Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 31 (3) 163-170, 2005 DERLEME Çocuklarda Wilson Hastalığı Tanju BAŞARIR ÖZKAN Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatrik Gastroenteroloji Anabilim Dalı, Bursa. ÖZET Etyolojisi bilinmeyen karaciğer hastalığı olan her çocukta, özellikle akraba evliliği varsa Wilson hastalığı araştırılmalıdır. Erken tanı bu çocuklara en azından hastalığın ilerlemesini durdurarak yaşam şansı verecek veya normal bir yaşam sağlayacaktır. Bu çocuklarda bakırdan fakir diyetle birlikte yaşam boyu şelasyon veya çinko tedavisi gereklidir. Anahtar Kelimeler: Wilson hastalığı. Pediatrik. Bakır. Seruloplazmin. Wilson Disease in Childhood ABSTRACT Wilson disease should be considered in every pediatric patient with liver disease of unknown etiology. Early diagnosis and therapy prevent progression of disease and assure normal life expectancy. Lifelong copper chelation or zinc therapy with cupper deficient diet is mandatory. Key Word: Wilson Disease. Pediatric Seruloplasmine. Wilson hastalığı bakır metabolizmasının nadir rastla- hastalığın ortaya çıkışında çevresel veya polijenik nan otozomal resessif bir hastalığıdır. İlk kez faktörlerin varlığına işaret etmektedir. Klinik hastalık 1912’de Wilson tarafından asemptomatik siroza eşlik nadiren 5 yaşından önce kendini gösterir. Genellikle eden santral sinir sisteminin (SSS) dejeneratif hasta- yaşamın 2.dekatında ve primer hepatik prezentasyon lığı olarak tanımlanmıştır1. Hall’in 1921 yılında ile ortaya çıkar (% 40-67); hastaların geri kalan bö- hepatik tutulumu tanımlamasıyla hepatolentiküler lümü yaşamın 3.ve 4.dekatında primer nörolojik (% dejenerasyon adını almıştır2. Hastalığın karaciğer, 34), psikiatrik (% 10), hematolojik veya endokrin (% SSS, böbrekler, kornea, iskelet sistemi ve diğer or- 12), renal (% 1) bulgularla başvururlar. Hastaların % ganlarda yoğun bakır birikimine bağlı olduğu bilin- 25’inde birden çok organ tutulumu söz konusudur. mektedir. Pediatrik yaş grubunda hepatik bulgular genellikle Epidemiyoloji nörolojik tablo ortaya çıkmadan görülür 4. Dünya genelinde hastalığın prevalansı 1/30 000 iken taşıyıcı sıklığı 1/90’dır3. Wilson hastalığı bir çocuk- Moleküler Genetik luk çağı hastalığı olmakla birlikte tanısı erişkin dö- neme dek gecikebilmektedir. Bakır, sitokrom C oksidaz (mitokondrial elektron Tek yumurta ikizlerinde başlangıç yaşı ve klinik transport zincirinde), süperoksid dismutaz (reaktif bulgular benzerlik göstermekle birlikte biyokimyasal oksijen radikallerine karşı korunmada) ve lizil veriler ve organ sistem tutulumlarındaki farklılıklar oksidaz (kollajen ve elastinin çapraz bağlanmasında) gibi bir çok önemli enzim sisteminin kofaktörüdür. Beyinde enerji sağlanmasında önemli olan sitokrom C oksidazın yanısıra, katekolamin sentezinde sorum- Geliş Tarihi: 07.10.2005 Kabul Tarihi: 30.05.2006 lu olan dopamin-β monooksijenaz ve peptid nörotransmitterlerini düzenleyen peptidil α-amidasyonu Dr. Tanju BAŞARIR ÖZKAN yapan monooksijenazların yapısında da mevcuttur. Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Bakır, bizzat denge mekanizmaları bozulduğunda, Pediatrik Gastroenteroloji Anabilim Dalı 16059 Görükle / Bursa bakır toksisitesi özelliği gösteren serbest radikalleri Tlf: 0224 442 84 00 düzenler. 163 T. Başarır Özkan Bakır transportunda sorumlu genler: Bakır, normal ATPaz 7B varlığında seruloplazminin İnsan organizmasında bakır transportu bozukluğu ile biyosentezi boyunca yapısına girmektedir. ATPaz 7B ilgili iki hastalığın genleri saptanmıştır. Menkes has- mutasyonları hepatositten kanaliküllere doğru seruloplazminle birlikte bakırın ekskresyonunu etki- talığında ATP-7A ve Wilson hastalığında ATP- 7B. lemektedir. Ancak farklı mutasyonlar bakır transpor- Her 2 gen de katyonik taşıyıcıların P Tipi ATPaz tunu farklı hücre lokalizasyonunda, farklı derecelerde ailesinin üyeleri olan bakır ATPaz’larıdır. Protein etkileyebileceğinden bazı mutasyonların bakırın yapısındaki bu enzimler hem sitoplazmik taşıyıcılar- seruloplazmin sentezine yeterli katılımına izin ver- dan (bakır şaperonları) bakırı alarak trans Golgi ağın- mesi ve normal seruloplazmin düzeyi sağlanması daki kuproenzimlere (seruloplazmin) bakırı ulaştırırlar mümkündür. Buna rağmen bakır transpontunda ve böylece hücre içi bakır içeriğini düzenlerler. Hem azalma karaciğerde bakır birikimi ile sonuçlanacak- de hücre içi bakır düzeyi yükseldiğinde bakırın safra tır7. (Tablo I, Resim 1). kanallarına doğru membran geçişini kolaylaştırır- lar.Böylece Wilson hastalığında karaciğerde bakırın masif birikimiyle, beyin gibi diğer dokularda kısmi birikimiyle sonuçlanan bakır toksikozu gelişir5. Wilson hastalığı, kromozom 13’te ATPaz 7B’nin kodlanmasının yokluğu veya disfonksiyonu sonucu gelişmektedir. 100’ün üzerinde hastalığa spesifik mutasyon belirlenmiş olup, bireylerin çoğunun compaund heterozigot olduğu bildirilmektedir6. En sık görülen mutasyon His 1069 Glu, daha az sıklıkta 2874 del C ve Arg 778 Lösin’dir4. Seruloplazmin daha önce Wilson hastalığının patogenezinde suçlanmış olmakla birlikte; SOD: Superoksitdismutaz 3.kromozomda kodlanan bu proteinin hücre içi demir COX: Sitokromoksidaz transportunda rolü olduğu, ayrıca Wilson hastalarının TGR: Transgolgireseptör % 5-25’inde normal düzeyde olduğu bilinmektedir. MT: Mitokondri Wilson hastalarının bir kısmında seruloplazmin dü- ER: Endoplazmik retikulum zeyi düşükken diğerlerinde normal olmasının nedeni • : Cu (Bakır) bilinmese de Wilson hastalığında holoseruloplazmin Resim 1: sentez hızının düşük olduğu, aposeruloplazminin Hepatosit’te bakır metabolizması normal olabileceği gösterilmiştir3. Patofizyoloji Tablo I. Wilson hastalığında moleküler defekt Wilson hastalığı bakırın yetersiz biliyer ekskresyonu sonucu karaciğer ve diğer organ sistemlerinde yoğun Organeller Normal Wilson birikimiyle oluşan bir hastalıktır8. Normalde serum Nukleus Wi ld Tip Homozigot bakırı % 71’i seruloplazmin, % 7’si transkuprein, % (ATPaz 7B nokta 19’u albumin, % 12’si aminoasitlere bağlı olarak taşınır. Seruloplazmin ve seruloplazmine bağlı bakır H1069Q yenidoğan ve semptomatik Wilson hastalarının seru- Endoplazmik munda daha düşüktür. Seruloplazmine bağlı olmayan Rekikulum ATPaz 7B bakır tedavi edilmemiş Wilson hastalarında daha yüksek olabilir9. Golgi Bakır, enzim sistemlerinde görev alan esansiyel iz ATPaz 7B elementlerden biridir. Bakırın diyeter kaynakları karaciğer, böbrek, kabuklu deniz hayvanları, çikolata, Post-Golgi - +C kuru fasülye, bezelye, işlenmemiş buğdaydır. Orta- Vezikülleri lama diyet 1-5 mg/gün bakır içermektedir. Bunun Biliyer Cu yarısı emilmeden feçesle atılır, % 30’u cilt yoluyla ATPaz 7B atılımı atılır, <0.07 mg/gün böbreklerle atılır, homeostaz için gerekli olan % 20, normalde safra yoluyla dışkıya geçer. Wilson hastalığında safraya atılamayan bu kalan kısmın birikimi söz konusudur; gastrointestinal Biliyer Cu kanaldan bakır emilimi normaldir.Yapılan çalışma- 1 64 Çocuklarda Wilson Hastalığı larda ağızdan radyoaktif bakır verilmesiyle kandaki Tablo II. Wilson Hastalığını Gösteren Semptomlar ortalama bakır konsantrasyonu yükselmesinin Sternlieb ve Wilson’lu hastalar ve kontrol hastaları arasında fark Tutulan sistem Scheinberg(%) Walsche(%) göstermediği bulunmuştur10. Hepatik 42 62 SSS Hastalığın Doğal Seyri Nörolojik 34 Psikiatrik 10 Wilson hastalığı konjenital bir hastalık olmasına Hematolojikve endokrin 12 rağmen major organ sistemlerinde bakır birikiminin Renal 1 neden daha geç hastalık tablosuna yol açtığının araş- tırılmasıyla hastalığın belirli basamaklarda oluştuğu Çocukluk yaş grubunda hepatik tutulum erken ve ön gösterilmiştir: planda olup, nörolojik tutulum bunu birkaç yıl sonra izler. Stage I’de karaciğerde, hepatositlerin sitozollerinde progresif bakır birikimi oluşur. Birikim, bakırın hepatosit bağlanma noktalarının hepsi doyana dek Hepatik Tutulum sürer. Bu aşamada hasta asemptomatiktir ve genellik- le 5 yaşın altındadır. Wilson’da karaciğer hastalığı bulguları büyük deği- Stage II’de bakır hepatosit içinde sitozollerden şiklikler gösterir: 1)Wilson hastalığı, akut kendini lizozomlara dağılır ve aynı zamanda karaciğerden sınırlayan, tamamen iyileşebilen, viral hepatiti dü- dışarı atılır. a) Bakır serbestleşmesi yavaş yavaş şündüren bulgularla görülebilir. Karaciğer hastalığı olursa hasta yine asemptomatik kalır. b) Sitozolden bulguları tekrarlayana dek uzun bir süre gecikebilir. lizozomlara geçiş hızlı ise karaciğer nekrozu oluşma- 2) Özellikle çocuk yaş grubunda ilk başvuruda hasta sıyla hasta karaciğer hastalığı semptomlarını gösterir. sarılık, hipoalbüminemi, koagülasyon defektleri, asit, Stage III’de, bakır lizozomlarda depolanmaya de- hepatik ansefalopatiye eşlik eden hemoliz bulgularıy- vam eder ve değişen derecede fibrozis veya sirozis la fulminant hepatik yetmezlik tablosunda olabilir. gelişir. Bu aşamada bakır; beyin, kornea, böbrek Aile öyküsü veya akrabalık olmayan durumlarda veya iskelet gibi diğer dokularda birikir. kötü prognoz gösteren bu tablonun tanısını koymak güçtür. 3) Çocuklarda diğer sık rastlanan klinik tablo Stage IV’de karaciğer ve beyinde bakır yavaş olarak kronik karaciğer yetmezliği ve sirozu gösteren asit, birikmeye devam ederse hasta yıllarca asemptomatik ödem, hipoalbüminemi ve portal hipertansiyon tablo- kalabilir. Eğer bakır birikimi hızlı oluşursa kısa süre- sudur. Eğer sarılık varsa Wilson’u akla getirmelidir12. de karaciğer, SSS hastalığı veya ikisi birden oluşur. Wilson’da nadiren siroz varlığında hepatosellüler Stage 5; karaciğer yetmezliği veya dönüşümsüz karsinoma da görülebilir13. beyin hasarı nedeni ile hasta ölmeden önce tedavi Nörolojik bulgu varlığında, Keiser- Flesher halkası- başlanmışsa görülebilir. İdrarda bakır atılımı bakır nın olmadığı ve serum seruloplazmin düzeyinin nor- birikiminde azalma, doku tamiratı ve klinikte düzel- mal olduğu durumlarda tanı koymak güçtür. Fizik meye neden olabilir11. muayenede tesadüfen saptanan hepatomegali, transaminaz yüksekliği olan olgularda Wilson hasta- Hastalık Klinik Bulguları lığı yönünden araştırma yapılmalıdır. Pozitif aile öyküsü, akrabalık evliliği olan çocuklar özellikle Wilson yönünden araştırılmalı; ultrasonda saptanan Wilson hastalığı klinik bulguları genellikle hepatik yağlı karaciğer görüntüsü14, AST’nin ALT’ye göre veya SSS tutulumu ile ilgilidir. Klinik tablo değiş- belirgin yükselmesi veya alkalen fosfataz düzeyi kendir, nadiren 5 yaşından önce bulgu verir, çocuk- normalken hiperbilüribinemi saptanması Wilson luktan orta yaşa dek kendini gösterebilir. İlk tanıda hastalığı için uyarıcı olmalıdır15. (Tablo III) baskın olarak karaciğer bulguları, nöropsikiatrik bulgular veya her ikisi de görülebilir. Tablo III. Wilson Hastalığı Klinik Tabloları 10’lu yaşlardaki tipik olguda başvuru semptomları; Hepatik Santral Oftalmolojik Diğer halsizlik, karın ağrısı, karaciğer fonksiyon bozukluğu Sinir Sistemi sonucu -dalak büyüklüğü olsun olmasın- Akut hepatitis Nörolojik Kayser- Hemolitik anemi Fleischer hepatomegali, sarılık, ascit veya portal hipertansiyo- Kronik aktif Psikiatrik Endokrinolojik hepatit halkası na bağlı gastrointestinal kanamadır. Renal Siroz Ayçiçeği İskeletal Karaciğer, etkilenen bireylerin yaklaşık 1/3’ünde Fulminan katarakt Kardiak belirgin tutulum gösteren organdır. Walsche serisinde hepatik yet- Kolelitiazis ağırlıklı hepatik tutulumu göstermiştir (Tablo II). mezlik 165 T. Başarır Özkan memranında bakır birikimine bağlı kahverengi-yeşil Santral Sinir Sistemi Tutulumu (SSS) renkli halka ilkin Kayser tarafından bulunmuş (1902), Fleisher bu halkanın Wilson ile ilişkisini Wilson hastalığı, hepatolentiküler dejenerasyon ola- yayınlamış (1909) ve Kayser-Fleisher halkası adını rak tanımlandığında, SSS hasarının bazal ganglionlar, almıştır (KF). KF rengi, irisin rengine de kısmen özellikle putamene sınırlı olduğu düşünülmüştür1. bağlı olarak sarı-kahverengi-yeşil-bronz- ten rengi Bugün SS tutulumunun daha yoğun olup nörolojik arasında değişim gösterebilir ve yarık lamba muaye- bulguların geniş bir spektrum gösterdiği bilinmekte- nesinde saptanır. İlk bakır birikimi ve tedaviyle ilk dir. Nörolojik bulgular tipik olarak yaşamın bakır kaybının halkanın üst ve alt kutuplarında oluş- 3.dekatında başlamakta ve KF halkası eşlik etmekte- ması göz muayenesinde önemlidir 21. dir, ancak 6 yaş gibi erken başlayan olgular da bildi- KF genellikle nörolojik bulgusu olan hastalarda, rilmiştir3. KF ve diğer sistem bulguları olmaksızın ancak sıklıkla hepatik tutulumu olan ve nörolojik bulguları olan hastalara ait bildiriler de asemptomatik hastalarda da görülebilir. Ancak ço- mevcuttur. Nörolojik bulgular kademeli olarak geli- cuklarda nadir olarak görülebileceği bildirilmekte-22 şir, tedavi görmeyen olgularda ilerleme gösterir. dir . Ayrıca spesifik olmayıp kronik aktif hepatit, Hasar genellikle sensoryal sistemin korunduğu motor primer bilier siroz, kriptojenik siroz ve kronik sistem tutulumu şeklindedir. Semptomlar ince motor intrahepatik kolestazda da görülebileceği bildirilmiş-23 becerilerde (yazma ve giyinme gibi) bozukluklarla tir . Güneş çiçeği kataraktı KF halkası ile birlikte başlar; tremor, inkoordinasyon, distoni görülür. Mas- görülür, ancak her zaman eşlik etmeyip daha nadir- ke yüzü, dizartri, rijidite, yürüme bozuklukları daha dir. Lensin anterior kapsülünde perifere doğru ışınsal ileri bulgulardır. Zeka etkilenmediği için hasta gide- uzanan gri yeşil veya sarı disk şeklindedir; tedaviyle rek dehşete kapılır. Çocuklarda ilk semptom okul kaybolur ve görüşü etkilemez 24. başarısı düşüklüğü olabilir. Kranial tomografi (CT) özellikle asemptomatik veya Kalp Bulguları sadece hepatik tutulumu olan hastaların tanısında yardımcı olabilir. Williams’ın 60 Wilson hastasında Wilson’lu 53 olgudan oluşan bir çalışmada % 34 yaptığı çalışmada, oranında EKG anomalisi gösterilmiştir; bunlar son % 73 ventriküler dilatasyon, % 63 kortikal atrofi, % ventrikül hipertrofisi, ST depresyonu, T dalgası dö- 55 beyin sapı atrofisi, % 45 bazal ganglion yoğunluk nüşümü ve ritim bozukluklarıdır25. Otopsi raporların- azalması, % 10 posterior fossa atrofisi bulunmuştur16. da ağır olmayan kardiak hipertrofi, fibroz, küçük Diğer çalışmalarda da internal kapsül, talamus ve damar sklerozlarından söz edilmektedir. Ancak pato- beyaz cevher değişiklikleri gösterilmiştir. CT’de lojinin bakır birikimi ile korelasyonu gösterilememiş- gösterilen anomaliler, bakır birikiminin kendisinin tir. Aritmi ani ölüm nedeni olabilir26. değil, yaptığı hasarın neden olduğu değişikliklerdir ve klinikte her zaman korele değildir17. Wilson’da Magnetik rezonans görüntüleme (MRI) ise Renal Tutulum CT’yi destekleyen ve daha hassas olan bir tanı yön- temidir. MRI ile ayrıntılı olarak lentiform, dental Wilson hastalığı önemli komplikasyonlarındandır. nukleus, substansiya nigra ve serebellum Aminoasidüri, glikozüri, artmış ürik asit ve kalsiyum vermisindeki tutulumlar ayırt edilebilir. Pozitron atılımı ile birlikte proksimal tubuler disfonksiyon, emisyon tomografisi (PT) de Wilson hastalarında azalmış filtrasyon hızı ve efektif kan akımı görülebi- kullanılmaya başlanmıştır18. lir. Distal tubuler fonksiyon bozukluğundakine ben-zer asidifikasyon defekti K+ kaybı ve eksikliğine yol açabilir. Böbrek taşına yatkınlık vardır27. Renal bi- Psikiatrik Bulgular yopsideki patolojik değişiklikler her zaman belirgin Okul başarısı düşüklüğü, anksiyete, depresyon, değildir. Membranoproliferatif glomerulonefrit görü- kompulsiv davranış bozuklukları, fobiler, agresif lebilir. Scheinberg ve Sternlieb tedavi edilmemiş çıkışlar, nöroz, şizofreni veya psikozlar bunlar ara- hastaların otopsisinde yüksek bakır konsantrasyonu- sındadır. Semptomlar bakır birikimi veya kronik nu bildirmiştir. Reynolds tubuler epitelde bakır biri- 19,20 kimi göstermiştir28hastalığa bağlı gelişebilir . . Renal fonksiyonların tedaviyle düzeldiği bildirilmektedir 29. Göz Bulguları İskelet Bulguları Wilson hastalığında henüz laboratuar araştırmaları yapılmadan önce göz bulguları saptanmış ve önem Wilson hastalığında iskelet değişiklikleri geniş bir kazanmıştır. Kornea-sklera sınırındaki descement dağılım gösterir; bunlar arasında osteoporoz, rikets, 166 Çocuklarda Wilson Hastalığı osteomalazi, spontan kırıklar, osteokondritis dissekans, osteoartritis sayılabilir30. Renal nedenle oluşan hiperkalsiüri ve hiperfosfatüri, demineralizas- yon nedenidir. Kronik karaciğer hastalığı ve distonik kontraktürler ve hareketsizlik de diğer komplikasyon nedenleridir31. Biyopsi yapılan hastalarda kartilajda yüksek düzeyde bakır birikimi gösterilmiştir32. Pedi- atrik hastalar nadiren anlamlı iskelet değişiklikleri gösterir. Diğer Bulgular Wilson hastalığında hemoliz; kısa süreli, anemiye yol Resim 2. açan ilk öncül bulgu olabilir. Bakırın eritrositlerde Wilson hastalığı Kupfer hücreleri ve hepatositlerde oksidatif hasar yapması nedeniyle olduğu düşünülü- bakır birikimi (Rhodanine boyası) yorsa da gerçek neden bilinmemektedir33. Hemoliz ve siroz sonucu kolelitiazis Wilson hastalığı komplikasyonu olarak ortaya çıkabilir, bunlar mikst tipte kolesterol ve pigment içeren taşlardır; bu neden- le safra taşı ortaya çıktığında ayırıcı tanıda Wilson hastalığı düşünülmesi gerekir34. Spontan dalak düptürü de hastalığın ilk bulgusu ola- bilir4. Karaciğer Patolojisi Wilson’da siroz 5 yaş gibi erken dönemde görülebi- lir35. Sitoplazmada yağ depolanması en erken bulgu- Resim 3. lardan biridir. Hastalık ilerledikçe, bu hepatik Wilson hastalığı periseptal hepatositlerde steatoza ulaşan artış gösterir. Elektron mikroskobun- Mallory cisimcikleri da (EM) başlangıçta mitokondrial değişiklikler; matriks yoğunluk artışıyla birlikte vakuoler ve krista- lize inklüzyonlar; peroksizomlarda matrikste yoğun- Tanı laşma-büyüme, granülarite görülür36. Histolojik deği- şiklikler otoimmün hepatit ve hepatik nekrozdakine Hastalığın klasik triadı; hepatik hastalık, nörolojik benzeyebilir. tutulum ve KF halkası varsa kolayca tanı konur. Siroz gelişen olgularda yağlı dejenerasyon görünümü Diğer durumlarda kesin tanı koydurucu tek başına bir kaybolur; EM görünümde gerileme görülebilir, ancak test yoktur. Tanı, hastalığın anamnezi, öz ve yoğun amorf veya bakır içeren lipofusin granülleri ve soygeçmiş bilgileri (akrabalık, hasta birey öyküsü), lipid içeren lizozomlar belirgindir. fizik muayene ve destekleyici laboratuar bulguları ile konur15. Atipik durumlarda genetik analiz de gereke- Normalde fetal, neonatal ve erken bebeklik çağında bilir. karaciğerde bakır içeriği artmıştır. 6 aydan büyük bebeklerde karaciğerde artmış lizozomal bakır içeri- Tanıda ilk test serum seruloplazmin ölçümüdür; ğini gösteren orsein (+) granüller sadece patolojik hepatik bulguları olan hastaların % 75’inde düzey durumlarda mevcuttur; Wilson hastalığı, bilier atrezi, düşüktür. Ancak seruloplazmin düşüklüğünün intrahepatik safra kanalları yokluğu, primer biliyer hepatik sentez fonksiyonu yetersizliklerinde, protein siroz, sklerozan kolanjit, siroz ve primer hepatik kaybettiren enteropati, nefrotik sendrom, kalıtsal tümörlerde görülür. Wilson hastalığında diğer du- hipo- seruloplazminemi, 6 ayın altındaki süt çocukla- rumlardan farklı olarak yamalı tarzda tutulum, sadece rında görülebileceği unutulmamalıdır. Testin Wilson bazı lobüllerde bakır birikimi vardır (37, Resim 2, 3). hastalarındaki aktif hepatik inflamasyonda veya ge- Hastalığın başlangıcında, henüz lizozomlarda bakır belikte yanlış negatif; taşıyıcılarda % 10 oranında 38 yokken, boyanma yeterli olmayacağından tanı atla- yanlış pozitif olması mümkündür . nabilir, ancak 2. aşamadan itibaren histopatoloji tanı Serum veya plazma bakırının klasik olgularda düşük için güvenli ve tek başına yeterlidir. Bu nedenle olması beklenmesine rağmen tedavi veya hastalığın hepatik kantitatif bakır içeriği ile tanı desteklenmeli- aşaması ile ilgili değişiklikler gösterebilir, bu nedenle dir. tanıda tek başına güvenli değildir. 167 T. Başarır Özkan İdrar bakır atılımı, güvenli bir tanısal testtir; normal- normal ise Wilson hastalığı ekarte edilir . Wilson de idrarda 40 µg/24h altında bakır atılmalıdır. Wilson hastalarında genellikle 250 µg/gr’dan yüksek değer- hastalığı tanısı için semptomatik hastalarda idrarda ler saptanır. Presemptomatik homozigot hastalar, 100 µg/24h üzerinde bakır atılması gerekmektedir. özellikle çocuklarda bu değer her zaman 250 µg/gr’ın Karaciğerde bakırın yükseldiği durumlarda idrarda üzerinde olmayabilir. Heterozigotlar da değerler 150- bakır atılımı normalin üzerine çıkmakla birlikte, 200 µg/gr arasında değişiklikler gösterir4. tanısal yükseklik göstermeyebilir. Bu durumda Tanı hala şüpheli ise radyoaktif bakırın penisillamin ile uyarılan bakır atılım testi yapılır: seruloplazmine giriş testi yapılır; Wilson hastalığında Hastanın önce 24 saatlik idrarı toplanır, ardından normal seruloplazmin düzeyi olsa da transfer defekti penisillamin verildikten sonra idrar toplanarak nedeniyle bu geçiş gerçekleşemeyeceği için 24-48 penisillaminin indüklediği kuprurezis >25 µmol/h ise saatteki radyoaktif bakırın geç yükselmesi saptana- tanı doğrulanır . maz ve tanı desteklenir39. KF halkasının görülmesi tanıyı desteklerken görül- Genetik analiz ise, son zamanlarda asemptomatik, memesi reddettirmez; çünkü ancak nöropsikiatrik yeni tanı alan olguların birinci derece akrabalarına bulguları olan hastalarda % 95(+) iken sadece hepatik yönelik uygulanmaktadır40; ATPaz 7B’nin hastalığa tutulumda ancak % 50(+)dir. Ayrıca Wilson dışı, özgü mutasyonları araştırılır. karaciğerde bakır artımı ile birlikte olan durumlarda da (+) saptanabilir4. Asemptomatik akrabalarda taşıyıcılık olup olmadığı-nı anlamaya yönelik tarama testi olarak; fizik muaye- Karaciğer bakır konsantrasyonunun kantitatif tayini ne, göz yarık-lamba muayenesi, serum bakır ve tanıyı destekleyen önemli bir testtir. Karaciğer biyop- seruloplazmin düzeyi, transaminaz düzeyleri, 24 sisi ile alınan doku örneğinde kuru karaciğer dokusu saatlik bakır atılımı test edilmelidir15. Testler negatif bakır konsantrasyonunun 50 µg/gr’dan düşük, yani ise birkaç ay sonra tekrarlanır. Herhangi bir test (+) Tablo IV. Wilson Hastalığının Tanısal Algoritması. K-F, Kayser-Fleischer. *Aileden birisinde tanı konmuşsa, bu ailelerde hasta kişinin DNA’sı referans alınarak genetik test uygulaması yapılır. (Zakko WF, Golllan JL’den modifiye edilmiştir: Wilson’s disease and related disorders. In Handbook of Liver Disease. Edited by LS Friedman, EB Keefe. Edinburgh, Churchill Livingstone, 1998, pp 239-254. Yayıncının izniyle) Wilson Hastalığı şüphesi K-F halkası pozitif Serum seruloplazmin >30 mg/dL 20-30 mg/dL <20 mg/dL Yarık lamba muayenesi K-F halkası yok Tanı dışlanır Normal 24 saatlik idrarda bakır Tanı doğrulanır Karaciğer biopsi Genetik test* Karaciğer biopsi Kontrendike Kantitatif bakır >250 µg/g Kuru karaciğerde 168 Çocuklarda Wilson Hastalığı ise karaciğer biyopsisinde histopatoloji ve kantitatif 10 yaşından küçük çocuklarda 0.5 gr/gün (yaklaşık bakır tayini yapılmalıdır. Çocuklarda 24 saatlik bakır 20 mg/kg); daha büyüklerde ve erişkinlerde 1-1.5 atılımı normalse, bir süre sonra tekrarlanmalıdır. gr/gün bölünmüş dozlarda önerilir44. Hemolizi olan, retikülositi yüksek, haptoglobin düze- yi düşük, hiperkalsiürisi olan hastalar Wilson için şüpheli kabul edilmelidir. Ayrıca Pediatride karaciğer Çinko hastalığı olan her çocukta Wilson hastalığı düşünül- mesi gerekir4 (Tablo IV). Çinko asetat, intestinal epitelde bakırı bağlayan ve absorbsiyonu önleyen metallotionein sentezini indük-ler. Bakır enterosit sitozolünde enzime bağlanarak Tedavi lümene atılır. Çocuklar ve gebelerde 25 mgx3/gün, erişkinlerde 50 mgx3/gün aç olarak önerilmektedir. Bakırdan fakir diyet yanısıra medikal tedavi esastır. Etkisi en erken 1-2 haftada ortaya çıktığı için idame 45 tedavisinde kullanılabilir Penisilamin (PCA) Tetratiomolibdat İlk kez 1956’da, Walshe tarafından uygulanarak etkin bir ilk basamak tedavisi olduğu gösterilmiştir Yeni bir ilaçtır. İki mekanizmayla etkindir: Luminal Penisilamin (PCA), penisillin metaboliti olan sülfür bakırı bağlayarak absorbsiyonu önler ve serumda içeren bir aminoasittir. Bakırı bağlayarak idrarla albumin ve bakırı bağlayarak hücreye geçişini önler. atılımını sağlar. Tedaviye düşük dozda başlanarak Antiinflamatuar, antifibrotik ve antianjiogenez etkisi giderek arttırılır. Çocuklarda 20 mg/kg/gün, erişkin- ile Wilson’a bağlı kronik karaciğer hastalığında etkin lerde 1 gr/gün’lük doz önerilmektedir41. Aç karnına 4 olabilir. İlacın ticari kullanıma girmesi ile alternatif 46 bölünmüş dozda verilmesi uygundur. PCA, Vitamin olarak düşünülebilir . B6 düzeyini azalttığı için birlikte 25 mg pridoksinin haftada 3 kez verilmesi gerekmektedir. Etkin tedavi Diğer Tedavi Ajanları ile başlangıçta idrar bakır atılımı 5000 µg/gün üzeri- ne çıkar; daha sonra azalır; tedavi idame fazında 600 Antioksidanlar: Özellikle vitamin E’den tedavide µg/gün’ün altına düşmesi beklenir. Klinik+laboratuar yardımcı olarak yararlanılabilir 4. olarak yeterli iyileşme olmamışsa PCA dozu artırıla- Karaciğer transplantasyonu özellikle son evre karaci- bilir. Doz artması ile yan etki riski artabilir: Bunlar ğer hastalığında önerilen alternatif bir tedavidir4: ateş, ciltte döküntü, lenfadenopati, granülositopeni ve 1) Fulminan karaciğer yetmezliğinde. trombositopenidir42. Daha az oranda nefrotoksisite, 2) Tedaviye yanıtsız dekompanse karaciğer hastalı- lupus-benzeri sendrom, Goodpasture sendromu, cilt ğında lezyonları bildirilmiştir. Reaksiyon olursa ilacın 3) Tedavi kesilmesi ile yetmezliğe giren hastalarda kesilip, kortikosteroid verilmesi, sonra yeniden daha düşük dozdan tedaviye başlanması önerilmektedir4. 4) İlerleyici, geri dönüşümsüz nörolojik bozuklukta. Penisilamin tedavisi alan nörolojik bulguları olan Fulminant Wilson hastalığında transplant öncesi serum bakırını düşürmek ve hemolitik anemiyi önle- olgularda bulguların ağırlaştığı, asemptomatik taşıyı- mek için plazma değişimi tedavisi önerilmektedir47. cılarda ise nörolojik bulguların ortaya çıkabildiği belirtilmiştir. Bu durumda trientin tedavisi ilk basa- mak olarak yeğlenebilir. Tersine, tedavi ile KF halka- Kaynaklar sının kaybolmasının ve karaciğerdeki bakır düzeyinin azalması ile birlikte patolojik bulguların ve fonksi- 1. Wilson SAK. Progressive lenticular degeneration: A familial nervous disease associated with cirrhosis of the liver. Brain yonlarındaki düzelmenin başarıldığı gösterilmiştir43. 1912; 34: 295-509. 2. Hall HC. La degenerescence hepatico-lenticulaire malade de Wilson-pseudo-sclerose: Paris. Mason and Cie, 1921. Trientin 3. Scheinberg IH, Sternlieb I. Wilson’s disease. Philadelphia, WB Saunders, 1984. 1969’da Walshe tarafından PCA’ya alternatif olarak 4. Feldstein AE, Chitkara DK, Plescow R, Grand RJ. Wilson bulunmuştur. Kuprurezis’te ve PCA ile olan çoğu Disease in Pediactric Gastrointestinal Disease by Walker WA. yan etkilerin geri dönüşümünde etkin bulunmuş- 2004 IV.Ed., BC Decker Inc, Ontario, 1440-54. tur.Yan etki olarak demir eksikliği anemisi gelişebi- 5. Mercer FBJ, Lilanos RM. J Nutr, 133: 1481S-1484S, 2003, lir, günlük ilave demir verilmelidir. Gebelikte güven- Supplement: 11 th International Symposium on Trace Elements in Man and Animals. lidir. 169 T. Başarır Özkan 6. Loudianos G, Gitlin JD. Wilson’s disease. Semin Liver Dis 26. Factor SM, Cho S. The cardiomyopathy of Wilson’s disease. 2000; 20: 353-64. Virchows Arch 1982; 397: 301-11. 7. Schilsky ML, Stockert RJ, Sternlieb I. Pleiotropic effect of 27. Wiebers DO, Wilson DM. Renal stones in Wilson’s disease. LEC mutation: A rodent model of Wilson’s disease. Am J Am J Med 1979; 67:249-54. Physiol 1994; 266: G907-13. 28. Reynolds ES, Tanner R. The renal lesion in Wilson’s disease. 8. Teckman JH, Perlmutter DH. Metabolic Disorders of the Am J Med 1966; 48: 518-27. Liver in Pediatric Gastrointestinal Disease by Wyllie R, 29. Walshe JM. Effect of penicillamine on failure of renal Hyams JS. 1999, II Ed., WB Saunders Company, acidification in Wilson’s disease. Lancet 1968; i: 775-8. Philadelphia, 579-99. 30. Mindelzun R, Elkin M. Skeletal changes in Wilson’s disease. 9. Barrow L, Tanner MS. Copper distribution among serum Radiology 1970; 94: 127-32. proteins in paediatric liver disorders and malignancies. Eur J.Clin Invest. 1988; 18: 555-60. 31. Paterson CR, Losowsky MS. The bones in chronic liver disease. Scand J Gastroenterol 1967; 2: 293-300. 10. Strickland GT, Beckner WM, Leu ML. Absorbtion of copper in homozygotes and heterozygotes for Wilson’s disease and 32. Menerey KA, Eider W. The arthropathy of Wilson’s disease: controls: Isotope tracer studies with 67 Cu and 64 Cu. Clin Sci Clinical and pathologic features. J Rheumatol 1988; 15: 331- 1972; 43: 617-25. 7. 11. Shimuzu N. Wilson disease. Nippon Rinsho 2002; 60, Supp 4: 33. Meyer RJ, Zalusky R. The mechanism of hemolysis in 433-6. Wilson’s disease. Mt Sinai J Med 1977; 44: 530-8. 12. Doering EJ III, Savage RA. Hemolysis, coagulation defects 34. Rosenfield N, Grand RJ. Cholelithiasis and Wilson disease. J and fulminant hepatic failure as a presentation of Wilson’s Pediatr 1978; 92: 210-3. disease. A J Dis Child 1979;133: 440-1. 35. Dorney SF. Wilson’s disease in childhood. Med J Aust 1986; 13. Polio J, Enriquez RE. Hepatocellular carcinoma in Wilson’s 145: 538-41. disease. Case report and review of the literature. J Clin 36. Sternlieb I. Mitochondrial and fatty changes in hepatocytes of Gastroenterol 1989; 11: 220-4. patients with Wilson’s disease. Gastroenterology 1968; 55: 14. Feist D, Wesch H, Schmid-Ruter E. Early diagnosis of 354-67. Wilson’s disease in childhood. Monatssch Kinderheilkd 1978; 37. Sumithran E. Copper-binding protein in liver cells. Hum 126: 371-4. Pathol; 16: 1985, 677-82. 15. Yüce A, Koçak N, Gürakan F. Wilson’s disease with hepatic 38. Brewer GJ. Diagnosis of Wilson’s disease 2002. Gut; 50:136. presentation in childhood. Indian Pediatr 2000; 37: 31-6. 39. Sternlieb I, Scheinberg IH. The role of radiocopper in the 16. Williams FJ, Walsche JM. Wilson’s disease. Brain 1981; diagnosis of Wilson’s disease. Gastroenterology 1979; 77: 104:735-52. 138-42. 17. Harik SI, Post MJ. Computed tomografphy in Wilson disease. 40. Roberts EA. Schilsky Ml. A practice guide line on Wilson Neurology 1981; 31: 107-10. disease. Hepatology 2003; 37: 1475-92. 18. Buchman AL. PET scanning as a diagnostic tool in Wilson’s 41. Deiss A, Lynch RE. Long-term therapy of Wilson’s disease. disease. Gastroenterology 1998; 114: 227-8. Ann Intern Med 1971; 75:57-65. 19. Goldstein NP, Ewert JC. Psychiatric aspects of Wilson’s 42. El-Youssef M. Wilson disease. Mayo Clin Proc. 2003; 78: disease. Psychiatry 1968; 124: 1555-61. 1126-36. 20. Davison K. Schizophrenia-like psychoses associated with 43. Grand RJ. Juvenile Wilson disease: J Pediatr 1975; 87: 1161- organic cerebral disorders; A review. Psychiatr. Dev. Spring 70. 1983; 1: 1-33. 44. Walshe JM. Treatment of Wilson’s disease with trientine. 21. Wiebers DO, Hollenhorst RW The ophtalmologic Lancet 1982; i: 643-7. manifestations of Wilson’s disease. Mayo Clin Proc 1977; 52: 45. Brewer GJ, Hill GM. Oral zinc therapy for Wilson’s disease. 409-16. Ann Intern Med 1983; 99: 314-9. 22. Sanchez-Albisua I. A high index of suspicion. JPGN 2000; 31: 46. Brewer GJ. Treatment of Wilson disease with ammonium 93. tetrathiomolybdate. Arch Neurol 2003; 60: 379-85. 23. Fleming CR, Dickson ER. Pigmented corneal rings in non 47. Kiss JE. Effective removal of copper by plasma exchange in Wilsonian liver disease. Ann Intern Med 1977; 86: 285-8. fulminant Wilson’s disease. Transfusion 1998; 38: 327-31. 24. Fleming CR, Dickson ER. Pigmented corneal rings in a patient with primary biliary cirrhosis Gastroenterology 1975; 69: 220-5. 25. Kuan P. Cardiac Wilson’s disease-Chest 1987; 91: 579-83. 170