. Intra-articular hyaluronic acid treatment in gonarthrosis. Results of an open trial in 30 patients. Rheumatism 1988; 40:57-64. 61. Lohmander LS, Dalen N, Englund G, et al. Intra-articular hyaluronan injections in the treatment of osteoarthritis of the knee: a randomised, double blind, placebo controlled multicentre trial. Ann Rheum Dis 1996;55:424-31. 62. Peyron JG. Intraarticular hyaluronan injections in the treatment of osteoarthritis: State-of-the-Art Review. J Rheumatol 1993;20 (suppl 39):10-5. 63. Namiki O, Toyoshima H, Morisaki N. Therapeutic effect of intra-articular injection of hihg molecular weight hyaluronic acid on osteoarthritis of the knee. Int J Clin Pharm Ther Toxic 1982;20: 501-7. 64. Punzi L, Schiavon F, Ramonda R. Intra-articular hyaluronic acid in the treatment of inflammatory and noninflammatory knee effusions. Current Therapeutic Research 1988;43: 643-47. 65. Edwads LJ. Sodium Hyaluronate for temporomandibular joint disorders. Ann R Australas Coll Dent Surg Australia 1994;12: 217-22. 66. Bragantini A, Molinaroli F. A pilot clinical-evalution of the treatment of hip osteoarthritis with hyaluronic acid. Curr Ther Res Clin Exp 1994;55:319-30. 67. Leardini G, Perbellini A, Franceshini M, Mattara L. Intra-articular injections of hyaluronic acid in the treatment of painful shoulder. Clin Ther 1988;10:521-525 68. Graf J, Neusel E, Schneider E, Niethard FU. Intra-articular treatment with hyaluronic acid in osteoarthritis of the knee joint: a controlled 72 clinical trial versus mucopolysaccharide polysulfuric acid ester, Clin Exp Rheumatol 1993;11:367-72. 69. Carabba M, Paresce E, Angelini M, et al. The intra-articular treatment of Osteoarthritis of the knee. A comparative study between Hyaluronic Acid (Hyalgan®) and Orgotein. Eur J Rheumatol Inflamm 1992;12:47- 57. 70. Jones A, Pattrick M, Doherty S, Doherty M. Intra-articular hyaluronic acid compared td intra-articular triamcinolone hexacetonide in inflammatory knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 1995;8:269- 73. 71. Leardini G, Franceschini M, Matara L, et al. Intra-articular sodium hyaluronate (Hyalgan®) in gonarthrosis. Clin Trials J 1987;24: 341-50. 72. Pietrogrande V, Melanotte PL, D‟Agnolo B, et al. Hyaluronic acid versus methylprednisolone intra-articularly injected for treatment of osteoarthritis of the knee. Current Therapeutics Research 1991;50: 691-701. 73. Grecomaro G, Piccione F, Letizia G. Ttherapeutic synergism between hyaluronic acid and dexamethasone in the intra-articular treatment of osteoarthritis of the knee: a preliminary open study. Cur Med Res Opin 1992;13:49-55. 74. Pelletier JP, Peletier JM. The Pathophysiology of Osteoarthritis and the Implication of the Use of Hyaluronan and Hyalan as Therapeutic Agents in viscosupplementation. J Rheumatol 1993;20(suppl 39):19-24. 75. Smith MM, Ghosh P. The synthesis of hyaluronic acid by human synovial fibroblast is influenced by the nature of the hyaluronate in the extracellular environment. Rheumatol Int 1987;7:113-22. 76. Smith GN, Myers SL, Brandt KD, Mıckler EA. Effect of ıntraartıcular hyaluronan injection in experimental canine osteoarthritis. Arthritis Rheum 1998;41:976-85. 77. Peyron JG. A new approachto the treatment of osteoarthritis: Viscosupplementation. Osteoarthritis Cartilage 1993;1:85-87. 78. Balazs EA, Denlinger JL. Viscosupplementation: A new concept in the treatment of osteoarthritis. J Rheumatol 1993; 20(suppl 39):3-9. 79. American College of Rheumatology Subcommittee on Osteoarthritis Guidelines Recommendations for the medical management of osteoarthritis of the hip and knee. 2000 update. Arhritis Rheum 2000;43:1905-15. 80. Jordan KM, Arden NK, Doherty M, et al. EULAR Recommendations 2003: an evidence based approach to management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2003 :62; 1145-55. 81. Zhang W, Moskowitz RW, Nuki G, et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, Part I: Critical appraisal of existing treatment guidelines and systematic review of current research evidence. Osteoarthritis Cartilage 2007;15:981-1000. 82. Miller JH, White J, Norton TH. The value of intra -articular injections in osteoarthritis of the knee. J Bone Joint Surg Br 1958;40:636-43. 73 83. Bellamy N, Campbell J, Robinson V, et al. Intraarticular corticosteroid for treatment of osteoarthritis of the knee. The Cochrane Libr (Oxford) 2005;(4):ID #CD005328. 84. Bellamy N, Campbell J, Robinson V, et al. intraarticular corticosteroid for treatment of osteoarthritis of the knee. The Cochrane Libr (Oxford) 2006;(2):ID #CD005328. 85. Gaffney K, Ledingham J, Perry JD. Intra-articular triamcinolone hexacetonide in knee osteoarthritis: factors influencing the clinical response. Ann Rheum Dis 1995;54:379-81. 86. Dieppe PA, Sathapatayavongs B, Jones HE, Bacon PA, Ring EF. Intraarticular steroids in osteoarthritis. Rheumatol Rehabil 1980;19:212-7. 87. Jones A, Doherty M. Intra-articular corticosteroids are effective in osteoarthritis but there are no clinical predictors of response. Ann Rheum Dis 1996;55:829-32. 88. Valtonen EJ. Clinical comparison of triamcinolonehexacetonide and betamethasone in the treatment of osteoarthrosis of the knee joint. Scand J Rheumatol Suppl 1981;41:1-7. 89. Lo GH, LaValley M, McAlindon T, Felson DT. Intra-articular hyaluronic acid in treatment of knee osteoarthritis: a meta-analysis. JAMA 2003; 290:3115-21. 90. Arrich J, Piribauer F, Mad P, Schmid D, Klaushofer K, Mullner M. Intraarticular hyaluronic acid for the treatment of osteoarthritis of the knee: systematic review and meta-analysis. CMAJ 2005;172:1039-43. 91. Lajeunesse D, Delalandre A, Martel-Pelletier J, Pelletier JP. Hyaluronic acid reverses the abnormal synthetic activity of human osteoarthritic subchondral bone osteoblasts. Bone 2003;33:703-10. 92. Gomis A, Pawlak M, Balazs EA, Schmidt RF, Belmonte C. Effects of different molecular weight elastoviscous hyaluronan solutions on articular nociceptive afferents. Arthritis Rheum 2004;50:314-26. 93. Ghosh P and Guidolin D. Potential mechanism of action of intra- articular hyaluronan therapy in osteoarthritis: Are the effects molecular weight dependent? Semin Arthritis Rheum 2002;32:10-37. 94. Tobetto K, Nakai K, Akatsuka M, Yasui T, Ando T, Hirano S. Inhibitory effects of hyaluronan on neutrophil-mediated cartilage degradation. Connect Tissue Res 1993;29:181-90. 95. Yasui T, Akatsuka M, Tobetto K, et al. Effects of hyaluronan on the production of stromelysin and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 (TIMP-1) in bovine articular chondrocytes. Biomed Res 1992;13:343-8. 96. Coleman PJ, Scott D, Mason RM, Levick JR. Role of hyaluronan chain length in buffering interstitial now across synovium in rabbits. J Physiol 2000;526:425-34. 97. Adam N. Studies on hyaluronan and glycosaminoglycans of normal and pathological synovial fluid. (Master of Science in Medicine Thesis). Sidney: University of Sydney; 1999. 98. Tüzün EH, Eker L, Aytar A, Daşkapan A, Bayramoğlu M. Acceptability, reliability, validity and responsiveness of the Turkish version of WOMAC osteoarthritis index. Osteoarthritis Cartilage 2005;13:28-33. 74 99. Hart DJ, Mootoosamy I, Doyle DV, Spector TD. The relationship between osteoarthritis and osteoporosis in the general population: The Chingford Study. Ann Rheum Dis 1994;53:158-62. 100. Hochberg MC. Prognosis of osteoarthritis. Ann Rheum Dis 1996;55:685-88. 101. EA Balazs. The physical properties of synovial fluid and the special role of hyaluronic acid. In: AJ Helfet, Editor, Disorders of the Knee (2nd ed.), J.B. Lippincott, Philadelphia 1982: 61–74 102. Rydell N, Balazs EA. Effect of intraarticular injection of hyaluronic acid on the clinical symptoms of osteoarthritis and on granulation tissue formation. Clin Orthop 1971; 80: 25-32. 103. Gotoh S, Onaya JI, Abe M, Miyazaki K, Hamai A, Horie K, et al. Effects of the molecular weight of hyaluronic acid and its action mechanisms on experimental joint pain in rats. Ann Rheum Dis 1993; 52: 817-22. 104. Ghosh P, Read R, Armstrong S, Wilson D, Marshall R, McNair P. The effects of intraarticular administration of hyaluronan in a model of early osteoarthritis in sheep. I. Gait analysis and radiological and morphological studies. Semin Arthritis Rheum 1993; 22: 18-30. 105. Aihara S, Murakami N, Ishii R, Kariya K, Azuma Y, Hamada K, et al. Effects of sodium hyaluronate on the nociceptive response of rats with experimentally induced arthritis. Nippon Yakurigaku Zasshi 1992; 100: 359-65. 106. Aviad AD, Houpt JB. The molecular weight of therapeutic hyaluronan: how significant is it? J Rheumatol 1994;21:297-301. 107. Bellamy N, Campbell J, Robinson V, Gee T, Bourne R, Wells G. Viscosupplementation for the treatment of osteoarthritis of the knee. Cochrane Database Syst Rev 2006 April 19th;(2):CD005321. 108. Bannuru RR, Natov NS, Obadan IE, Price LL, Schmid CH, McAlindon TE. Therapeutic trajectory of hyaluronic acid versus corticosteroids in the treatment of knee osteoarthritis: a systematic review and meta- analysis. Arthritis Rheum 2009;61:1704-11. 109. Gossec L, Dougados M. Do intra-articular therapies work and who will benefit most? Best Pract Res Clin Rheumatol 2006;20:131-44. 110. Hochberg MC, Perlmutter DL, Hudson JI & Altman RD. Preferences in the management of osteoarthritis of the hip and knee: results of a survey of community based rheumatologists in the United States. Arthritis Care Res 1996; 9: 170–6. 111. Raynauld JP, Buckland WC, Ward R, et al. Safety and efficacy of long- term intraarticular steroid injections in osteoarthritis of the knee: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2003; 48: 370–7. 112. Guidolin DD, Ronchetti IP, Lini E, Guerra D, Frizziero L. Morphological analysis of articular cartilage biopsies from a randomized, clinical stud y comparing the effects of 500-730 kDa sodium hyaluronate (Hyalgan) and methylprednisolone acetate on primary osteoarthritis of the knee. Osteoarthritis Cartilage 2001;9:371-81. 113. Leopold SS, Redd BB, Warme WJ, et al. Corticosteroid compared with hyaluronic acid injections for the treatment of osteoarthritis of the knee. 75 A prospective, randomized trial. J Bone Joint Surg Am 2003;85:1197- 203. 114. Taşcıoğlu F, Öner C. Efficacy of intra-articular sodium hyluronate in he treatment of knee osteoarthritis. Clin Rheumatol 2003;22:112-7. 115. Pelletier JP, Di Battista JA, Raynauld JP, Wilhelm S, Martel-Pelletier J. The in vivo effects of intraarticular corticosteroid injections on cartilage lesions, stromelysin, interleukin-1, and oncogene protein synthesis in experimental osteoarthritis. Lab Invest 1995;72:578–86. 116. Friedman DM, Moore ME. The efficacy of intra-articular steroids in osteoarthritis: A double blind study. J Rheumatol1980; 7: 850–6. 117. Theiler R, Sangha O, Schaeren S, et al. Superior responsiveness of the pain and function sections of the Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC) as compared to the Lequesne-Algofunctional Index in patients with osteoarthritis of the lower extremities. Osteoarthritis Cartilage 1999; 7: 515–9. 118. Ware JE Jr. Grandke B. Overview of the SF-36 Health Survey and the International Quality of Life Assessment (IQOLA) Project. J Clin Epidemiol 1998;51:903-12. 119. Atamaz F, Kirazlı Y, Akkoç Y. A comparison of two different intra- articular hyaluronan drugs and physical therapy in the management of knee osteoarthritis. Rheumatol Int 2006;26: 873–8. 120. Tikiz C, Unlü Z, Sener A, Efe M, Tüzün C. Comparison of the efficacy of lower and higher molecular weight viscosupplementation in the treatment of hip osteoarthritis. Clin Rheumatol 2005;24:244-50. 121. Karlsson J, Sjögren S, Lohmander LS. Comparison of two hyaluronan drugs and placebo in patients with knee osteoarthritis. A controlled, randomized, double-blind, parallel-design multicentre study. Rheumatology 2002;41:1240–8. 122. Kotevoglu N, Iyibozkurt PC, Hiz O, Toktas H, Kuran B. A prospective randomised controlled clinical trial comparing the efficacy of different molecular weight hyaluronan solutions in the treatment of knee osteoarthritis. Rheumatol Int 2006;26:325-30. 76 EKLER EK-1: Hasta Memnuniyeti Değerlendirmesi 77 EK-2: Genel Sağlık Ölçütü (SF-36) 78 79 EK-3: Lequesne İndeksi 80 EK-4: WOMAC Osteoartrit İndeksi 81 TEġEKKÜR Uzmanlık eğitimim süresince yetişmemde ve bugünlere gelmemde her türlü akademik desteği veren, beni teşvik eden Prof. Dr. Merih Yurtkuran‟a, mesleki tecrübe ve bilgilerinden yararlanma olanağı bulduğum saygıdeğer hocalarım Prof. Dr. Kamil Dilek, Prof. Dr. Mustafa Güllülü‟ye, tezimin hazırlanmasında büyük emeği geçen Dr . Demet Demir Göçmen‟e, tezimin istatistiksel işlemlerini yapan Uzman Deniz Sığırlı‟ya ve Doç. Dr. İlker Ercan‟a teşekkürü bir borç bilirim. Birlikte çalışmaktan keyif ve mutluluk duyduğum hocalarıma, aynı iş ortamını paylaştığım meslektaşlarıma, arkadaşlarıma, tüm sağlık personeline, sekreterimiz Türkan Sarıgül‟e her zaman benim yanımda olan hayattaki en değerli varlıklarım anneme, babama ve ablama, beni bir an bile yalnız bırakmayan, her türlü manevi desteği veren hayat arkadaşım Gülhis Bingöl‟e, birlikte geçirebileceğimiz zamanları yeterince paylaşamadığım çocuklarım Barış ve Su‟ya sonsuz teşekkür ederim. Dr. Ümit BİNGÖL 82 ÖZGEÇMĠġ 1963 Samsun doğumluyum. İlk, orta ve lise öğrenimimi Samsun‟da tamamladım. Yüksek öğrenimime 1981 yılında 19 Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesinde başlayıp, 1987 yılında mezun oldum. Mezuniyet sonrası1987- 1995 yılları arasında Samsunda Sağlık Ocakları ve Adli Tıp biriminde yedi yılı aşkın süre zorunlu hizmet yaptım. 1995 yılında Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim dalında araştırma görevlisi olarak eğitimime başladım. 12.01.1999 tarihinde Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Uzmanı, 19.09.2001 tarihinde Yardımcı Doçent Doktor, 29.11.2006 tarihinde Doçent Doktor ünvanlarını aldım. 14.01.2004 tarihinde Romotoloji Yan Dal ihtisasına, 15.09.2006 tarihinde İmmünoloji Doktora programına başladım. Halen Uludağ Üniversitesi‟ne bağlı Atatürk Rehabilitasyon Uygulama ve Araştırma Merkezi‟nde görevime devam etmekteyim. 83